Тигалант 90 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТИГАЛАНТ (TIGALANT®)

действующее вещество: тикагрелор; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг тикагрелора; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат дигидрат, гипромеллоза, тип 2910, натрия кроскармеллоза, магния стеарат; пленочная оболочка: покрывная смесь: гипромеллоза, тип 2910, титана диоксид (Е 171), тальк, пропиленгликоль, железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: слегка коричневато-желтые круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой 90 с одной стороны.

Антитромботическое средство. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C24.

Механизм действия Тигаланта содержит тикагрелор, который относится к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП) и является пероральным, селективным и обратимо связывающимся антагонистом рецепторов P2Y12 прямого действия, предотвращающим АДФ-опосредованные P2Y12-зависимые активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но, будучи связанным с рецептором P2Y12, препятствует передаче сигналов, индуцированной АДФ. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, подавление функции тромбоцитов, как было показано, уменьшает риск сердечно-сосудистых (СС) событий, таких как летальный исход, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт. Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, подавляя уравновешивающий нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1). Тикагрелор усиливает такие индуцированные аденозином эффекты у здоровых лиц и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатацию (определяемую по усилению коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головная боль), подавление функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими результатами (например, заболеваемость-летальность) чётко не установлена. Фармакодинамические эффекты Начало действия У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), получавших ацетилсалициловую кислоту (АСК), фармакологический эффект тикагрелора проявлялся быстро, о чём свидетельствовал средний показатель подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) тикагрелором через 0,5 часа после применения нагрузочной дозы 180 мг на уровне примерно 41 %, с максимальным эффектом ПАТ на уровне 89 % через 2–4 часа после применения дозы, который сохранялся в течение 2–8 часов. У 90 % пациентов окончательный показатель ПАТ через 2 часа после применения дозы составлял > 70 %. Конец действия Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, применяющих тикагрелор, повышен по сравнению с теми, кто получает клопидогрел, в случае прекращения терапии менее чем за 96 часов до процедуры. Данные о переходе с одного препарата на другой Переход с приёма клопидогрела в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг два раза в сутки приводит к абсолютному увеличению ПАТ на 26,4 %, а переход с тикагрелора на клопидогрел приводит к абсолютному снижению ПАТ на 24,5 %. Пациенты могут быть переведены с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромбоцитарного эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клиническая эффективность и безопасность Клинические доказательства эффективности и безопасности тикагрелора были получены в двух исследованиях III фазы: исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – подавление тромбоцитов и последствия для пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрел при применении их в комбинации с АСК и другой стандартной терапией. Исследование PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of Second ARy Thrombotic Events in High-Risk Acute Coronary Syndrome Patients – Профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с ОКС из группы высокого риска с помощью тикагрелора], в котором сравнивали тикагрелор в комбинации с АСК и лечение только АСК. Исследование PLATO (острый коронарный синдром) В исследовании PLATO участвовали 18 624 пациентов с симптомами нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (ИМбпST) или инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМпST), которых первоначально лечили медикаментозно или с помощью чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или АКШ. Клиническая эффективность На фоне ежедневного приёма АСК применение тикагрелора 90 мг 2 раз в сутки было более эффективным, чем клопидогрела 75 мг в сутки, в предотвращении первичной комбинированной конечной точки (ПККТ), включавшей СС летальный исход, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, за счёт разницы в показателях СС летального исхода и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогрела (в случае ЧКВ – возможно 600 мг) или 180 мг тикагрелора. Эффект достигался быстро и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения, со снижением абсолютного риска (АСР) на 1,9 % в год и относительного риска (ОСР) на 16 %. Лечение 54 пациентов с ОКС тикагрелором вместо клопидогрела позволило предотвратить 1 атеротромботическое событие; лечение тикагрелором 91 пациента позволило предотвратить 1 СС летальный исход. Большая эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелом не зависела от массы тела, пола, наличия сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки (ТИА), негеморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарины, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эффективность не зависела от способа лечения, выбранного на момент рандомизации (инвазивное или медикаментозное), как у пациентов с НС, ИМбпST, так и у пациентов с ИМпST. Отношение рисков (ОР) для ПККТ свидетельствовало в пользу тикагрелора в других странах мира, кроме Северной Америки, которая составляла примерно 10 % от всей популяции исследования (р для взаимодействия = 0,045). Поисковый анализ свидетельствует о возможном взаимодействии с дозой АСК, поскольку увеличение дозы АСК ассоциировалось со снижением эффективности тикагрелора. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с препаратом Тигалант должны составлять 75–150 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Лечение препаратом Тигалант уменьшало частоту ПККТ по сравнению с клопидогрелом у всех пациентов с ОКС (НС, ИМбпST, ИМпST). Итак, препарат Тигалант 90 мг два раза в сутки в комбинации с низкими дозами АСК может быть назначен пациентам с ОКС (НС, ИМбпST, ИМпST), в том числе пациентам, которым проводится медикаментозное лечение, ЧКВ или АКШ. Генетическое исследование PLATO Генотипирование 10285 пациентов по CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO установило связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелора над клопидогрелом в снижении частоты серьёзных СС событий не зависели в значительной мере от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота крупных кровотечений в исследовании PLATO не отличалась между группами тикагрелора и клопидогрела, независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота не связанных с АКШ крупных кровотечений по определению исследования PLATO была повышенной при применении тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у пациентов с отсутствием одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но сходной с таковой при применении клопидогрела у пациентов без потери функциональных аллелей. Комплексная составляющая эффективности и безопасности Комплексная составляющая эффективности и безопасности (СС летальный исход, ИМ, инсульт или общее количество крупных кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелом не нивелируются случаями крупных кровотечений (АСР – 1,4 %, ОСР – 8 %, ОР 0,92; p = 0,0257) в течение 12 месяцев после ОКС. Клиническая безопасность Холтеровское дополнительное исследование PLATO. По данным холтеровского мониторинга в рамках исследования PLATO пациентов с эпизодами желудочковой асистолии ≥ 3 с в остром периоде ОКС было больше в группе тикагрелора, чем в группе клопидогрела; такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по сравнению с общей популяцией; однако статистически значимой разницы между группами тикагрелора и клопидогрела через 1 месяц не отмечалось. Нежелательных клинических последствий (в том числе синкопе или необходимость установки кардиостимулятора), обусловленных такой разницей, в данной популяции пациентов не наблюдалось. Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе) Исследование PEGASUS TIMI-54 – рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое, в параллельных группах, международное многоцентровое исследование типа «случай-контроль» с участием 21162 пациентов, проводившееся для оценки профилактики атеротромботических событий с помощью применения тикагрелора в 2 дозах (90 мг два раза в сутки или 60 мг два раза в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75–150 мг) по сравнению с терапией только АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза. Критерии включения в исследование были следующими: возраст ≥ 50 лет, ИМ в анамнезе (за 1–3 лет до рандомизации), и хотя бы один из следующих факторов риска атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет с необходимостью медикаментозного лечения, второй ИМ в анамнезе и признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническая почечная недостаточность (ПН) не в терминальной стадии. Критериями исключения были запланированное применение антагониста рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в течение периода исследования; нарушения свёртывания крови, ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов; желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 месяцев или крупное хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 дней. Клиническая эффективность Применение тикагрелора 60 мг 2 раз в сутки и 90 мг 2 раз в сутки в комбинации с АСК было более эффективным для профилактики атеротромботических событий по сравнению с применением только АСК (комплексная конечная точка: СС летальный исход, ИМ и инсульт) со стабильным эффектом лечения в течение всего периода исследования, ОСР на 16 % и АСР на 1,27 % для тикагрелора 60 мг и на 15 % и 1,19 % соответственно для тикагрелора 90 мг. На фоне сходства профилей эффективности доз 90 мг и 60 мг более низкая доза продемонстрировала лучший профиль безопасности в отношении риска кровотечения и одышки. Поэтому только лекарственное средство тикагрелор в соответствующей дозировке 60 мг 2 раз в сутки в комбинации с АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических событий (СС летального исхода, ИМ и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий. Относительно только АСК тикагрелор 60 мг два раза в сутки значимо снижал частоту ПККТ (СС летальный исход, ИМ и инсульт). Снижение частоты ПККТ было обусловлено снижением частоты каждого из компонентов (ОСР СС летального исхода на 17 %, ОСР ИМ на 16 % и ОСР инсульта на 25 %). ОСР комплексной конечной точки с 1-го по 360-й день (ОСР на 17 %) и с 361-го дня и далее (ОСР на 16 %) был практически одинаковым. Данные об эффективности и безопасности тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены. Не было получено доказательств преимущества (отсутствие снижения частоты ПКТ (СС летальный исход, ИМ и инсульт) и рост частоты крупных кровотечений) применения тикагрелора 60 мг два раза в сутки у клинически стабильных пациентов более чем через 2 лет после перенесённого ИМ или более чем через 1 год после прекращения предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ (см. также раздел «Способ применения и дозы»). Клиническая безопасность Частота преждевременного прекращения применения тикагрелора 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов в возрасте > 75 лет (42 %) по сравнению с пациентами более младшего возраста (диапазон: 23–31 %) с разницей по сравнению с плацебо более 10 % (42 % против 29 %) у пациентов в возрасте > 75 лет. Дети В рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы с параллельными группами (HESTIA 3) 193 пациентов детского возраста (от 2 до 18 лет) с серповидноклеточной анемией были рандомизированы в группу плацебо или тикагрелора в дозах от 15 мг до 45 мг два раза в сутки в зависимости от массы тела. В группе тикагрелора медиана подавления тромбоцитов составляла 35 % до применения лекарственного средства и 56 % через два часа после применения лекарственного средства в равновесном состоянии. По сравнению с плацебо не было выявлено преимущества тикагрелора в отношении влияния на частоту развития вазookклюзивных кризов. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства подавать результаты исследований лекарственного средства тикагрелор во всех подгруппах педиатрической популяции с острым коронарным синдромом (ОКС) и инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе (см. раздел «Способ применения и дозы», чтобы получить информацию о применении детям).

Фармакокинетика тикагрелора носит линейный характер, а экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональны дозе до 1260 мг. Абсорбция. Тикагрелор всасывается быстро, с медианой t max примерно 1,5 часа. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелора AR-C124910XX (также активного) происходит быстро, с медианой t max примерно 2,5 часа. После перорального применения разовой дозы 90 мг тикагрелора натощак здоровыми добровольцами C max составила 529 нг/мл, а AUC – 3451 нг*ч/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения составляет 0,28 для C max и 0,42 для AUC. Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с ИM в анамнезе была в целом сходной с наблюдаемой в популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS, медиана C max тикагрелора составила 391 нг/мл, а AUC – 3801 нг*ч/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелора в дозе 90 мг C max составила 627 нг/мл, а AUC – 6255 нг*ч/мл в равновесном состоянии. Рассчитано, что средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36 %. Употребление богатой жирами пищи приводило к росту AUC тикагрелора на 21 % и снижению C max активного метаболита на 22 %, но не влияло на C max тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти изменения имеют минимальное клиническое значение; поэтому тикагрелор можно применять независимо от приёма пищи. Тикагрелор и его активный метаболит являются субстратами P-gp. Тикагрелор в виде измельчённых таблеток, смешанных с водой, при его пероральном применении или введении через назогастральный зонд в желудок имеет сопоставимую с целыми таблетками биодоступность по AUC и C max тикагрелора и его активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1 часа после применения дозы) измельчённых и смешанных с водой таблеток тикагрелора была выше начальной экспозиции целых таблеток, с, как правило, одинаковым профилем концентраций в дальнейшем (через 2–48 часов). Распределение. Равновесный объём распределения тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит в значительной степени связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0 %). Биотрансформация. CYP3A4 является основным ферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, а их взаимодействие с другими субстратами CYP3A колеблется от активации до ингибирования. Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, также активный, о чём свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболита составляет около 30–40 % от системной экспозиции тикагрелора. Выведение. Основным путём выведения тикагрелора является печёночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелора средний уровень выведенной радиоактивной метки составляет примерно 84 % (57,8 % в кале и 26,5 % в моче). Содержание тикагрелора и активного метаболита в моче составляло менее 1 % от дозы. Основным путём выведения активного метаболита, наиболее вероятно, является секреция с желчью. Средний t 1/2 тикагрелора составлял примерно 7 часов, активного метаболита – 8,5 часа. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (возраст ≥ 75 лет) с ОКС наблюдались более высокие показатели экспозиции тикагрелора (примерно на 25 % как для C max, так и для AUC) и активного метаболита, чем у пациентов более молодого возраста. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дети. Данные о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией ограничены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). В исследовании HESTIA 3 пациенты в возрасте от 2 до 18 лет с массой тела от ≥ 12 до ≤ 24 кг, от > 24 до ≤ 48 кг и > 48 кг получали тикагрелор в форме детских таблеток для рассасывания по 15 мг в дозах соответственно 15, 30 и 45 мг два раза в сутки. По результатам фармакокинетического анализа в указанной популяции среднее значение AUC тикагрелора колебалось в диапазоне от 1095 нг*ч/мл до 1458 нг*ч/мл, а среднее значение C max – от 143 нг/мл до 206 нг/мл в равновесном состоянии. Пол. У женщин отмечались более высокие экспозиции тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми. Нарушение функции почек. Экспозиция тикагрелора была примерно на 20 % ниже, а экспозиция активного метаболита – примерно на 17 % выше у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с терминальной стадией ХПН, получающих гемодиализ, значения AUC и C max тикагрелора 90 мг при применении лекарственного средства в день, когда гемодиализ не проводили, были на 38 % и 51 % выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Подобное увеличение экспозиции наблюдалось при применении тикагрелора непосредственно перед диализом (49 % и 61 %, соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелор не выводится из организма с помощью диализа. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени (AUC 13-14 % и C max 17-36 %). Ингибирование агрегации тромбоцитов (ИАТ) тикагрелором не зависело от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной болезни и было сходным у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени. C max и AUC тикагрелора были соответственно на 12 % и 23 % выше у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако эффект ИАТ тикагрелора был сходным для обеих групп. Коррекция дозирования для пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени не требуется. Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени не изучали; информации о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени средней степени нет. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне концентрации тикагрелора в плазме в среднем были такими же или несколько выше по сравнению с таковыми у пациентов без отклонений на исходном уровне. Коррекция дозирования для пациентов с нарушением функции печени средней степени не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Этническая принадлежность. У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39 % выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора была на 18 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы; в ходе исследования клинической фармакологии экспозиция (C max и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40 % (на 20 % после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция препарата у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения была сходной с таковой у пациентов европеоидной расы. Клинические характеристики.

Применение препарата Тигалант одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показано для предотвращения атеротромботических событий у взрослых пациентов с - острым коронарным синдромом (ОКС) или - инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Побочные реакции»). Активное патологическое кровотечение. Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»). Нарушение функции печени тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Одновременное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3А4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку их одновременное применение может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и слабым ингибитором P-gp и может повышать экспозицию субстратов P-gp. Тикагрелор является ингибитором белка устойчивости рака молочной железы (BCRP). Влияние лекарственных средств и других веществ на тикагрелор Ингибиторы CYP3A4 · Мощные ингибиторы CYP3A4 – одновременное применение кетоконазола и тикагрелора приводило к повышению C max и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. C max и AUC активного метаболита снижались на 89 % и 56 % соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такое же влияние, поэтому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). · Умеренные ингибиторы CYP3A4 – одновременное применение дилтиазема с тикагрелором приводило к увеличению C max тикагрелора на 69 % и AUC в 2,7 раза, а также к снижению C max активного метаболита на 38 %, при этом его AUC оставалась неизменной. Влияния тикагрелора на плазменные концентрации дилтиазема не наблюдалось. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например амprenавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать такое же влияние, поэтому их можно применять одновременно с тикагрелором. · После ежедневного употребления грейпфрутового сока в больших количествах (3 × 200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелора в 2 раза. Не ожидается, что такое увеличение экспозиции будет иметь клиническое значение для большинства пациентов. Индукторы CYP3A4 Одновременное применение рифампицина с тикагрелором приводило к снижению C max и AUC тикагрелора на 73 % и 86 % соответственно. C max активного метаболита оставалась неизменной, тогда как AUC снижалась на 46 %. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут приводить к снижению экспозиции тикагрелора. Одновременное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может приводить к снижению экспозиции и эффективности тикагрелора, поэтому их одновременное применение с тикагрелором не рекомендуется. Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A) Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора приводило к повышению C max и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита возрастала на 32 %, а C max снижалась на 15 %. Данных о одновременном применении тикагрелора с другими действующими веществами, которые также являются мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3А4 (например с верапамилом, хинидином) и могут вызывать рост экспозиции тикагрелора, нет. Если комбинации невозможно избежать, одновременное применение этих лекарственных средств следует осуществлять с осторожностью. Прочие Исследования клинической фармакологической взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора или его активного метаболита, или на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только тикагрелора. При наличии клинических показаний лекарственные средства, влияющие на гемостаз, следует с осторожностью применять в комбинации с тикагрелором. У пациентов с ОКС, получавших морфин, наблюдалась задержка и уменьшение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, в том числе тикагрелора и его активных метаболитов (уменьшение влияния тикагрелора на 35 %). Это взаимодействие может быть связано со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и применяться к другим опиоидным средствам. Клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна, но данные указывают на возможное снижение эффективности тикагрелора у пациентов, получающих тикагрелор и морфин одновременно. У пациентов с ОКС, применение морфина у которых нельзя отложить, а быстрое ингибирование P2Y12 считается жизненно важным, может быть рассмотрена возможность применения ингибитора P2Y12 с парентеральным введением. Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A4 · Симвастатин – одновременное применение тикагрелора с симвастатином увеличивало C max симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а также увеличивало C max симвастатиновой кислоты на 64 % и AUC на 52 % (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2–3 раза). Одновременное применение тикагрелора с симвастатином в дозах свыше 40 мг в сутки может вызвать побочные эффекты симвастатина, что следует взвешивать с возможной пользой. Влияния симвастатина на плазменные концентрации тикагрелора не наблюдалось. Тикагрелор может оказывать подобное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозах свыше 40 мг не рекомендуется. · Аторвастатин – одновременное применение аторвастатина и тикагрелора увеличивало C max аторвастатиновой кислоты на 23 % и AUC на 36 %. Подобное увеличение AUC и C max было отмечено у всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Такое увеличение не считают клинически значимым. · Нельзя исключить подобное влияние на другие статины, метаболизирующиеся CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и у 93 % таких пациентов никаких проблем с безопасностью статинов не возникало. Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств. Субстраты P-gp (в том числе дигоксин и циклоспорин) Одновременное применение тикагрелора увеличивало C max дигоксина на 75 %, а AUC – на 28 %. Средние минимальные концентрации дигоксина увеличивались примерно на 30 % при одновременном применении тикагрелора, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное увеличение в 2 раза. В присутствии дигоксина C max и AUC тикагрелора и его активного метаболита оставались неизменными. Поэтому при одновременном применении P-gp-зависимых лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, и тикагрелор, рекомендуется надлежащий клинический и/или лабораторный мониторинг. Влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови не наблюдалось. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучали. Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2С9 Одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не изменяло плазменных концентраций обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, поэтому маловероятно, что препарат будет влиять на CYP2C9-опосредованный метаболизм таких лекарственных средств как варфарин и толбутамид. Розувастатин (субстрат BCRP) Показано, что тикагрелор повышает концентрацию розувастатина, что может привести к повышению риска миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо рассмотреть преимущества предотвращения серьезных сердечно-сосудистых событий путем применения розувастатина по сравнению с рисками повышения концентрации розувастатина в плазме крови. Пероральные контрацептивы Одновременное применение тикагрелора и левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивало экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20 %, но не изменяло фармакокинетики левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива при одновременном применении левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором. Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (см. раздел «Особенности применения»). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых побочных реакций (ПР) после одновременного применения одного или более лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов одновременно получали бета-адреноблокаторы, 33 % – блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % – дигоксин). Другая сопутствующая терапия В ходе клинических исследований тикагрелор часто применяли совместно с АСК, ИПП, статинами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие состояния пациентов; а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и внутривенным введением ингибиторов GpIIb/IIIa в течение непродолжительного периода (см. раздел «Фармакодинамика»). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось. Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или на результаты количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз. В связи с сообщениями о патологических кожных кровотечениях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например пароксетина, сертралина и циталопрама) рекомендуется с осторожностью применять СИОЗС с тикагрелором, поскольку это может повысить риск кровотечения.

Риск кровотечения Применение тикагрелора пациентам с известным повышенным риском кровотечения следует взвешивать, учитывая пользу от препарата в профилактике атеротромботических событий (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). При наличии клинических показаний тикагрелор следует с осторожностью применять следующим группам пациентов: пациентам со склонностью к кровотечению (например, в связи с недавними травмами или хирургическими вмешательствами, нарушениями свертывания крови, активным или недавно перенесенным желудочно-кишечным кровотечением). Применение тикагрелора противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, с ВЧК в анамнезе и пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»); пациентам, которые одновременно (в течение 24 часов после применения тикагрелора) применяют лекарственные средства, способные повышать риск кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), пероральные антикоагулянты и/или фибринолитические средства). В двух рандомизированных контролируемых исследованиях (TICO и TWILIGHT) у пациентов с ОКС, перенесших процедуру чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) с использованием стента с лекарственным покрытием, было показано, что прекращение приема АСК через 3 месяцев после начала двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) тикагрелором и АСК и продолжение применения тикагрелора в качестве монотерапии в течение 9 и 12 месяцев соответственно снижает риск кровотечения без наблюдаемого повышения риска возникновения основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с продолжением применения ДАТТ. Решение о прекращении приема АСК через 3 месяцев после начала ДАТТ и продолжении применения тикагрелора в качестве монотерапии в течение 9 месяцев у пациентов с повышенным риском возникновения кровотечения должно основываться на клинической оценке с учетом риска развития кровотечения по сравнению с риском возникновения тромботических событий (см. раздел «Способ применения и дозы»). Переливание тромбоцитарной массы не нивелировало антитромбоцитарный эффект тикагрелора у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелора с десмопрессином не приводило к уменьшению времени кровотечения по методу шаблона, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным для лечения клинического кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и/или рекомбинантного фактора VIIa может повысить гемостаз. Применение тикагрелора можно возобновить после того, как причина кровотечения будет установлена и контролируема. Хирургическое вмешательство Пациентам необходимо посоветовать, чтобы они сообщали врачам и стоматологам, принимающим тикагрелор, до планирования любого хирургического вмешательства и перед применением любого нового лекарственного средства. В исследовании PLATO у пациентов, которым проводилось АКШ, в группе тикагрелора случаев кровотечения было больше, чем в группе клопидогрела, в случае прекращения терапии за 1 сутки до операции, но крупные кровотечения наблюдались с такой же частотой, как и в группе клопидогрела, в случае прекращения терапии за 2 или более суток до оперативного вмешательства (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенту требуется плановое хирургическое вмешательство и антитромбоцитарный эффект нежелателен, применение тикагрелора следует прекратить за 5 дней до операции (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациенты, перенесшие ишемический инсульт Пациентов с ОКС, перенесших ишемический инсульт, можно лечить тикагрелором до 12 месяцев (исследование PLATO). В исследование PEGASUS не включали пациентов с ИМ в анамнезе, перенесших ишемический инсульт. Поэтому ввиду отсутствия данных о лечении продолжительностью более одного года таким пациентам не рекомендуется. Нарушение функции печени Применение тикагрелора противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Опыт применения тикагрелора пациентам с нарушением функции печени средней степени ограничен, поэтому рекомендуется с осторожностью применять препарат таким пациентам (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Пациенты с риском брадикардии По результатам холтеровского мониторирования ЭКГ выявлено увеличение частоты эпизодов преимущественно бессимптомной асистолии желудочков при лечении тикагрелором по сравнению с клопидогрелем. Пациентов с повышенным риском брадикардии (например, пациентов без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой II или III степени или синкопе, обусловленным брадикардией) не включали в основные исследования, в которых оценивали безопасность и эффективность тикагрелора. Поэтому ввиду ограниченного клинического опыта тикагрелор следует с осторожностью применять таким пациентам (см. раздел «Фармакодинамика»). Одновременное применение тикагрелора с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию, требует осторожности. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось признаков клинически значимых ПР после одновременного применения одного или более лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов принимали бета-блокаторы, 33 % – блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % – дигоксин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Во время холтеровского подисследования в рамках исследования PLATO эпизоды асистолии желудочков продолжительностью ≥ 3 секунд в течение острой фазы ОКС чаще наблюдались при применении тикагрелора, чем клопидогрела. Увеличение частоты выявленных с помощью холтеровского мониторинга эпизодов желудочковой асистолии при применении тикагрелора было более выраженным у пациентов с ХСН, чем в общей популяции исследования в острой фазе ОКС, однако этой разницы уже через один месяц лечения тикагрелором или по сравнению с клопидогрелем не наблюдалось. Нежелательных клинических последствий, связанных с таким расхождением (в том числе синкопе или возникновения необходимости установки кардиостимулятора), в этой популяции пациентов не наблюдалось (см. раздел «Фармакодинамика»). В пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелор, сообщали о случаях брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады (см. раздел «Побочные реакции»), преимущественно у пациентов с ОКС, у которых ишемия сердца и прием сопутствующих лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений или влияющих на сердечную проводимость, являются потенциальными факторами, осложняющими течение заболевания. Перед коррекцией лечения необходимо оценить клиническое состояние пациента и сопутствующие лекарственные средства как потенциальные причины. Одышка У пациентов, получавших тикагрелор, наблюдалась одышка. Одышка обычно была легкой или умеренно выраженной и часто проходила без необходимости прекращения лечения. У пациентов с бронхиальной астмой (БА)/хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) абсолютный риск развития одышки при применении тикагрелора может быть повышенным. Следует с осторожностью применять тикагрелор пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе. Механизм развития этого явления не выяснен. Если пациент сообщает о появлении, большей продолжительности или усилении одышки, следует провести полное обследование и, при наличии непереносимости препарата, прекратить лечение тикагрелором. Подробную информацию см. в разделе «Побочные реакции». Центральное апноэ во сне Сообщалось о центральном апноэ во сне, включая дыхание Чейна–Стокса, в пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелор. При подозрении на центральное апноэ во сне следует рассмотреть возможность дальнейшего клинического обследования. Повышение уровня креатинина Во время лечения тикагрелором может повышаться уровень креатинина. Механизм развития этого явления не выяснен. Следует проверять функцию почек согласно стандартам медицинской практики. У пациентов с ОКС рекомендуется также проверить функцию почек через месяц после начала лечения тикагрелором, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥ 75 лет, пациентам с нарушением функции почек средней/тяжелой степени, а также тем, кто одновременно применяет БРА. Повышение уровня мочевой кислоты Во время лечения тикагрелором может возникать гиперурикемия (см. раздел «Побочные реакции»). При лечении пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе следует соблюдать осторожность. Применение тикагрелора пациентам с мочекислой нефропатией не рекомендуется. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) Во время применения тикагрелора очень редко сообщали о случаях тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, связанной с данными неврологического обследования, нарушением функции почек или с лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, требующим неотложного лечения с использованием плазмафереза. Влияние на результаты анализа функции тромбоцитов для диагностики гепаринидуцированной тромбоцитопении (ГИТ) В тесте гепаринindуцированной активации тромбоцитов (ГИАТ), используемом для диагностики ГИТ, антитела к комплексу антитромбоцитарный фактор 4/гепарин в сыворотке крови пациента активируют тромбоциты здоровых доноров в присутствии гепарина. У пациентов, получавших тикагрелор, сообщали о ложноотрицательных результатах анализов функции тромбоцитов (в том числе теста ГИАТ, но не ограничиваясь им) для диагностики ГИТ. Это обусловлено подавлением тикагрелором P2Y12-рецепторов тромбоцитов здорового донора в тесте сыворотки/плазмы крови пациента. Для интерпретации результатов анализа функции тромбоцитов на диагностику ГИТ необходима информация об одновременном лечении тикагрелором. У пациентов, у которых развилась ГИТ, необходимо провести оценку соотношения польза/риск продолжения лечения тикагрелором, учитывая как протромботическое состояние ГИТ, так и повышенный риск возникновения кровотечения при одновременном лечении антикоагулянтными средствами и тикагрелором. Прочее Учитывая зависимость между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелем, наблюдавшуюся в исследовании PLATO, одновременное применение тикагрелора и высоких поддерживающих доз АСК (> 300 мг) не рекомендуется (см. раздел «Фармакодинамика»). Лекарственное средство Тигалант содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозы натрия, то есть практически не содержит натрия. Преждевременное прекращение лечения Преждевременное прекращение применения любого антитромбоцитарного средства, в том числе препарата Тигалант, может привести к повышению риска сердечно-сосудистого летального исхода, ИМ или инсульта вследствие основного заболевания пациента. Поэтому преждевременной отмены лечения следует избегать.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции, чтобы избежать беременности в период лечения тикагрелором.

Беременность

Данные о применении тикагрелора беременным женщинам отсутствуют или ограничены. В ходе исследований на животных была отмечена репродуктивная токсичность. Тикагрелор не рекомендуется для применения в период беременности.

Грудное вскармливание

Данные исследований фармакодинамики/токсикологии на животных свидетельствуют о том, что тикагрелор и его активный метаболит проникают в грудное молоко. Невозможно исключить риск для новорожденного/грудного ребенка. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отказе от лечения тикагрелором необходимо принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Репродуктивная функция

Тикагрелор не влиял на фертильность самцов и самок животных.

Тикагрелор не влияет или влияет в незначительной степени на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о случаях головокружения и спутанности сознания во время лечения тикагрелором. Поэтому пациентам, у которых появляются эти симптомы, следует быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Дозирование

Пациентам, принимающим препарат Тигалант, следует также ежедневно принимать АСК в поддерживающей дозе 75–150 мг, если для этого нет особых противопоказаний.

Острый коронарный синдром

Лечение препаратом Тигалант необходимо начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг) и далее принимать по 90 мг два раза в сутки. Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Тигалант в дозе 90 мг у пациентов с ОКС составляет 12 месяцев при отсутствии клинических показаний для преждевременного прекращения лечения (см. раздел «Фармакодинамика»). У пациентов с ОКС, перенесших процедуру ЧКВ и имеющих повышенный риск возникновения кровотечения, возможность прекращения приема АСК можно рассматривать через 3 месяцев после начала двойной антитромбоцитарной терапии тикагрелором и АСК. В таком случае применение тикагрелора в качестве монотерапии следует продолжать в течение 9 месяцев (см. раздел «Особенности применения»).

Инфаркт миокарда в анамнезе

Рекомендуемая доза препарата Тигалант для пациентов с ИМ в анамнезе, перенесенным не менее года назад, и высоким риском развития атеротромботических событий при необходимости длительного лечения составляет 60 мг* 2 раза в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Для пациентов с ОКС с высоким риском атеротромботических событий лечение можно начинать без перерыва – как продолжение терапии после первичного лечения препаратом Тигалант 90 мг или другим ингибитором рецепторов аденозиндифосфата (АДФ), которое длилось один год. Лечение также можно начинать в течение периода до 2 лет после перенесенного ИМ или в течение одного года после окончания предыдущего курса лечения ингибитором АДФ-рецепторов. Данные по эффективности и безопасности тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены. При необходимости перехода с другого лекарственного средства на препарат Тигалант первую дозу препарата Тигалант следует принять через 24 часов после применения последней дозы другого антитромбоцитарного препарата.

*Применять лекарственное средство тикагрелор в соответствующей дозировке.

Пропуск дозы

Следует также избегать пропусков приема препарата. Если пациент пропустил дозу препарата Тигалант, ему следует принять только одну таблетку (следующую дозу) в назначенное время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нарушение функции печени

Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени не изучали, поэтому применение препарата таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Информация о применении препарата пациентам с нарушением функции печени средней степени ограничена. Коррекция дозы не рекомендуется, но применять тикагрелор следует с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени легкой степени не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения. Препарат Тигалант можно применять независимо от приема пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку можно измельчить в порошок, смешать с половиной стакана воды и сразу выпить. Стакан необходимо промыть, использовав еще полstакана воды, и выпить содержимое стакана. Смесь также можно вводить через назогастральный зонд (CH8 или больше). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения смеси.

Безопасность и эффективность применения тикагрелора детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Нет релевантных данных о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Тикагрелор хорошо переносится в разовых дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была лимитирующей дозу в исследовании с нарастающими разовыми дозами. Другими клинически значимыми НР, которые могут возникать при передозировке, являются одышка и эпизоды желудочковой асистолии (см. раздел «Побочные реакции»). При передозировке могут возникать вышеуказанные потенциальные побочные реакции, поэтому следует рассмотреть возможность ЭКГ-мониторинга. В настоящее время антидот для тикагрелора неизвестен; тикагрелор не выводится с помощью диализа (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение передозировки следует проводить согласно местным стандартам медицинской практики. Ожидаемым последствием чрезмерной дозировки тикагрелора является удлинение продолжительности риска кровотечения в связи с угнетением тромбоцитов. Маловероятно, что переливание тромбоцитарной массы будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением (см. раздел «Особенности применения»). В случае возникновения кровотечения следует принять другие соответствующие поддерживающие меры.

Профиль безопасности тикагрелора оценивали в ходе двух крупномасштабных клинических исследований III фазы, проводившихся с целью изучения исходов лечения (исследования PLATO и PEGASUS), в которых участвовали более 39000 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). В исследовании PLATO у пациентов, получавших тикагрелор, частота преждевременного прекращения лечения из-за НР была выше, чем у пациентов, получавших клопидогрел (7,4 % против 5,4 %). В исследовании PEGASUS частота преждевременного прекращения лечения из-за НР была выше среди пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с пациентами, получавшими только АСК (16,1 % при применении тикагрелора в дозе 60 мг с АСК против 8,5 % при применении только АСК). Наиболее частыми НР у пациентов, получавших лечение тикагрелором, были кровотечение и одышка (см. раздел «Особенности применения»). Приведенные ниже побочные реакции были выявлены в ходе клинических исследований или о них сообщали во время постмаркетингового применения тикагрелора (таблица 1). Побочные реакции приведены по классам систем органов Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Внутри каждого класса системы органов побочные реакции классифицированы по частоте. Группы по частоте определяются по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным). Побочные реакции по частоте и классам систем органов

Таблица 1

Классы систем органов | Очень частые | Частые | Нечастые | Частота неизвестна Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (в том числе кисты и полипы) | | | Кровотечения из опухоли a | Со стороны крови и лимфатической системы | | | Кровотечения на фоне нарушения свёртывания крови б | Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура c Со стороны иммунной системы | | | | Гиперчувствительность, в том числе ангионевротический отёк в Нарушения обмена веществ и питания | | Гиперурикемия г | Подагра/подагрический артрит | Психические расстройства | | | Спутанность сознания | Со стороны нервной системы | | Головокружение, синкопе, головная боль | Внутричерепное кровоизлияние | Со стороны органов зрения | | | Кровоизлияние в глаз д | Со стороны органов слуха и равновесия | | | Системное головокружение (вертиго) | Ушное кровоизлияние Со стороны сердечно-сосудистой системы | | | Брадиаритмия, атриовентрикулярная блокада в | Со стороны сосудов | | | Артериальная гипотензия | Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения | | Одышка | Кровотечения из органов дыхания е | Со стороны желудочно-кишечного тракта | | Желудочно-кишечное кровотечение є, диарея, тошнота, диспепсия, запор | Ретроперитонеальное кровоизлияние | Со стороны кожи и подкожной клетчатки | | Кровоизлияния в подкожную клетчатку или в кожу ж, сыпь, зуд | | Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани | | | Кровоизлияния в мышцы з | Со стороны почек и мочевыделительной системы | | | Кровотечения из мочевыводящих путей и | Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз | | | Кровотечения из половых органов і | Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований | | | Повышенный уровень креатинина в крови г | Травмы, отравления и осложнения процедур | | | Кровотечение после проведения процедуры, травматические кровотечения ї |

a Например, кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки. б Например, повышенная склонность к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез. в Выявлено в постмаркетинговом периоде. г Частота установлена на основании лабораторных данных (повышение уровня мочевой кислоты > верхней границы нормы от исходного уровня, который был ниже нормы или соответствовал ей. Повышение уровня креатинина > 50 % от исходного уровня) и не отражает частоту сообщений о побочном явлении. д Например, кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, внутриглазное кровоизлияние. е Например, носовое кровотечение, кровохаркание. є Например, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка. ж Например, экхимоз, кровоизлияние в кожу, петехии. з Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу. и Например, гематурия, геморрагический цистит. і Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение. ї Например, ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение. Описание отдельных побочных реакций Кровотечения Случаи кровотечений в исследовании PLATO Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PLATO приведены в Таблице 2. Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка по методу Каплана-Мейера за 12 месяцев (PLATO) Таблица 2 Случаи кровотечений Тикагрелор 90 мг, дважды в сутки N=9235 Клопидогрел N=9186 p-значение* Большие кровотечения по критериям PLATO 11,6 11,2 0,4336 Большие летальные/угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO 5,8 5,8 0,6988 Большие кровотечения, не связанные с АКШ, по критериям PLATO 4,5 3,8 0,0264 Большие кровотечения, не связанные с процедурами, по критериям PLATO 3,1 2,3 0,0058 Большие + малые кровотечения по критериям PLATO 16,1 14,6 0,0084 Большие + малые кровотечения, не связанные с процедурами, по критериям PLATO 5,9 4,3 <0,0001 Большие кровотечения по критериям TIMI 7,9 7,7 0,5669 Большие + малые кровотечения по критериям TIMI 11,4 10,9 0,3272 Определение типа кровотечений: Большие летальные/угрожающие жизни кровотечения: клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина >50 г/л или переливанием ≥4 единиц эритроцитарной массы; или летальные; или внутричерепные; или внутрисердечные с тампонадой сердца; или с геповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующей применения вазопрессорных препаратов или хирургического вмешательства. Прочие большие кровотечения: клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина на 30-50 г/л или переливанием 2-3 единиц эритроцитарной массы; или приводящие к стойкой утрате трудоспособности. Малые кровотечения: требующие медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения. Большие кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина > 50 г/л или ВЧК. Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина на 30-50 г/л. * p-значение, подсчитанное с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, для группы лечения как исключительно исследовательский показатель. Тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте больших летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO, общему количеству больших кровотечений, частоте больших или малых кровотечений по критериям TIMI. Однако частота комбинированных PLATO больших и малых кровотечений была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела. Несколько пациентов в исследовании PLATO имели летальные кровотечения: 20 (0,2 %) в группе тикагрелора и 23 (0,3 %) в группе клопидогрела (см. раздел «Особенности применения»). Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность, географический регион, сопутствующие состояния, одновременное лечение и медицинский анамнез, в том числе перенесенный инсульт или ТИА, не были прогностическими факторами для общей частоты кровотечений или частоты больших кровотечений в исследовании PLATO, не связанных с процедурами. Итак, ни одна группа не была определена как группа повышенного риска кровотечения какого-либо типа. Кровотечения, связанные с АКШ: частота больших летальных/угрожающих для жизни кровотечений по критериям PLATO у пациентов, которым было проведено АКШ, была схожей в группах лечения тикагрелором и клопидогрелом. Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами: тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте не связанных с АКШ летальных/угрожающих для жизни больших кровотечений по критериям PLATO, но общая частота больших кровотечений по критериям PLATO, частота больших кровотечений по критериям ТИМИ и общая частота больших и малых кровотечений по критериям TIMI были выше в группе лечения тикагрелором. Аналогично, если исключить все связанные с процедурами кровотечения, то частота кровотечений была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела. Внутричерепное кровоизлияние: при применении тикагрелора было больше ВЧК, не связанных с процедурами (0,3 %), чем при применении клопидогрела (0,2 %). Различий в общей частоте летальных кровотечений не было. Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PEGASUS приведены в Таблице 3. Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка по методу Каплана-Мейера за 36 месяцев (PEGASUS) Таблица 3 Конечные точки безопасности Тикагрелор 60 мг, дважды в сутки + АСК N=6958 Только АСК N=6996 % КМ Соотношение рисков (95 % ДИ) % КМ p-значение Типы кровотечений по критериям TIMI Большие кровотечения по критериям TIMI 2,3 2,32 (1,68, 3,21) 1,1 < 0,0001 Летальные кровотечения 0,3 1,00 (0,44, 2,27) 0,3 1,0000 ВЧК 0,6 1,33 (0,77, 2,31) 0,5 0,3130 Другие большие кровотечения по критериям TIMI 1,6 3,61 (2,31, 5,65) 0,5 < 0,0001 Большие + малые кровотечения по критериям TIMI 3,4 2,54 (1,93, 3,35) 1,4 < 0,0001 Большие или малые кровотечения по критериям TIMI или такие, что требуют медицинской помощи 16,6 2,64 (2,35, 2,97) 7,0 < 0,0001 Типы кровотечений по критериям PLATO Большие кровотечения 3,5 2,57 (1,95, 3,37) 1,4 < 0,0001 Летальные/угрожающие для жизни кровотечения 2,4 2,38 (1,73, 3,26) 1,1 < 0,0001 Другие большие кровотечения 1,1 3,37 (1,95, 5,83) 0,3 < 0,0001 Большие + малые кровотечения 15,2 2,71 (2,40, 3,08) 6,2 < 0,0001 Определение типов кровотечений: Большие кровотечения по критериям TIMI: летальное кровотечение ИЛИ любой вид ВЧК, ИЛИ кровоизлияние, сопровождающееся клиническими проявлениями, связанное с падением уровня гемоглобина (Hb) ≥50 г/л, или, если показатели уровня Hb недоступны, со снижением гематокрита (Hct) на 15 %. Летальные кровотечения: случай кровотечения, который непосредственно привел к летальному исходу в течение 7 дней. ВЧК: внутричерепное кровоизлияние. Другие большие кровотечения по критериям TIMI: не связанные с ВЧК нелетальные большие кровотечения по критериям TIMI. Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные со снижением уровня Hb на 30-50 г/л. Требующие медицинской помощи по критериям TIMI: требуют вмешательства ИЛИ приводят к госпитализации, ИЛИ требуют обследования. Большие летальные/угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO: летальные кровотечения ИЛИ любой вид ВЧК, ИЛИ внутрисердечные кровотечения с тампонадой сердца; ИЛИ с гиповолемическим шоком или острой артериальной гипотензией, требующие применения вазопрессорных/инотропных препаратов или хирургического вмешательства, ИЛИ клинически выраженные со снижением уровня Гб на 50 г/л или переливанием ≥ 4 единиц эритроцитарной массы. Другие большие кровотечения по критериям PLATO: приводящие к стойкой утрате трудоспособности ИЛИ клинически выраженные со снижением уровня Гб на 30-50 г/л, ИЛИ переливанием 2-3 единиц эритроцитарной массы. Малые кровотечения по критериям PLATO: требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения. В исследовании PEGASUS большие кровотечения (TIMI) чаще наблюдались в группе лечения тикагрелором в дозе 60 мг два раза в сутки, чем в группе лечения только АСК. Повышения риска летальных кровотечений не наблюдалось; кроме этого, наблюдалось лишь незначительное повышение частоты ВЧК по сравнению с лечением только АСК. Отмечалось несколько случаев летальных кровотечений в исследовании: 11 (0,3 %) при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 12 (0,3 %) при применении только АСК. Наблюдаемое повышение риска больших кровотечений (ТИМИ) при применении тикагрелора в дозе 60 мг было обусловлено главным образом более высокой частотой других больших кровотечений (ТИМИ), среди которых преобладали случаи, отнесённые к нарушениям со стороны ЖКТ. Тенденция к увеличению частоты кровотечений, подобная таковой для больших кровотечений по критериям ТИМИ, наблюдалась также для больших или малых кровотечений по критериям ТИМИ и больших кровотечений по критериям PLATO, а также для больших или малых кровотечений по критериям PLATO. Преждевременное прекращение лечения в связи с кровотечениями чаще наблюдалось при применении тикагрелора в дозе 60 мг, чем при применении только АСК (6,2 % и 1,5 % соответственно). Большинство этих кровотечений были менее серьёзными (классифицированными по TIMI как требующие медицинской помощи), например: носовое кровотечение, образование синяков и гематомы. Профиль кровотечений при применении тикагрелора в дозе 60 мг был соответствующим во всех предварительно определённых подгруппах (например, по возрасту, полу, массе тела, расовой принадлежности, географическому региону, сопутствующим состояниям, одновременному лечению другими препаратами и медицинскому анамнезу) относительно случаев крупных по критериям TIMI, крупных или мелких по критериям TIMI и крупных по критериям PLATO кровотечений. Внутричерепное кровоизлияние (ВЧК): спонтанные ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и при применении только АСК наблюдались с подобной частотой (n = 13, 0,2 % в обеих группах лечения). Травматические и связанные с процедурами ВЧК возникали несколько чаще при применении тикагрелора в дозе 60 мг (n = 15, 0,2 %), чем при лечении только АСК (n = 10, 0,1 %). Наблюдалось 6 летальных ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 5 летальных ВЧК при лечении только АСК. Частота ВЧК была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительную сопутствующую заболеваемость и факторы риска СС заболеваний в исследуемой популяции. Одышка Пациенты, получавшие препарат Тигалант, сообщали об одышке, ощущении нехватки воздуха. В исследовании PLATO такая ПР как одышка (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка) в целом наблюдалась у 13,8 % пациентов, получавших тикагрелор, и у 7,8 % пациентов, получавших клопидогрел. В исследовании PLATO у 2,2 % пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,6 % пациентов, получавших клопидогрел, исследователи считали одышку связанной с лечением, некоторые из этих случаев были серьёзными (0,14 % в группе тикагрелора; 0,02 % в группе клопидогрела) (см. раздел «Особенности применения»). Чаще всего симптомы одышки были лёгкими или умеренными; в большинстве случаев сообщалось об одном приступе, который возник вскоре после начала лечения. По сравнению с пациентами, получавшими клопидогрел, пациенты с БА/ХОБЛ, получающие тикагрелор, могут иметь повышенный риск возникновения несерьёзных случаев одышки (3,29 % при применении тикагрелора и 0,53 % при применении клопидогрела) и серьёзных случаев одышки (0,38 % при лечении тикагрелором и 0,00 % при лечении клопидогрелом). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»). Примерно 30 % эпизодов одышки прошли в течение 7 дней. В исследование PLATO включали пациентов с такими заболеваниями на исходном уровне, как застойная сердечная недостаточность, ХОБЛ или бронхиальная астма; эти пациенты, а также пациенты пожилого возраста имели большую склонность к развитию одышки. 0,9 % пациентов, получавших препарат Тигалант, преждевременно прекратили лечение исследуемым препаратом из-за появления одышки по сравнению с 0,1 % пациентов, получавших клопидогрел. Более высокая частота одышки при применении препарата Тигалант не связана с развитием новой или ухудшением течения имеющейся болезни сердца или лёгких (см. раздел «Особенности применения»). Тигалант не влияет на результаты исследования лёгочной функции. В исследовании PEGASUS одышка наблюдалась у 14,2 % пациентов, получавших тикагрелор в дозе 60 мг два раза в сутки, и у 5,5 % пациентов, получавших только АСК. Как и в исследовании PLATO, в большинстве случаев одышка была лёгкой или умеренной (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых наблюдалась одышка, как правило, были пожилого возраста и имели одышку, ХОБЛ или бронхиальную астму на исходном уровне. Данные лабораторных исследований Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты превысила верхнюю границу нормы у 22 % пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13 % пациентов, получавших клопидогрел. Соответствующие показатели в исследовании PEGASUS составили 9,1 %, 8,8 % и 5,5 % при применении тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Средний уровень мочевой кислоты в сыворотке крови повысился примерно на 15 % при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5 % при применении клопидогрела, а после прекращения лечения снизился примерно на 7 % при применении тикагрелора, но не снизился при применении клопидогрела. В исследовании PEGASUS обратное повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке крови на 6,3 % и 5,6 % наблюдалось при применении тикагрелора в дозе 90 мг и 60 мг соответственно по сравнению со снижением на 1,5 % в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составила 0,2 % при применении тикагрелора и 0,1 % при применении клопидогрела. Соответствующие показатели для подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составили 1,6 %, 1,5 % и 1,1 % в группе тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и в группе плацебо соответственно. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Для лекарственного средства не требуются особые условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Я не могу выполнить этот запрос в том виде, в котором он сформулирован. Вы написали лишь «За рецептом» — это не текст для перевода, а фраза, которая не содержит фрагмента инструкции.

Если вы пришлите нужный раздел инструкции по медицинскому применению на украинском языке, я переведу его на русский, сохраняя плейсхолдеры в неизменном виде, все отрицания и медицинскую терминологию, без комментариев.

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Шмарьешка дорога 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.