Цибор 25000 МЕ, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЦИБОР (ZIBOR)

действующее вещество: бемипарин натрия; 1 мл раствора для инъекций содержит бемипарина натрия 25000 МО антифактора-Ха (активность приводится в международных единицах активности антифактора-Ха в соответствии с I международным стандартом низкомолекулярного гепарина); 1 предварительно заполненный шприц по 0,2 мл содержит бемипарина натрия 5000 МО антифактора-Ха; 1 предварительно заполненный шприц по 0,3 мл содержит бемипарина натрия 7500 МО антифактора-Ха; 1 предварительно заполненный шприц по 0,4 мл содержит бемипарина натрия 10000 МО антифактора-Ха; вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный, без механических включений раствор от бесцветного до жёлтого цвета.

Антитромботические средства. Группа гепарина. Код АТХ B01A B12.

Бемипарин натрия — это низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный в результате деполимеризации гепарина натрия, выделенного из слизистой оболочки кишечника свиней. Средняя молекулярная масса (ММ) бемипарина составляет примерно 3600 дальтон. Доля молекулярных цепей с ММ менее 2000 дальтон составляет менее 35 %. Доля молекулярных цепей с ММ от 2000 до 6000 дальтон колеблется от 50 до 75 %. Доля молекулярных цепей с ММ выше 6000 дальтон составляет менее 15 %. Анти-Ха факторная активность бемипарина составляет от 80 до 120 анти-Ха МЕ на 1 мг сухого вещества, а анти-IIa факторная активность составляет от 5 до 20 анти-IIa МЕ на 1 мг сухого вещества. Соотношение анти-Ха/анти-IIa факторной активности – примерно 8:1. В экспериментах на животных доказана антикоагулянтная активность и умеренный геморрагический эффект бемипарина. Применение бемипарина человеку подтверждает его антикоагулянтную активность и при соблюдении рекомендованной дозировки незначительно удлиняет время теста на свертывание крови.

Фармакокинетические свойства беми парина были изучены путём измерения анти-Ха факторной активности в плазме крови амидолитическим методом с использованием I международного стандарта ВОЗ для низкомолекулярного гепарина (Национальный институт биологических стандартов и контроля, NIBSC). Процессы всасывания и выведения соответствуют линейной кинетике 1-го порядка. Всасывание. Беми парин натрия быстро всасывается после подкожной инъекции с биодоступностью, оцениваемой в 96 %. Максимальная анти-Ха факторная активность при профилактических дозах препарата, равных 2500 МО и 3500 МО, достигается через 2–3 часа после подкожной инъекции беми парина с наибольшим пиком активности порядка 0,34 ± (0,08) и 0,45 ± (0,07) МЕ анти-Ха/мл соответственно. Анти-IIa факторная активность при назначении вышеуказанной дозы не выявляется. Максимальная анти-Ха факторная активность при введении дозы 5000 МО, 7500 МО, 10000 МО и 12500 МО достигается через 3–4 часа после подкожной инъекции беми парина с пиком активности порядка 0,54 ± (0,06), 1,22 ± (0,27), 1,42 ± (0,19) и 2,03 ± (0,25) МЕ антифактора-Ха/мл соответственно. Анти-IIa факторная активность порядка 0,01 МО/мл была выявлена при введении доз 7500 МО, 10000 МО и 12500 МО. Выведение. Период полувыведения беми парина, вводимого в дозах от 2500 МО до 12500 МО, находится в пределах 5–6 часов. Таким образом, беми парин следует назначать 1 раз в сутки. На сегодня нет данных о способности беми парина связываться с белками плазмы, его метаболизме и выведении у человека. Пациенты пожилого возраста. Результаты фармакокинетического анализа клинического исследования, проведённого с участием молодых здоровых добровольцев и пациентов пожилого возраста (≥65 лет) с нормальной функцией почек, не показали каких-либо существенных различий в кинетическом профиле беми парина. Нарушение функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Результаты фармакокинетического анализа клинического исследования, проведённого с участием молодых добровольцев, пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести (клиренс креатинина < 80 мл/мин), демонстрируют взаимосвязь между введением нескольких профилактических доз (3500 МО/24 ч) и разовой терапевтической дозы (115 МО/кг) беми парина и клиренсом креатинина и большинством фармакокинетических параметров анти-Xa факторной активности. Кроме того, выявлено, что действие беми парина (при оценке по площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) анти-Xa факторной активности) значительно выше в группе добровольцев с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) по сравнению с другими группами добровольцев. С другой стороны, фармакокинетическое моделирование проведено с целью оценки профиля беми парина после введения десяти последовательных суточных доз. Средняя максимальная анти-Ха факторная активность (A max ), воспроизведённая после введения десяти профилактических доз (3500 МО/24 ч), во всех группах составляла от 0,35 до 0,60 МО анти-Ха/мл; однако в группе добровольцев с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) один пациент после введения десятой дозы имел значение A mаx =0,81 МО анти-Ха/мл. При моделировании снижения дозы до 2500 МО/24 ч модель предсказывала значения A max ниже 0,60 МО анти-Ха/мл (среднее значение A mаx = 0,42 МО анти-Ха/мл) для всех добровольцев с нарушением функции почек тяжёлой степени. Кроме того, прогнозируемое среднее значение A max после введения десяти терапевтических доз (115 МО/кг/24 ч) составляло от 0,89 до 1,22 МО анти-Xa/мл во всех группах; у добровольца из группы с нарушением функции почек тяжёлой степени после последнего введения значение A max составило 2,09 МО анти-Ха/мл. При моделировании коррекции дозы до 75% от терапевтической дозы (86,25 МО/кг/24 ч) прогнозируемое значение A max составило 1,60 МО анти-Ха/мл для вышеуказанного добровольца, а среднее значение A max (0,91 МО анти-Ха/мл) для группы с нарушением функции почек тяжёлой степени оставалось в диапазоне, наблюдавшемся в других группах без коррекции дозы. Доклинические данные по безопасности Доклинические данные, основывающиеся на традиционных фармакологических исследованиях безопасности, токсичности при применении многократных доз, генотоксического действия и токсичности в отношении репродуктивных органов, указывают на отсутствие особой опасности препарата для человека. Исследования острой токсичности и токсичности повторных доз на животных после введения беми парина выявили изменения, представляющие собой в основном обратимые дозозависимые геморрагические поражения в месте введения препарата. Они были признаны результатом чрезмерно высокой фармакологической активности. В исследованиях репродуктивной токсичности беми парина, проведённых на беременных крысах и кроликах между 6-м и 18-м днём беременности, не было отмечено летальных случаев. Основными зарегистрированными клиническими признаками репродуктивной токсичности были подкожные гематомы, которые также можно отнести к фармакологическим эффектам исследуемого препарата. У плодов не было выявлено никаких эмбриотоксических эффектов, связанных с препаратом, включая внешние нарушения строения, повреждения скелета или внутренних органов. Клинические характеристики.

Лечение установленного тромбоза глубоких вен, сопровождающегося или не сопровождающегося эмболией легочной артерии, в тяжелой фазе.

- Повышенная чувствительность к бемипарину или к любому из вспомогательных веществ. - Повышенная чувствительность к гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины, или веществам свиного происхождения. - Наличие в анамнезе подтверждённой иммунологически обусловленной гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) или подозрение на неё. - Активные кровотечения или повышенный риск кровотечений, обусловленный нарушением свёртывания крови. - Тяжёлые нарушения функции печени и поджелудочной железы. - Повреждения или оперативные вмешательства в области центральной нервной системы, органов зрения или органов слуха в течение последних 2 месяцев. - Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС), сопровождающий гепарининдуцированную тромбоцитопению. - Острый бактериальный эндокардит и подострый бактериальный эндокардит. - Любые органические нарушения с высоким риском кровотечений (например, активная пептическая язва, геморрагический инсульт, церебральная аневризма или церебральная неоплазия). - Пациентам, применяющим гепарин для лечения, а не для профилактики, региональная анестезия и плановое хирургическое вмешательство противопоказаны. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Лекарственные взаимодействия бемипарина не изучены, а информация в этом разделе опирается на данные, полученные для других низкомолекулярных гепаринов. Не рекомендуется одновременное применение бемипарина с такими препаратами: антагонисты витамина K, за исключением острой фазы при лечении пациентов с венозной тромбоэмболической болезнью. Другие антикоагулянты, ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты и НПВП, тиклопидин, клопидогрель и другие ингибиторы тромбоцитов, системные глюкокортикоиды и декстран. Все перечисленные выше препараты усиливают фармакологический эффект бемипарина вследствие добавления их действия к действию бемипарина на коагуляцию и/или функцию тромбоцитов и, таким образом, увеличивают риск кровотечений. В случае невозможности избежать такого одновременного применения необходим тщательный клинический и лабораторный мониторинг. Сопутствующее назначение лекарственных средств, повышающих концентрацию калия в сыворотке крови, следует осуществлять под особенно пристальным медицинским контролем. В отношении бемипарина нельзя исключить взаимодействие гепарина с внутривенно вводимым нитроглицерином (это может привести к снижению эффективности). Особые меры безопасности. Упаковка содержит однократную дозу препарата. После применения неиспользованное содержимое шприца необходимо утилизировать в соответствии с действующими требованиями. Не использовать препарат, если защитная плёнка упаковки вскрыта или повреждена. Использовать только прозрачный бесцветный или желтоватый раствор, не содержащий частиц. Не вводить внутримышечной инъекцией. В связи с риском развития гематом следует избегать внутримышечных инъекций других препаратов в период лечения бемипарином. Кинетика бемипарина может быть нарушена у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Рекомендуется регулярный мониторинг состояния таких пациентов. Тщательную оценку индивидуального риска возникновения кровотечения и тромбоза у этих пациентов следует провести до начала лечения. При лёгкой или умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) коррекция дозы не считается необходимой, хотя следует проявлять осторожность (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Следует быть осторожными, назначая препарат пациентам с печёночной или почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, тромбоцитопенией, камнями в почках или мочекаменной болезнью, сосудистыми нарушениями радужки или сетчатки глаза, а также с любыми другими органическими нарушениями, связанными с повышенным риском развития кровотечений, так же как и при проведении спинномозговой или эпидуральной анестезии или люмбальной пункции. Бемипарин, как и другие препараты группы низкомолекулярного гепарина, может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что приводит к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью на фоне существующего метаболического ацидоза, повышенного уровня калия в плазме крови или у пациентов, применяющих калийсберегающие препараты. Риск развития гиперкалиемии повышается пропорционально продолжительности терапии, но такая гиперкалиемия, как правило, обратима. У пациентов группы риска необходимо определять уровень электролитов плазмы крови перед назначением бемипарина и регулярно контролировать его в течение лечения, особенно если продолжительность терапии превышает 7 суток. Иногда в начале лечения гепарином наблюдается лёгкая преходящая тромбоцитопения (I типа) (количество тромбоцитов 100000/мм 3 –150000/мм 3), связанная с временной активацией тромбоцитов. Как правило, это состояние не вызывает осложнений, поэтому терапию можно продолжить. Редко наблюдается развитие тяжёлой, обусловленной антителами тромбоцитопении (II типа) с количеством тромбоцитов значительно ниже 100000/мм 3. Такая реакция обычно возникает между 5-м и 21-м днями терапии. У пациентов с гепарининдуцированной тромбоцитопенией в анамнезе это осложнение может развиться быстрее. Поэтому рекомендуется проводить подсчёт тромбоцитов перед началом лечения бемипарином в первый день терапии, далее — регулярно с интервалом в 3–4 суток и после окончания лечения препаратом. На практике, если при применении бемипарина, других НМГ и/или гепаринов наблюдается значительное снижение количества тромбоцитов (30–50%), сочетающееся с положительными или неизвестными результатами испытаний in vitro на наличие антитромбоцитарных антител, терапию бемипарином необходимо немедленно прекратить и назначить альтернативное лечение. Как и при назначении других гепаринов, при назначении бемипарина наблюдались случаи некроза кожи, иногда с предшествующим покраснением или болезненными эритематозными пятнами. В таких случаях терапию следует немедленно отменить. Профилактическое применение гепарина в сочетании с эпидуральной или спинномозговой анестезией или люмбальной пункцией очень редко может приводить к развитию эпидуральной или спинномозговой гематомы, в результате чего может развиться длительный или постоянный паралич. Риск развития гематомы повышается при использовании эпидурального или спинномозгового катетера для проведения анестезии, при сопутствующем применении препаратов, влияющих на свёртывание крови, например нестероидных противовоспалительных средств, ингибиторов агрегации тромбоцитов или антикоагулянтов, а также при травматичной или многократной пункции. При принятии решения о временном интервале между последним введением гепарина в профилактической дозе и введением или удалением эпидурального или спинномозгового катетера необходимо учитывать характеристику препарата и состояние пациента. После удаления катетера следующую дозу бемипарина можно вводить не ранее чем через 4 часов. Введение следующей дозы бемипарина также должно быть отсрочено до завершения хирургической процедуры. В случае, если пациент получает терапевтические дозы бемипарина натрия (115 МО/кг один раз в сутки), потребуется увеличение времени ожидания (24 часов). При принятии решения о назначении терапии антикоагулянтами в контексте проведения эпидуральной или спинномозговой анестезии необходимо быть крайне осторожными и проводить частый контроль состояния пациента с целью выявления симптомов неврологических нарушений, в частности боли в спине, нарушения чувствительности и моторики (онемение и слабость нижних конечностей), а также дисфункции кишечника и мочевого пузыря. Медицинский персонал должен уметь выявлять такие симптомы. Пациенты должны немедленно информировать медсестёр или врачей о возникновении указанных симптомов. При подозрении на наличие эпидуральной или спинномозговой гематомы необходимо немедленное установление диагноза и принятие терапевтических мер, вплоть до декомпрессии спинного мозга.

Беременность. Исследования на животных не выявили у бемипарина каких-либо признаков тератогенности. Клинические данные о применении бемипарина у беременных ограничены, поэтому препарат назначают беременным с осторожностью. На данный момент информации о способности бемипарина проникать через плацентарный барьер нет. Период грудного вскармливания. На данный момент нет достаточной информации о том, проникает ли бемипарин в грудное молоко, поэтому в случае необходимости назначения Цибора женщинам, кормящим грудью, следует отказаться от грудного вскармливания.

Цибор не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Предупреждение: различные лекарственные средства группы низкомолекулярных гепаринов не обязательно имеют эквивалентную эффективность, поэтому для каждого такого лекарственного средства необходимо соблюдать специфический режим дозирования и способ назначения. Лекарственное средство следует использовать немедленно после его вскрытия. Взрослые. Лечение тромбоза глубоких вен. Применяют подкожное введение Цибора в дозе 115 МО антифактора-Xa на кг массы тела 1 раз в сутки. Рекомендуемая продолжительность лечения 7 ± 2 дня. Суточная доза обычно соответствует таким дозировкам и объемам заполненных шприцев (в зависимости от массы тела): < 50 кг – 0,2 мл (5000 МО анти-Xa фактора); 50–70 кг – 0,3 мл (7500 МО антифактора-Xa); 70 кг – 0,4 мл (10000 МО антифактора-Xa). Для пациентов с массой тела более 100 кг дозу следует определять из расчета 115 МО антифактора-Xa на кг массы тела в сутки, принимая во внимание концентрацию антифактора-Xa 25000 МО/мл. При отсутствии противопоказаний применение оральных антикоагулянтов следует начинать через 3–5 дней после начала применения Цибора, причем дозирование следует подбирать так, чтобы Международное Нормализованное Отношение (МНО) было в 2–3 раза выше контрольной величины. Применение бемипарина можно прекратить при достижении определенного МНО. Терапию пероральными антикоагулянтами следует продолжать в течение по меньшей мере 3 месяцев. Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозирования не требуется при условии, что функция почек не изменена (см. раздел «Способ применения и дозы (Нарушение функции почек)», «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушением функции почек. (См. раздел «Особенности применения», «Фармакокинетика»). При легкой или умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30 – 80 мл/мин) коррекция дозирования не требуется. Однако рекомендуется тщательный мониторинг. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин) может влиять на фармакокинетику бемипарина. После тщательной оценки индивидуального риска возникновения кровотечения и тромбоза у данных пациентов (особенно при наличии легочной эмболии) может возникнуть необходимость в коррекции дозы. В последнем случае, на основании фармакокинетических данных, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью для лечения установленного тромбоза глубоких вен в острый период может быть рекомендовано до 75% дозы (примерно 85 МО анти-Ха/кг один раз в сутки). Рекомендуется тщательный мониторинг. Следует рассмотреть возможность измерения пиковых уровней анти-Ха примерно через 4 часа после введения. Пациенты с нарушением функции печени. Недостаточное количество данных не позволяет дать рекомендации по коррекции дозирования бемипарина для данной категории пациентов. Способ применения. Техника подкожной инъекции. Предварительно заполненные шприцы готовы для непосредственного применения и не требуют стерилизации перед инъекцией. Когда Цибор вводят подкожно, инъекцию необходимо вводить в подкожно-жировой слой переднебоковой области живота или заднебоковой области поясницы поочередно с правой и левой стороны. Игла вводится на всю глубину перпендикулярно, а не под углом, в складку кожи, формируемую большим и указательным пальцами. Складку кожи не расправляют, ее следует удерживать до окончания инъекции. Место инъекции растирать нельзя. Перед введением не следует нажимать поршень для удаления пузырьков воздуха, чтобы избежать потери лекарственного средства.

Безопасность и эффективность применения Цибора детям не изучены, поэтому назначать его детям не рекомендуется.

Главным проявлением передозировки является кровотечение. При возникновении кровотечения решение об отмене терапии бемипарином следует принимать в зависимости от тяжести геморрагии и риска тромбоза. Незначительные геморрагии редко требуют специального лечения. Значительные кровотечения могут требовать применения протамина сульфата. Нейтрализация бемипарина протамина сульфатом изучалась в системах in vitro и in vivo с целью наблюдения за снижением анти-Ха-активности и влиянием на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ). Протамина сульфат приводит к частичному снижению активности анти-Ха фактора бемипарина в течение 2 часов после внутривенного введения в дозе 1,4 мг протамина сульфата на 100 МО анти-Xa фактора.

Чаще всего отмечались сообщения о таких побочных реакциях, как гематома и/или экхимоз в месте инъекции, наблюдавшихся примерно у 15 % пациентов, применявших Цибор. Длительное применение гепарина может вызвать развитие остеопороза. Побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 - < 1/10); иногда (≥ 1/1000 - < 1/100); редко: (≥ 1/10000 - < 1/1000); очень редко (< 1/10000) и неизвестно (нельзя оценить на основе имеющихся данных). Частота побочных реакций при применении бемипарина соответствует частоте побочных реакций, наблюдаемых при применении других препаратов группы низкомолекулярного гепарина, и приводится в таблице ниже: Система органов Частота побочных реакций Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы Часто: осложненные кровотечения (в области кожи, слизистых оболочек, ран, пищеварительного тракта, мочеполового тракта), которые могут вызвать геморрагическую анемию. Иногда: легкая обратимая тромбоцитопения (ГИТ тип I). Редко: тяжелая тромбоцитопения (тип II). Нарушения со стороны иммунной системы Иногда: кожные аллергические реакции (крапивница, зуд). Редко: анафилактические реакции (тошнота, рвота, лихорадка, одышка, бронхоспазм, отек голосовой щели, гипотензия, крапивница, зуд). Нарушения обмена веществ и питания Неизвестно: гиперкалиемия. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: незначительное преходящее повышение уровня трансаминаз (АСТ, АЛТ) и гамма-ГТ. Нарушения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки Редко: некроз кожи в месте введения. Общие нарушения и нарушения в месте введения Очень часто: экхимоз в месте инъекции; гематома и боль в месте инъекции. Редко: эпидуральная и спинномозговая гематома после эпидуральной или спинномозговой анестезии или люмбальной пункции. Эти гематомы приводят к неврологическим нарушениям различной степени, в том числе к длительному или постоянному параличу. Сообщение о предполагаемых побочных реакциях: очень важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после регистрации препарата. Это позволяет непрерывно наблюдать за соотношением польза/риск лекарственного средства.

2 лет. После первого вскрытия препарат Цибор следует немедленно использовать. Не применяйте препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 ° С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Данный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в связи с тем, что исследования на совместимость не проводились.

Блистер, покрытый защитной пленкой, содержащий 2 предварительно заполненных шприца; по 0,2 мл или 0,3 мл, или 0,4 мл раствора для инъекций в каждом; по 1 или 5, или 50 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

Ровэ Фарма Индастриал Сервисез, С. А. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. С/Хулиан Камарихо, 35, Мадрид, 28037 Мадрид, Испания. Заявитель. ПРОФАРМА Интернешнл Трейдинг Лимитед. Местонахождение заявителя. эт. 1, LM Комплекс, ул. Брюэри, Зона 3, Централ Бизнес Дистрикт, Биркиркара, CBD3040, Мальта.