Цитозар 1000 мг, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Цитозар ® (Cytosar ® )

действующее вещество: цитарабин; 1 флакон содержит 100 мг цитарабина; вспомогательные вещества: кислота хлористоводородная концентрированная, натрия гидроксид. 1 ампула с растворителем содержит спирта бензилового 9 мг/мл, воду для инъекций. 1 флакон содержит 1000 мг цитарабина; вспомогательные вещества: кислота хлористоводородная концентрированная, натрия гидроксид.

Лиофилизат для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизат; растворитель: прозрачный бесцветный раствор.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина. Цитарабин. Код АТХ L01B C01.

Как аналог пиримидинового нуклеозида (отличающийся от обычного цитидина или дезоксицитидина ДНК или РНК в сахарной части молекулы, он содержит арабинозу вместо рибозы или дезоксирибозы) цитарабин является антибластическим средством, подавляющим синтез ДНК. Также он обладает противовирусными и иммуносупрессивными свойствами. Детальное изучение механизма цитотоксичности in vitro указывает, что основным действием цитарабина является подавление синтеза дезоксицитидина (как антиметаболит, зависящий от клеточного цикла, он подавляет синтез ДНК во время S-фазы митоза), хотя подавление цитидиловых киназ и включение соединения в нуклеиновые кислоты также могут играть роль в цитостатическом и цитотоксическом действии препарата. Благодаря своему цитотоксическому действию цитарабин вызывает дозозависимое разрушение клеток в пролиферирующих тканях.

Общие фармакокинетические свойства

Цитарабин неэффективен при пероральном приёме (только приблизительно 20 % дозы при пероральном применении всасывается в желудочно-кишечном тракте). Процесс элиминации из крови носит двухфазный характер: начальная фаза распределения (приблизительно 10 минут) и вторая фаза выведения (1‒3 часа).

Распределение

Относительно равномерный уровень в сыворотке крови достигается путём непрерывной внутривенной инфузии. После внутривенной инъекции цитарабина его концентрация в спинномозговой жидкости остаётся значительно ниже уровня в плазме крови. Однако через 2 часа непрерывной инфузии концентрация препарата в спинномозговой жидкости может достигать 40 % от уровня в плазме крови.

Биотрансформация

После парентерального введения препарат быстро метаболизируется, главным образом печенью и, возможно, почками. Цитарабин дезаминируется до арабинофуранозилурацила. После внутривенного введения однократной высокой дозы у большинства пациентов в течение 15 минут уровень препарата в крови падает до уровня, который практически не поддаётся измерению. У некоторых пациентов уже через 5 минут после инъекции уровень циркулирующего препарата был таким, который невозможно обнаружить. В конце фазы выведения уровень неактивного метаболита (1-бета-D-арабинозы-урацила) в плазме крови составляет 80 %. При интратекальном введении период полувыведения цитарабина из ликвора составляет приблизительно 2 часа. Метаболизм препарата минимален, поскольку в этом месте концентрации дезаминазы низкие.

Выведение из организма

После внутривенного введения человеку только 5,8 % введённой дозы выводится из организма в неизменённом виде с мочой в течение 12‒24 часов; 90 % дозы выводится в виде дезаминированного продукта.

Клинические характеристики.

Достижение и поддержание ремиссии при острых нелимфобластных лейкозах у взрослых и детей. Лечение других видов лейкозов, таких как острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз (бластный криз). Профилактика или лечение лейкозного менингита интратекально, как монотерапия или в комбинации с другими препаратами (метотрексат, гидрокортизон). Цитозар ® можно применять как монотерапию или в комбинации с другими антинеопластическими средствами; лучшие результаты обычно достигаются при комплексном лечении. Ремиссии, индуцированные препаратом Цитозар ® , являются кратковременными без дальнейшей поддерживающей терапии. Терапия лейкоза с высоким риском осложнений, рефрактерного лейкоза и рецидива острого лейкоза независимо от сопутствующего применения противоопухолевых химиотерапевтических средств высокими дозами препарата. В составе комбинированной терапии (LSA2L2) для лечения неходжкинских лимфом у детей. Цитозар ® экспериментально применяли для лечения различных видов новообразований. В целом, у небольшого количества пациентов с солидными опухолями был положительный ответ на лечение.

· Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, указанному в разделе «Состав». · Медикаментозное угнетение деятельности костного мозга (при условии оценки риска и ожидаемой пользы). · В период беременности препарат следует вводить только после оценки рисков и ожидаемой пользы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). · Лактация: во время приема препарата кормление грудью следует прекратить (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). · Растворитель, содержащий бензиловый спирт в качестве консерванта, нельзя использовать для восстановления лиофилизата в следующих случаях: внутривенное лечение высокими дозами и интратекальное лечение (см. раздел «Особенности применения»). Особые меры безопасности. Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Поскольку препарату Цитозар ® свойственно токсическое действие, при работе с препаратом необходимо соблюдать следующие рекомендации: · персонал должен владеть навыками обращения с ним; · беременным женщинам запрещено работать с препаратом; · персонал должен носить защитную одежду (очки, медицинские халаты и одноразовые перчатки и маски); · для разведения раствора следует выделить специальный участок (желательно с ламинарным воздушным потоком); · рабочая поверхность должна быть защищена впитывающей бумагой с пластмассовой основой одноразового использования; · все материалы, использовавшиеся при работе с препаратом, необходимо поместить в мешки для отходов повышенной опасности, которые затем сжигают при высоких температурах; · в случае случайного попадания на кожу или в глаза пораженное место следует немедленно промыть большим количеством воды, водой с мылом или раствором бикарбоната натрия, а также обратиться к врачу; · пролитый раствор необходимо обработать раствором натрия гипохлорита (содержащим 1 % хлора), а затем смыть водой; · средства, применявшиеся для уборки, необходимо утилизировать, как указано выше.

Сочетание цитарабина с другими антибластическими средствами, миелосупрессивными веществами или лучевой терапией может усилить цитотоксическое и иммуносупрессивное действие. Дигоксин. У пациентов, получавших бета-ацетилдигоксин и химиотерапию, включавшую циклофосфамид, винкристин и преднизон, наблюдалось обратимое снижение равновесной концентрации дигоксина в плазме крови и почечной экскреции гликозида независимо от приёма цитарабина или прокарбазина. Изменений в равновесной концентрации дигитоксина не выявлено. Поэтому следует контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови пациентов, которым назначают подобные режимы комбинированной химиотерапии. Назначение дигитоксина таким пациентам может рассматриваться как альтернативное лечение. Гентамицин. In vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма в отношении чувствительных штаммов Klebsiella pneumoniae. Это исследование позволяет предположить, что у больных, принимающих цитарабин и гентамицин для лечения инфекций, вызванных Klebsiella pneumoniae, отсутствие быстрого терапевтического эффекта может свидетельствовать о необходимости повторной оценки антибактериальной терапии. Флуцитозин. Клинические данные свидетельствуют о возможном снижении эффективности флуцитозина при одновременном применении с цитарабином. Это может быть связано с потенциально конкурентным ингибированием его накопления. Метотрексат. Внутривенное применение цитарабина в комбинации с интратекальным введением метотрексата может повысить риск развития тяжёлых неврологических побочных реакций, таких как головная боль, паралич, кома и инсультоподобные эпизоды (см. раздел «Особенности применения»).

В период индукции ремиссии больные должны находиться в учреждениях с соответствующим лабораторным и реанимационным оборудованием, достаточным для контроля переносимости препарата, защиты и поддержки состояния пациента во время токсического действия препарата. Основным токсическим эффектом препарата Цитозар ® является угнетение деятельности костного мозга и развитие лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Менее серьёзные проявления токсичности включают тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, образование язв в ротовой полости и нарушение функции печени. Перед назначением препарата Цитозар ® необходимо оценить соотношение польза/риск. Перед проведением оценки или перед началом терапии врач должен ознакомиться с приведёнными ниже рекомендациями. Анафилактические реакции Во время лечения цитарабином наблюдались анафилактические реакции, см. раздел «Побочные реакции». Сообщалось об анафилактической реакции, возникшей сразу после внутривенного введения препарата и приведшей к нарушению кровообращения и дыхания, что требовало реанимационных мероприятий. Нарушения со стороны органов кровеносной и лимфатической систем Цитозар ® потенциально вреден для костного мозга. Степень вредного воздействия зависит от дозирования и режима приёма. В случае медикаментозного угнетения деятельности костного мозга лечение следует начинать с осторожностью, после оценки возможных рисков и ожидаемой пользы. Лечение следует проводить под тщательным медицинским наблюдением. В начале лечения необходимо ежедневно контролировать уровень лейкоцитов и тромбоцитов в крови. После исчезновения бластных клеток в периферической крови рекомендуется постоянный мониторинг костного мозга, так как угнетение его деятельности может вызвать тяжёлые, иногда летальные последствия (инфекционные осложнения вследствие гранулоцитопении и другие нарушения иммунной системы, вторичные кровоизлияния вследствие тромбоцитопении). За пациентами, применяющими Цитозар ® , следует внимательно наблюдать. Рекомендуется часто определять количество лейкоцитов и тромбоцитов. Если медикаментозное угнетение деятельности костного мозга приводит к снижению уровня лейкоцитов в крови ниже 50000/мм 3, полиморфноядерных гранулоцитов ниже 1000/мм 3, следует рассмотреть вопрос о приостановке или изменении лечения. После прекращения лечения количество клеток периферической крови может снижаться ещё в течение 5–7 дней, достигая самого низкого уровня на 12–24-й день после прекращения применения препарата. Лечение можно продолжить только после появления чётких признаков восстановления костного мозга (по результатам повторных анализов костного мозга). В медицинском учреждении должно быть оборудование для лечения потенциально летальных осложнений угнетения костного мозга. Функция печени и/или почек Очевидно, печень нейтрализует значительную часть применённой дозы цитарабина. В частности, токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами цитарабина более вероятны для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью следует с осторожностью принимать препарат, возможно, в меньших дозах. Неврологические побочные реакции При внутривенном введении цитарабина в комбинации с интратекальным введением метотрексата наблюдались случаи тяжёлых неврологических побочных реакций, от головной боли до паралича, комы и инсультоподобных эпизодов, преимущественно у молодых людей и подростков. Синдром лизиса опухоли (СЛО) Как и при лечении другими цитотоксическими средствами, применение препарата Цитозар ® может привести к синдрому лизиса опухоли, вызванному быстрым разрушением опухолевых клеток. Вторичная гиперурикемия, связанная с этим синдромом, может вызвать острую почечную недостаточность. Помимо других исследований и клинических тестов следует регулярно проверять уровни мочевой кислоты в крови. При необходимости должно быть предоставлено соответствующее поддерживающее лечение. Лечение высокими дозами препарата Цитозар ® После лечения высокими дозами цитарабина (2–3 г мг/м 2) сообщалось о возникновении тяжёлых токсических реакций, иногда с летальным исходом, со стороны центральной нервной системы (ЦНС), желудочно-кишечного тракта и лёгких (отличающихся от возникающих при приёме стандартных доз препарата Цитозар ® ). К таким реакциям относятся: обратимое повреждение роговицы и геморрагический конъюнктивит, которых можно избежать или свести к минимуму их проявления путём профилактики глазными каплями, содержащими кортикостероиды; в большинстве случаев обратимые нарушения функции головного мозга и мозжечка, в том числе изменение личности, сонливость и кома; язвы желудочно-кишечного тракта с тяжёлым течением, в том числе кистозный пневматоз кишечника, приводящий к перитониту; сепсис и абсцесс печени; отёк лёгких, поражение печени с гипербилирубинемией; некроз кишечника и некротический колит. У взрослых пациентов с острым нелимфоцитарным лейкозом развилась периферическая моторная и сенсорная нейропатия после лечения высокими дозами препарата Цитозар ® , даунорубицина и аспарагиназы. Пациентов, которым применяется лечение высокими дозами препарата Цитозар ® , необходимо обследовать на наличие симптомов нейропатии, поскольку может потребоваться корректировка режима дозирования с целью избежания необратимых неврологических нарушений. Угнетение иммунитета/ вакцинация/ повышенная склонность к инфекциям Введение живых или аттенуированных живых вакцин пациентам, иммунитет которых ослаблен вследствие приёма химиотерапевтических препаратов, в том числе цитарабина, может привести к развитию серьёзных или летальных инфекций. Пациентам, получающим цитарабин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Возможно введение инактивированных или убитых вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть слабее. Вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации могут быть связаны с применением препарата Цитозар ® как монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами в дозах, подавляющих клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть слабо выраженными, но могут быть тяжёлыми и даже летальными. Тошнота, рвота После быстрого внутривенного применения препарата в течение нескольких часов может возникнуть тошнота или рвота. Таких реакций можно избежать, если вводить препарат путём инфузии. Панкреатит У пациентов, получавших лечение препаратом Цитозар ® в комбинации с другими лекарственными средствами, наблюдался острый панкреатит. Канцерогенез Канцерогенность препарата Цитозар ® была доказана в исследованиях на животных. Подобное действие не может быть исключено при длительном применении цитарабина людям. Информация о вспомогательных веществах Бензиловый спирт Растворитель содержит бензиловый спирт (см. раздел «Состав»). Бензиловый спирт как консервант может вызвать развитие реакций гиперчувствительности. Внутривенное введение бензилового спирта ассоциировалось с развитием серьёзных побочных реакций и смерти у педиатрических пациентов, включая новорождённых (гаспинг-синдром). Хотя стандартные терапевтические дозы этого препарата обычно содержат значительно меньшее количество бензилового спирта по сравнению с тем, при котором развивается гаспинг-синдром, минимальное количество бензилового спирта, при котором могут возникнуть токсические явления, неизвестно. Лекарственные средства, содержащие бензиловый спирт, должны применяться новорождённым только в случае абсолютной необходимости или при отсутствии альтернативного лечения. У недоношенных новорождённых и младенцев с низкой массой тела при рождении повышается риск развития токсических явлений. Лекарственные средства, содержащие бензиловый спирт, не следует применять в течение более чем одной недели детям в возрасте до 3 лет без крайней необходимости из-за повышенного риска накопления. Если применение лекарственных средств, содержащих бензиловый спирт, абсолютно необходимо, важно оценить комбинированную суточную метаболическую нагрузку бензиловым спиртом из всех источников, особенно у пациентов с нарушениями функций печени или почек, а также у беременных женщин из-за риска накопления и токсичности (метаболический ацидоз). Если цитарабин назначен в высоких дозах или для интратекального применения, не следует использовать растворитель, содержащий бензиловый спирт. Для разведения может быть использован 0,9 % раствор хлорида натрия, не содержащий консервантов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Натрий Этот лекарственный средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в каждом флаконе, то есть практически не содержит натрия.

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин В связи с потенциальной генотоксичностью женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы цитарабина. Мужчины с партнершами репродуктивного возраста должны быть проинформированы об использовании эффективных методов контрацепции в течение лечения и не менее чем 3 месяца после приема последней дозы цитарабина. Беременность Исследования по применению препарата беременным женщинам не проводились. Для некоторых видов животных цитарабин является тератогенным веществом. Данный препарат следует назначать беременным или женщинам, которые могут быть беременными, только в случаях, когда потенциальная польза для женщины больше потенциального риска для плода. У женщин, применявших цитарабин в период беременности (как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами), рождались здоровые дети. Некоторые дети были недоношенными или родились с низкой массой тела. За некоторыми детьми наблюдались в период от 6 недель до 7 лет после воздействия препарата, и никаких патологий выявлено не было. Один ребенок умер через 80 дней от гастроэнтерита. Сообщалось о врожденных патологиях, в частности, когда плод подвергался воздействию системной терапии цитарабином в течение I триместра беременности. Сообщалось о 2 случаях врожденных патологий, один из которых включал дефекты дистальных отделов верхних и нижних конечностей, а другой — деформацию конечностей и ушей. Сообщалось о развитии панцитопении, лейкопении, анемии, тромбоцитопении, отклонения уровня электролитов, преходящей эозинофилии, повышения уровня IgM и гипERPирексии, сепсиса и летальных случаев в неонатальном периоде у детей, которые подверглись воздействию цитарабина в утробе. Некоторые из этих детей были недоношенными. Терапевтические аборты были проведены в пяти случаях у женщин, проходивших терапию цитарабином. Четыре плода были в целом нормальными, однако у одного была увеличена селезенка, у другого выявлена трисомия по Х-хромосоме в хориоНической ткани. Ввиду потенциально возможного развития отклонений при терапии цитотоксическими препаратами, особенно в течение I триместра, у пациенток, которые беременны или могут забеременеть во время приема цитарабина, необходимо оценить потенциальный риск для плода и целесообразность сохранения беременности. Существует определенный, но значительно меньший риск, если терапию начать в течение II или III триместров. Хотя существуют случаи рождения здоровых детей женщинами, получавшими лечение цитарабином в течение всех трех триместров, за такими детьми необходим дальнейший медицинский надзор. Растворитель для приготовления лекарственного средства содержит бензиловый спирт в качестве консерванта. Бензиловый спирт может проникать через плаценту (см. раздел «Особенности применения»). Кормление грудью Неизвестно, экскретируется ли препарат в грудное молоко. В связи с тем, что многие лекарства экскретируются в грудное молоко и ввиду потенциальной возможности серьезных побочных реакций на Цитозар® кормление грудью следует прекратить при приеме препарата и по меньшей мере 1 неделю после приема последней дозы. Фертильность Перед началом лечения мужчин следует сообщить о существующей возможности хранения спермы, поскольку существует риск возникновения необратимого бесплодия после лечения препаратом Цитозар®.

Цитозар ® не влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. Во время лечения цитарабином может наблюдаться дискомфорт, головокружение или тошнота (см. раздел «Побочные реакции»). В таком случае управлять транспортными средствами или другими автоматизированными системами не рекомендуется.

Цитозар ® должен назначать только врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии. Препарат следует применять в комбинации с другими цитотоксическими средствами, используя различные схемы дозирования. Его можно вводить путем внутривенной инфузии или инъекции, подкожно или интратекально. Для приготовления раствора цитарабина для внутривенного введения в высоких дозах или для интратекального применения не следует использовать растворители, содержащие бензиловый спирт (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Для разведения может быть использован 0,9 % раствор натрия хлорида, не содержащий консервантов. Подкожно разрешено вводить только раствор для инъекций с концентрацией 20 мг/мл. Стандартная доза для подкожного применения составляет 20‒100 мг/м 2 поверхности тела в зависимости от показаний и режима дозирования. Дозирование для взрослых 1. Индукция ремиссии a. Длительное применение Рекомендуемая доза для болюсной инъекции составляет 2 мг/кг массы тела в сутки в течение 10 дней. Количественный анализ крови следует проводить ежедневно. В случае отсутствия терапевтического эффекта и при отсутствии признаков токсичности дозу можно увеличить до 4 мг/кг массы тела в сутки. Применение такой дозы можно продолжать до появления терапевтического ответа или признаков токсичности. При применении вышеуказанной дозы токсические симптомы наблюдаются почти у всех пациентов. Дозу 0,5‒1,0 мг/кг массы тела в сутки можно вводить путем инфузии в течение не более 24 часов. У большинства пациентов удовлетворительный результат наблюдается уже после первого часа инфузии. Через 10 дней дозу можно увеличить максимум до 2 мг/кг массы тела в сутки и применять до появления признаков токсичности или до достижения ремиссии. б. Прерывистая терапия Цитозар ® вводят внутривенно в течение 5 дней подряд в дозах 3‒5 мг/кг массы тела в сутки. Лечение повторяют после перерыва, длящегося от 2 до 9 дней. Такой режим лечения следует продолжать до появления признаков токсичности или достижения ремиссии. Появления признаков восстановления костного мозга можно ожидать через 7‒64 дней (в среднем 28 дней). Стандартную дозу можно постепенно увеличивать, если нет признаков токсичности и не наблюдается ремиссии при стандартном режиме дозирования. 2. Поддерживающее дозирование Ремиссию, достигнутую с применением цитарабина и/или других препаратов, можно поддерживать, применяя 1‒2 внутривенных или подкожных введения препарата Цитозар ® в неделю в дозе 1 мг/кг массы тела. 3. Лечение высокими дозами При химиотерапии высокими дозами Цитозар ® вводят из расчета 2‒3 г/м 2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1‒3 часа каждые 12 часов в течение 1‒6 дней. Химиотерапия высокими дозами должна проводиться с особой осторожностью только медицинским персоналом, имеющим опыт такого лечения. Суммарная переносимая доза может быть выше, если пациенты получают препарат путем быстрых внутривенных инъекций, а не медленных инфузий. Этот феномен связан с быстрой инактивацией препарата и кратковременностью воздействия высоких концентраций на чувствительные нормальные и опухолевые клетки после быстрого введения. Нормальные и опухолевые клетки схожим образом отвечают на эти различные способы применения препарата, поэтому четких клинических преимуществ любого из этих способов не выявлено. 4. Интратекальное применение при лейкозном менингите (Фокальное поражение центральной нервной системы при лейкозе может не отвечать на интратекальное лечение препаратом Цитозар ®, поэтому применение лучевой терапии является более целесообразным). Дозы цитарабина, применяемые при монотерапии с интратекальным введением, находятся в пределах от 5 до 75 мг/м 2 поверхности тела и обычно составляют 30 мг/м 2 поверхности тела каждые 4 дня, пока показатели спинномозговой жидкости не достигнут нормы (с последующим дополнительным лечением). Дозирование зависит от типа и тяжести неврологической симптоматики, а также эффективности предыдущей терапии. По данным научной литературы (клинические случаи), Цитозар ® вводили интратекально в комбинации с метотрексатом и гидрокортизона сукцинатом. У некоторых пациентов в месте инъекции или инфузии возникал тромбофлебит, некоторые пациенты сообщали о возникновении боли и воспаления в местах подкожных инъекций. Однако в большинстве случаев препарат переносится хорошо. Пациенты с почечной недостаточностью Цитозар ® следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью. Рекомендуется уменьшить дозу в зависимости от состояния функции почек. Токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами препарата Цитозар ® более вероятны для пациентов с почечной недостаточностью. Пациенты с печеночной недостаточностью При печеночной недостаточности Цитозар ® следует назначать с осторожностью и в меньших дозах. Значительная часть введенного препарата выводится печенью. Токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами препарата Цитозар ® более вероятны для пациентов с печеночной недостаточностью. Пациенты пожилого возраста Пациенты пожилого возраста хуже переносят токсические побочные эффекты, поэтому следует усилить контроль за их состоянием из-за возможного развития лейкопении, тромбоцитопении и анемии. При необходимости следует назначить поддерживающее лечение. Лечение высокими дозами пациентов в возрасте от 60 лет следует проводить при условии оценки соотношения риска и ожидаемой пользы. Приготовление раствора Порошок по 100 мг во флаконе и по 5 мл растворителя в ампуле: Растворители, которые можно использовать для разведения порошка, содержащегося во флаконе: 5 мл 0,9 % раствор бензилового спирта (растворитель, прилагаемый к флакону); вода для инъекций; раствор хлорида натрия 0,9 %; раствор глюкозы 5 %. Используя ампулу с растворителем, прилагаемым к флакону с порошком, получают раствор с концентрацией 20 мг/мл (100 мг цитарабина растворить в 5 мл растворителя). Приготовленный раствор следует вводить немедленно. Приготовленный раствор можно разбавить 0,9 % раствором хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы. Раствор можно разбавлять до концентрации цитарабина 0,5 мг/мл. С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно. Раствор для интратекального введения не должен содержать бензилового спирта (растворитель, прилагаемый к флакону с порошком, содержит бензиловый спирт), поэтому для приготовления раствора следует использовать 5‒10 мл 0,9 % раствора хлорида натрия (или, согласно рекомендациям, – спинномозговую жидкость пациента без добавления каких-либо консервантов, такой раствор следует вводить немедленно после приготовления). Порошок по 1000 мг во флаконе: Растворители, которые можно использовать для разведения лиофилизата, содержащегося во флаконе: вода для инъекций; раствор хлорида натрия 0,9 %; раствор глюкозы 5 %. Раствор нужно разбавлять до концентрации цитарабина 0,5 мг/мл. С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно. Раствор для интратекального введения не должен содержать бензилового спирта, поэтому для приготовления раствора следует использовать 5‒10 мл 0,9 % раствора хлорида натрия (или, согласно рекомендациям, – спинномозговую жидкость пациента без добавления каких-либо консервантов, такой раствор следует вводить немедленно после приготовления). Перед применением готовый раствор необходимо проверить с целью исключения наличия нерастворенных частиц или изменения окраски. Цитозар ® можно одновременно применять с метотрексатом, другими противоопухолевыми препаратами, но не рекомендуется смешивать их в одном шприце или инфузионной системе. Исследования химической и физической стабильности показали, что раствор препарата Цитозар ® 20 мг/мл (при использовании в качестве растворителя 0,9 % раствора бензилового спирта) остается стабильным 4 суток при температуре 2‒8 ºС и 24 часов при температуре не выше 30 °С. Если разведенный раствор не используется сразу, срок и условия его хранения являются ответственностью врача. Как правило, раствор нельзя хранить дольше 24 часов при температуре 2‒8 °С (в холодильнике), за исключением случаев, когда разведение происходит в контролируемых и валидированных асептических условиях. Раствор для инъекций, приготовленный для интратекального введения, следует использовать сразу после разведения.

Нет четких данных о безопасности применения препарата детям до 2 лет. Схемы дозирования для детей аналогичны схемам лечения взрослых. Сообщалось о возникновении отсроченного прогрессирующего восходящего паралича, приводившего к летальным исходам, у детей с острым миелоцитарным лейкозом после интратекального и внутривенного введения цитарабина в стандартных дозах в комбинации с другими препаратами.

Не существует антидота, который можно применять при передозировке цитарабина. Недопустимое ускорение необратимого нейротоксического действия и летальный случай были зарегистрированы после проведения 12 инфузий продолжительностью по 1 часа каждые 12 часов в разовой дозе 4,5 г/м 2 поверхности тела. В случае передозировки следует прекратить лечение препаратом Цитозар ® и назначить лечение, направленное на подавление деятельности костного мозга (полное переливание крови и тромбоцитов, антибиотики).

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы

Поскольку цитарабин является миелосупрессивным веществом, при применении препарата возможно развитие анемии, лейкопении, тромбоцитопении, мегалобластоза, а также уменьшение количества ретикулоцитов. Тяжесть реакций зависит от дозы и способа введения. Существует возможность появления изменений в клетках костного мозга и периферической крови. После 5-дневных непрерывных инфузий или отдельных инъекций в дозах 50‒600 мг мг/м² 2 поверхности тела снижение количества лейкоцитов имеет двухфазный характер. Независимо от исходного уровня лейкоцитов, дозы или схемы терапии первоначальное снижение отмечается в первые 24 часов, а самые низкие показатели достигаются на 7‒9-й день. Затем наблюдается кратковременный подъем с максимумом на 12-й день. При втором и более глубоком снижении самый низкий уровень отмечается на 15‒24-й день. В последующие 10 дней количество лейкоцитов быстро возрастает выше исходного уровня. Тромбоцитопения отмечается с 5-го дня и достигает наибольшей выраженности на 12‒15-й день, после чего в течение следующих 10 дней происходит быстрое увеличение количества тромбоцитов выше исходного уровня.

Инфекции и инвазии

Инфекции: вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации могут быть связаны с применением препарата Цитозар® как монотерапии или в комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами в дозах, влияющих на клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть слабо выражены, но могут быть тяжелыми и даже летальными.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей

Синдром цитарабина. Он характеризуется лихорадкой, миалгией, болью в костях, редко болью в грудной клетке, макулопапулезной сыпью, конъюнктивитом и общей слабостью. Обычно он наблюдается через 6‒12 часов после применения препарата. Доказана эффективность кортикостероидов для лечения и профилактики этого синдрома. Если определено, что симптоматика поддается лечению, следует назначить кортикостероиды и не прекращать лечение препаратом Цитозар®.

Ниже по классам систем органов MedDRA и частоте приведены побочные реакции, о которых сообщалось during терапии. Частота побочных реакций отображена как: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до ≤1/10); нечасто (от >1/1000 до ≤1/100); редко (от >1/10 000 до ≤1/1000); очень редко (≤1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: очень часто: пневмония, сепсис, инфекция а; частота неизвестна: воспаление подкожной клетчатки в месте инъекции.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: очень часто: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, мегалобластоз, ретикулоцитопения, гипоплазия костного мозга.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна: анафилактическая реакция, аллергический отек.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна: уменьшение аппетита.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна: нейротоксичность, неврит, головокружение, головная боль.

Со стороны органов зрения: частота неизвестна: конъюнктивит b.

Со стороны сердца: частота неизвестна: перикардит, синусовая брадикардия.

Со стороны сосудов: частота неизвестна: тромбофлебит.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна: затрудненное дыхание, боль в горле.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: стоматит, образование язв в ротовой полости, образование язв анального канала, воспаление анального канала, диарея, рвота, тошнота, боль в животе; частота неизвестна: панкреатит, образование язв в пищеводе, эзофагит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто: печеночная дисфункция; частота неизвестна: желтуха.

Заболевания кожи и подкожной ткани: очень часто: алопеция, высыпания; часто: покрытие кожи язвами; частота неизвестна: палмарно-плантарный синдром, крапивница, зуд, появление веснушек.

Со стороны скелетно-мышечной, соединительной и костной тканей: очень часто: синдром цитарабина.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна: нарушение функции почек, задержка мочеиспускания.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: очень часто: лихорадка; частота неизвестна: боль в груди, реакции в месте инъекции с.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто: патологические результаты биопсии костного мозга, патологические результаты анализа крови.

а Обычно имеет легкую форму, но может иметь тяжелую форму и иногда привести к летальному исходу. b Может сопровождаться сыпью и может быть геморрагическим при применении высоких доз препарата. с Боль и воспаление в месте подкожной инъекции.

Побочные реакции, наблюдавшиеся при лечении высокими дозами (см. раздел «Особенности применения»):

Инфекции и инвазии: частота неизвестна: абсцесс печени.

Психические расстройства: частота неизвестна: изменение личности а.

Со стороны нервной системы: очень часто: нарушение функции головного мозга и мозжечка, сонливость; частота неизвестна: кома, судороги, периферические моторная и сенсорная нейропатии.

Со стороны органов зрения: очень часто: повреждение роговицы.

Со стороны сердца: частота неизвестна: кардиомиопатия b, синусовая брадикардия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: некротический колит; частота неизвестна: некроз желудочно-кишечного тракта, образование язв в желудочно-кишечном тракте, пневматоз кишечника, перитонит.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна: поражение печени, гипербилирубинемия.

Заболевания кожи и подкожной ткани: часто: шелушение кожи.

а Изменение личности было связано с нарушением функции головного мозга и мозжечка. b С последующим летальным исходом.

Другие побочные реакции

У пациентов, получавших экспериментальную программу терапии, включающую промежуточные дозы цитарабина (1 г мг/м² 2 поверхности тела) независимо от применения других химиотерапевтических средств (мета-AMSA, даунорубицин, VP-16), развился диффузный интерстициальный пульмонит, причина которого осталась невыясненной, что могло быть связано с терапией цитарабином. После экспериментальной терапии высокими дозами цитарабина при рецидивах лейкоза наблюдалось развитие острого респираторного дистресс-синдрома, который быстро прогрессировал до отека легких и кардиомегалии, определявшейся рентгенологическим методом; сообщалось о летальном случае.

Интратекальное введение

К побочным реакциям, наиболее часто возникающим при интратекальном введении, относятся тошнота, рвота и лихорадка. Эти реакции выражены слабо и исчезают самостоятельно. Сообщалось о развитии параплегии. Сообщалось о развитии некротической лейкоэнцефалопатии с судорогами или без них; кроме того, в некоторых случаях пациентам вводили интратекально метотрексат и/или гидрокортизон, а также применяли облучение центральной нервной системы. Сообщалось об изолированном нейротоксическом действии. Двое пациентов в состоянии ремиссии, которых лечили комбинированной системной химиотерапией, профилактическим облучением центральной нервной системы и интратекальным введением цитарабина, потеряли зрение.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

5 лет.

Не требует специальных условий хранения. Несовместимость. Из-за физико-химической несовместимости Цитозар® не следует применять одновременно с гепарином, инсулином, 5-фторурацилом, нафциллином, оксациллином, пенициллином-G и метилпреднизолона натрия сукцинатом. Препарат Цитозар® нельзя смешивать с другими лекарствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

По 1000 мг лиофилизата во флаконах; по 1 флакону в упаковке. По 100 мг лиофилизата во флаконах и по 5 мл растворителя в ампулах; по 1 флакону и по 1 ампуле в упаковке.

По рецепту

Латина Фарма С.п.А. / Latina Pharma S.p.A.

Via Murillo, 7, 04013 Sermoneta (LT), Италия/ Via Murillo, 7, 04013 Sermoneta (LT), Italy.