Цирамза 10 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЦИРАМЗА (CYRAMZA®)

действующее вещество: рамуцирумаб; 1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 10 мг рамуцирумаба; вспомогательные вещества: гистидин, гистидина моногидрохлорид, натрия хлорид, глицин, полисорбат 80, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: от прозрачного до слегка опалесцирующего, от бесцветного до слегка желтого цвета раствор, не содержащий видимых частиц.

Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Ингибиторы VEGF/VEGFR (факторы роста эндотелия сосудов). Код АТХ L01F G02.

Механизм действия Рецептор фактора роста эндотелия сосудов 2-го типа (VEGF) является ключевым медиатором VEGF-индуцированного ангиогенеза. Рамуцирумаб является человеческим таргетным антирецепторным антителом, которое специфически связывается с рецептором VEGF 2-го типа и блокирует связывание VEGF–A, VEGF–C и VEGF–D. В результате рамуцирумаб ингибирует лиганд-стимулированную активацию рецептора VEGF 2-го типа и компоненты его сигнального каскада, в том числе р44/р42 митоген-активируемые протеинкиназы, что приводит к нейтрализации лиганд-индуцированной пролиферации и миграции человеческих эндотелиальных клеток. Клиническая эффективность и безопасность Рак желудка RAINBOW RAINBOW – глобальное, рандомизированное, двойное слепое исследование применения Цирамзы в комбинации с паклитакселом по сравнению с применением плацебо в комбинации с паклитакселом – проводилось с участием 665 пациентов с местно распространенным и неоперабельным или метастатическим раком желудка (в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального перехода (ГЭП)) после химиотерапии на основе препаратов платины и фторпиримидина, с применением антрациклинов или без них. Общая выживаемость статистически значимо улучшилась у пациентов, получавших Цирамзу с паклитакселом, по сравнению с теми, кто получал плацебо с паклитакселом (отношение рисков (ОР) 0,807; 95 % доверительный интервал (ДИ): от 0,678 до 0,962; р = 0,0169). Выживаемость без прогрессирования статистически значимо улучшилась у пациентов, получавших Цирамзу с паклитакселом, по сравнению с теми, кто получал плацебо с паклитакселом (ОР 0,635; 95 % ДИ: от 0,536 до 0,752; р < 0,0001). REGARD REGARD – многонациональное, рандомизированное, двойное слепое исследование применения Цирамзы в комбинации с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) по сравнению с применением плацебо в комбинации с ОПТ – проводилось с участием 355 пациентов с местно распространенным и неоперабельным или метастатическим раком желудка (в том числе аденокарциномой ГЭП) после химиотерапии на основе препаратов платины и фторпиримидина. Общая выживаемость статистически значимо улучшилась у пациентов, получавших Цирамзу, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (ОР 0,776; 95 % ДИ: от 0,603 до 0,998; р = 0,0473), что соответствует снижению риска смерти на 22 % и увеличению медианы выживаемости до 5,2 месяца для группы применения Цирамзы по сравнению с 3,8 месяца для группы приема плацебо. Выживаемость без прогрессирования статистически значимо улучшилась у пациентов, получавших Цирамзу, по сравнению с теми, кто получал плацебо (ОР 0,483; 95 % ДИ: от 0,376 до 0,620; р < 0,0001), что соответствует снижению риска прогрессирования или смерти на 52 % и увеличению медианы выживаемости без прогрессирования заболевания до 2,1 месяца для группы применения Цирамзы по сравнению с 1,3 месяца для группы приема плацебо. Колоректальный рак RAISE RAISE — глобальное, рандомизированное, двойное слепое исследование применения Цирамзы в комбинации с FOLFIRI по сравнению с применением плацебо в комбинации с FOLFIRI – проводилось с участием пациентов с метастатическим колоректальным раком с прогрессированием заболевания во время или после первой линии терапии бевацизумабом, оксалиплатином и фторпиримидинами. Общая выживаемость статистически значимо улучшилась у пациентов, получавших Цирамзу с FOLFIRI, по сравнению с теми, кто получал плацебо с FOLFIRI (ОР 0,844; 95 % ДИ: от 0,730 до 0,976; р = 0,0219). Выживаемость без прогрессирования статистически значимо улучшилась у пациентов, получавших Цирамзу с FOLFIRI, по сравнению с теми, кто получал плацебо с FOLFIRI (ОР 0,793; 95 % ДИ: от 0,697 до 0,903; р = 0,0005). Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) RELAY RELAY – глобальное, рандомизированное, двойное слепое исследование фазы 3 применения Цирамзы в комбинации с эрлотинибом по сравнению с применением плацебо в комбинации с эрлотинибом, в котором было рандомизировано (1:1) 449 ранее не леченных пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) с активирующими мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) с делецией экзона 19 или мутацией в экзоне 21 (L858R) при включении в исследование. У пациентов, получавших Цирамзу с эрлотинибом, наблюдалось статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс эрлотиниб. Результаты эффективности RELAY приведены в таблице 1. Таблица 1. Итоговые данные по эффективности в исследовании RELAY – Популяция всех пациентов, рандомизированных для получения препарата Показатель Цирамза плюс эрлотиниб, N = 224 Плацебо плюс эрлотиниб, N = 225 Выживаемость без прогрессирования заболевания Число событий (%) 122 (54,5) 158 (70,2) Медиана, месяцы (95 % ДИ) 19,4 (15,38; 21,55) 12,4 (10,97; 13,50) Отношение рисков (95 % ДИ) 0,591 (0,461; 0,760) Стратифицированное лог-ранговое p-значение < 0,0001 Частота объективного ответа (полный ответ + частичный ответ) Частота, процентов (95 % ДИ) 76 (70,8; 81,9) 75 (69,0; 80,3) ПО, n (%) 3 (1,3) 2 (0,9) ЧО, n (%) 168 (75,0) 166 (73,8) Длительность ответа N = 171 N = 168 Число событий (%) 101 (59,1) 128 (76,2) Медиана, месяцы (95 % ДИ) 18,0 (13,86; 19,78) 11,1 (9,69; 12,29) Отношение рисков (95 % ДИ) 0,619 (0,477; 0,805) Стратифицированное лог-ранговое p-значение 0,0003 Сокращения: ДИ – доверительный интервал, НД – не достигнуто, ПО – полный ответ, ЧО – частичный ответ. Конечные точки были защищены от ошибки первого рода. REVEL REVEL – рандомизированное, двойное слепое исследование применения Цирамзы в комбинации с доцетакселом по сравнению с применением плацебо в комбинации с доцетакселом с участием 1253 пациентов с местно распространенным или метастатическим плоскоклеточным или неплоскоклеточным НМРЛ с прогрессированием заболевания во время или после терапии препаратами платины. ОВ статистически значимо улучшилась у пациентов, получавших Цирамзу с доцетакселом, по сравнению с теми, кто получал плацебо с доцетакселом (ОР 0,857; 95 % ДИ: от 0,751 до 0,979; р = 0,024). В группе терапии Цирамзой в комбинации с доцетакселом наблюдалось увеличение медианы выживаемости на 1,4 месяца: 10,5 месяца в группе применения Цирамзы в комбинации с доцетакселом и 9,1 месяца в группе применения плацебо с доцетакселом. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) статистически значимо улучшилась у пациентов, получавших Цирамзу в комбинации с доцетакселом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо с доцетакселом (ОР 0,762; 95 % ДИ: от 0,677 до 0,859; р < 0,001). Наблюдалось увеличение медианы ВБП на 1,5 месяца в группе применения Цирамзы в комбинации с доцетакселом: 4,5 месяца в группе применения Цирамзы в комбинации с доцетакселом и 3 месяцы в группе применения плацебо с доцетакселом. Пациенты с показателями общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG PS) ≥ 2 Пациенты с показателем ECOG ≥ 2 были исключены из основных исследований по всем показаниям, поэтому безопасность и эффективность применения Цирамзы в этой популяции пациентов неизвестны. Иммуногенность В ходе двух исследований 3 фазы, RAINBOW и REGARD, у пациентов проверялось в нескольких временных точках наличие антител к лекарственным средствам (АЛС). Образцы лекарственных средств исследовались с участием 956 пациентов: 527 пациентов группы лечения рамуцирумабом и 429 пациентов контрольной группы. У одиннадцати пациентов (2,2 %) группы лечения рамуцирумабом и двух пациентов (0,5 %) контрольной группы были выявлены АЛС. У одного из пациентов с АЛС не развилась инфузионная реакция (ИР). У одного пациента не определялись нейтрализующие антитела к рамуцирумабу. Нет достаточных данных для оценки влияния АЛС на эффективность или безопасность применения рамуцирумаба. Дети Безопасность и фармакокинетика рамуцирумаба в виде монотерапии оценивались в I4T‑MC‑JVDA — многоцентровом, открытом исследовании фазы 1 с участием детей и молодых взрослых в возрасте от 1 до 21 лет с целью определения рекомендованной дозы для фазы 2 (RP2D). Исследование состояло из 2 частей. В части A рамуцирумаб вводили в дозе 8 мг/кг или 12 мг/кг внутривенно в течение 60 минут каждые 2 недели 23 пациентам с рецидивирующими или рефрактерными опухолями вне ЦНС. Максимальная переносимая доза не была достигнута. RP2D определялась на уровне 12 мг/кг при введении каждые 2 недели. В части B рамуцирумаб вводили в RP2D 6 пациентам с рецидивирующими или рефрактерными опухолями в ЦНС для оценки переносимости в этой популяции. Ни в части А, ни в части B ответа опухоли не наблюдалось. Эффективность и безопасность рамуцирумаба в комбинации с гемцитабином и доцетакселом по сравнению с гемцитабином и монотерапией доцетакселом оценивались в J1S-MC-JV02 (JV02), рандомизированном, многоцентровом, глобальном исследовании фазы 2 с участием 23 детей и молодых взрослых в возрасте от 36 месяцев до 29 лет с обострением, рецидивом или прогрессированием синовиальной саркомы (СС). Рандомизация (2:1) была стратифицирована по стадии при рецидиве (метастатическое заболевание по сравнению с местно распространенным). Исследование было прекращено без формальной оценки первичной конечной точки выживаемости без прогрессирования (ВБП), поскольку при промежуточном анализе целесообразности JV02 не соответствовал заранее установленным 60 % уверенности в преимуществе лечения (ОР (ВБП) менее 1 для СС). В экспериментальной группе была одна частичная реакция и не было полной реакции. Никаких реакций, полных или частичных, в контрольной группе не наблюдалось.

После применения дозы 8 мг/кг каждые 2 недель в качестве монотерапии среднее геометрическое значение C min рамуцирумаба в сыворотке пациентов с распространённым раком желудка составило 49,5 мкг/мл (диапазон 6,3–228 мкг/мл) и 74,4 мкг/мл (диапазон 13,8–234 мкг/мл) перед введением четвёртой и седьмой дозы соответственно. При применении дозы 8 мг/кг каждые 2 недель в комбинации с FOLFIRI среднее геометрическое значение C min рамуцирумаба в сыворотке пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) составило 46,3 мкг/мл (диапазон 7,7–119 мкг/мл) и 65,1 мкг/мл (диапазон 14,5–205 мкг/мл) перед введением третьей и пятой дозы соответственно. При применении дозы 10 мг/кг каждые 3 недель среднее геометрическое значение C min рамуцирумаба в сыворотке пациентов с НМРЛ составило 28,3 мкг/мл (диапазон 2,5–108 мкг/мл) и 38,4 мкг/мл (диапазон 3,1–128 мкг/мл) перед введением третьей и пятой дозы соответственно, когда рамуцирумаб применяли в комбинации с доцетакселом. После режима дозирования 10 мг/кг рамуцирумаба один раз в 2 недель в сыворотке крови пациентов с НМРЛ средние геометрические значения C min рамуцирумаба составили 68,5 мкг/мл (диапазон 20,3–142 мкг/мл) и 85,7 мкг/мл (диапазон 36,0–197 мкг/мл) до приёма соответственно четвёртой и седьмой дозы рамуцирумаба, который применяли в комбинации с эрлотинибом. Абсорбция Цирамза вводится путём внутривенной инфузии. Не проводилось никаких исследований применения лекарственного средства с использованием других путей введения. Распределение На основе популяционного фармакокинетического подхода (ПФП) среднее значение (% коэффициента вариации [КВ %]) объёма распределения в стационарном состоянии для рамуцирумаба составило 5,4 л (15 %). Биотрансформация Метаболизм рамуцирумаба не изучен. Антитела выводятся преимущественно путём катаболизма. Элиминация На основе ПФП средний (КВ %) клиренс рамуцирумаба составил 0,015 л/ч (30 %), а средний период полувыведения — 14 дней (20 %). Зависимость от времени приёма и дозы Не наблюдалось никакого заметного отклонения пропорциональности дозы в фармакокинетике рамуцирумаба при изменении дозы от 6 мг/кг до 20 мг/кг. Коэффициент накопления 1,5 для рамуцирумаба наблюдался при применении дозы каждые 2 недель. На основе симуляционных исследований с использованием модели ПФП состояние равновесия было достигнуто при введении шестой дозы. Пациенты пожилого возраста На основе применения ПФП не было выявлено никакой разницы в экспозиции рамуцирумаба у пациентов в возрасте от 65 лет и пациентов в возрасте до 65 лет. Почечная недостаточность Никаких официальных исследований влияния почечной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумаба не проводилось. На основе ПФП экспозиция рамуцирумаба у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени (клиренс креатинина [КК] от ≥ 60 до < 90 мл/мин), средней степени (КК от ≥ 30 до < 60 мл/мин) или тяжёлой степени (КК от 15 до 29 мл/мин) была схожей с таковой у пациентов без нарушения функции почек (КК ≥ 90 мл/мин). Печёночная недостаточность Никаких официальных исследований влияния печёночной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумаба не проводилось. На основе ПФП экспозиция рамуцирумаба у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени (общий билирубин > 1,0–1,5 верхней границы нормы (ВГН) и любые уровни АСТ или общего билирубина ≤ 1,0 ВГН и АСТ > ВГН) или печёночной недостаточностью средней степени (общий билирубин > 1,5–3,0 ВГН и любые уровни АСТ) была схожей с таковой у пациентов без нарушения функции печени (общий билирубин и АСТ ≤ ВГН). Применение рамуцирумаба пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью (общий билирубин > 3,0 ВГН и любые уровни АСТ) не изучалось. Дети Экспозиция рамуцирумаба у детей и молодых взрослых пациентов (в возрасте от > 12 месяцев до < 21 лет) с рефрактерными солидными опухолями, включая опухоли ЦНС, после однократной дозы или многократных доз 8 мг/кг или 12 мг/кг была схожей с таковой у взрослых пациентов. Кроме того, экспозиция рамуцирумаба после дозы 12 мг/кг была схожей у пациентов в возрасте от > 12 месяцев до < 21 лет. Другие особые группы пациентов На основе ПФП было установлено, что на фармакокинетику рамуцирумаба не влияют такие показатели, как возраст, пол, раса пациента и уровень альбумина. Связь экспозиция–ответ Эффективность Данные анализа экспозиция–ответ, проведённого во время основных исследований, показали, что эффективность рамуцирумаба коррелирует с его экспозицией. Эффективность, определяемая улучшениями общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП), была связана с увеличением экспозиции рамуцирумаба при применении в дозе 8 мг/кг каждые 2 недель и 10 мг/кг каждые 3 недель. Безопасность По данным исследования RAINBOW число случаев гипертензии, нейтропении и лейкопении ≥ 3 степени увеличивалось с повышением экспозиции рамуцирумаба. По данным исследования RAISE число случаев нейтропении ≥ 3 степени увеличивалось с повышением экспозиции рамуцирумаба. В исследовании RELAY не было определено взаимосвязи экспозиция–безопасность для выбранных конечных точек безопасности, включая гипертензию ≥ 3 степени, диарею, протеинурию и акнеформный дерматит. По данным исследования REVEL число случаев фебрильной нейтропении и гипертензии ≥ 3 степени увеличивалось с повышением экспозиции рамуцирумаба. Клинические характеристики.

Рак желудка Циramza в комбинации с паклитакселом показан для лечения взрослых пациентов с распространённым или метастатическим раком желудка или аденокарциномой гастроэзофагеального перехода с прогрессированием заболевания после химиотерапии с использованием соединений платины и фторпиримидинов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Циramza в виде монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с распространённым или метастатическим раком желудка или аденокарциномой гастроэзофагеального перехода с прогрессированием заболевания после химиотерапии с использованием соединений платины и фторпиримидинов, когда не показана комбинированная терапия с паклитакселом (см. раздел «Фармакологические свойства»). Колоректальный рак Циramza в комбинации с FOLFIRI (иринотеканом, фолиновой кислотой и 5-фторурацилом) показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) с прогрессированием заболевания во время или после терапии бевацизумабом, оксалиплатином и фторпиримидином. Немелкоклеточный рак лёгких (НМРЛ) Циramza в комбинации с эрлотинибом показан в качестве терапии первой линии взрослым пациентам с метастатическим немелкоклеточным раком лёгких с активирующими мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Циramza в комбинации с доцетакселом показан для лечения взрослых пациентов с местно-распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгких с прогрессированием заболевания после химиотерапии на основе платины. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) Циramza в виде монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой или гепатоцеллюлярной карциномой на поздней стадии, у которых определяется альфа-фетопротеин в сыворотке крови (АФП) ≥ 400 нг/мл, и после предшествующей терапии сорафенибом.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Для пациентов с немелкоклеточным раком легких рамуцирумаб противопоказан при наличии кавитации опухоли или вовлечении в опухоль магистральных сосудов (см. раздел «Особенности применения»).

Случаи межлекарственного взаимодействия между рамуцирумабом и паклитакселом не наблюдались. Сопутствующее применение рамуцирумаба с паклитакселом не влияло на фармакокинетику этих препаратов. Фармакокинетика irinotecана и его активного метаболита SN-38 не нарушалась при сопутствующем применении с рамуцирумабом. Сопутствующее применение с рамуцирумабом не влияло на фармакокинетику доцетаксела или эрлотиниба.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует четко регистрировать название и номер серии введенного лекарственного средства.

Случаи артериальной тромбоэмболии

В клинических исследованиях сообщалось о серьезных, иногда летальных, случаях артериальной тромбоэмболии (АТЭ), включая инфаркт миокарда, остановку сердца, нарушение мозгового кровообращения и ишемию головного мозга. Пациентам с явлениями тяжелой АТЭ терапию рамуцирумабом следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Перфорации желудочно-кишечного тракта

Рамуцирумаб является антиангиогенным препаратом и может увеличить риск развития перфораций желудочно-кишечного тракта. У пациентов, получавших рамуцирумаб, были зарегистрированы случаи перфорации желудочно-кишечного тракта. Пациентам с перфорациями желудочно-кишечного тракта терапию рамуцирумабом следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тяжелое кровотечение

Рамуцирумаб является антиангиогенным препаратом и может увеличить риск развития тяжелого кровотечения. Пациентам с кровотечением 3 или 4 степени терапию рамуцирумабом следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с состояниями, способствующими возникновению кровотечения, следует проводить анализы крови и контролировать параметры коагуляции, как и пациентам, получающим антикоагулянты или другие сопутствующие лекарственные средства, повышающие риск кровотечения. У пациентов с ГЦК, имеющих признаки портальной гипертензии или перенесших ранее случаи пищеводного варикозного кровотечения, обследование и лечение варикозного расширения пищевода следует проводить в соответствии со стандартами лечения перед началом терапии рамуцирумабом. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, включая летальные случаи, были зарегистрированы у пациентов с раком желудка, получавших рамуцирумаб в комбинации с паклитакселом, а также у пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших рамуцирумаб в комбинации с FOLFIRI.

Легочное кровотечение у пациентов с НМРЛ

Пациенты, у которых гистологически подтвержден плоскоклеточный рак, имеют более высокий риск развития тяжелых легочных кровотечений, однако в исследовании REVEL при применении рамуцирумаба у пациентов с гистологически подтвержденным плоскоклеточным раком не наблюдалось легочных кровотечений, превышающих степень 5. Пациенты с диагнозом НМРЛ, у которых недавно было легочное кровотечение (> 2,5 мл или кровь ярко-красного цвета), а также пациенты с признаками кавитации первичной опухоли, независимо от ее гистологии, или те, у кого есть признаки инвазии опухоли или поражения магистральных кровеносных сосудов, были исключены из клинических испытаний (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты, получавшие терапию любыми антикоагулянтами, были исключены из клинического исследования НМРЛ REVEL, а пациенты, получавшие длительную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами или антитромбоцитарными агентами, были исключены из клинических исследований НМРЛ REVEL и RELAY. Было разрешено применение аспирина в дозах до 325 мг/сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Реакции, связанные с инфузией

В клинических исследованиях с рамуцирумабом сообщалось о реакциях, связанных с инфузией. Большинство событий происходило во время или после первой или второй инфузии рамуцирумаба. Во время инфузии необходимо контролировать состояние пациентов на предмет появления признаков гиперчувствительности: онемение/тремор конечностей, боли в спине/боли спастического характера, боль в груди и/или ощущение сжатия, озноб, приливы жара, одышка, затрудненное дыхание, гипоксия и парестезии. В тяжелых случаях отмечались такие симптомы, как бронхоспазм, суправентрикулярная тахикардия и гипотония. Пациентам с инфузионными реакциями (ИР) 3 или 4 степени терапию рамуцирумабом следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия

Тяжелая артериальная гипертензия наблюдалась чаще у пациентов, получавших рамуцирумаб, по сравнению с группой плацебо. В большинстве случаев лечение артериальной гипертензии проводилось с использованием стандартной антигипертензивной терапии. Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией были исключены из исследований: лечение рамуцирумабом не следует начинать до тех пор, пока у пациентов с предсуществующей артериальной гипертензией это состояние не будет контролируемым. У пациентов, получающих лечение рамуцирумабом, необходимо контролировать артериальное давление. Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить в случае возникновения тяжелой артериальной гипертензии до достижения ее медикаментозного контроля. Применение рамуцирумаба необходимо прекратить, если клинически значимая артериальная гипертензия не контролируется с помощью антигипертензивной терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром обратимой задней энцефалопатии

У пациентов, получавших рамуцирумаб, редко сообщалось о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES), включая летальные случаи. Симптомы PRES могут включать судороги, головную боль, тошноту/рвоту, слепоту или изменение сознания, с гипертензией или без нее. Диагноз PRES может быть подтвержден с помощью томографии (например магнитно-резонансной томографии). Необходимо прекратить прием рамуцирумаба пациентам, у которых наблюдается PRES. Безопасность повторного применения рамуцирумаба пациентам, у которых развивается PRES и которые выздоравливают, неизвестна.

Аневризмы и расслоения артерий

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Это следует тщательно учитывать у пациентов с такими факторами риска, как гипертензия или аневризма в анамнезе, прежде чем начать лечение Цирамзой.

Нарушение заживления ран

Влияние рамуцирумаба не оценивалось у пациентов с тяжелыми или незаживающими ранами. В исследовании, проведенном на животных, применение рамуцирумаба не ухудшало заживление ран. Однако, поскольку применение рамуцирумаба является антиангиогенной терапией, которая потенциально может неблагоприятно влиять на заживление ран, применение рамуцирумаба необходимо временно прекратить не менее чем за 4 недель до плановой операции. Решение о возобновлении терапии рамуцирумабом после хирургического вмешательства должно основываться на клинической оценке адекватного заживления ран. Если у пациента во время терапии развиваются осложнения заживления ран, применение рамуцирумаба следует прекратить до их полного заживления (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность

Рамуцирумаб следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелым циррозом печени (класс B или C по классификации Чайлд–Пью), циррозом печени с печеночной энцефалопатией, клинически значимым асцитом, развившимся вследствие цирроза печени, или гепаторенальным синдромом. Существуют очень ограниченные данные об эффективности и безопасности применения препарата таким пациентам. Рамуцирумаб таким пациентам следует применять только тогда, когда потенциальные преимущества лечения превышают потенциальный риск прогрессирования печеночной недостаточности. У пациентов с ГЦК о печеночной энцефалопатии сообщалось с большей частотой при лечении рамуцирумабом, чем при применении плацебо (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо контролировать клинические признаки и симптомы печеночной энцефалопатии у пациентов. Терапию рамуцирумабом следует прекратить в случае возникновения печеночной энцефалопатии или гепаторенального синдрома (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сердечная недостаточность

В сводных данных клинических исследований рамуцирумаба сердечная недостаточность регистрировалась с численно более высокой частотой у пациентов, получавших рамуцирумаб в сочетании с различными схемами химиотерапии или с эрлотинибом, по сравнению с пациентами, получавшими химиотерапию или эрлотиниб отдельно. Такого повышения частоты не наблюдалось у пациентов, получавших рамуцирумаб, по сравнению с теми, кто получал плацебо, в клинических исследованиях применения рамуцирумаба в качестве монотерапии. В постмаркетинговый период сердечная недостаточность наблюдалась при применении рамуцирумаба преимущественно в комбинации с паклитакселом. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов на предмет появления клинических признаков и симптомов сердечной недостаточности во время лечения, а в случае их появления следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Свищи

При лечении Цирамзой у пациентов может повышаться риск образования свищей. У пациентов с образованием свища терапию рамуцирумабом следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Протеинурия

Случаи протеинурии регистрировались чаще у пациентов, получавших рамуцирумаб, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Во время терапии рамуцирумабом необходим контроль состояния пациентов на предмет появления или ухудшения протеинурии. Если по данным экспресс-анализа белок в моче ≥ 2+, необходим сбор суточной мочи. Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить, если уровень белка в моче ≥ 2 г/сутки. После возврата уровня белка в моче к значению < 2 г/сутки лечение следует возобновить с применением более низких доз. Второе снижение дозы рекомендуется, если при повторном определении уровень белка в моче составляет ≥ 2 г/сутки. Терапию рамуцирумабом следует прекратить на неопределенный срок, если уровень белка в моче составляет > 3 г/сутки или в случае нефротического синдрома (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Стоматит

Большее число случаев стоматита было зарегистрировано у пациентов, получавших рамуцирумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо с химиотерапией. При возникновении стоматита симптоматическое лечение следует начинать немедленно.

Почечная недостаточность

Существуют ограниченные данные по безопасности применения рамуцирумаба пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 15 до 29 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Диета с ограниченным потреблением соли

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в каждом флаконе по 10 мл, то есть фактически не содержит натрия. Этот лекарственный препарат содержит примерно 85 мг натрия в каждом флаконе по 50 мл, что эквивалентно примерно 4 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы натрия для взрослого (2 г).

Полисорбат

Этот лекарственный препарат содержит примерно 1 мг полисорбата 80 в каждом флаконе по 10 мл и 5 мг полисорбата 80 в каждом флаконе по 50 мл.

Пациенты пожилого возраста с НМРЛ

Тенденция к уменьшению эффективности терапии с увеличением возраста пациента наблюдается при применении рамуцирумаба в комбинации с доцетакселом для лечения НМРЛ с прогрессированием заболевания после химиотерапии на основе соединений платины (см. раздел «Фармакологические свойства»). Перед началом лечения пожилых пациентов следует тщательно оценивать сопутствующие заболевания, связанные с пожилым возрастом, общее состояние пациента и переносимость химиотерапии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»). При применении рамуцирумаба в комбинации с эрлотинибом в качестве терапии первой линии НМРЛ с EGFR-активирующими мутациями у пациентов в возрасте от 70 лет наблюдали более высокую частоту побочных реакций ≥ 3 степени и серьезных побочных реакций всех степеней по сравнению с более молодыми пациентами.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / Применение контрацепции у женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности во время лечения Цирамзой. Они должны быть проинформированы о потенциальной опасности лечения для течения беременности и развития плода. Женщины репродуктивного возраста во время лечения рамуцирумабом и до 3 месяцев после введения последней дозы должны использовать эффективные средства контрацепции.

Беременность

Отсутствуют данные о применении рамуцирумаба беременным женщинам. Для определения репродуктивной токсичности исследований на животных было недостаточно. Поскольку для поддержания беременности и развития плода ангиогенез имеет решающее значение, его подавление вследствие применения рамуцирумаба может привести к неблагоприятному воздействию на беременность и развитие плода. Цирамзу следует применять только в случаях, когда потенциальная польза для женщины оправдывает потенциальный риск для плода. Если пациентка забеременела во время лечения рамуцирумабом, ее следует проинформировать о потенциальном риске для течения беременности и развития плода. Применение Цирамзы беременным и женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции, не рекомендуется.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли рамуцирумаб в грудное молоко. Ожидается, что его экскреция в грудное молоко и пероральная абсорбция будут низкими. Ввиду невозможности исключения риска для новорожденных/младенцев, питающихся грудным молоком, грудное вскармливание следует прекратить на время лечения Цирамзой и в течение не менее 3 месяцев после введения последней дозы.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии рамуцирумаба на человеческую фертильность. На основе исследований, проведенных на животных, лечение рамуцирумабом, вероятнее всего, представляет угрозу женской фертильности.

Цирамза не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Если у пациентов возникают симптомы, которые могут повлиять на скорость реакции и способность к концентрации внимания, рекомендуется прекратить управление транспортными средствами и другими механизмами, пока влияние не уменьшится.

Терапию рамуцирумабом следует начинать и проводить под наблюдением врачей, имеющих опыт в онкологии. Дозы Рак желудка и аденокарцинома гастроэзофагеального перехода (ГЭП) Цирамза в комбинации с паклитакселом Рекомендованная доза рамуцирумаба составляет 8 мг/кг в 1-й и на 15-й дни 28-дневного цикла перед инфузией паклитаксела. Рекомендованную дозу паклитаксела, составляющую 80 мг/м 2, вводят путём внутривенной инфузии в течение примерно 60 минут в 1-й, на 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла. Перед каждой инфузией паклитаксела пациентам следует провести общий и биохимический анализы крови для оценки функции печени. Критерии, которых необходимо придерживаться перед каждой инфузией паклитаксела, представлены в таблице 2. Таблица 2. Критерии, которых необходимо придерживаться перед каждой инфузией паклитаксела Показатели Критерии Нейтрофилы День 1: ≥ 1,5 × 10 9 /л Дни 8 и 15: ≥ 1,0 × 10 9 /л Тромбоциты День 1: ≥ 1 00 × 10 9 /л Дни 8 и 15: ≥ 75 × 10 9 /л Билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормальных значений (ВГН) Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/ аланинаминотрансфераза (АЛТ) Отсутствие метастазов в печени: АЛТ/АСТ ≤ 3 × ВГН Метастазы печени: АЛТ/АСТ ≤ 5 × ВГН Применение Цирамзы в качестве монотерапии Рекомендованная доза рамуцирумаба в качестве монотерапии составляет 8 мг/кг каждые 2 недель. Колоректальный рак Рекомендованная доза рамуцирумаба составляет 8 мг/кг каждые 2 недель, которую вводят путём внутривенной инфузии перед введением FOLFIRI. До начала химиотерапии пациентам следует провести общий анализ крови. Критерии, которых необходимо придерживаться перед инфузией FOLFIRI, представлены в таблице 3. Таблица 3. Критерии, которых необходимо придерживаться перед инфузией FOLFIRI Показатели Критерии Нейтрофилы ≥ 1,5 × 10 9 /л Тромбоциты ≥ 100 × 10 9 /л Связанная с химиотерапией желудочно-кишечная токсичность ≤ 1 степени (по общим терминологическим критериям для нежелательных реакций (CTCAE) Национального института рака США (NCI)) Немелкоклеточный рак лёгких (НМРЛ) Цирамза в комбинации с эрлотинибом для лечения НМРЛ с EGFR-активирующими мутациями Рекомендованная доза рамуцирумаба в комбинации с эрлотинибом составляет 10 мг/кг один раз в две недели. Статус мутации EGFR следует определять до начала лечения рамуцирумабом и эрлотинибом, используя валидированный метод исследования. Информация о способе применения и дозах эрлотиниба представлена в инструкции по медицинскому применению эрлотиниба. Цирамза в комбинации с доцетакселом для лечения НМРЛ после химиотерапии на основе платины Рекомендованная доза рамуцирумаба составляет 10 мг/кг в 1-й день 21-дневного цикла перед инфузией доцетаксела. Рекомендованную дозу доцетаксела, составляющую 75 мг/м 2, вводят путём внутривенной инфузии в течение примерно 60 минут в 1-й день 21-дневного цикла. Для пациентов из Восточной Азии следует рассмотреть возможность применения сниженной начальной дозы доцетаксела – 60 мг/м 2 – в 1-й день 21-дневного цикла. Особые рекомендации по дозированию смотрите в инструкции по применению доцетаксела. Гепатоцеллюлярная карцинома Рекомендованная доза рамуцирумаба в качестве монотерапии составляет 8 мг/кг каждые 2 недель. Определение альфа-фетопротеина (АФП) при гепатоцеллюлярной карциноме Пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой следует отбирать по показателям концентрации АФП в сыворотке крови ≥ 400 нг/мл, определяемой валидированным тестом до начала лечения рамуцирумабом (см. раздел «Фармакологические свойства»). Продолжительность лечения Рекомендуемая продолжительность лечения — до начала прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Премедикация Перед инфузией рамуцирумаба рекомендуется премедикация антагонистом H1-гистаминовых рецепторов (например дифенгидрамином). Если у пациента развилась инфузионная реакция 1 или 2 степени, премедикацию необходимо применять перед всеми последующими инфузиями. Если у пациента вторично развилась инфузионная реакция (ИР) 1 или 2 степени, ему следует назначить дексаметазон (или эквивалент), а перед последующими инфузиями проводить премедикацию следующими или эквивалентными лекарственными средствами: введённым внутривенно антагонистом H1-гистаминовых рецепторов (например дифенгидрамина гидрохлоридом), парацетамолом и дексаметазоном. См. инструкцию по применению паклитаксела, компонентов схемы FOLFIRI и доцетаксела в отношении требований к премедикации и дополнительной информации в соответствующих случаях. Коррекция дозы рамуцирумаба Инфузионные реакции (ИР) Скорость инфузии рамуцирумаба следует снизить на 50 % в течение времени инфузии и в течение всех последующих инфузий, если у пациента развивается ИР 1 или 2 степени. Инфузию рамуцирумаба следует немедленно прекратить при возникновении ИР 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»). Артериальная гипертензия Артериальное давление у пациентов необходимо контролировать перед каждым введением рамуцирумаба и принимать соответствующие меры. Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить в случае возникновения тяжёлой артериальной гипертензии до установления за ней медикаментозного контроля. Если возникает значимая с медицинской точки зрения артериальная гипертензия, которую невозможно безопасно контролировать с помощью антигипертензивной терапии, применение рамуцирумаба необходимо прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Протеинурия Следует осуществлять мониторинг на предмет развития или ухудшения протеинурии у пациентов во время терапии рамуцирумабом. Если по данным экспресс-анализа белок мочи ≥ 2+, должен быть выполнен сбор суточной мочи. Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить, если уровень белка в моче составляет ≥ 2 г/сутки. После того как уровень белка в моче возвращается к значению < 2 г/сутки, лечение следует возобновить с применением более низких доз (таблица 4). Второе снижение дозы (таблица 4) рекомендуется при повторном значении уровня белка в моче ≥ 2 г/сутки. Терапию рамуцирумабом следует прекратить, если уровень белка в моче составляет > 3 г/сутки или при развитии нефротического синдрома. Таблица 4. Снижение дозы рамуцирумаба при протеинурии Начальная доза рамуцирумаба Первое снижение дозы Второе снижение дозы 8 мг/кг 6 мг/кг 5 мг/кг 10 мг/кг 8 мг/кг 6 мг/кг Плановая операция или нарушение заживления ран Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить не менее чем за 4 недель до плановой операции. Терапию рамуцирумабом следует временно прекратить при возникновении осложнений заживления ран до их полного заживления (см. раздел «Особенности применения»). Терапию рамуцирумабом следует прекратить в случае: – Развития тяжёлой артериальной тромбоэмболии (см. раздел «Особенности применения»). – Возникновения перфорации желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»). – Тяжёлого кровотечения: кровотечение 3 или 4 степени по общим терминологическим критериям для нежелательных реакций (CTCAE) Национального института рака США (NCI) (см. раздел «Особенности применения»). – Спонтанного развития свища (см. раздел «Особенности применения»). – Печёночной энцефалопатии или гепаторенального синдрома (см. раздел «Особенности применения»). Коррекция дозы паклитаксела Снижение дозы паклитаксела возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. При 4 степени гематологической токсичности или 3 степени связанной с паклитакселом негематологической токсичности (по общим терминологическим критериям для нежелательных реакций (CTCAE) Национального института рака США (NCI)) рекомендуется уменьшить дозу паклитаксела на 10 мг/м 2 в течение всех последующих циклов лечения. Второе уменьшение дозы на 10 мг/м 2 рекомендуется, если эти токсические явления сохраняются или повторяются. Коррекция доз FOLFIRI При развитии специфической токсичности возможно снижение дозы отдельных компонентов FOLFIRI. Коррекцию доз каждого из компонентов FOLFIRI необходимо осуществлять независимо друг от друга; дозы приведены в таблице 5. Таблица 6 содержит подробную информацию об отсрочке введения или снижении дозы компонентов FOLFIRI в следующем цикле с учётом максимальной степени специфических побочных явлений. Таблица 5. Снижение доз FOLFIRI Компонент FOLFIRI а Значение дозы Начальная доза –1 –2 –3 Иринотекан 180 мг/м 2 150 мг/м 2 120 мг/м 2 100 мг/м 2 5-ФУ, болюс 400 мг/м 2 200 мг/м 2 0 мг/м 2 0 мг/м 2 5-ФУ, инфузия 2400 мг/м 2 в течение 46—48 часов 2000 мг/м 2 в течение 46—48 часов 1600 мг/м 2 в течение 46—48 часов 1200 мг/м 2 в течение 46—48 часов а 5-ФУ — 5-фторурацил. Таблица 6. Модификации дозы компонентов FOLFIRI в связи с развитием специфических побочных реакций (ПР) ПР Степень по общим терминологическим критериям для нежелательных реакций (CTCAE) Национального института рака США (NCI) Модификация дозы в 1-й день цикла после ПР Диарея 2 Если диарея ослабевает до степени ≤ 1, дозу 5-ФУ уменьшают на 1 уровень. При рецидивирующей диарее степени 2 дозы 5-ФУ и иринотекана уменьшают на 1 уровень. 3 Если диарея ослабевает до степени ≤ 1, дозы 5-ФУ и иринотекана уменьшают на 1 уровень. 4 Если диарея ослабевает до степени ≤ 1, дозы 5-ФУ и иринотекана уменьшают на 2 уровня. Если диарея степени 4 не ослабевает до степени ≤ 1, 5-ФУ и иринотекан отменяют на срок максимум 28* дней до достижения степени ≤ 1. Нейтропения или тромбоцитопения Гематологические критерии соответствуют указанным в таблице 3 Гематологические критерии не соответствуют указанным в таблице 3 2 Отсутствие модификации дозы. Снижение на 1 уровень дозы 5-ФУ и иринотекана. 3 Снижение на 1 уровень дозы 5-ФУ и иринотекана. Отложить введение 5-ФУ и иринотекана на срок максимум 28* дней до достижения степени диареи ≤ 1, затем снизить дозу 5-ФУ и иринотекана на 1 уровень. 4 Снижение на 2 уровня дозы 5-ФУ и иринотекана. Отложить введение 5-ФУ и иринотекана на срок максимум 28* дней до достижения степени диареи ≤ 1, затем снизить дозу 5-ФУ и иринотекана на 2 уровня. Стоматит/ Мукозит 2 Если стоматит/мукозит ослабевает до степени ≤ 1, снизить на 1 уровень дозу 5-ФУ. При рецидивирующем стоматите степени 2 снизить дозу 5-ФУ на 2 уровня. 3 Если стоматит/мукозит ослабевает до степени ≤ 1, снизить дозу 5-ФУ на 1 уровень. Если мукозит/стоматит степени 3 не ослабевает до степени ≤ 1, отложить введение 5-ФУ на срок максимум 28* дней до достижения степени ≤ 1, затем снизить дозу 5-ФУ на 2 уровня. 4 Отложить 5-ФУ на срок максимум 28* дней до достижения степени ≤ 1, затем снизить дозу 5-ФУ на 2 уровня. Фебрильная нейтропения Гематологические критерии соответствуют указанным в таблице 3, исчезновение лихорадки Гематологические критерии не соответствуют указанным в таблице 3, исчезновение лихорадки Снижение на 2 уровня дозы 5-ФУ и иринотекана. Отложить введение 5-ФУ и иринотекана на срок максимум 28* дней до достижения степени нейтропении ≤ 1, затем снизить дозы 5-ФУ и иринотекана на 2 уровня. Перед следующим циклом рассмотреть применение колониестимулирующего фактора. * Период времени 28 дней начинается с 1-го дня цикла, следующего за ПР. Коррекция дозы доцетаксела Снижение дозы доцетаксела возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Пациентам с фебрильной нейтропенией, уровнем нейтрофилов < 500 клеток/мм 3 в течение более 1 недели, тяжёлыми или кумулятивными кожными реакциями или другими проявлениями негематологической токсичности степеней 3 или 4 во время лечения доцетакселом следует отложить терапию до уменьшения токсичности. Рекомендуется уменьшить дозу доцетаксела на 10 мг/м 2 в течение всех последующих циклов. Второе уменьшение дозы на 15 мг/м 2 рекомендуется, если эти токсические явления сохраняются или повторяются. В этом случае пациентам из Восточной Азии, получавшим начальную дозу 60 мг/м 2, следует прекратить лечение доцетакселом (см. подраздел «Дозы»). Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста В базовых исследованиях существуют ограниченные данные о том, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют повышенный риск развития побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Снижение дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Пациенты с почечной недостаточностью Не проводилось никаких формальных исследований применения Цирамзы пациентам с почечной недостаточностью. Клинические данные свидетельствуют, что коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью лёгкой, умеренной или тяжёлой степени не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Снижать дозу не требуется. Пациенты с нарушением функции печени Не проводилось никаких формальных исследований применения Цирамзы пациентам с нарушением функции печени. Клинические данные свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени лёгкой или умеренной степени. Отсутствуют данные о применении рамуцирумаба пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Снижать дозу не требуется. Способ применения Цирамза предназначена для внутривенного применения. После разведения Цирамзу вводят путём внутривенной инфузии в течение примерно 60 минут. Препарат не следует вводить внутривенно болюсно или струйно. Для достижения необходимой продолжительности инфузии (примерно 60 минут) максимальная скорость инфузии не должна превышать 25 мг/мин, при этом продолжительность инфузии может быть увеличена. Во время инфузии следует контролировать состояние пациента на предмет признаков инфузионных реакций (см. раздел «Особенности применения»), также следует обеспечить наличие соответствующего оборудования для реанимации. Инструкции по разведению. Не встряхивать флакон. Подготовку инфузионного раствора следует проводить с использованием асептической техники для обеспечения стерильности приготовленного раствора. Каждый флакон предназначен только для однократного использования. Перед разведением следует проверить содержимое флаконов на наличие твёрдых частиц и изменение цвета. Концентрат для раствора для инфузий должен быть от прозрачного до слегка опалесцирующего, от бесцветного до слегка жёлтого цвета без видимых частиц. При обнаружении твёрдых частиц или изменении цвета флакон с препаратом следует утилизировать. Необходимо рассчитать дозу и объём рамуцирумаба, необходимые для приготовления инфузионного раствора. Флаконы содержат 100 мг или 500 мг раствора рамуцирумаба, 10 мг/мл; в качестве растворителя разрешается использовать только натрия хлорид, раствор для инъекций, 9 мг/мл (0,9 %). При использовании предварительно заполненного контейнера для внутривенных инфузий На основе рассчитанного объёма рамуцирумаба из предварительно заполненного контейнера (250 мл) для внутривенных инфузий следует удалить соответствующий объём раствора натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл (0,9 %)). Рассчитанный объём рамуцирумаба необходимо перенести с соблюдением асептической техники в контейнер для внутривенных инфузий. Конечный объём жидкости в контейнере должен составлять 250 мл. Для обеспечения адекватного смешивания контейнер следует осторожно перевернуть. Раствор для инфузий нельзя замораживать и встряхивать, нельзя разводить другими растворами и применять вместе с другими электролитами или лекарственными средствами. При использовании пустого контейнера для внутривенных инфузий Рассчитанный объём рамуцирумаба необходимо перенести с соблюдением асептической техники в пустой контейнер для внутривенных инфузий. В контейнер следует добавить достаточное количество раствора натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл (0,9 %)), чтобы общий объём составил 250 мл. Для обеспечения адекватного смешивания контейнер следует осторожно перевернуть. Раствор для инфузий нельзя замораживать и встряхивать, нельзя разводить другими растворами и применять вместе с другими электролитами или лекарственными средствами. Парентеральные лекарственные средства перед введением следует визуально проверять на наличие твёрдых частиц. При обнаружении твёрдых частиц раствор для инфузии использовать нельзя. Любую неиспользованную часть раствора рамуцирумаба, оставшуюся во флаконе, следует утилизировать, так как препарат не содержит антимикробных консервантов. Введение с помощью инфузионной помпы. Для инфузии следует использовать отдельную инфузионную линию с протеинсберегающим фильтром с диаметром пор 0,22 мкм. В конце инфузии линию необходимо промывать раствором натрия хлорида (9 мг/мл (0,9 %)) для инъекций. Любой неиспользованный лекарственный препарат или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Не изучали безопасность и эффективность применения Цирамзы у детей и подростков (в возрасте до 18 лет). Имеющиеся данные описаны в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства». Ввиду ограниченности данных невозможно дать какие-либо рекомендации по дозированию. Отсутствуют данные о применении рамуцирумаба в педиатрической популяции по показаниям рак желудка или аденокарцинома гастроэзофагеального перехода, аденокарцинома толстой и прямой кишки, рак легких и гепатоцеллюлярная карцинома.

Данные о передозировке у людей отсутствуют. Циramзу вводили в исследовании фазы 1 в дозе до 10 мг/кг каждые две недели, не достигая максимально переносимой дозы. В случае передозировки следует применять поддерживающую терапию.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее серьёзными побочными реакциями, связанными с лечением рамуцирумабом (при применении в виде монотерапии или в комбинации с цитотоксической химиотерапией), были: · Перфорация желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»). · Тяжёлое желудочно-кишечное кровотечение (см. раздел «Особенности применения»). · Явления артериальной тромбоэмболии (см. раздел «Особенности применения»). · Синдром обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Наиболее распространёнными побочными реакциями, наблюдаемыми у пациентов, получавших рамуцирумаб в виде монотерапии, являются периферический отёк, гипертензия, диарея, боль в животе, головная боль, протеинурия и тромбоцитопения. Наиболее распространённые побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших рамуцирумаб в комбинации с химиотерапией, включают утомляемость/астению, нейтропению, диарею, носовое кровотечение и стоматит. Наиболее распространёнными побочными реакциями, наблюдавшимися у пациентов, получавших рамуцирумаб в комбинации с эрлотинибом, являются инфекция, диарея, гипертензия, стоматит, протеинурия, алопеция и носовое кровотечение.

Перечень побочных реакций. В таблицах 7 и 8 приведены побочные реакции (ПР), о которых сообщалось в ходе плацебо-контролируемых исследований фазы 3, как связанные с монотерапией рамуцирумабом рака желудка и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) или с применением рамуцирумаба в комбинации с различными химиотерапевтическими режимами или эрлотинибом для лечения рака желудка, метастатического колоректального рака (мКРР) и НМРЛ. ПР перечислены ниже по классам систем органов согласно MedDRA. Для классификации частоты ПР использовалась следующая терминология: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным). В каждой группе реакций, сгруппированных по частоте, ПР представлены в порядке убывания тяжести.

Таблица 7. ПР, наблюдавшиеся у пациентов, получавших монотерапию рамуцирумабом в исследованиях фазы 3 (REGARD, REACH-2 и REACH с АФП ≥ 400 нг/мл)

Класс системы органов (MedDRA) | Очень часто | Часто | Нечасто Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Тромбоцитопения а | Нейтропения а | Нарушения метаболизма и питания | | Гипокалиемия а,b Гипонатриемия а Гипоальбуминемия а | Нарушения со стороны нервной системы | | Головная боль | Печёночная энцефалопатия Сосудистые нарушения | | Гипертензия a,d Артериальные тромбоэмболические явления а | Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | | Носовое кровотечение | Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | | Боль в животе a,e Диарея | Кишечная непроходимость a Перфорация желудочно-кишечного тракта a Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | | Сыпь a | Нарушения со стороны мочевыделительной системы | | Протеинурия a,f | Общие нарушения и реакции в месте введения | Периферические отёки | Реакции, связанные с инфузией а |

а Термины представляют собой группу событий, описывающих медицинское понятие, а не отдельное событие или заявленный термин. b Включает гипокалиемию и снижение уровня калия в крови. с На основе исследований REACH-2 и REACH (при применении рамуцирумаба в виде монотерапии при ГЦК). Включает печёночную энцефалопатию и печёночную кому. d Включает повышение артериального давления и гипертензию. e Включает боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота и боль в печени. f Включает один случай нефротического синдрома.

Таблица 8. ПР, наблюдавшиеся у пациентов, получавших рамуцирумаб в комбинации с химиотерапией или эрлотинибом в исследованиях фазы 3 (RAINBOW, REVEL, RAISE и RELAY)

Класс системы органов (MedDRA) | Очень часто | Часто | Нечасто Инфекции и инвазии | | Инфекции j,k Сепсис a,b | Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Нейтропения а | Лейкопения a,c Тромбоцитопения а Анемия j Фебрильная нейтропения d | Нарушения метаболизма и питания | | Гипоальбуминемия а Гипонатриемия а | Нарушения со стороны нервной системы | | Головная боль j | Сердечные нарушения | | | Сердечная недостаточность Сосудистые нарушения | | Гипертензия a,e Артериальные тромбоэмболические явления а | Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | | Носовое кровотечение | Лёгочное кровотечение j,l Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Стоматит Диарея | Желудочно-кишечные кровотечения a,f Перфорация желудочно-кишечного тракта a | Кровотечение из дёсен j Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | | Алопеция j Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии g | Нарушения со стороны мочевыделительной системы | | Протеинурия a,h | Общие нарушения и реакции в месте введения | Утомляемость a,i Воспаление слизистой оболочки d | Периферические отёки а |

а Термины представляют собой группу событий, описывающих медицинское понятие, а не отдельное событие или заявленный термин. b На основе исследования RAINBOW (рамуцирумаб плюс паклитаксел). c На основе исследования RAINBOW (рамуцирумаб плюс паклитаксел). Включает лейкопению и снижение количества белых кровяных телец. d На основе исследования REVEL (рамуцирумаб плюс доцетаксел). e Включает повышение артериального давления, гипертензию и гипертензивную кардиомиопатию. f На основе исследования RAINBOW (рамуцирумаб плюс паклитаксел), исследования REVEL (рамуцирумаб плюс доцетаксел) и исследования RAISE (рамуцирумаб плюс FOLFIRI). Включает анальное кровотечение, геморрагическую диарею, желудочное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематемезис, гематохезию, геморроидальное кровотечение, синдром Маллори–Вейсса, мелену, пищеводное кровотечение, ректальное кровотечение и кровотечение верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. g На основе исследования RAISE (рамуцирумаб плюс FOLFIRI). h Включает один случай нефротического синдрома. i На основе исследования RAINBOW (рамуцирумаб плюс паклитаксел) и исследования REVEL (рамуцирумаб плюс доцетаксел). Включает утомляемость и астению. j На основании исследования RELAY (рамуцирумаб плюс эрлотиниб). k Инфекции включают все предпочтительные термины, относящиеся к классу систем органов «Инфекции и инвазии». Наиболее распространённые (≥ 1 %) инфекции степени ≥ 3 включают пневмонию, воспаление соединительной ткани, паронихию, инфекцию кожи и инфекцию мочевыводящих путей. l Включает кровохарканье, кровотечение в гортани, гемоторакс (случай со смертельным исходом) и лёгочное кровотечение.

Клинически значимые реакции (включая степень ≥ 3), связанные с антиангиогенной терапией, наблюдавшиеся у пациентов, получавших рамуцирумаб во всех клинических исследованиях, — это перфорации желудочно-кишечного тракта, инфузионные реакции и протеинурия (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Колоректальный рак Рамуцирумаб в комбинации с FOLFIRI В исследовании RAISE у пациентов с мКРР, получавших лечение рамуцирумабом с FOLFIRI, наиболее распространённой ПР (≥ 1 %), приведшей к прекращению терапии рамуцирумабом, была протеинурия (1,5 %). Наиболее частыми ПР (≥ 1 %), приводившими к отмене одного или нескольких компонентов FOLFIRI, были нейтропения (12,5 %), тромбоцитопения (4,2 %), диарея (2,3 %) и стоматит (2,3 %). Компонентом FOLFIRI, применение которого прекращалось наиболее часто, был болюс 5-ФУ.

ПР, о которых сообщалось из других источников

Таблица 9. ПР, связанные с приёмом рамуцирумаба, о которых сообщалось в клинических исследованиях и в постмаркетинговых отчётах

Класс системы органов (MedDRA) | Часто | Нечасто | Редко | Неизвестно Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы) | | | Гемангиома | Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | | | | Тромботическая микроангиопатия Нарушения со стороны эндокринной системы | | Гипотиреоз | | Нарушения со стороны нервной системы | | | | Синдром обратимой задней энцефалопатии Сердечные нарушения | | | Сердечная недостаточность a | Сосудистые нарушения | | | | Аневризма и расслоение артерий Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | | | Дисфония а |

а В постмаркетинговый период сердечная недостаточность наблюдалась при применении рамуцирумаба преимущественно в комбинации с паклитакселом (см. раздел «Особенности применения»).

Дети Никаких новых проблем с безопасностью не было выявлено на основании информации об ограниченном количестве детей, получавших монотерапию рамуцирумабом в исследовании I4T-MC-JVDA (см. раздел «Фармакологические свойства»). У одного пациента в этом исследовании наблюдалось прогрессирующее расширение дистальной пластинки роста бедренной кости. Влияние этих данных на рост неизвестно. В исследовании J1S-MC-JV02 не сообщалось о новых проблемах с безопасностью среди ограниченного количества детей, получавших рамуцирумаб в составе комбинированной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Нераскрытый флакон 2 лет. После приготовления раствора для инфузий приготовленный в соответствии с инструкциями раствор для инфузий не содержит антимикробных консервантов. Химическая и физическая стабильность во время применения Цирамзы в растворе натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %) была продемонстрирована в течение 24 ч при температуре 2—8 °С или в течение 4 часов при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если немедленное использование невозможно, ответственность за условия и время хранения препарата до его применения несет пользователь. Срок хранения в таком случае не может превышать 24 часа при температуре 2—8 °C, кроме случаев, когда разведение произошло в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Хранить в холодильнике при температуре 2—8 °С в наружной упаковке с целью защиты от света. Хранить в месте, недоступном для детей. Не замораживать. Относительно условий хранения после приготовления раствора для инфузий см. раздел «Срок годности». Несовместимость. Цирамзу не следует вводить или смешивать с растворами декстрозы. Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Концентрат для раствора для инфузий 10 мг/мл в стеклянном флаконе по 10 мл и 50 мл; по 1 флакону в картонной упаковке.

По рецепту

Лилли С.А. / Lilly S.A. Лилли Франс / Lilly France

Авда де ля Индустриа, 30, 28108, Алькобендас, Мадрид, Испания / Avda de la Industria, 30, Alcobendas, Madrid, 28108, Spain. Промышленная зона 2, ул. Полковника Лилли, 67640 Фегершайм, Франция / Zone Industrielle, 2 Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, France.