Циклофосфамід-Мілі-1000, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЦИКЛОФОСФАМИД-МИЛИ-500 ЦИКЛОФОСФАМИД-МИЛИ-1000 ( CYCLOPHOSPHAMIDE - MILI -500 CYCLOPHOSPHAMIDE - MILI -1000)

действующее вещество: циклофосфамид; cyclophosphamide ; 1 флакон содержит циклофосфамида 500 мг или 1000 мг; вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), вода для инъекций.

Лиофилизат для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Аналоги азотистого иприта. Циклофосфамид. Код АТХ L01A А01. Фармакологические свойства Фармакодинамика Циклофосфамид – это антинеопластическое средство класса оксазафосфоринов. Он родственен азотистому ипириту. Циклофосфамид in vitro неактивен. Его активация происходит in vivo главным образом с помощью микросомальных энзимов в печени, где он превращается в 4-гидроксициклофосфамид, который находится в равновесии с его таутомером – альдофосфамидом. Эти таутомеры подвергаются частично спонтанной, частично ферментной конверсии в неактивные и активные метаболиты (особенно фосфорамидный иприт и акролеин). Цитотоксическое действие циклофосфамида основано на взаимодействии между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Это алкилирование приводит к разрыву и перекрестному соединению поперечных связей нитей ДНК и ДНК-белков. В клеточном цикле замедляется протекание фазы G2. Цитотоксическое действие не специфично для фазы клеточного цикла, но специфично для всего клеточного цикла. Акролеин не обладает антинеопластической активностью, однако он отвечает за уротоксическое побочное действие. Кроме того, обсуждается иммуносупрессивное действие циклофосфамида. Нельзя исключать перекрестную резистентность, особенно с цитостатиками подобной структуры, такими как ифосфамид, а также с другими алкилирующими веществами. Фармакокинетика Уровень в крови после внутривенного и перорального применения биоэквивалентен. Всасывание Циклофосфамид почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. У человека после разовой внутривенной инъекции радиоактивно меченного циклофосфамида в течение 24 часов происходит значительное снижение концентрации циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови, но уровень, который можно определить в плазме крови, сохраняется вплоть до 72 часов. Биотрансформация В условиях in vitro циклофосфамид неактивен. Биоактивация происходит только в организме. У пациентов с нарушением функции печени биотрансформация циклофосфамида замедлена. В связи с этим при патологически сниженной активности холинэстеразы наблюдается удлинение периода полувыведения препарата из сыворотки крови. Циклофосфамид был обнаружен в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты проникают через плацентарный барьер. Выведение Период полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет в среднем 7 часов у взрослых и 4 часа – у детей. Циклофосфамид сам по себе почти не связывается с белками, хотя его метаболиты связаны с белками плазмы крови примерно на 50 %. Выведение циклофосфамида и его метаболитов происходит преимущественно почками. При почечной недостаточности необходимо регулировать дозу. Общей рекомендацией является уменьшение дозы на 50 % при уровне гломерулярной фильтрации ниже 10 мл/мин. Рекомендуется уменьшить дозу на 25 % при уровне билирубина в сыворотке крови 3,1−5 мг/100 мл. Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь После внутривенного введения в высоких дозах в рамках аллогенной трансплантации костного мозга концентрация в плазме крови нативного циклофосфамида демонстрирует линейную кинетику I порядка. Увеличение дозы у одного пациента в 8 раз не изменяло фармакокинетические параметры нативного циклофосфамида. Менее 15 % введенной дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Однако по сравнению с традиционной терапией циклофосфамидом это приводит к увеличению неактивных метаболитов, что указывает на насыщение активирующих ферментных систем, а не звеньев метаболизма, ведущих к их инактивации. В ходе многодневной терапии в высоких дозах уменьшается площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) в плазме крови исходного соединения, главным образом вследствие аутоиндукции метаболической активности микросомальных ферментов. Клинические характеристики Показания Лекарственное средство Ц иклофосфамид- М или предназначено для применения в химиотерапии перечисленных ниже опухолей в комбинации с другими антинеопластическими средствами: - индукция ремиссии и консолидирующая терапия при остром лимфобластном лейкозе; - индукция ремиссии при болезни Ходжкина; - неходжкинские лимфомы (в зависимости от гистологического типа и от стадии заболевания также в виде монотерапии); - хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) при отсутствии эффективности стандартной терапии (хлорамбуцил/преднизон); - индукция ремиссии при плазмоцитоме (также в комбинации с преднизоном); - адъювантная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии; - паллиативная терапия распространённого рака молочной железы; - распространённый рак яичников; - мелкоклеточный рак лёгких; - саркома Юинга; - нейробластома; - рабдомиосаркома у детей; - остеосаркома. Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при: - тяжёлой апластической анемии − в виде монотерапии или в комбинации с антитромбоцитарным глобулином; - остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозе − в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном; - хроническом миелоидном лейкозе − в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном. Прогрессирующие аутоиммунные заболевания: тяжёлые прогрессирующие формы люпус-нефрита и гранулематоза Вегенера. Противопоказания Лекарственное средство Ц иклофосфамид- М или противопоказано при: · повышенной чувствительности к циклофосфамиду, его метаболитам или к другим компонентам лекарственного средства; · тяжёлых нарушениях функций костного мозга (миелосупрессия, особенно у пациентов, которые ранее проходили лечение цитотоксическими препаратами и/или радиотерапией); · воспалении мочевого пузыря (цистит); · непроходимости мочевыводящих путей; · активных инфекциях; · беременности или кормлении грудью. Общие противопоказания для проведения аллогенной трансплантации костного мозга, такие как верхний возрастной предел 50−60 лет, контаминация костного мозга метастазами злокачественных (эпителиальных) опухолей, а также отсутствие HLA-идентичности с запланированным донором в случае хронического миелоидного лейкоза, что необходимо тщательно выяснить до начала подготовительной терапии лекарственным средством Ц иклофосфамид- М илли.

Особые меры безопасности При применении лекарственного средства Ц иклофосфамид- М илли и приготовлении раствора необходимо соблюдать правила техники безопасности для работы с цитотоксическими веществами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий При запланированном сопутствующем или последовательном применении других веществ или видов терапии, повышающих вероятность или тяжесть токсического воздействия (вследствие фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия), необходимо тщательно оценить ожидаемую пользу и риск в каждом отдельном случае. За пациентами, получающими комбинированное лечение, необходимо внимательно наблюдать на предмет возникновения признаков токсичности, чтобы своевременно принять меры. За пациентами, получающими циклофосфамид и препараты, ослабляющие его активацию, следует тщательно наблюдать на предмет возможного снижения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы. В целом за пациентами необходимо наблюдать на предмет усиленной / сниженной терапевтической эффективности и/или повышения частоты и тяжести побочных реакций взаимодействующего вещества. Может потребоваться коррекция дозы.

Взаимодействия, негативно влияющие на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов Сниженная активация циклофосфамида может уменьшать эффективность терапии циклофосфамидом. К веществам, замедляющим активацию циклофосфамида и, таким образом, снижающим эффективность циклофосфамида, относятся: - апрепитант; - бупропион; - бусульфан: отмечалось, что помимо сниженной активации циклофосфамида клиренс циклофосфамида снижался и период полувыведения удлинялся у пациентов, принимавших высокие дозы циклофосфамида менее чем через 24 часов после приёма высокой дозы бусульфана; - ципрофлоксацин: сообщалось, что помимо сниженной активации циклофосфамида при применении перед терапией циклофосфамидом (используемой для подготовки к трансплантации костного мозга) ципрофлоксацин приводил к рецидиву основного заболевания; - хлорамфеникол; - флуконазол; - итраконазол; - прасугрел; - сульфонамиды; - тиотепа: отмечалось значительное подавление биоактивации препаратом тиотепа при высокодозовой химиотерапии, если тиотепу применяли за 1 час до введения циклофосфамида. Увеличение концентрации цитотоксических метаболитов, приводящее к росту частоты и тяжести побочных реакций, возможно при применении таких препаратов: - аллопуринол; - хлоралгидрат; - циметидин; - дисульфирам; - глицеральдегид; - индукторы печёночных и внепечёночных микросомальных ферментов человека (например, ферментов цитохрома Р450): могут повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Следует учитывать возможность стимуляции печёночных и внепечёночных микросомальных ферментов в случае предварительного или сопутствующего применения веществ, способных приводить к повышению активности этих ферментов, таких как рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, зверобой и кортикостероиды; - ингибиторы протеазы: сопутствующее применение ингибиторов протеазы может повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Использование схем, в основе которых лежит применение ингибиторов протеазы, как установлено, сопровождается большей частотой инфекций и нейтропении у пациентов, принимающих циклофосфамид, доксорубицин и этопозид («CDE-схема»), по сравнению с теми, кто использует схемы на основе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ). Ондансетрон Сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамида, приводившем к уменьшению AUC циклофосфамида. Фармакодинамические взаимодействия и взаимодействия с неизвестным механизмом, негативно влияющие на применение циклофосфамида. Комбинированное или последовательное применение циклофосфамида и других препаратов с подобными токсическими эффектами может привести к комбинации (усилению) токсических эффектов. Повышенная гемотоксичность и/или иммуносупрессия могут возникать в случае комбинированного действия циклофосфамида и таких препаратов, как: - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ): ингибиторы АПФ могут вызвать лейкопению; - натализумаб; - паклитаксел: усиление гемотоксичности наблюдалось при применении циклофосфамида после инфузии паклитаксела; - тиазидные диуретики; - зидовудин. Повышенная кардиотоксичность может возникать вследствие комбинированного действия циклофосфамида и, например, таких препаратов: - антрациклины; - цитарабин; - пентостатин; - лучевая терапия области сердца; - трастузумаб. Повышенная легочная токсичность может возникать при комбинированном эффекте циклофосфамида и, например, таких препаратов: - амиодарон; - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКСФ): сообщалось о повышенном риске легочной токсичности у пациентов, получавших цитотоксическую химиотерапию, включавшую циклофосфамид и ГКСФ или ГМКСФ. Повышенная нефротоксичность может возникать в результате комбинированного эффекта циклофосфамида и, например, таких препаратов: - амфотерицин В; - индометацин: острая водная интоксикация наблюдалась при сопутствующем применении индометацина. Усиление других токсических воздействий: - азатиоприн: повышенный риск гепатотоксичности (некроз печени); - бусульфан: сообщалось о повышении частоты веноокклюзионной болезни печени и мукозита; - ингибиторы протеазы: повышение частоты мукозита; - аллопуринол и гидрохлоротиазид: усиленный миелосупрессивный эффект. Другие взаимодействия • Алкоголь Сниженная противоопухолевая активность наблюдалась у животных с опухолями при потреблении этанола (алкоголя) и сопутствующем пероральном введении малых доз препаратов циклофосфамида. У некоторых пациентов алкоголь может усиливать вызванные циклофосфамидом рвоту и тошноту. • Этанерцепт У пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта к стандартной терапии, в том числе циклофосфамидом, сопровождалось большей частотой некожных солидных злокачественных новообразований. • Метронидазол Острая энцефалопатия отмечалась у пациентов, получавших циклофосфамид и метронидазол. Причинно-следственная связь не выяснена. В исследовании на животных применение комбинации циклофосфамида с метронидазолом сопровождалось повышением токсичности циклофосфамида. • Тамоксифен Сопутствующее применение тамоксифена и химиотерапии усиливает риск тромбоэмболических осложнений. Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и/или действие других препаратов • Бупропион Метаболизм циклофосфамида с участием CYP2B6 может подавлять метаболизм бупропиона. Активация бупропиона может снизиться, что приводит к снижению эффективности. • Кумариновые препараты Усиление (повышенный риск кровотечения) и ослабление (сниженная антикоагулянтная активность) действия варфарина наблюдалось у пациентов при применении варфарина с циклофосфамидом. • Циклоспорин Снижение сывороточных концентраций циклоспорина отмечалось у пациентов, применявших комбинацию циклофосфамида с циклоспорином, по сравнению с пациентами, которые получали только циклоспорин. Такое взаимодействие приводит к увеличению частоты реакции «трансплантат против хозяина». • Деполяризующие миорелаксанты Лечение циклофосфамидом приводит к выраженному и стойкому ингибированию активности холинэстеразы. Это может удлинять нервно-мышечную блокаду, вызванную сукцинилхолином. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов (например, сукцинилхолина) может возникать длительное апноэ. Если пациент получал циклофосфамид в течение 10 дней, перед общей анестезией следует предупредить анестезиолога. • Дигоксин, β-ацетилдигоксин Сообщалось, что цитотоксическая терапия нарушала кишечное всасывание дигоксина и β-ацетилдигоксина в форме таблеток, что приводило к снижению терапевтической эффективности этих препаратов. • Вакцины Иммуносупрессивное действие циклофосфамида может ослабить ответ организма на вакцинацию. Применение живых вакцин может приводить к инфекциям, индуцированным вакцинами. • Верапамил Сообщалось, что применение цитотоксических препаратов нарушало кишечное всасывание верапамила для приёма внутрь, что может нарушать терапевтическую эффективность верапамила. • Сульфонилмочевина При одновременном применении может усиливаться гипогликемизирующий эффект сульфонилмочевины. Особенности применения Факторы риска развития токсического действия циклофосфамида и их поздние последствия, описанные ниже и в других разделах, могут быть противопоказанием к применению, если только лекарственный препарат Циклофосфамид-Мили не применяется для лечения состояния, угрожающего жизни. В таких ситуациях необходимо проводить индивидуальную оценку риска и ожидаемой пользы. Как и все противоопухолевые средства, Циклофосфамид-Мили следует с осторожностью применять слабым пациентам и пациентам пожилого возраста, а также пациентам, ранее прошедшим курс радиотерапии. За пациентами с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими болезнями печени или почек и уже имеющимися болезнями сердца также следует внимательно наблюдать. У больных диабетом в течение терапии циклофосфамидом также следует осуществлять тщательный мониторинг метаболизма глюкозы. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией в связи с порфирогенным действием циклофосфамида. Предостережения Анафилактические реакции, перекрёстная чувствительность с другими алкилирующими средствами При применении циклофосфамида отмечались случаи анафилактических реакций, в том числе с летальным исходом. Сообщалось о возможности перекрёстной чувствительности с другими алкилирующими средствами. Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции Применение циклофосфамида может вызвать миелосупрессию и значительно подавлять иммунный ответ. Миелосупрессия, обусловленная применением циклофосфамида, может приводить к лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении (сопровождающейся повышенным риском кровотечения) и анемии. Тяжёлая иммуносупрессия приводила к серьёзным, иногда летальным инфекциям. Также отмечены случаи сепсиса и септического шока. К инфекциям, отмеченным на фоне применения циклофосфамида, относятся пневмония, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции. Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивации различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций. Инфекции следует лечить надлежащим образом. В отдельных случаях нейтропении, по усмотрению врача, может быть назначена антимикробная профилактика. В случае нейтропенической лихорадки следует применять антибиотики и/или антимикотические средства. В целом снижение количества клеток периферической крови и количества тромбоцитов может ускоряться, а время, необходимое для восстановления их количества, может увеличиваться при повышении доз циклофосфамида. Наименьшее количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно отмечается на 1−2 неделе лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, и уровень клеток периферической крови обычно нормализуется примерно через 20 дней. Тяжелой миелосупрессии следует ожидать особенно у пациентов, которые ранее и/или одновременно проходят химиотерапию и/или радиотерапию. Гематологические параметры всех пациентов в течение периода лечения следует тщательно контролировать. - Уровень лейкоцитов обязательно определять перед каждым введением препарата и регулярно во время лечения [с интервалами от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, если количество снижается ниже 3000 клеток/мкл (клеток/мм 3 )]. В случае длительного лечения в целом достаточно осуществлять мониторинг с интервалом примерно 14 дней. - Количество тромбоцитов и показатель гемоглобина необходимо определять перед каждым введением препарата и через соответствующие промежутки времени после введения. Токсическое воздействие на почки и мочевыделительную систему На фоне применения циклофосфамида отмечались случаи геморрагического цистита, пиелита и уретрита, а также гематурии. Возможно развитие язв/некроза, а также фиброза/контрактур и вторичного рака мочевого пузыря. В случае уротоксичности может возникнуть необходимость прервать терапию. Потребность в цистэктомии может возникнуть в случае фиброза, кровотечения или появления вторичных злокачественных новообразований. Сообщалось о случаях уротоксичности с летальным исходом. Уротоксическое воздействие возможно как при кратковременном, так и при длительном применении циклофосфамида. Зафиксирован геморрагический цистит после применения разовых доз циклофосфамида. Предшествующая или сопутствующая радиотерапия или терапия бусульфаном повышают риск индуцированного циклофосфамидом геморрагического цистита. В целом цистит сначала абактериальный. Возможна вторичная бактериальная колонизация. Перед началом терапии следует исключить или вылечить любую непроходимость мочевыводящих путей (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо регулярно проверять мочевой осадок на наличие эритроцитов и других признаков уро-/нефротоксичности. Належное применение «Мesны» и/или употребление значительного количества жидкости для усиления диуреза могут значительно уменьшить частоту и тяжесть токсического воздействия на мочевой пузырь. Важно, чтобы пациент регулярно опорожнял мочевой пузырь. Гематурия обычно проходит через несколько дней после прекращения применения циклофосфамида, но может быть стойкой. Если на фоне лечения развивается цистит с микро- или макрогематурией, лечение препаратом следует приостановить до нормализации состояния. На фоне применения циклофосфамида отмечались также случаи нефротоксичности, в том числе некроз почечных канальцев. При применении циклофосфамида отмечалась гипонатриемия, сопровождавшаяся увеличением количества общей жидкости в организме, острой водной интоксикацией и синдромом, похожим на синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона. Зафиксированы случаи с летальным исходом. Кардиотоксичность: применение пациентам с болезнями сердца. На фоне терапии циклофосфамидом отмечались случаи миокардита и миоперикардита, которые могут сопровождаться значительным перикардиальным выпотом и тампонадой сердца и приводить к тяжелой, иногда летальной застойной сердечной недостаточности. Результаты гистопатологических обследований свидетельствовали, в первую очередь, о геморрагическом миокардите. Гемоперикард возникал на фоне геморрагического миокардита и некроза миокарда. Острая кардиотоксичность отмечалась после применения разовой дозы циклофосфамида менее чем 20 мг/кг. После прохождения схем лечения, включавших применение циклофосфамида, у пациентов с другими признаками кардиотоксичности и без них отмечались наджелудочковые аритмии (в том числе фибрилляция и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (в том числе выраженное удлинение интервала QT, сопровождавшееся желудочковой тахиаритмией). Риск токсического воздействия циклофосфамида на сердце может возрастать, например, при применении высоких доз препарата, у пациентов пожилого возраста и лиц, ранее получавших радиотерапию на область сердца и/или предыдущее или сопутствующее лечение другими кардиотоксичными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Особой осторожности следует придерживаться пациентам с факторами риска кардиотоксичности и пациентам с уже имеющимися заболеваниями сердца. Легочная токсичность Во время и после терапии циклофосфамидом отмечались случаи пневмонита и легочного фиброза. Также зафиксированы случаи веноокклюзионной болезни легких и другие формы легочной токсичности. Сообщалось о случаях легочной токсичности, приводившей к дыхательной недостаточности. Хотя частота легочной токсичности, вызванной циклофосфамидом, низка, прогноз для пораженных пациентов неблагоприятный. Поздний начало пневмонита (более чем через 6 месяцев после начала терапии циклофосфамидом) сопровождается очень высокой летальностью. Пневмонит может развиться даже через несколько лет после лечения циклофосфамидом. Острая легочная токсичность отмечалась после разовой дозы циклофосфамида. Вторичные злокачественные новообразования Как и в случае любой цитотоксической терапии, применение циклофосфамида связано с риском таких отдаленных осложнений, как образование вторичных опухолей и их предшественников. Повышается риск рака мочевыводящих путей, а также риск миелодиспластических изменений, часть которых прогрессирует до острого лейкоза. К другим злокачественным новообразованиям, отмечаемым после применения циклофосфамида или схем лечения, предусматривающих его применение, относятся лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы. В некоторых случаях вторичные злокачественные новообразования возникают через несколько лет после прекращения терапии циклофосфамидом. Злокачественные новообразования также отмечены после экспозиции in utero. Снижение риска рака мочевого пузыря возможно существенно уменьшить путём предотвращения геморрагического цистита. Веноокклюзионная болезнь печени Случаи веноокклюзионной болезни печени (ВОБП) отмечены у пациентов, принимавших циклофосфамид. Установлено, что цитoredуктивная терапия при подготовке пациента к трансплантации костного мозга, предусматривающая применение циклофосфамида в сочетании с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, является значительным фактором риска развития ВОБП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). После цитoredуктивной терапии клинический синдром обычно развивается через 1−2 недель после трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела, болезненной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой. Однако также сообщалось о случаях постепенного развития ВОБП на фоне длительного применения низких иммуносупрессивных доз циклофосфамида. Осложнениями ВОБП могут быть гепаторенальный синдром и полиорганная недостаточность. Сообщалось о летальном исходе ВОБП, обусловленной применением циклофосфамида. К факторам риска, делающим пациента склонным к развитию ВОБП на фоне высокодозовой цитoredуктивной терапии, относятся: - уже имеющиеся нарушения печёночных функций; - предшествующая радиотерапия брюшной полости; - низкий балл общего состояния. Генотоксичность Циклофосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на соматические клетки и мужские и женские гаметы. По этой причине женщинам следует избегать беременности, а мужчинам – зачатия детей в период терапии циклофосфамидом. Мужчинам следует подождать не менее 6 месяцев после прекращения терапии циклофосфамидом, прежде чем начинать попытки зачать ребёнка. Данные исследований на животных свидетельствуют, что действие препарата на ооциты в период развития фолликулов может привести к снижению частоты имплантаций и жизнеспособных беременностей и повышенному риску пороков развития. Это следует учитывать при планировании зачатия или беременности после прекращения терапии циклофосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может составлять более 12 месяцев. Половозрелым женщинам и мужчинам в течение этого периода следует пользоваться эффективными средствами контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Влияние на фертильность Циклофосфамид препятствует оогенезу и сперматогенезу. Он может вызывать стерильность у лиц обоих полов. Развитие стерильности зависит от дозы циклофосфамида, продолжительности терапии и состояния функции гонад на момент лечения. У некоторых пациентов стерильность, обусловленная циклофосфамидом, может быть необратимой. Эмбрио- и фетотоксичность Исходя из механизма действия и опубликованных сообщений о влиянии на беременных женщин или животных, циклофосфамид может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Воздействие циклофосфамида во время беременности может вызвать врожденные пороки развития, выкидыш, задержку роста плода и фетотоксическое воздействие на новорожденных. Циклофосфамид является тератогенным и эмбрио-фетотоксичным для мышей, крыс, кроликов и обезьян. Следует сообщать беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения циклофосфамидом и в течение одного после завершения терапии. Пациентам мужского пола, у которых есть партнёрши репродуктивного возраста, рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения циклофосфамидом и в течение 4 месяцев после завершения терапии. Женщины Аменорея, временная или постоянная, связанная со сниженной секрецией эстрогенов и повышенной секрецией гонадотропина, развивается у значительной части женщин, получающих лечение циклофосфамидом. В частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной. Сообщалось также о развитии олигоменореи в связи с лечением циклофосфамидом. У девочек, проходящих лечение циклофосфамидом в препубертатный период, в целом нормально развиваются вторичные половые признаки и регулярные менструации. Девочки, проходившие лечение циклофосфамидом в препубертатный период, в дальнейшем беременели. Девочки, у которых на фоне лечения циклофосфамидом функция яичников сохранилась после завершения лечения, входят в группу повышенного риска развития преждевременной менопаузы (прекращение менструаций раньше 40 лет).

Мужчины Мужчинам, проходящим лечение циклофосфамидом, рекомендуется проконсультироваться о консервации спермы перед началом терапии. У мужчин, которых лечат циклофосфамидом, может развиться олигоспермия или азооспермия, которые обычно связаны с повышенной секрецией гонадотропина на фоне нормальной секреции тестостерона. Сексуальная потенция и либидо, как правило, у этих пациентов не страдают.

У мальчиков, проходящих лечение циклофосфамидом в препубертатный период, вторичные половые признаки могут развиваться нормально, но может возникнуть олигоспермия или азооспермия. Может развиться некоторая степень атрофии яичек. Азооспермия, обусловленная циклофосфамидом, у некоторых пациентов бывает обратимой, хотя восстановление может не происходить в течение нескольких лет после завершения терапии. Мужчины, которые стали временно стерильными из-за циклофосфамида, впоследствии зачинали детей.

Нарушение заживления ран Циклофосфамид может нарушать нормальное заживление ран.

Меры безопасности

Алопеция Зафиксированы случаи алопеции, её частота может возрастать при увеличении дозы. Алопеция может прогрессировать до облысения. Волосы могут отрасти вновь после завершения терапии или даже в период лечения, однако их текстура или цвет могут измениться.

Тошнота и рвота Циклофосфамид может вызвать тошноту и рвоту. Следует учитывать современные инструкции по применению противорвотных препаратов для предотвращения и облегчения тошноты и рвоты. Употребление алкоголя может усиливать рвоту и тошноту, вызванные применением циклофосфамида. Стоматит. Циклофосфамид может вызывать стоматит (воспаление слизистой оболочки ротовой полости). Следует принимать во внимание современные инструкции по предотвращению и облегчению стоматита. Паравенозное введение. Цитостатический эффект циклофосфамида наблюдается после его активации, которая происходит преимущественно в печени. Поэтому риск повреждения тканей от случайного паравенозного введения низкий. В случае непреднамеренного паравенозного введения циклофосфамида инфузию следует немедленно прекратить, аспирировать экстраваскулярный раствор циклофосфамида через уже введенную иглу и принять другие необходимые меры. Применение пациентам после адреналэктомии. Пациентам с недостаточностью коры надпочечников может потребоваться большая доза заменителей кортикоидов при стрессе от токсичности, обусловленной применением цитостатиков, в том числе циклофосфамида. Для пациентов с нарушениями функции печени или почек необходимо уменьшить дозу циклофосфамида (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение циклофосфамида в рамках подготовки к трансплантации костного мозга следует осуществлять исключительно в гематолого-онкологических центрах, в которых есть специалисты с соответствующим опытом и оснащением для проведения аллогенной трансплантации костного мозга. Применение пациентам перед аллогенной трансплантацией костного мозга. Показания к трансплантации костного мозга с применением для подготовительной терапии препарата Циклофосфамид-Мили зависят от комплексной совокупности факторов и учитываются в индивидуальном порядке. К важным факторам при принятии решения в пользу трансплантации костного мозга относятся: стадия болезни, прогноз (группа риска), характер и успешность предыдущих схем лечения основного заболевания, возраст пациента и его общее состояние, а также наличие подходящего донора костного мозга. Применение во время беременности или кормления грудью

Беременность Лечение циклофосфамидом может повреждать генетический материал у женщин. В связи с этим циклофосфамид не следует применять в период беременности. Если лечение показано в течение первого триместра беременности для защиты жизни пациентки, обязательна медицинская консультация относительно потенциальной угрозы для плода и прерывания беременности. После I триместра беременности, если лечение нельзя отложить и пациентка желает продолжать вынашивание плода, химиотерапию можно проводить только после сообщения больной о риске тератогенных эффектов, хотя и незначительном. Женщинам нельзя беременеть во время лечения препаратом Циклофосфамид-Мили и 6 месяцев после его окончания. Если в течение лечения пациентка забеременеет, следует получить консультацию у генетика.

Кормление грудью Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, женщинам во время лечения следует прекратить кормление грудью.

Фертильность Половозрелым пациентам мужского и женского пола во время лечения и по меньшей мере 6 месяцев после его окончания необходимо использовать средства контрацепции. Относительно мутагенного влияния и возможных последствий для фертильности см. в разделе «Особенности применения».

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами В связи с возможным развитием таких побочных эффектов, как тошнота, рвота и связанная слабость кровообращения, решение о том, могут ли пациенты, которых лечат препаратом Циклофосфамид-Мили, управлять автотранспортом или работать с механизмами, должен принимать врач в индивидуальном порядке. Особенно это касается ситуаций, когда пациенты употребляют алкоголь.

Способ применения и дозы Дозирование следует подбирать для каждого пациента индивидуально. Нижеприведенные рекомендации по дозированию относятся и к детям, и к взрослым. Индукция ремиссии и консолидационная терапия при остром лимфобластном лейкозе

Циклофосфамид применяют детям и взрослым в зависимости от различных групп риска в рамках различных комплексов полихимиотерапии. Типичная дозировка с целью индукции ремиссии и проведения консолидационной терапии у взрослых составляет 650 мг/м 2 площади поверхности тела (ППТ) циклофосфамида внутривенно, например в комбинации с цитарабином и меркаптопурином. Хронический лимфоцитарный лейкоз 600 мг/м 2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 6-й в комбинации с винкристином и преднизоном или 400 мг/м 2 ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 5-й, также в комбинации с винкристином и преднизоном, повторять каждые 3 недель. Болезнь Ходжкина 650 мг/м 2 ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 8-й в комбинации с винкристином, прокарбазином и преднизоном («COPP-протокол»). Неходжкинские лимфомы Циклофосфамид можно применять при неходжкинских лимфомах (НХЛ) в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными средствами. Далее приведена стандартная терапия для неходжкинских лимфом с низкой и средней/высокой степенями злокачественности: НХЛ с низкой степенью злокачественности: 600−900 мг/м 2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в виде монотерапии или в комбинации с кортикостероидами; повторять каждые 3−4 недель; НХЛ со средней или высокой степенью злокачественности: 750 мг/м 2 ППТ циклофосфамида в/в в день 1-й в комбинации с доксорубицином, винкристином и преднизоном («CHOP-протокол»); повторять каждые 3−4 недель. Плазмоцитома 1000 мг/м 2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с преднизоном; повторять каждые 3 недель. Прикладом полихимиотерапии, эффективность которой доказана для лечения плазмоцитомы, является так называемый «VBMCP-протокол», который приводится ниже: 400 мг/м² 2 мг циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с мелфаланом, кармустином, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недель. Рак молочной железы Циклофосфамид следует применять для адъювантной и паллиативной терапии рака молочной железы в комбинации с другими цитостатиками. Далее для примера приведены два протокола, эффективность которых доказана: «CMF-протокол»: 600 мг/м² 2 мг циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 8-й в комбинации с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3−4 недель. «CAF-протокол»: 500 мг/м² 2 мг циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3−4 недель. Распространенный рак яичников 750 мг/м² 2 мг циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с цисплатином; повторять каждые 3 недель. 500−600 мг/м² 2 мг циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с карбоплатином; повторять каждые 4 недель. Мелкоклеточный рак легких Циклофосфамид следует применять в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными средствами. В качестве примера эффективной полихимиотерапии ниже приводится так называемый «CAV-протокол»: 1000 мг/м² 2 мг циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недель. Саркома Юинга Примером полихимиотерапии, эффективность которой при саркоме Юинга доказана, является приведенный ниже «VACA-протокол»: 500 мг/м² 2 мг циклофосфамида внутривенно 1 раз в неделю в комбинации с винкристином, доксорубицином и актиномицином D. Остеосаркома Циклофосфамид следует применять в рамках комплексной полихимиотерапии для неоадъювантной (предоперационной) и адъювантной (послеоперационной) терапии. Далее приведён протокол Мультиинституционального исследования остеосаркомы (МИОS) как пример адъювантной терапии: 600 мг/м 2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 2-й на 2-й, 13-й, 26-й, 39-й и 42-й недели лечения в комбинации с блеомицином, актиномицином D, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом. Нейробластома В зависимости от стадии заболевания и возраста пациента циклофосфамид следует применять в рамках различных химиотерапевтических протоколов. Примером комбинированной терапии распространённой нейробластомы является приведённый ниже «OPEC-протокол»: 600 мг/м 2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1-й в комбинации с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недель. Рабдомиосаркома у детей Циклофосфамид следует применять в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа в различных протоколах комплексной полихимиотерапии. Типичная дозировка для пациентов на стадии III (после операции имеется макроскопический остаток опухоли) и IV (отдалённые метастазы) составляет 10 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в течение 3 последовательных дней с многократным повторением в комбинации с винкристином и актиномицином D («VAC-протокол»). Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозах 60 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки в течение 2 дней подряд в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном. Примечание: надлежащий выбор компонентов терапии для комбинации с циклофосфамидом требует специальных знаний, поскольку результаты лечения могут существенно отличаться при применении различных комбинаций в зависимости от основного заболевания и его стадии. Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при хроническом миелоидном лейкозе 60 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки в течение 2 дней подряд в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном. Примечание: при хроническом миелолейкозе обе возможные комбинации компонентов циклофосфамида приводят к схожим результатам терапии. Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при тяжелой апластической анемии Нижеприведенные рекомендации по дозированию действуют для подготовки без облучения всего тела, от которого обычно отказываются при тяжелой апластической анемии: 50 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 4 дня подряд в виде монотерапии или в комбинации с антитимоцитарным глобулином. При наличии анемии Фанкони суточную дозу необходимо уменьшить с 50 до 35 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 4 дня подряд. Тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефрита и гранулематоза Вегенера Начальная доза составляет 500−1000 мг/м 2 ППТ внутривенно. Нарушения функции почек У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с тяжелыми нарушениями почечной функции, сниженная почечная экскреция может приводить к повышению уровней циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может вызывать повышенную токсичность, что следует учитывать при определении дозирования для таких пациентов. При нарушении функции почек рекомендуется снижение дозы примерно на 50 % при скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин. Циклофосфамид и его метаболиты выводятся с помощью диализа, хотя может наблюдаться разница в клиренсе в зависимости от системы диализа, которую используют. Для пациентов, которым требуется диализ, следует согласовать интервал времени между применением лекарственного средства Ц иклофосфамид- М или сеансом диализа (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения функции печени Тяжелые нарушения функции печени могут сопровождаться сниженной активацией циклофосфамида. Это может влиять на эффективность лечения препаратом Ц иклофосфамид- М или, что следует учитывать при выборе дозы и интерпретации ответа на выбранную дозу. При нарушении функции печени рекомендуется снижение дозы примерно на 25 % при уровне билирубина сыворотки крови от 3,1 до 5 мг/100 мл. Рекомендации по снижению дозы для пациентов с угнетением функции костного мозга Количество лейкоцитов (мкл) Количество тромбоцитов (мкл) Дозирование > 4000 > 100000 100 % от запланированной дозы 4000−2500 100000−50000 50 % от запланированной дозы < 2500 < 50000 Подбор дозы до нормализации показателей или принятие отдельного решения Пациенты пожилого возраста Пациентам пожилого возраста лекарственное средство Ц иклофосфамид- М или следует применять с особой осторожностью в связи с более высокой частотой ухудшения функции печени, почек, сердца или других органов, а также наличия сопутствующих заболеваний и применения других лекарственных средств в этой группе пациентов. В связи с этим требуется усиленный мониторинг развития токсических эффектов, также может потребоваться коррекция дозы. Способ применения Введение лекарственного средства Ц иклофосфамид- М или должно осуществляться только врачами с опытом в области онкологии/ревматологии или под их наблюдением. Дозы, продолжительность терапии и интервалы между курсами зависят от соответствующих терапевтических показаний, схемы комбинированной терапии, применяемой, общего состояния здоровья пациента, функций органов, а также лабораторных показателей (особенно анализов крови). В случае применения лекарственного средства в комбинации с другими цитотоксическими препаратами с аналогичным уровнем токсичности может быть необходимо уменьшить дозу или удлинить интервалы, в течение которых препарат не применяется. Можно рассмотреть вопрос о назначении средств стимуляции гематопоэза (колониестимулирующих факторов и стимуляторов эритропоэза) для снижения риска возникновения миелосупрессивных осложнений и/или облегчения применения необходимых доз. Обструкцию мочевыводящих путей, воспаление мочевого пузыря, инфекции и нарушение баланса электролитов необходимо исключить и/или вылечить до начала терапии (см. Особенности применения. Во время применения лекарственного средства Циклофосфамид-Милли или сразу после него пациентам необходимо употреблять или получать инфузии надлежащего количества жидкости, чтобы индуцировать диурез и, таким образом, снизить риск токсического воздействия на мочевыводящие пути. В связи с этим препарат следует применять утром (см. раздел «Особенности применения»). В течение лечения пациентам не следует есть грейпфруты или пить грейпфрутовый сок, поскольку это может снизить эффективность циклофосфамида. Во время применения лекарственного средства Циклофосфамид-Милли следует регулярно делать анализ крови и мочевого осадка (см. раздел «Особенности применения»). Циклофосфамид-Милли вводят внутривенно в виде болюсной инъекции или короткой инфузии. Внутривенно препарат желательно вводить в виде инфузии. Чтобы снизить риск развития нежелательных реакций, которые считаются зависящими от скорости введения лекарственного средства (например, отёк лица, головная боль, заложенность носа, ощущение жжения в волосистой части головы), лекарственное средство Циклофосфамид-Милли в виде инъекции или инфузии следует вводить очень медленно. Продолжительность инфузии также должна соответствовать объёму и типу вводимой жидкости-носителя. Продолжительность инфузии может составлять от 30 минут до 2 часов. Для парентерального применения в виде непосредственной болюсной инъекции лекарственное средство Циклофосфамид-Милли следует восстановить с помощью физиологического раствора (0,9 % натрия хлорида). При восстановлении лекарственного средства Циклофосфамид-Милли водой образуется гипотонический раствор, который нельзя вводить непосредственно. Для применения в виде инфузии препарат Циклофосфамид-Милли восстанавливают в стерильной воде или физиологическом растворе и добавляют к рекомендованному раствору для инфузий. Перед применением лекарственное средство необходимо осмотреть на предмет видимых посторонних частиц и изменения окраски, если раствор и ёмкость, в которой он находится, позволяют это сделать. Перед внутривенным введением вещество должно полностью раствориться. Приготовление раствора Для приготовления 2 % изотонического раствора добавляют соответствующий объём физиологического раствора к сухому веществу (25 мл физиологического раствора к лекарственному средству Ц иклофосфамид- М или -5 00 и 50 мл – к лекарственному средству Ц иклофосфамид- М или -1000 ). Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу же и полностью, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут. При краткосрочном внутривенном вливании раствор препарата Ц иклофосфамид- М или добавляют к раствору Рингера, физиологическому раствору или раствору глюкозы до общего объёма приблизительно 500 мл. Срок годности приготовленного раствора После восстановления и разведения химическая и физическая стабильность была продемонстрирована (в водных растворах, растворах натрия хлорида и глюкозы) в течение 48 часов при температуре 2-8°C. С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно. Если его не использовать немедленно, время и условия хранения являются ответственностью пользователя и обычно не должны превышать 24 часов при температуре 2-8°C, если только растворение/разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Дети Рекомендации по подбору дозы и применению препарата для лечения детей и подростков такие же, как и для взрослых пациентов. Передозировка К серьёзным последствиям передозировки относятся проявления дозозависимого токсического воздействия, такие как миелосупрессия, уротоксичность, кардиотоксичность (включая сердечную недостаточность), веноокклюзионная болезнь печени и стоматит (см. раздел «Особенности применения»). За пациентами, получившими чрезмерную дозу, следует внимательно наблюдать на предмет развития токсических эффектов, в частности гематотоксичности. Специфический антидот циклофосфамида неизвестен. Циклофосфамид и его метаболиты выводятся с помощью диализа. Поэтому для лечения передозировки вследствие попытки суицида или непреднамеренной передозировки показан быстрый гемодиализ. В случае передозировки необходимо прервать применение лекарственного средства Ц иклофосфамид- М или и провести поддерживающие мероприятия, в том числе провести надлежащее лечение любых сопутствующих инфекций, миелосупрессии или других токсических эффектов. Профилактика цистита с помощью «Мesna» может предотвратить или ограничить уротоксические эффекты передозировки циклофосфамидом (см. раздел «Особенности применения»). «Мesna» следует применить немедленно после передозировки лекарственного средства Ц иклофосфамид- М или. Для предотвращения геморрагического цистита внутривенно «Мesna» можно применить в течение 24−48 часов. Примечание: при непреднамеренном паравенозном введении должным образом разведенного циклофосфамида угрозы цитотоксического повреждения тканей обычно не существует, поскольку цитотоксическая активность главным образом проявляется после биоактивации, происходящей преимущественно в печени. Однако, если произошла экстравазация, следует немедленно остановить инфузию, аспирировать введенный препарат с помощью иглы, промыть участок физиологическим раствором и иммобилизовать конечность. Побочные реакции Приведенные ниже побочные реакции наблюдались во время постмаркетингового наблюдения. Реакции представлены по классам систем органов согласно MedDRA и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Класс систем органов Побочная реакция Частота Инфекции и инвазии Инфекции 1 Пневмония 2 Сепсис 1 Септический шок Часто Нечасто Нечасто Очень редко Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённого характера (включая кисты и полипы) Вторичные опухоли 4 Острый лейкоз Миелодиспластический синдром Рак мочевого пузыря Рак мочеточника Синдром лизиса опухоли Лимфомы Прогрессирование основных злокачественных заболеваний Саркома Почечноклеточная карцинома Переходно-клеточная карцинома почечной лоханки Рак щитовидной железы Канцерогенные эффекты у потомства Редко Редко Редко Редко Редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны крови и лимфатической системы Миелосупрессия Лейкопения Нейтропения Тромбоцитопения Агранулоцитоз Анемия Панцитопения Снижение уровня гемоглобина Фебрильная нейтропения Нейтропеническая лихорадка Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания Гемолитико-уремический синдром Гранулоцитопения Лимфопения Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Часто Часто Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны иммунной системы Иммуносупрессия Реакции гиперчувствительности Анафилактический шок Анафилактические/анафилактоидные реакции 2 Очень часто Нечасто Очень редко Очень редко Со стороны эндокринной системы Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона Водная интоксикация Очень редко Частота неизвестна Со стороны метаболизма и питания Анорексия Дегидратация Гипонатриемия Задержка жидкости Изменения уровня глюкозы в крови (повышение или снижение) Часто Редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Психические расстройства Спутанность сознания Очень редко Со стороны нервной системы Периферическая нейропатия Полинейропатия Невралгия Головокружение Судороги Энцефалопатия Парестезия Изменения восприятия вкуса Нейротоксичность Дисгевзия Гипогевзия Печёночная энцефалопатия Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии Миелопатия Дизестезия Гипестезия Тремор Паросмия Нечасто Нечасто Нечасто Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны органа зрения Размытость зрения Нарушение зрения Конъюнктивит Отёк глаза Усиленное слезотечение Редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Со стороны органов слуха и равновесия Глухота Шум в ушах Нечасто Частота неизвестна Со стороны сердца Кардиомиопатия Миокардит Сердечная недостаточность (в том числе отдельные случаи с летальным исходом) Тахикардия Аритмия Желудочковая аритмия (в том числе желудочковая тахикардия и желудочковая фибрилляция) Наджелудочковая аритмия Фибрилляция предсердий Остановка сердца Инфаркт миокарда Перикардит Кардиогенный шок Перикардиальный выпот/тампонада сердца Миокардиальное кровотечение Левожелудочковая недостаточность Брадикардия Сердечные аритмии Удлинение интервала QT на электрокардиограмме Снижение фракции выброса Нечасто Нечасто Нечасто Нечасто Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны сосудов Приливы жара Низкое артериальное давление Тромбоэмболия Артериальная гипертензия Артериальная гипотензия Лёгочная эмболия Тромбоз вен Васкулит Периферическая ишемия Нечасто Нечасто Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Пневмонит 4 Острый респираторный синдром Хронический интерстициальный фиброз лёгких Отёк лёгких Лёгочная гипертензия Бронхоспазм Диспноэ Гипоксия Кашель Неуточнённые нарушения функции лёгких Заложенность носа Дискомфорт в носу Боль в ротоглотке Ринорея Чихание Веноокклюзионная болезнь лёгких Облитерирующий бронхиолит Организующаяся пневмония Аллергический альвеолит Плевральный выпот Редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны пищеварительной системы Стоматит Диарея Рвота Запор Тошнота Геморрагический энтероколит Острый панкреатит Асцит Образование язв слизистой оболочки Желудочно-кишечное кровотечение Абдоминальная боль Воспаление околоушной железы Колит Энтерит Аппендицит Часто Часто Часто Часто Часто Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны гепатобилиарной системы Нарушение функции печени Веноокклюзионная болезнь печени 4 Повышение уровня билирубина крови Повышение уровня печёночных ферментов (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, гамма-глутамилтрансфераза, щелочная фосфатаза) Активация вирусного гепатита Гепатомегалия Желтуха Гепатит Холестатический гепатит Цитолитический гепатит Холестаз Печёночная энцефалопатия Гепатотоксичность с печёночной недостаточностью Часто Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны кожи и подкожных тканей Алопеция Экзантема Дерматит Изменение окраски ладоней, ногтей и подошв стоп Синдром Стивенса–Джонсона Токсический эпидермальный некролиз Мультиформная эритема Радиационные повреждения кожи Радиационный ожог Зуд (в том числе воспалительный зуд) Покраснение кожи Токсическая сыпь Синдром палмарно-плантарной эритродизестезии Крапивница Образование пузырей Покраснение кожи Отёк лица Гипергидроз Очень часто Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Рабдомиолиз Склеродермия Мышечные спазмы Миалгия Артралгия Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны почек и мочевыводящих путей Цистит Микрогематурия Геморрагический цистит (в том числе отдельные летальные случаи) Макрогематурия Субуротелиальное кровотечение Отёк стенки мочевого пузыря Интерстициальное воспаление с фиброзом и склерозом мочевого пузыря Почечная недостаточность Повышение уровня креатинина в крови Некроз канальцев Поражение почечных канальцев Токсическая нефропатия Геморрагический уретерит Язвенный цистит Контрактура мочевого пузыря Нефрогенный несахарный диабет Атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря Повышение уровня мочевины крови Очень часто Очень часто Часто Часто Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние Преждевременные роды Частота неизвестна Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Нарушение сперматогенеза Нарушения овуляции Аменорея 5 Азооспермия 5 Олигоспермия 5 Бесплодие Недостаточность функции яичников Дискомфорт при овуляции Олигоменорея Атрофия яичек Снижение уровня эстрогена в крови Повышение уровня гонадотропина в крови Часто Нечасто Редко Редко Редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Врождённые, семейные и генетические нарушения Внутриутробная гибель плода Деформация плода Замедленный рост плода Токсическое воздействие на плод (в том числе миелосупрессия/гастроэнтерит) Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Общие расстройства и состояния в месте введения Лихорадка Озноб Астения Повышенная утомляемость Дискомфорт Воспаление слизистой оболочки Боль в груди Головная боль Боль Полиорганная недостаточность Флебит Реакции в месте инъекции/инфузии (тромбоз, некроз, воспаление, боль, припухлость, покраснение кожи) Отёк Гриппоподобное заболевание Общая физическая нестабильность Задержка заживления ран Очень часто Часто Часто Часто Часто Часто Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Лабораторные анализы Гиперурикемия вследствие синдрома лизиса опухолей Повышение уровня лактатдегидрогеназы крови Повышение уровня С-реактивного белка Очень редко Частота неизвестна Частота неизвестна 1 В том числе реактивация других латентных бактериальных, грибковых, вирусных, простейших и паразитарных инфекций, включая вирусный гепатит, туберкулёз, вирус Джона Каннингема с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (в том числе случаи с летальным исходом), Pneumocystis jiroveci, опоясывающий герпес, стронгилоидоз, сепсис и септический шок (включая случаи с летальным исходом). 2 Включая летальные случаи. 3 Включая острый миелолейкоз и острый промиелоцитарный лейкоз. 4 При терапии большими дозами: очень часто. 5 Персистирующее явление. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2-8 °С в недоступном для детей месте. Несовместимость. Растворы, содержащие бензиловый спирт, могут уменьшать стабильность циклофосфамида.

По 500 мг или 1 000 мг лиофилизата для раствора для инъекций во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Venus Remedies Limited / Венус Ремедис Лимитед

Хилл Топ Индастриал Эстейт, Джхармаджри, ЭПИП Фейз-I (Экстн.), Бхатоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал-Прадеш 173205, Индия / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India. Заявитель. Милли Хелскэр Лимитед. Местонахождение заявителя. 2-й этаж, офисное помещение, 4 Чартфилд Хаус, Касл Стрит, Тонтон, Сомерсет, Англия, TA1 4AS, Великобритания.