Тигацил 50 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТИгацил (Tygacil ®)

действующее вещество: тигециклин; 1 флакон содержит 50 мг тигециклина; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; кислота хлористоводородная разбавленная; натрия гидроксид.

Порошок для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизат в виде слипшейся массы или порошка оранжевого цвета.

Антибактериальные средства для системного применения, тетрациклины. Код АТХ J01A A12.

Механизм действия. Тигециклин, антибиотик глицилциклинового ряда, ингибирует трансляцию белка у бактерий путём присоединения к рибосомной субъединице 30S и путём блокирования входа молекул аминоацил-тРНК в сайт А рибосомы. Это препятствует включению аминокислотных остатков в наращиваемые пептидные цепи. В целом считается, что тигецикклину присуще бактериостатическое действие. При исследовании влияния тигециклина на Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli в концентрации, которая в 4 раз выше минимальной подавляющей концентрации (МПК), было выявлено снижение количества колоний на 2 log. Механизм резистентности. Тигециклин способен преодолевать 2 основных механизма резистентности к тетрациклину: рибосомальную защиту и активное выведение (эффлюкс). Для возбудителей семейства Enterobacterales существует перекрёстная резистентность между тигециклином и миноциклинрезистентными изолятами, обусловленная эффлюксными насосами, обеспечивающими резистентность ко многим лекарственным средствам. Между тигециклином и большинством классов антибиотиков отсутствует перекрёстная резистентность, в основе которой лежит мишень действия. Тигециклин чувствителен к хромосомно кодируемым эффлюксным насосам, обеспечивающим резистентность ко многим препаратам, представителей Proteeae и Pseudomonas aeruginosa. Возбудители семейства Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp.) в целом менее чувствительны к тигецикину, чем другие представители Enterobacterales. Пониженную чувствительность в обеих группах связывают с сверхэкспрессией неспецифического эффлюксного насоса AcrAB, обеспечивающего резистентность ко многим препаратам. Пониженная чувствительность Acinetobacter baumannii связана со сверхэкспрессией эффлюксного насоса AdeABC. Антибактериальная активность в сочетании с другими антибактериальными средствами. В исследованиях in vitro редко наблюдался антагонизм между тигецикином и другими часто используемыми классами антибиотиков. Граничные точки. Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) были установлены следующие граничные точки для МПК: Граничные точки EUCAST Патоген Граничная точка минимальной подавляющей активности (МПК) (мг/л) ≤ S (Чувствительный) > R (Резистентный) Enterobacterales: Escherichia coli и Citrobacter koseri: (†) £ 0,5 > 0, 5 Staphylococcus spp. £ 0,5 > 0,5 Enterococcus spp. £ 0,25 > 0,25 Streptococcus групп A, B, C и G £ 0,125 > 0,125 (†) Для других Enterobacterales активность тигециклина варьировала от незначительной для Proteus spp., Morganella morganii и Providencia до значительной для других видов. Была установлена клиническая эффективность применения против анаэробных бактерий при полимикробных интраабдоминальных инфекциях, однако корреляции между значениями МПК, данными о фармакокинетике/фармакодинамике и клиническими результатами нет. Поэтому сведения о граничной точке для чувствительности не приводятся. Следует отметить широкий диапазон МПК для организмов родов Bacteroides и Clostridium, который может включать значения, превышающие 2 мг/л тигециклина. Существует ограниченное количество данных о клинической эффективности тигециклина против энтерококков. Однако клинические исследования продемонстрировали, что полимикробные интраабдоминальные инфекции поддаются лечению тигециклином. Чувствительность. Частота приобретённой резистентности может изменяться в зависимости от местонахождения и периода отбора исследуемых микроорганизмов; также желательно иметь локальные сведения о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости, когда местная приобретённая резистентность достигла такого уровня, что польза от применения препарата, по крайней мере при некоторых типах инфекций, становится сомнительной, следует обратиться за помощью к эксперту. Патогенные микроорганизмы. Преимущественно чувствительные виды. - Грамположительные аэробы: Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Группа Streptococcus anginosus* (включает S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus) Streptococcus pyogenes* Стрептококки группы Viridans - Грамотрицательные аэробы: Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* - Анаэробы: Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.† Prevotella spp. Виды, для которых приобретённая резистентность может быть проблемой - Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter cloacae* Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Stenotrophomonas maltophilia - Анаэробы: Группа Bacteroides fragilis† Виды, резистентные по природе. - Грамотрицательные аэробы: Morganella morganii Proteus spp. Providencia spp. Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa* Отмечены виды, в отношении которых была показана удовлетворительная активность в ходе клинических исследований. † См. «Граничные точки» выше. Электрофизиология сердца. В ходе рандомизированного плацebo- и активноконтролируемого перекрёстного четырёхступенчатого исследования интервала QTc с участием 46 здоровых добровольцев не было выявлено какого-либо значимого влияния на интервал QTc при применении разовой дозы тигециклина 50 мг или 200 мг внутривенно.

Тигециклин (0,75; 1 или 1,25 мг/кг) применяли в ходе открытого исследования многократных нарастающих доз с участием 39 детей в возрасте от 8 до 11 лет с осложнёнными интраабдоминальными инфекциями или осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей. Все пациенты получали тигециклин внутривенно от минимум 3 до максимум 14 дней подряд с дополнительной возможностью перейти на пероральные антибиотики на четвёртый день или позже. Клиническое выздоровление оценивали между 10 и 21 днём после применения последней дозы. Сводные результаты по клиническому ответу в модифицированной популяции пациентов, начавших лечение (mITT), представлены в таблице 1. Таблица 1. Клиническое выздоровление, популяция mITT. Показание 0,75 мг/кг, n/N (%) 1 мг/кг, n/N (%) 1,25 мг/кг, n/N (%) Осложнённые инфекции брюшной полости 6/6 (100,0) 3/6 (50,0) 10/12 (83,3) Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей 3/4 (75,0) 5/7 (71,4) 2/4 (50.0) Всего 9/10 (90,0) 8/13 (62,0) 12/16 (75,0) Приведённые выше данные по эффективности следует принимать с осторожностью, поскольку в этом исследовании было разрешено применение сопутствующих антибиотиков; кроме того, следует учитывать небольшое количество пациентов.

Абсорбция. Биодоступность тигециклина составляет 100 %, поскольку его применяют внутривенно. Распределение. Связывание тигециклина с белками плазмы in vitro составляло примерно 71–89 % при концентрациях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований (от 0,1 до 1,0 мкг/мл). Фармакокинетические исследования на животных и с участием людей продемонстрировали, что тигециклин быстро распределяется в тканях. При применении разовой дозы или при многократном применении 14 С-тигециклина крысам радиоактивность хорошо распределялась в большинстве тканей; наибольшее количество было обнаружено в костном мозге, слюнных железах, щитовидной железе, селезенке и почках. У людей объем распределения тигециклина в равновесном состоянии в среднем составляет 500–700 л (7–9 л/кг), что указывает на активное распределение тигециклина за пределами плазмы и накопление его в тканях. Данных о способности тигециклина проникать через гематоэнцефалический барьер у людей нет. В клинико-фармакологических исследованиях с применением терапевтической дозы (100 мг, далее – по 50 мг каждые 12 часов) было установлено, что C max тигециклина в сыворотке крови в равновесном состоянии составляет 866 ± 233 нг/мл при инфузии препарата в течение 30 минут и 634 ± 97 нг/мл при инфузии в течение 60 минут. Значения AUC 0–12h в равновесном состоянии составляют 2349 ± 850 нг·час/мл. Биотрансформация. Рассчитано, что в среднем менее 20 % тигециклина метаболизируется перед выведением из организма. После введения 14 С-тигециклина здоровым добровольцам мужского пола в моче и кале был обнаружен неизмененный 14 С-меченый материал; также присутствовали глюкуронид, N-ацетиловый метаболит и эпимер тигециклина. Исследования на микросомах печени человека in vitro демонстрируют, что тигециклин не ингибирует метаболизм, опосредованный любой из шести изоформ цитохрома Р450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2С19, 2D6 и 3A4 путем конкурентного ингибирования. Кроме того, тигециклин не проявляет зависимости от никотинамидадениндинуклеотидфосфата при ингибировании CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A, что позволяет предположить отсутствие суицидного ингибирования этих CYP ферментов. Выведение. Определение общей радиоактивности в кале и моче после применения 14 С-тигециклина показывает, что 59 % дозы выводится с калом и желчью, а 33 % – с мочой. В целом основной путь выведения тигециклина – это экскреция неизмененного тигециклина с желчью. Вспомогательные пути – образование глюкуронида и выведение в неизмененном виде почками. Общий клиренс тигециклина при внутривенном применении составляет 24 л/час, а почечный клиренс – примерно 13 % от общего. Тигециклину присуща полиэкспоненциальная элиминация из сыворотки; при применении нескольких доз средний период полувыведения составляет 42 часов, хотя существует значительная межиндивидуальная вариабельность. Результаты in vitro исследований с использованием клеток Caco-2 демонстрируют, что тигециклин не ингибирует поток дигоксина, что свидетельствует о том, что тигециклин не является ингибитором Р-гликопротеина. Результаты, полученные in vitro, согласуются с информацией об отсутствии влияния тигециклина на клиренс дигоксина, полученной в рамках описанного ниже исследования взаимодействия лекарственных средств in vivo (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). На основании результатов исследования in vitro с использованием клеточной линии, характеризующейся сверхэкспрессией Р-гликопротеина, тигециклин является субстратом Р-гликопротеина. Потенциальный вклад опосредованного Р-гликопротеином транспорта в распределение тигециклина in vivo неизвестен. Сопутствующее применение ингибиторов Р-гликопротеина (например кетоконазола или циклоспорина) или индукторов Р-гликопротеина (например рифампицина) может повлиять на фармакокинетику тигециклина. Особые группы пациентов. Нарушение функции печени. Фармакокинетическое распределение разовой дозы тигециклина не менялось у пациентов с незначительными нарушениями функции печени. Однако у пациентов с умеренными и значительными нарушениями функции печени (B и С согласно классификации Чайлда − Пью) системный клиренс тигециклина уменьшается на 25 % и 55 % соответственно, а период полувыведения тигециклина удлиняется на 23 % и 43 % соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции почек. Фармакокинетическое распределение разовой дозы тигециклина не меняется у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/минуту, n=6). При тяжелых нарушениях функции почек значения AUC были на 30 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты пожилого возраста. В целом не выявлено различий между фармакокинетическими показателями здоровых добровольцев пожилого и более молодого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав». Пациенты с гиперчувствительностью к антибиотикам тетрациклинового ряда могут иметь гиперчувствительность к тигециклину.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Одновременное применение тайгециклина и варфарина (25 мг однократно) здоровым добровольцам приводило к снижению клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40 % и 23 % и к повышению AUC на 68 % и 29 % соответственно. Механизм этого взаимодействия до сих пор не известен. Согласно имеющимся данным, нельзя предположить, что это взаимодействие может привести к существенным изменениям международного нормализованного отношения. Однако, поскольку тайгециклин может удлинять как протромбиновое время, так и активированное частичное тромбопластиновое время, при одновременном применении тайгециклина с антикоагулянтами следует тщательно контролировать результаты исследований коагуляции (см. раздел «Особенности применения»). Варфарин не влиял на фармакокинетический профиль тайгециклина. Тайгециклину не присущ экстенсивный метаболизм. Следовательно, ожидается, что активные вещества, являющиеся ингибиторами или индукторами изоформ CYP450, не будут влиять на его клиренс. Тайгециклин in vitro не проявляет свойств конкурентного ингибитора или ингибитора необратимого действия в отношении ферментов CYP450 (см. раздел «Фармакокинетика»). Тайгециклин в рекомендованных дозах не влияет на скорость или степень абсорбции либо клиренс дигоксина (0,5 мг, а затем по 0,25 мг ежедневно) при применении здоровым взрослым добровольцам. Дигоксин не влияет на фармакокинетический профиль тайгециклина. Следовательно, при одновременном применении тайгециклина с дигоксином необходимости в коррекции дозы нет. Сопутствующее применение антибиотиков с пероральными контрацептивами может снизить эффективность контрацептивных средств. Одновременное применение тайгециклина и ингибиторов кальциневрина, таких как такролимус или циклоспорин, может привести к повышению минимальных концентраций ингибиторов кальциневрина в сыворотке крови. Таким образом, концентрации ингибитора кальциневрина в сыворотке следует контролировать во время лечения тайгециклином, чтобы избежать токсичности препарата. Согласно результатам исследования in vitro, тайгециклин является субстратом Р-гликопротеина. Комбинированное применение с ингибиторами Р-гликопротеина (например, кетоконазолом или циклоспорином) или индукторами Р-гликопротеина (например, рифампицином) может повлиять на фармакокинетику тайгециклина (см. раздел «Фармакокинетика»).

В ходе клинических исследований с участием пациентов с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей, осложнёнными интраабдоминальными инфекциями, инфицированной диабетической стопой, госпитальной пневмонией и в ходе исследований с участием пациентов с устойчивыми патогенами, более высокий процент летальности наблюдался среди пациентов, применявших тигециклин, по сравнению с пациентами, применявшими препарат сравнения. Причины этого остаются неизвестными, но нельзя исключить более низкую эффективность и безопасность по сравнению с препаратами сравнения, применявшимися в исследованиях. Суперинфекция. В ходе клинических исследований у пациентов с осложнёнными интраабдоминальными инфекциями нарушенное заживление хирургической раны ассоциировалось с суперинфекцией. За пациентами с нарушенным заживлением следует наблюдать с целью выявления суперинфекции (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, у которых развиваются суперинфекции, в том числе госпитальная пневмония, вероятно, имеют худшие результаты лечения. За пациентами следует тщательно наблюдать на предмет развития суперинфекции. Если после начала применения тигециклина выявляется другая локализация инфекции, кроме осложнённых инфекций кожи и мягких тканей или осложнённых интраабдоминальных инфекций, следует рассмотреть возможность применения альтернативной антибактериальной терапии, эффективность которой продемонстрирована в отношении лечения специфического типа имеющейся(-ихся) инфекции(-ий). Анафилаксия. При применении тигециклина сообщалось о развитии анафилактических/анафилактоидных реакций, потенциально опасных для жизни (см. раздел «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Печеночная недостаточность. Сообщалось о случаях поражения печени, преимущественно холестатического типа, включая случаи печеночной недостаточности с летальным исходом у пациентов, применявших тигециклин. Хотя развитие печеночной недостаточности у пациентов, применявших тигециклин, может быть обусловлено основными заболеваниями или одновременно применявшимися препаратами, необходимо учитывать возможное влияние тигециклина на развитие этого состояния (см. раздел «Побочные реакции»). Антибиотики класса тетрациклинов. Антибиотики класса глицилциклинов структурно схожи с антибиотиками тетрациклинового ряда. При применении тигециклина могут возникать побочные реакции, подобные тем, что наблюдаются при применении антибиотиков тетрациклинового ряда. Побочные реакции могут включать повышенную чувствительность к свету, псевдотумор мозга, панкреатит и антианаболическое действие, которое приводило к повышению уровня азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гиперфосфатемии (см. раздел «Побочные реакции»). Панкреатит. Острый панкреатит, который может быть тяжёлой степени, возникал (частота неизвестна) в связи с применением тигециклина (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо рассмотреть возможность установления диагноза острый панкреатит пациентам, применяющим тигециклин, если у них наблюдается развитие клинических симптомов, признаков или отклонений в лабораторных анализах, характерных для острого панкреатита. Большинство известных случаев панкреатита развивались не менее чем через 1 неделю применения тигециклина. В некоторых случаях панкреатит развивался у пациентов, не имевших известных факторов риска развития панкреатита. Обычно после прекращения применения тигециклина состояние пациентов улучшается. Следует рассмотреть возможность прекращения применения тигециклина при подозрении на развитие панкреатита. Коагулопатия. Тигециклин может удлинять как протромбиновое время (ПВ), так и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Кроме того, сообщалось о гипофибриногенемии во время применения тигециклина. Поэтому параметры свёртывания крови, такие как ПВ или другой соответствующий показатель антикоагуляционного теста, включая фибриноген в крови, следует контролировать до начала лечения тигециклином и регулярно во время лечения. Особая осторожность рекомендуется у пациентов с серьёзными заболеваниями и у пациентов, также применяющих антикоагулянты. Основные заболевания. Опыт применения тигециклина при инфекциях у пациентов с тяжёлыми основными заболеваниями ограничен. Клинические исследования применения тигециклина для лечения осложнённых инфекций кожи и мягких тканей чаще всего проводили с участием пациентов с воспалением подкожной клетчатки (58,6 %) и последующими тяжёлыми абсцессами (24,9 %). Пациенты с тяжёлыми основными заболеваниями, такими как нарушения иммунитета, инфицированные пролежни, или пациенты, которым требовалось лечение дольше 14 дней (например, с некротическим фасциитом), не участвовали в исследованиях. Также было привлечено ограниченное количество пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет (25,8 %), заболевания периферических сосудов (10,4 %), пациенты, применявшие наркотические препараты внутривенно (4,0 %), и с ВИЧ-инфекцией (1,2 %). Также имеется ограниченный опыт лечения пациентов с сопутствующей бактериемией (3,4 %). Таким образом, лечение таких пациентов требует осторожности. Результаты масштабного исследования с участием пациентов с инфицированной диабетической стопой показали меньшую эффективность тигециклина по сравнению с референтным препаратом, поэтому его не рекомендуется применять пациентам этой группы (см. раздел «Показания»). Клинические исследования применения тигециклина для лечения осложнённых интраабдоминальных инфекций чаще всего проводили с участием пациентов с осложнённым аппендицитом (50,3 %), а также пациентов с менее распространёнными диагнозами, такими как осложнённый холецистит (9,6 %), перфорация кишечника (9,6 %), интраабдоминальный абсцесс (8,7 %), перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной кишки (8,3 %), перитонит (6,2 %) и осложнённый дивертикулит (6,0 %). У 77,8 % этих пациентов был перитонит, выявлявшийся при хирургическом вмешательстве. В исследование было привлечено ограниченное количество пациентов с тяжёлыми основными заболеваниями: нарушением иммунитета, тяжестью клинического состояния по шкале APACHE II > 15 (3,34 %), хирургически выявленными множественными интраабдоминальными абсцессами (11,4 %). Также имеется ограниченный опыт лечения пациентов с сопутствующей бактериемией (5,6 %). Поэтому при лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. При применении тигециклина пациентам с осложнёнными интраабдоминальными инфекциями тяжёлой степени, возникшими вследствие перфорации кишечника, начальной стадии сепсиса или септического шока, следует рассмотреть возможность применения комбинированной антибактериальной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Влияние холестаза на фармакокинетику тигециклина точно не установлено. Выведение тигециклина с желчью составляет приблизительно 50 % от общего количества, выводимого из организма. Поэтому необходимо тщательно наблюдать за пациентами с холестазом. При применении почти всех антибактериальных препаратов сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, который по степени тяжести может варьировать от лёгкого до опасного для жизни. Поэтому важно рассматривать возможность установления такого диагноза пациентам с диареей во время или после применения любого антибактериального препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тигециклина может привести к усиленному росту нечувствительных организмов, включая грибы. Во время лечения следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). Результаты исследования тигециклина на крысах показали изменение окраски костей. Применение тигециклина во время развития зубов может привести к стойкому изменению окраски зубов у людей (см. раздел «Побочные реакции»).

Беременность. Информации о применении тайгециклина беременным женщинам нет или она ограничена. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Как и антибиотики тетрациклинового ряда, тайгециклин может вызывать стойкое поражение зубов (изменение окраски и дефекты эмали) и задерживать процессы оссификации у плода при экспозиции in utero во второй половине беременности, а также у детей в возрасте до 8 лет вследствие накопления в тканях с высоким уровнем обмена кальция и образования хелатных комплексов, содержащих кальций (см. раздел «Особенности применения»). Тайгециклин не следует применять беременным женщинам, кроме клинических случаев, когда женщина нуждается в применении тайгециклина. Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли тайгециклин/метаболиты в грудное молоко. Имеющиеся данные, полученные в исследованиях на животных, показывают, что тайгециклин/метаболиты проникают в молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей человека. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/прерывании терапии тайгециклином, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины. Фертильность. Влияние тайгециклина на фертильность человека не изучалось. Доклинические исследования тайгециклина, проведенные на крысах, не указывают на вредное влияние на фертильность или репродуктивную функцию. У самок крыс не наблюдалось связанных с препаратом эффектов на яичники или овариальные циклы при применении в дозах, которые в 4,7 раз превышали суточную дозу для человека на основе значения AUC.

При применении тайгециклина может возникнуть головокружение, которое может влиять на способность управлять автотранспортом и другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Дозирование. Взрослые. Начальная рекомендуемая доза составляет 100 мг, далее следует применять по 50 мг каждые 12 часов в течение 5–14 дней. Дети и подростки (в возрасте от 8 до 18 лет). - Дети в возрасте от 8 до 12 лет: 1,2 мг/кг тигециклина каждые 12 часов внутривенно, максимальная доза − 50 мг каждые 12 часов в течение 5–14 дней. - Подростки в возрасте от 12 до 18 лет: 50 мг каждые 12 часов в течение 5–14 дней. Продолжительность лечения следует выбирать в зависимости от тяжести заболевания, локализации инфекции и клинического ответа пациента. Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени. Пациентам с легким или умеренным поражением печени (степень А и B по классификации Чайлда − Пью) коррекция дозы не требуется. Пациентам (включая детей) с тяжелой печеночной недостаточностью (степень С по классификации Чайлда − Пью) дозу тигециклина следует уменьшить на 50 %. Дозу препарата для взрослых следует уменьшить до 25 мг каждые 12 часов после нагрузочной дозы 100 мг. Препарат необходимо применять с осторожностью и контролировать ответ на лечение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (степень С по классификации Чайлда − Пью) при введении (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Способ применения. Тигециклин применяют только путем внутривенной инфузии продолжительностью от 30 до 60 минут (см. раздел «Особенности применения»). Детям желательно вводить тигециклин в виде внутривенной инфузии продолжительностью более 60 минут (см. раздел «Особенности применения»). Информация по восстановлению и разведению лекарственного средства перед применением. Для достижения концентрации тигециклина 10 мг/мл порошок следует восстановить с помощью 5,3 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл), 5 % раствора декстрозы для инъекций (50 мг/мл) или раствора Рингера с лактозой для инъекций. Содержимое флакона следует осторожно перемешать, вращая его до полного растворения порошка. Затем 5 мл полученного раствора немедленно отобрать из флакона и ввести в пакет для внутривенных инфузий объемом 100 мл или другой подходящий контейнер для инфузии (например стеклянный флакон). Чтобы получить дозу 100 мг, следует восстановить 2 флакона в пакете для внутривенных инфузий объемом 100 мл или в другом подходящем контейнере для инфузии (например в стеклянном флаконе). Примечание: флакон содержит 6 % избытка, поэтому 5 мл приготовленного раствора является эквивалентом 50 мг действующего вещества. Восстановленный раствор должен иметь окраску от желтой до оранжевой; если раствор имеет другую окраску, его следует выбросить. Перед введением препараты для парентерального применения необходимо визуально проверить на наличие механических включений и изменение цвета (например на зеленый или черный). Тигециклин следует вводить внутривенно через отдельную систему для внутривенных инъекций или через Y-образный катетер. Если одна система используется для последовательного введения нескольких действующих веществ, то перед и после введения тигециклина ее следует промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл) или 5 % раствором декстрозы для инъекций (50 мг/мл). При выполнении инъекций через общую систему необходимо использовать растворы для инфузий, совместимые как с тигециклином, так и с другими лекарственными средствами, которые вводят через эту систему (см. раздел «Несовместимость»). Флакон с лекарственным средством предназначен для однократного использования; любой неиспользованный препарат или его остатки следует утилизировать согласно местным требованиям. Совместимые растворы для внутривенного введения: - 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл); - 5 % раствор декстрозы для инъекций (50 мг/мл); - раствор Рингера с лактозой для инъекций. При введении через Y-образный катетер совместимость раствора тигециклина, приготовленного с использованием 0,9 % раствора натрия хлорида, подтверждена для следующих препаратов или растворителей: амикацин, добутамин, допамина гидрохлорид, гентамицин, галоперидол, раствор Рингера с лактозой, лидокаина гидрохлорид, метоклопрамид, морфин, норэпинефрин, пиперациллин/тазобактам (лекарственная форма, содержащая ЭДТА), калия хлорид, пропофол, ранитидина гидрохлорид, теофиллин и тобрамицин.

Специфической информации о лечении передозировки нет. При однократном введении 300 мг тигециклина в течение 60 минут внутривенно здоровым добровольцам наблюдали увеличение частоты возникновения тошноты и рвоты. Тигециклин не выводится с помощью гемодиализа в значимом количестве.

Всего в течение 3 и 4 фазы клинических исследований тигециклина было пролечено 2393 пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и осложненными интраабдоминальными инфекциями. В ходе клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением лекарственного средства, были тошнота (21 %) и рвота (13 %). Эти реакции в большинстве случаев были легкой или средней степени, обычно развивались в начале лечения (через 1–2 дня) и были обратимыми. Побочные реакции, о которых сообщалось при применении тигециклина, включая выявленные во время клинических исследований и исследований после выхода препарата на рынок, приведены ниже с частотой: очень часто: ≥ 1/10; часто: ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто: ≥ 1/1000 и < 1/100; редко: ≥ 1/10000 и < 1/1000; очень редко: < 1/10000; частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных). Побочные реакции на лекарственное средство, выявленные после выхода препарата на рынок, отмечены символом «*». Инфекции и инвазии. Часто: сепсис/септический шок, пневмония, абсцесс, инфекции. Со стороны системы крови и лимфатической системы. Часто: удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение протромбинового времени. Нечасто: тромбоцитопения, повышение международного нормализованного отношения. Редко: гипофибриногенемия. Частота неизвестна: гипофибриногенемия. Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна: анафилактические/анафилактоидные реакции* (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»). Нарушения обмена веществ и алиментарные нарушения. Часто: гипогликемия, гипопротеинемия. Со стороны нервной системы. Часто: головокружение. Со стороны сосудистой системы. Часто: флебит. Нечасто: тромбофлебит. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота, рвота, диарея. Часто: боль в брюшной полости, диспепсия, анорексия. Нечасто: острый панкреатит (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны гепатобилиарной системы. Часто: повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, гипербилирубинемия. Нечасто: желтуха, поражения печени, в основном холестатические. Частота неизвестна: печеночная недостаточность* (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто: зуд, сыпь. Частота неизвестна: тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса – Джонсона*. Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто: ухудшение заживления, реакции в месте инъекции, головная боль. Нечасто: воспаление в месте инъекции, боль в месте инъекции, отек в месте инъекции, флебит в месте инъекции. Лабораторные исследования. Часто: повышение уровня амилазы в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины в крови. Побочные реакции, свойственные антибиотикам. - Псевдомембранозный колит от незначительной степени тяжести до угрожающего жизни (см. раздел «Особенности применения»). - Чрезмерный рост нечувствительных к антибиотикам микроорганизмов, включая грибы (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции, свойственные антибиотикам тетрациклинового ряда. Антибиотики класса глицилциклинов структурно сходны с антибиотиками тетрациклинового ряда. Побочные реакции, возникающие при применении антибиотиков тетрациклинового ряда, могут включать повышенную фоточувствительность, доброкачественную внутричерепную гипертензию, панкреатит и антианаболическое действие, которое приводило к повышению уровня азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гиперфосфатемии (см. раздел «Особенности применения»). Применение тигециклина в период развития зубов может привести к стойкому изменению окраски зубов (см. раздел «Особенности применения»). В ходе 3 и 4 фазы клинических исследований с участием пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и осложненными интраабдоминальными инфекциями о возникновении серьезных побочных реакций, связанных с инфекциями, чаще сообщали для пациентов, применявших тигециклин (7,1 %), по сравнению с препаратами сравнения (5,3 %). Существенные различия наблюдались в частоте возникновения сепсиса/септического шока при применении тигециклина (2,2 %) и препаратов сравнения (1,1 %). В посттерапевтический период нарушения АСТ и АЛТ возникали чаще у пациентов, применявших тигециклин, по сравнению с пациентами, применявшими препарат сравнения, и у которых такие нарушения возникали чаще во время терапии. В ходе 3 и 4 фазы клинических исследований с участием пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и осложненными интраабдоминальными инфекциями летальные исходы наблюдались у 2,4 % (54/2216) пациентов, применявших тигециклин, и у 1,7 % (37/2206) пациентов, применявших активные препараты сравнения.

24 месяца.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Несовместимость. Нижеуказанные активные вещества нельзя вводить одновременно с тигециклином через один и тот же Y-образный катетер: амфотерицин В, липидный комплекс амфотерицина В, диазепам, эзомепразол, омепразол и растворы для внутривенного введения, которые могут привести к увеличению значения рН выше 7. Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, для которых не была доказана совместимость с тигециклином.

Порошок в стеклянных флаконах; по 10 флаконов в картонной коробке.

По рецепту

Вайет Ледерле С.р.Л. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности Виа Франко Горгоне Зет. Ай. - 95100 Катания (Сити), Италия.