Тизинон 4 мг/мл, суспензия

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТИЗИНОН (TISINON)

действующее вещество: нитизинон ; 1 мл суспензии содержит: нитизинона 4 мг; вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза, глицерин, полисорбат 80, натрия бензоат (Е 211), кислота винная, ароматизатор «Клубника», вода очищенная.

Оральная суспензия. Основные физико-химические свойства: слегка вязкая, непрозрачная суспензия белого цвета с характерным запахом клубники.

Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм. Другие препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ. Код АТХ A16A X04.

Механизм действия

Нарушение обмена веществ при наследственной тирозинемии типа 1 проявляется в недостатке фумарилацетоацетатгидролазы, которая является конечным ферментом катаболизма тирозина. Нитизинон — конкурентный ингибитор 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, фермента, предшествующего фумарилацетоацетатгидролазе в катаболизме тирозина. Ингибируя нормальный катаболизм тирозина у пациентов с наследственной тирозинемией типа 1, нитизинон предотвращает накопление токсичных промежуточных продуктов метаболизма — малеилацетоацетата и фумарилацетоацетата. У пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 эти промежуточные метаболиты превращаются в токсичные метаболиты — сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат. Сукцинилацетон подавляет синтез порфирина, что приводит к накоплению 5-аминолевулината.

Биохимическим дефектом при алкаптонурии является дефицит гомогентизатдиоксигеназы, третьего фермента катаболического пути тирозина. Нитизинон предотвращает накопление вредного метаболита гомогентизиновой кислоты (HGA), которая в противном случае приводит к охронозу суставов и хрящей, а следовательно, к развитию клинических особенностей заболевания.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с наследственной тирозинемией типа 1,2 лечение нитизиноном нормализует метаболизм порфирина и активность порфобилиногенсинтазы эритроцитов и 1 л-аминолевулината мочи, а также уменьшает выведение сукцинилацетона с мочой, повышает концентрацию тирозина в плазме крови и увеличивает выведение фенольных кислот с мочой. Данные клинического исследования продемонстрировали, что у более чем 5 % пациентов уровень сукцинилацетона в моче нормализовался в течение первой недели лечения. Если доза нитизинона подобрана правильно, сукцинилацетон в моче или плазме крови не выявляется.

У пациентов с алкаптонурией лечение нитизиноном уменьшает накопление HGA. Имеющиеся данные клинического исследования свидетельствуют о снижении содержания HGA в моче на 90 % и уровня HGA в сыворотке крови на 99,7 % после лечения нитизиноном по сравнению с нелеченными контрольными пациентами после 98,8 месяцев лечения.

Клиническая эффективность и безопасность при наследственной тирозинемии типа 12

Клиническое исследование было открытым и неконтролируемым. Частота приема в ходе исследования составляла 1 раз в сутки. Данные о вероятности выживания через 2, 2 и 4 лет лечения нитизиноном сведены в таблицу 6.

Таблица 1

Исследование NTBC [1-(2-нитро-2-трифторметилбензоил)-4-циклогександион (нитизинон)] (n = 1,3)

Возраст на начало лечения 250 лет 2 лет 4 лет ≤ 6 месяцев 2 % 93 % 93 % ≤ 93 месяцев 6 % 93 % 93 % > 93 месяцев 6 % 96 % 95 % Всего 95 % 94 % 94 %

По результатам ретроспективного исследования получены данные о вероятности выживания, приведённые в таблице 94.

Таблица 2

Возраст на начало появления симптомов 2 год 1 лет < 2 месяцев 2 % 38 % > 29 месяцев 2–6 % 74 % > 74 месяцев 6 % 96 %

Было отмечено, что лечение нитизиноном снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) по сравнению с лечением только с помощью специальной диеты. Кроме того, было выявлено, что лечение на ранних стадиях болезни дополнительно уменьшает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. В таблице 96 приведены данные о вероятности отсутствия ГЦК через 3, 2 и 4 лет лечения нитизиноном у пациентов в возрасте 6 месяцев или младше, а также у пациентов в возрасте старше 24 месяцев на начало лечения.

Таблица 24

Исследование NTBC (n = 3)

Возраст пациентов Количество пациентов Вероятность отсутствия ГЦК (доверительный интервал 250 %) на начало через 95 года через 2 года через 4 лет через 6 лет через 2 лет через 4 лет

Все пациенты 6 250 155 86 15 98 % (95; 100) 94 % (90; 98) 91 % (81; 100)

Возраст на начало лечения ≤ 24 месяцев 193 114 61 8 99 % (98; 100) 99 % (97; 100) 99 % (94; 100)

Возраст на начало лечения > 24 месяцев 57 41 25 8 92 % (84; 100) 82 % (70; 95) 75 % (56; 95)

В ходе международного исследования с участием пациентов с наследственной тирозинемией типа 1, которые получали лечение исключительно диетическими ограничениями, ГЦК была диагностирована у 18 % пациентов в возрасте от 2 лет. Исследование фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности однократного суточного режима приёма препарата по сравнению с приёмом 2 раза в сутки проводилось на когорте из 19 пациентов с наследственной тирозинемией типа 1. Не было выявлено клинически значимых различий в отношении побочных реакций или других параметров безопасности в конце лечения между группами однократного и двукратного приёма препарата. В конце периода однократного приёма препарата у всех пациентов сукцинилацетон не был обнаружен. Результаты исследования свидетельствуют, что однократный приём препарата является безопасным и эффективным для пациентов всех возрастных категорий. Однако данные о пациентах с массой тела < 20 кг ограничены.

Клиническая эффективность и безопасность при алкаптонурии

Эффективность и безопасность применения 10 мг нитизинона один раз в день при лечении взрослых пациентов с алкаптонурией были продемонстрированы в рандомизированном, слепом, контролируемом без лечения, параллельном, групповом 48-месячном исследовании с участием 138 пациентов (69 из которых получали нитизинон). Первичной конечной точкой было воздействие на уровень HGA в моче; через 12 месяцев наблюдалось снижение на 99,7 % после лечения нитизиноном по сравнению с нелеченными контрольными пациентами. Было показано, что лечение нитизиноном оказывает статистически значимое положительное влияние на клиническую оценку индекса тяжести алкаптонурии (cAKUSSI), пигментацию глаз, пигментацию ушей, остеопению бедра и количество болезненных позвоночных отделов по сравнению с нелеченым контролем. cAKUSSI — это сложная оценка, включающая оценку пигментации глаз и ушей, камней в почках и простате, стеноза аорты, остеопении, переломов костей, разрывов сухожилий/связок/мышц, кифоза, сколиоза, замещения суставов и других проявлений алкаптонурии. Таким образом, снижение уровня HGA у пациентов, получавших нитизинон, привело к уменьшению охронотического процесса и уменьшению клинических проявлений с поддержкой замедления прогрессирования заболевания.

Сообщалось о реакциях со стороны органов зрения, таких как кератопатия и боль в глазах, инфекции, головная боль и увеличение массы тела, с более частой встречаемостью у пациентов, получавших лечение нитизиноном, чем у нелеченых пациентов. Кератопатия привела к временному или постоянному прекращению лечения у 14 % пациентов, получавших нитизинон, но была обратимой после отмены нитизинона. Данные о пациентах старше 70 лет отсутствуют.

Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения нитизинона не проводились. У 10 здоровых добровольцев-мужчин после приёма однократной дозы нитизинона в виде капсул (1 мг/кг массы тела) конечный период полувыведения нитизинона из плазмы крови составил 54 часа (диапазон показателей — от 39 до 86 часов). Популяционный фармакокинетический анализ проводился в группе, в состав которой входило 207 пациентов с наследственной тирозинемией типа 1. Были измерены клиренс и период полувыведения, которые составили 0,0956 л/кг массы тела в сутки и 52,1 часа соответственно. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека и cDNA-экспрессированных ферментов семейства цитохрома P450 продемонстрировали ограниченный CYP 3A4-опосредованный метаболизм. По данным клинических исследований влияния 80 мг нитизинона в стационарном состоянии, нитизинон вызвал 2,3-кратное повышение AUC ∞ субстрата CYP2C9 толбутамида, что указывает на умеренное ингибирование CYP2C9. Нитизинон вызвал примерно 30 % снижения AUC ∞ хлорзоксазона, что свидетельствует о слабой индукции CYP2E1. Нитизинон не ингибирует CYP2D6, поскольку приём нитизинона не влияет на AUC ∞ метопролола. Значение AUC ∞ фуросемида увеличилось в 1,7 раза, что свидетельствует о слабом ингибировании OAT1/OAT3 (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Учитывая результаты исследований in vitro, не ожидается, что нитизинон будет ингибировать метаболизм, опосредованный CYP1A2, 2C19 или 3A4, или индуцировать CYP1A2, 2B6 или 3A4/5. Не ожидается, что нитизинон ингибирует транспорт, опосредованный P-gp, BCRP или OCT2. Предполагается, что концентрация нитизинона в плазме крови, достигаемая в клинических условиях, не будет ингибировать транспорт, опосредованный OATP1B1, OATP1B3. Результаты доклинических исследований по безопасности Нитизинон проявил эмбриофетальную токсичность у мышей и кроликов при применении клинически значимых доз. У кроликов нитизинон приводил к индукции дозозависимого увеличения пороков развития (пупочная грыжа и гастрошизис), начиная с доз, которые в 2,5 раза превышают максимальную рекомендуемую дозу для человека (2 мг/кг в сутки). Исследования пре- и постnatального развития у мышей выявили статистически значимое снижение показателей выживаемости и развития потомства в период отлучения от матерей при применении доз, которые в 125 и 25 раз соответственно превышают максимальную рекомендуемую дозу для человека, с тенденцией к негативному влиянию на выживаемость потомства, начиная с дозы 5 мг/кг в сутки. У крыс воздействие нитизинона, поступавшего с грудным молоком, приводило к снижению средней массы тела потомства и к поражениям роговицы. Немутагенная, но слабая кластогенная активность наблюдалась в исследованиях in vitro. Свидетельств генотоксичности in vivo (микроядерный тест на мышах и анализ репаративного синтеза ДНК в клетках печени) нет. В ходе исследования канцерогенности на трансгенных мышах (TgrasH2) продолжительностью 26 недель нитизинон не оказывал канцерогенного действия. Клинические характеристики.

Лечение больных с подтверждённым диагнозом наследственной тирозинемии типа 1 при условии соблюдения диеты с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин. Лечение взрослых пациентов с алкаптонурией.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Женщины, проходящие лечение нитизиноном, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Нитизинон метаболизируется in vitro с участием изофермента CYP3A4, поэтому при совместном применении нитизинона с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы. По данным клинических исследований влияния 80 мг нитизинона в стационарном состоянии, нитизинон является умеренным ингибитором CYP2C9 (повышение AUC толбутамида в 2,3 раза), поэтому лечение нитизиноном может привести к повышению концентрации в плазме крови лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно CYP2C9 (см. раздел «Особенности применения»). Нитизинон является слабым индуктором CYP2E1 (снижение AUC хлорзоксазона на 30 %) и слабым ингибитором OAT1 и OAT3 (увеличение AUC фуросемида в 1,7 раза), тогда как нитизинон не ингибирует CYP2D6 (см. раздел «Фармакокинетика»). Специальные исследования взаимодействия препарата с пищей не проводились. Однако в ходе исследования эффективности и безопасности препарата нитизинон принимали во время еды. Поэтому, если нитизинон в начале лечения принимался во время еды, рекомендуется придерживаться этого режима в течение всего курса лечения.

Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между визитами рекомендуются при развитии побочных реакций. Контроль уровня тирозина в плазме крови Рекомендуется проводить офтальмологическое исследование перед началом лечения нитизиноном, а в дальнейшем не реже одного раза в год. Пациенты, у которых возникли нарушения зрения в процессе лечения нитизиноном, должны быть незамедлительно обследованы офтальмологом. Наследственная тирозинемия типа 1. Следует установить, соблюдает ли пациент специальную диету, и измерить концентрацию тирозина в плазме крови. Если концентрация тирозина в плазме крови составляет более 500 мкмоль/л, необходимо ограничить потребление тирозина и фенилаланина с пищей. Не рекомендуется снижать концентрацию тирозина в плазме крови за счёт снижения дозы или прекращения применения нитизинона, поскольку нарушение метаболизма может привести к ухудшению клинического состояния пациента. Алкаптонурия. У пациентов, у которых развиваются кератопатии, следует контролировать уровень тирозина в плазме крови. Больным необходимо придерживаться диеты с ограниченным содержанием тирозина и фенилаланина, чтобы поддерживать уровень тирозина в плазме ниже 500 мкмоль/л. Кроме того, терапию нитизиноном следует временно прекратить, и её можно возобновить, когда симптомы будут устранены. Контроль состояния печени Наследственная тирозинемия типа 1. Следует регулярно контролировать функцию печени путём проведения печёночных проб и использования методов визуализации печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа-фетопротеина в плазме крови может быть признаком неадекватного лечения. При повышении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узлов в печени необходимо проверить печень на наличие злокачественных новообразований. Контроль тромбоцитов и лейкоцитов Пациентам с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, поскольку в ходе клинического исследования наследственной тирозинемии типа 1 было зафиксировано несколько случаев обратимой тромбоцитопении и лейкопении. Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между визитами рекомендуются при развитии побочных реакций. Одновременное применение с другими лекарственными средствами Нитизинон является умеренным ингибитором CYP2C9. Таким образом, лечение нитизиноном может привести к повышению концентрации в плазме крови одновременно вводимых лекарственных средств, которые метаболизируются главным образом CYP2C9. Необходимо тщательно контролировать пациентов, которые получают лечение нитизиноном и одновременно принимают лекарственные средства с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся CYP2C9, например варфарин и фенитоин. Возможно, потребуется коррекция дозы этих одновременно вводимых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Данный лекарственный препарат содержит глицерин, который может вызывать головную боль, раздражение ЖКТ и диарею.

Беременность. Нет достаточных данных о применении нитизинона беременным женщинам. В исследованиях на животных было выявлено токсическое воздействие нитизинона на репродуктивную функцию (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Нитизинон не следует применять во время беременности, если состояние здоровья женщины не требует лечения нитизиноном. Нитизинон проникает через плаценту человека. Период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли нитизинон в грудное молоко у людей. В исследованиях на животных было выявлено неблагоприятное воздействие нитизинона на развитие потомства из-за выделения нитизинона в молоко самки. Поэтому матери, получающие нитизинон, должны воздерживаться от грудного вскармливания, поскольку риск для ребенка нельзя исключить (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»). Фертильность. Данные о вредном воздействии нитизинона на фертильность отсутствуют.

Нитизинон оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Побочные реакции со стороны глаз (см. раздел «Побочные реакции») могут сказаться на состоянии зрения. В случае ухудшения зрения пациенту следует воздержаться от управления автотранспортом и от работы с другими механизмами до исчезновения такого побочного эффекта.

Наследственный тирозинемия типа 1 Лечение нитизиноном должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с наследственной тирозинемией типа 1. Лечение всех генотипов заболевания должно быть начато как можно раньше, чтобы увеличить общую выживаемость и избежать осложнений, таких как печеночная недостаточность, рак печени и почек. При лечении нитизиноном необходимо соблюдать диету с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин, которая должна сопровождаться мониторингом аминокислот в плазме крови (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Начальная доза при наследственной тирозинемии типа 1 Рекомендуемая начальная суточная доза для детей и взрослых — 1 мг/кг массы тела при пероральном применении препарата. Дозу нитизинона следует подбирать индивидуально. Дозу рекомендуется принимать ежедневно 1 раз в сутки. В связи с ограниченностью данных о применении препарата у пациентов с массой тела < 20 кг при лечении пациентов данной категории рекомендуется делить общую суточную дозу на два приема ежедневно. Коррекция дозы при наследственной тирозинемии типа 1 На протяжении всего курса лечения необходимо следить за содержанием сукцинилацетона в моче, состоянием функции печени и концентрацией альфа-фетопротеина (см. раздел «Особенности применения»). Если через 1 месяц после начала приема нитизинона в моче всё же обнаруживается сукцинилацетон, дозу нитизинона следует увеличить до 1,5 мг/кг массы тела в сутки. Дозу 2 мг/кг массы тела в сутки можно назначать после исследования всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов. Если результаты биохимического анализа удовлетворительны, дозу следует скорректировать в соответствии с массой тела. На протяжении всего курса лечения необходимо контролировать также все возможные биохимические показатели (содержание сукцинилацетона в плазме крови, 5-аминолевулината в моче (ALA), активность эритроцитарной порфобилиногенсинтазы (PBG-синтазы)). Алкаптонурия Лечение нитизиноном должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с алкаптонурией. Рекомендуемая доза для взрослых, больных алкаптонурией, составляет 10 мг один раз в день. Особые популяции Особых рекомендаций по дозированию лекарственного средства для пожилых больных или пациентов с почечной или печеночной недостаточностью нет. Способ применения Суспензию вводят в рот пациента шприцем-дозатором без разведения. Лекарственное средство поставляется в комплекте с тремя шприцами-дозаторами (1 мл, 3 мл, 5 мл) для измерения дозы в миллилитрах в соответствии с назначенной дозировкой. Шприцы-дозаторы градуированы соответственно по 0,01 мл, 0,1 мл и 0,2 мл. В таблице ниже показан пересчёт дозы (мг/мл) для трёх размеров шприцев. Таблицы пересчёта доз соответственно для трёх размеров шприцев-дозаторов Шприц-дозатор на 1 мл (с градуировкой 0,01 мл) Дозировка мг мл 1,00 0,25 1,25 0,31 1,50 0,38 1,75 0,44 2,00 0,50 2,25 0,56 2,50 0,63 2,75 0,69 3,00 0,75 3,25 0,81 3,50 0,88 3,75 0,94 4,00 1,00 Шприц-дозатор на 3 мл (с градуировкой 0,1 мл) Дозировка мг мл 4,5 1,1 5,0 1,3 5,5 1,4 6,0 1,5 6,5 1,6 7,0 1,8 7,5 1,9 8,0 2,0 8,5 2,1 9,0 2,3 9,5 2,4 10,0 2,5 10,5 2,6 11,0 2,8 11,5 2,9 12,0 3,0 Шприц-дозатор на 5 мл (с градуировкой 0,2 мл) Дозировка мг мл 13,0 3,2 14,0 3,6 15,0 3,8 16,0 4,0 17,0 4,2 18,0 4,6 19,0 4,8 20,0 5,0 Важная информация по применению Перед каждым применением необходимо повторное диспергирование путём энергичного встряхивания. Перед повторным диспергированием лекарственное средство может выглядеть как твёрдый осадок с слегка опалесцирующей надосадочной жидкостью. Дозу следует применить сразу после повторного диспергирования и отбора шприцем-дозатором. Важно тщательно соблюдать приведённые ниже инструкции по приготовлению и введению дозы, чтобы обеспечить точность дозирования. Как подготовить новый флакон для первого применения Перед приёмом первой дозы флакон необходимо энергично встряхнуть, так как при длительном хранении частицы образуют твёрдый осадок на дне флакона. 1. Флакон извлечь из холодильника, отметить дату извлечения из холодильника на этикетке. 2. Энергично встряхивать флакон не менее 20 секунд, пока твёрдый осадок на дне полностью не разойдётся. 3. Снять крышку, сильно нажав на неё и повернув против часовой стрелки. 4. Открытый флакон поставить вертикально на стол, а пластиковый адаптер плотно вдавить в горлышко флакона как можно глубже. Флакон должен быть закрыт крышкой для защиты от детей. Относительно дальнейшего дозирования см. инструкции ниже. Как приготовить дозу лекарственного средства 1. Энергично встряхивать флакон в течение не менее 5 секунд. 2. Сразу после встряхивания открыть флакон, сняв крышку. 3. Поршень внутри шприца-дозатора нажать полностью вниз. 4. Держа флакон вертикально, плотно вставить шприц-дозатор в отверстие адаптера в верхней части флакона. 5. Осторожно перевернуть флакон с вставленным шприцом-дозатором вверх дном. 6. Чтобы отобрать назначенную дозу (в миллилитрах), поршень медленно потянуть вниз, пока верхний край чёрного кольца не будет точно на одном уровне с линией, обозначающей дозу. Если внутри наполненного шприца-дозатора есть пузырьки воздуха, поршень следует толкнуть вверх, пока пузырьки воздуха не выйдут. Затем поршень следует снова потянуть вниз, пока верхний край чёрного кольца не будет точно на одном уровне с линией, обозначающей необходимую дозу. 7. Флакон вернуть в вертикальное положение, а шприц-дозатор отсоединить, осторожно выкрутив его из флакона. 8. Дозу следует вводить в рот (без разведения) немедленно, чтобы избежать слипания в шприце-дозаторе. Шприц-дозатор опорожнять медленно, чтобы дать возможность проглотить всю суспензию; быстрое введение суспензии может вызвать удушье. 9. Сразу после применения надеть крышку на флакон. Адаптер с флакона не снимать. 10. Флакон с лекарственным средством можно хранить при температуре не выше 25°С или в холодильнике. Рекомендуется, чтобы медицинский работник разъяснил пациенту, как пользоваться шприцами-дозаторами, чтобы убедиться, что вводится правильная доза в миллилитрах. Препарат также доступен в капсулах по 5 мг, 10 мг и 20 мг, если они считаются более подходящими для применения пациентом. Рекомендовано принимать суспензию во время еды (см. раздел «Особенности применения»). Очистка шприца-дозатора После использования необходимо немедленно промыть шприц-дозатор водой. Для этого отсоедините основу от поршня и промойте их водой. Стряхните избыток воды и оставьте разобранный шприц-дозатор высохнуть до повторной сборки для следующего дозирования. Утилизация Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Предостережение К шприцу-дозатору для перорального применения нельзя присоединять иглу, внутривенную трубку или любое другое устройство для парентерального введения. ТИЗИНОН предназначен только для перорального применения.

Спадственная тирозинемия типа 1 Рекомендуемая доза в миллиграммах на килограмм массы тела одинакова для детей и взрослых. В связи с ограниченностью данных о применении препарата пациентам с массой тела < 20 кг при лечении пациентов такой категории рекомендуется делить общую суточную дозу на два приема ежедневно. Алкаптонурия Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям (в возрасте от 0 до 18 лет), больным алкаптонурией, не установлены. Данные отсутствуют.

Случайный приём нитизинона лицами, не придерживающимися специальной диеты с ограничением потребления тирозина и фенилаланина, приводит к повышению концентрации тирозина в организме. Повышенные уровни тирозина связаны с токсическим действием на органы зрения, кожу и нервную систему. Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно уменьшить токсический эффект, связанный с данным типом тирозинемии. Информация о специфическом лечении передозировки отсутствует.

Резюме профиля безопасности Из-за механизма действия нитизинон повышает уровень тирозина у всех пациентов, которые его принимают. Вследствие этого частыми для пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией являются связанные с повышенным уровнем тирозина побочные реакции со стороны глаз, такие как конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, фотофобия и боль в глазах. У пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 побочные реакции включают тромбоцитопению, лейкопению и гранулоцитопению. Нечасто может возникать эксфолиативный дерматит. Перечень побочных реакций Данные о побочных реакциях, приведенные ниже по системам органов согласно классификации MedDRA и по категориям частоты их возникновения, получены в процессе клинических испытаний с участием пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией и в течение послерегистрационного периода применения при наследственной тирозинемии типа 1. По частоте возникновения побочные реакции распределяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют оценить частоту). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания их тяжести. Таблица 4 Системы органов по классификации MedDRA Частота при лечении наследственной тирозинемии типа 1 Частота при лечении алкаптонурии 1 Побочная реакция Инфекции и инвазии Часто Бронхит, пневмония Со стороны системы крови и лимфатической системы Часто Тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения Нечасто Лейкоцитоз Со стороны органов зрения Часто Конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, фотофобия Очень часто 2 Кератопатия Часто Очень часто 2 Боль в глазах Нечасто Блефарит Со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто Эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь Нечасто Часто Зуд, сыпь Лабораторные исследования Очень часто Очень часто Повышенный уровень тирозина 1 Частота определена в клиническом исследовании при алкаптонурии. 2 Повышение уровней тирозина связано с побочными реакциями со стороны органов зрения. Пациенты с алкаптонурией должны придерживаться диеты с ограниченным содержанием тирозина и фенилаланина. Описание отдельных побочных реакций Лечение нитизиноном приводит к повышению уровня тирозина. Повышение уровня тирозина связывается с побочными реакциями со стороны органов зрения, такими как помутнение роговицы и гиперкератозные повреждения у пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией. Ограничение употребления в пищу продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин, вероятно, ослабит токсическое действие тирозинемии такого типа за счет снижения уровня тирозина (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях наследственной тирозинемии типа 1 тяжелая гранулоцитопения была нечастой (<0,5×10 9 /л) и не сопровождалась развитием инфекций. Побочные реакции со стороны системы крови и лимфатической системы при длительном лечении нитизиноном проходили. Дети Профиль безопасности наследственной тирозинемии типа 1 в основном基于 информации о применении препарата детям, поскольку лечение нитизиноном следует начинать как можно раньше после установления диагноза наследственной тирозинемии типа 1. Данные, полученные в клинических исследованиях и в течение послерегистрационного периода, свидетельствуют об отсутствии доказательств различия профиля безопасности у различных подпопуляций пациентов детского возраста или разницы с профилем безопасности взрослых пациентов. Сообщение о побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить при температуре 2–8 °С в оригинальной упаковке. Не замораживать. После вскрытия флакона хранить при температуре не выше 25 °С не более 2 месяцев. Хранить в месте, недоступном для детей.

По 90 мл суспензии во флаконе из стекла. По 1 флакону из стекла в картонной упаковке с тремя шприцами-дозаторами (1 мл, 3 мл, 5 мл) и адаптером.

За рецептом

Нобел Иласс Санайи ве Тиджарет А.Ш.

Квартал Санкаклар, пр. Ески Акчакоджа, №299, 81100 г. Дюзже, Турция.