Уромітексан 400 мг 100 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства УРОМИТЕКСАН ® 400 мг ( UROMITEXAN ® 400 mg )

действующее вещество: месна; 1 мл раствора содержит месны 100 мг; вспомогательные вещества: динатрия эдетат, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор в ампулах из прозрачного бесцветного стекла объёмом 5 мл с точкой излома и двумя цветовыми кодировочными кольцами (верхнее – синее, нижнее – зелёное).

Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии. Код АТХ V03A F01.

Механизм действия Уромитексана® 400 мг направлен на снижение уротоксических эффектов гидроксиметаболитов оксазафосфоринов, а также на образование нетоксичных аддитивных соединений с акролеином. Эти реакции способствуют региональной детоксикации в почках и эфферентных мочевыводящих путях.

В сыворотке крови мesна, применяемая в виде свободного тиолового соединения, быстро превращается в метаболит – дисульфид месны, значительная часть которого после клубочковой фильтрации восстанавливается до свободного тиолового соединения. Почти вся экскреция препарата осуществляется почками. Выведение препарата почками начинается сразу же после его применения. В течение первых 4 часов после применения однократной дозы препарат в основном выводится в виде свободного SH-соединения, а затем почти исключительно в виде дисульфида. Препарат почти полностью выводится почками примерно через 8 часов. Учитывая необходимость защиты мочевого пузыря во время лечения оксазафосфоринами, следует принимать во внимание, что моча представляет собой подходящую среду, где примерно 30 % внутривенной дозы препарата биологически доступно в виде свободной SH-месны. Влияние препарата in vivo на количество лимфоцитов В фармакокинетических исследованиях с участием здоровых добровольцев применение разовых доз месны обычно сопровождалось быстрым (в течение 24 часов) и в некоторых случаях значительным снижением количества лимфоцитов, которое в целом было обратимым в течение 1-й недели применения препарата. Данных, полученных в ходе исследований с применением повторных доз препарата в течение нескольких дней, недостаточно, чтобы охарактеризовать динамику изменения количества лимфоцитов в таких условиях. Влияние препарата in vivo на сывороточные уровни фосфора В фармакокинетических исследованиях с участием здоровых добровольцев применение месны в течение одного или нескольких дней в некоторых случаях было связано с умеренным транзиторным повышением концентрации фосфора в сыворотке крови. Кроме того, значения сывороточных уровней креатинфосфокиназы (КФК) были ниже в образцах, взятых через 24 часа после применения месны, чем в образцах, взятых перед применением препарата. Это может объясняться тем, что существует существенная интерференция при использовании тиол (например N-ацетилцистеин)-зависимых ферментативных тестов для определения уровней КФК. Клинические характеристики.

Профилактика токсического действия оксазафосфоринов (ифосфамид, циклофосфамид, трофосфамид) на мочевыводящие пути, в частности у пациентов группы высокого риска – после лучевой терапии органов малого таза, с циститом после предшествующего лечения оксазафосфоринами или нарушениями со стороны мочевыводящих путей в анамнезе.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.

Исследований взаимодействия не проводилось.

Гиперчувствительность Реакции гиперчувствительности на месну были зарегистрированы после применения месны в качестве уропротектора. К ним относятся различные реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки. Кроме того, были зарегистрированы случаи тяжелых буллезных реакций и язвенных поражений кожи и слизистой оболочки. Некоторые реакции были расценены как соответствующие синдрому Стивенса – Джонсона. В некоторых случаях кожные реакции сопровождались одним или несколькими другими симптомами, такими как: • лихорадка; • сердечно-сосудистые симптомы; • признаки, соответствующие острому нарушению функции почек; • легочные симптомы; • гематологические нарушения; • повышение уровня печеночных ферментов; • тошнота, рвота; • боль в конечностях, артралгия, миалгия, недомогание; • стоматит; • конъюнктивит. Некоторые реакции проявлялись как анафилаксия. Лихорадка сопровождалась, например, артериальной гипотензией, но при этом никаких кожных проявлений зарегистрировано не было. Аутоиммунные заболевания связываются с повышенным риском развития аллергических и/или анафилактоидных реакций (см. раздел «Побочные реакции»). По этой причине защита мочевыводящих путей с помощью Уромитексана® 400 мг у таких пациентов рекомендуется проводить после тщательной оценки соотношения риска/пользы и под медицинским наблюдением. При применении месны в схемах лечения тяжелых системных аутоиммунных нарушений и злокачественных новообразований были зарегистрированы случаи тяжелых реакций, а также реакций легкой степени. В большинстве случаев нежелательные реакции наблюдались во время или после первого введения или после нескольких недель применения месны. В других случаях нежелательная реакция развилась только после нескольких месяцев применения препарата. При повторном применении отмечается тенденция к сокращению интервала до появления симптомов гиперчувствительности. Частота и/или тяжесть реакций различаются в зависимости от введенной дозы. У некоторых пациентов реакции развивались после повторного введения препарата, иногда с увеличением тяжести. Некоторые пациенты с наличием нежелательных реакций в анамнезе продемонстрировали положительные результаты теста на реакцию замедленного типа со стороны кожи. Однако отрицательный результат в отношении реакций замедленного типа не исключает наличия гиперчувствительности к месне. Положительные кожные реакции немедленного типа наблюдались у пациентов независимо от предшествующего воздействия месны или наличия реакций гиперчувствительности в анамнезе, а также могли быть связаны с концентрацией раствора месны, использованного в кожных тестах. Врачи, назначающие препарат: - должны быть проинформированы о возможности развития таких нежелательных реакций, а также о том, что эти нежелательные реакции могут усугубляться после повторного применения препарата, а в некоторых случаях – быть опасными для жизни; - должны знать о том, что реакции гиперчувствительности на применение месны были интерпретированы как напоминающие клиническую картину сепсиса, а у пациентов с аутоиммунными нарушениями напоминают обострение основного заболевания. Тиоловые соединения Месна представляет собой тиоловое соединение, то есть это сульфгидрильная (SH) группа, содержащее органическое соединение. Тиоловые соединения демонстрируют некоторое сходство в своем профиле нежелательных реакций, в том числе в отношении потенциала вызывать тяжелые кожные реакции. Примеры лекарственных средств, являющихся тиоловыми соединениями, включают амifostин, пеницилламин и каптоприл. До сих пор не выяснено, имеют ли пациенты, у которых наблюдались нежелательные реакции на применение такого препарата, повышенный риск развития каких-либо реакций или аналогичных реакций на другое тиоловое соединение. Однако при рассмотрении дальнейшего применения другого тиолового соединения таким пациентам следует принять во внимание возможность повышенного риска развития нежелательных реакций. С помощью месны нельзя предотвратить развитие геморрагического цистита у всех пациентов. Состояние пациентов должно контролироваться надлежащим образом. Во время применения препарата необходимо поддерживать количество выделенной мочи на достаточном уровне, как это требуется при лечении оксазафосфорином. Взаимодействия при выполнении лабораторных исследований При применении месны возможны ложноположительные результаты тестов на основе натрия нитропруссида (в том числе тесты с использованием индикаторных полосок) на выявление кетоновых тел в моче. Добавление ледяной уксусной кислоты помогает отличить ложноположительные результаты (помутнение вишнево-красного цвета) от истинно положительных результатов (красновато-пурпурное окрашивание, становящееся более интенсивным). При применении месны возможны ложноположительные результаты скрининговых тестов на основе реагента Тиллмана на выявление аскорбиновой кислоты в моче. Применение гериатрическим пациентам В целом выбор дозирования для пациентов пожилого возраста требует осторожности ввиду повышенной частоты ухудшения функции печени, почек или сердца, а также наличия сопутствующих заболеваний или одновременного применения других лекарственных средств. Однако соотношение оксазафосфоринов и месны следует сохранять неизменным (см. раздел «Способ применения и дозы»). Уромитексан® 400 мг содержит натрий, но в количестве, меньшем 1 ммоль (23 мг) натрия на 10 мл препарата.

Оскольку Уромитексан® 400 мг применяют как уропротектор в рамках цитостатической терапии с применением оксазафосфоринов, возможность его применения в период беременности или грудного вскармливания регламентируется критериями для этого типа цитостатической терапии. Период беременности или грудного вскармливания является противопоказанием для цитостатического лечения, поэтому применение месны в этот период нежелательно. Беременность Никаких адекватных данных о применении месны беременным женщинам нет. В исследованиях на животных не выявлено никаких доказательств эмбриотоксического или тератогенного воздействия месны. Грудное вскармливание Грудное вскармливание во время лечения Уромитексаном® 400 мг не разрешается. Фертильность Исследования фертильности с применением месны не проводились.

У пациентов, получающих лечение месной, могут развиваться побочные эффекты, влияющие на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами (в том числе обморок, синкопе, апатия/сонливость, головокружение и затуманивание зрения). Уромитексан ® 400 мг в значительной степени влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Следует в каждом конкретном случае определить, может ли пациент управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Дозирование

Если не предусмотрено иное, Уромитексан® 400 мг обычно следует вводить путём внутривенной инъекции взрослым в дозе, составляющей 20 % от соответствующей дозы оксазафосфаринов, во время «0» (время введения оксазафосфорина), через 4 часа и через 8 часов.

Таблица 1 Пример введения Уромитексана® 400 мг с инъекцией оксазафосфорина Время 0 ч 4 ч 8 ч Оксазафосфорин, доза 40 мг/кг массы тела - - Уромитексан® 400 мг, доза 8 мг/кг массы тела 8 мг/кг массы тела 8 мг/кг массы тела

Если ифосфамид вводить путём длительной инфузии, желательно добавить Уромитексан® 400 мг внутривенно болюсно (20 % от дозы ифосфамида) в момент времени «0» (начало инфузии) с последующим введением препарата в дозах до 100 % от соответствующей дозы ифосфамида при длительной инфузии. Кроме того, уропротекторный эффект следует поддерживать в течение ещё 6 – 12 часов после завершения инфузии ифосфамида путём применения препарата в дозах до 50 % от соответствующей дозы ифосфамида.

Таблица 2 Пример введения Уромитексана® 400 мг с 24-часовой инфузией ифосфамида Время 0 ч 24 ч 3 0 ч 36 ч Инфузия ифосфамида 5 г/м² 2 площади поверхности тела (≈ 125 мг/кг массы тела) - - - Уромитексан® 400 мг болюсно 1 г/м² 2 площади поверхности тела (≈ 25 мг/кг массы тела) - - - Уромитексан® 400 мг, инфузия до 5 г/м² 2 площади поверхности тела (≈ 125 мг/кг массы тела) дополнительно к инфузии ифосфамида до 2,5 г/м² 2 площади поверхности тела (≈ 62,5 мг/кг массы тела)

• введение ифосфамида или циклофосфамида в таблетках или в инъекциях;
• наличие у пациента инфекции мочевыводящих путей;
• наличие у пациента признаков поражения мочевого пузыря вследствие действия ифосфамида, циклофосфамида или трофосфамида;
• проведение пациенту лучевой терапии в области, близкой к мочевому пузырю.

Способ применения

Внутривенное введение. Перед использованием следует проверить лекарственный препарат на наличие видимых частиц или изменение окраски. Не использовать раствор, который изменил окраску, помутнел или содержит видимые частицы.

Продолжительность применения Уромитексана® 400 мг зависит от продолжительности лечения оксазафосфорином.

Пациенты пожилого возраста. Особой информации о применении препарата пожилым пациентам нет. В клинических исследованиях с участием пациентов старше 65 лет не наблюдалось нежелательных реакций, специфичных для этой возрастной группы.

В ходе клинических исследований, проводившихся компанией Бакстер, безопасность и эффективность применения месны для лечения педиатрических пациентов установлены не были. Однако в медицинской литературе упоминается о применении месны для лечения детей. Мочеиспускание у детей обычно происходит чаще, чем у взрослых, поэтому может быть целесообразно вводить Уромитексан® 400 мг чаще (например, до 6 раз) и с более короткими промежутками времени (например, каждые 3 часа).

Сообщения о непреднамеренной передозировке, а также данные наблюдений, полученных в ходе исследований переносимости высоких доз препарата здоровыми добровольцами, показали, что у взрослых разовые дозы месны в диапазоне примерно от 4 г до 7 г могут вызвать развитие таких симптомов, как тошнота, рвота, боль в животе/колики, диарея, головная боль, утомляемость, боль в конечностях и суставах, высыпания, гиперемия, артериальная гипотензия, брадикардия, тахикардия, парестезия, лихорадка и бронхоспазм. У пациентов, получавших лечение оксазафосфоринами, также была выявлена значительно повышенная частота случаев тошноты, рвоты и диареи на фоне внутривенного введения месны в дозе ≥ 80 мг/кг массы тела в сутки по сравнению с пациентами, получавшими более низкие дозы препарата или только гидратационную терапию. Специфический антидот месны неизвестен. В связи с возможностью развития анафилактоидных реакций, описанных в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции», следует обеспечить условия для оказания экстренной медицинской помощи пациентам с аутоиммунными нарушениями, если это необходимо.

Поскольку Уромитексан ® предназначен для применения в химиотерапии в комбинации с оксазафосфоринами или оксазафосфоринсодержащими комбинациями, часто бывает трудно отличить побочные реакции, которые могут быть следствием терапии Уромитексаном ®, от тех, что вызваны одновременно вводимыми цитотоксическими веществами. Побочные эффекты, о которых чаще всего (> 10 %) сообщалось при применении месны, – это тошнота, диарея, абдоминальная боль/колики, гриппоподобные реакции, лихорадка, приливы, головокружение, сонливость, вялость, головная боль, высыпания, реакции в месте инфузии. Наиболее тяжёлыми нежелательными реакциями, связанными с применением месны, являются токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, анафилактическая реакция и медикаментозная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Частота развития побочных реакций: Очень часто (≥ 1/10), Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), Редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), Очень редко (< 1/10000), Частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Инфекции и инвазии: очень редко – фарингит. Со стороны крови и лимфатической системы: часто – лимфаденопатия; частота неизвестна – панцитопения, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения, эозинофилия. Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилаксия, реакции гиперчувствительности. Со стороны метаболизма и питания: часто – снижение аппетита, ощущение обезвоживания. Психические расстройства: часто – бессонница, ночные кошмары. Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, сонливость, головная боль, вялость; часто – головокружение, парестезия, гиперестезия, синкопе, гипостезия, нарушение внимания; частота неизвестна – судороги. Со стороны органов зрения: часто – конъюнктивит, фотофобия, затуманивание зрения; частота неизвестна – периорбитальный отёк. Со стороны сердца: часто – сердцебиение; частота неизвестна – изменения на ЭКГ, тахикардия. Со стороны сосудов: очень часто – приливы; частота неизвестна – артериальная гипотензия или гипертензия. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – кашель, заложенность носа, боль в плевре, сухость во рту, бронхospasm, диспноэ, дискомфорт в гортани, носовое кровотечение; частота неизвестна – респираторный дистресс, гипоксия, снижение насыщения кислородом, тахипноэ, кровохарканье. Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, диарея, колики, абдоминальная боль; часто – раздражение слизистых оболочек 1, вздутие, запор, жжение (за грудиной, в эпигастрии), кровоточивость дёсен; частота неизвестна – стоматит, ухудшение вкусовых ощущений. Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение уровня трансаминаз; частота неизвестна – гепатит, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы крови. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – сыпь 2; часто – зуд, гипергидроз; частота неизвестна – крапивница, синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема, медикаментозная сыпь 3, образование язв и/или буллёзная сыпь/пузыри 4, ангионевротический отёк, высыпания, ощущение жжения, токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, эритема. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – артралгия, боль в спине, миалгия, боль в конечностях, боль в челюсти. Со стороны почек и мочевыводящей системы: часто – дизурия; частота неизвестна – острая почечная недостаточность. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – местные инфузионные реакции (сыпь и зуд), лихорадка, гриппоподобные реакции; часто – местные инфузионные реакции (боль, покраснение, крапивница, отёк), озноб, слабость, боль в груди, истощение; частота неизвестна – отёк лица, периферический отёк, астения, местные инфузионные реакции (тромбофлебит, раздражение кожи). Лабораторные показатели: частота неизвестна – лабораторные признаки диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени. 1 Оральных, ректальных. 2 Включая эритемные/эритематозные, экзематозные, папулярные и/или макулярные высыпания с зудом или без него. 3 С эозинофилией и системными симптомами. 4 Кожи и слизистых оболочек, слизистые, оральные, вульвовагинальные, аноректальные. Время до возникновения нежелательных явлений и опыт повторного применения препарата: В исследованиях у некоторых лиц развитие нежелательных явлений наблюдалось после первого применения месны; у других нежелательные явления возникали после второго или третьего применения препарата. В целом полный спектр симптомов, наблюдавшихся у пациента, появлялся в течение нескольких часов. У некоторых пациентов нежелательные реакции после их первичного появления в дальнейшем не наблюдались, тогда как у других пациентов при повторном применении препарата наблюдалось обострение нежелательных явлений. Реакции в месте инфузии: У некоторых пациентов, у которых наблюдались местные кожные реакции в месте инфузии, дальнейшее применение месны приводило к развитию нежелательных явлений со стороны кожи в других местах, помимо места инфузии. Реакции со стороны кожи/слизистых оболочек: Нежелательные реакции со стороны кожи и слизистых оболочек, как сообщалось, развивались после внутривенного и перорального применения месны. Примерно у одной четверти пациентов наряду с любым явлением со стороны кожи/слизистой оболочки наблюдались другие неблагоприятные симптомы, среди которых были одышка, лихорадка, головная боль, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, сонливость, недомогание, миалгия и гриппоподобные симптомы.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в месте, недоступном для детей! Несовместимость. In vitro препарат месна несовместим с карбоплатином, цисплатином и азотистым ипритом. Однако одновременное применение препаратов возможно, если введение осуществляется в разные места. Эти препараты в организме взаимодействия не вступают. Смешивание месны с эпирубицином приводит к инактивации эпирубицина, поэтому этого следует избегать.

По 4 мл (400 мг) в ампуле; по 5 ампул в контурной ячейковой упаковке; по 3 контурные ячейковые упаковки в картонной коробке.

По рецепту

Бакстер Онкологи ГмбХ.

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Германия. Дата последнего пересмотра.