Церварикс вакцина для профілактики захворювань, ЩО викликаються вірусом папіломи людини типів 16 и 18, суспензия для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЦЕРВАРИКС Вакцина для профилактики заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека типов 16 и 18 C клад : доза вакцины 0,5 мл содержит: действующие вещества: 20 мкг вируса папилломы человека тип 16 L1 белок; 20 мкг вируса папилломы человека тип 18 L1 белок; вспомогательные вещества: 3- O -деацил-4’-монофосфорил липид А, алюминия гидроксид гидратированный; натрия хлорид; натрия дигидрофосфат дигидрат; вода для инъекций.

Суспензия для инъекций. Основные физико-химические свойства: ЦЕРВАРИКС, вакцина для профилактики заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека (ВПЧ), изготовленная с использованием технологии рекомбинантной ДНК, AS04 адъювантная, адсорбированная.

Противовирусные вакцины. Вакцина для профилактики заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека (типы 16, 18). Код АТХ J07BM02. Иммунологические и биологические свойства. Механизм действия ЦЕРВАРИКС — это адъювантная рекомбинантная вакцина, изготовленная из высокоочищенных неинфекционных вирусоподобных частиц (ВПЧ) основного капсидного белка L1 вируса папилломы человека (ВПЧ) онкогенных типов 16 и 18. ВПЧ не содержат вирусной ДНК, поэтому они не могут инфицировать клетку, размножаться или быть причиной заболевания. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что эффективность вакцин, содержащих ВПЧ L1, в значительной мере опосредована гуморальным иммунным ответом. По подсчетам, ВПЧ-16 и ВПЧ-18 вызывают примерно 70 % случаев рака шейки матки, 90 % случаев рака анального канала, 70 % случаев связанной с ВПЧ интраэпителиальной неоплазии вульвы и влагалища высокой степени злокачественности и 78 % случаев связанной с ВПЧ интраэпителиальной неоплазии анального канала высокой степени злокачественности (AIN 2/3). Другие онкогенные типы ВПЧ также могут вызывать аногенитальный рак (примерно 30 %). ВПЧ-45, -31 и -33 — это 3 наиболее распространенных типа ВПЧ, не входящих в состав вакцины ЦЕРВАРИКС, которые выявляют при плоскоклеточной карциноме шейки матки (12,1 %) и аденокарциноме (8,5 %). Термин «предопухолевые аногенитальные поражения» в разделе «Показания» соответствует цервикальной интраэпителиальной неоплазии высокой степени злокачественности (CIN2/3), интраэпителиальной неоплазии вульвы высокой степени злокачественности (VIN2/3), интраэпителиальной неоплазии влагалища высокой степени злокачественности (VaIN2/3) и анальной интраэпителиальной неоплазии (AIN 2/3). Клинические исследования Клиническая эффективность у женщин в возрасте 15–25 лет Эффективность вакцины ЦЕРВАРИКС была оценена в двух контролируемых, двойных слепых, рандомизированных клинических исследованиях фазы II и III, в которых приняли участие 19 778 женщин в возрасте 15–25 лет. В исследовании II фазы (исследование 001/007) были включены только женщины, которые: - имели отрицательный результат на ДНК ВПЧ онкогенных типов 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68; - были серонегативными на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 и - имели нормальный результат цитологического исследования. Первичной конечной точкой эффективности были случаи инфекции ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18. В качестве дополнительной конечной точки эффективности оценивали двенадцатимесячную персистирующую инфекцию. В исследование III фазы (исследование 008) были включены женщины, которые не проходили предварительный скрининг на наличие ВПЧ-инфекции, то есть независимо от исходного цитологического и серологического статуса ВПЧ и его ДНК-статуса. Первичной конечной точкой эффективности было наличие CIN2+, связанной с ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18 (ВПЧ-16/18). Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) 2-й и 3-й степени (CIN2/3) и аденокарцинома шейки матки in situ (AIS) использовались в клинических исследованиях как суррогатные маркеры рака шейки матки. Вторичными конечными точками были 6- и 12-месячная персистирующая инфекция. Персистирующая инфекция, длящаяся не менее 6 месяцев, также оказалась релевантным суррогатным маркером рака шейки матки у женщин в возрасте 15–25 лет. Профилактическая эффективность против инфицирования ВПЧ-16/18 в популяции, не инфицированной онкогенными типами ВПЧ В исследовании 001 женщин (N=1 113) вакцинировали и оценивали эффективность до 27-го месяца. Подгруппу женщин (N=776), вакцинированных в исследовании 001, наблюдали в исследовании 007 до 6,4 года (приблизительно 77 месяцев) после введения первой дозы (средний период последующего наблюдения 5,9 года). В исследовании 001 было зарегистрировано пять случаев 12-месячной персистирующей инфекции ВПЧ-16/18 (4 ВПЧ-16; 1 ВПЧ-18) в контрольной группе и один случай ВПЧ-16 в группе применения вакцины. В исследовании 007 эффективность вакцины ЦЕРВАРИКС против 12-месячной персистирующей инфекции ВПЧ-16/18 составила 100 % (95 % ДИ: 80,5; 100). Зафиксировано шестнадцать случаев персистирующей инфекции ВПЧ-16 и пять случаев персистирующей инфекции ВПЧ-18 — все в контрольной группе. В исследовании HPV-023 у участников бразильской когорты (N=437) исследование 001/007 наблюдали в среднем в течение 8,9 года (стандартное отклонение 0,4 года) после введения первой дозы. В группе применения вакцины в исследовании HPV-023 на момент завершения исследования не было зафиксировано ни одного случая инфицирования или гистопатологического поражения, связанного с ВПЧ-16 или ВПЧ-18. В группе плацебо было 4 случаи 6-месячной персистирующей инфекции, 1 случай 12-месячной персистирующей инфекции. Исследование не обладало достаточной мощностью, чтобы продемонстрировать разницу между группой вакцины и группой плацебо для этих конечных точек. Профилактическая эффективность против ВПЧ-16/18 у женщин, не инфицированных ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18. В исследовании HPV-008 первичный анализ эффективности был проведён на когорте по протоколу (когорта ATP: включает женщин, получивших 3 дозы вакцины и бывших ДНК-негативными и серонегативными на 0-м месяце и ДНК-негативными на 6-м месяце для типа ВПЧ, рассматриваемого в анализе). Эта когорта включала женщин с нормальным результатом цитологического исследования или низкой степенью злокачественности на исходном уровне и не охватывала только женщин с высокой степенью злокачественности (0,5 % от общей популяции). Подсчёт случаев CIN2+ для когорты ATP был начат на 1-й день после введения третьей дозы вакцины. Всего 74 % женщин, включённых в исследование, не были инфицированы как ВПЧ-16, так и ВПЧ-18 (то есть были ДНК-негативными и серонегативными на момент включения в исследование). Было проведено два анализа исследования HPV-008: событийно-обусловленный анализ, который проводили после того, как в когорте ATP было зарегистрировано не менее 36 случаев CIN2+, связанных с ВПЧ-16/18, и анализ в конце исследования. Эффективность вакцины по первичной конечной точке CIN2+ в конце исследования представлена в таблице 1. Дополнительно при оценке эффективности вакцины ЦЕРВАРИКС в отношении CIN3+, связанной с ВПЧ-16/18, Таблица 1. Эффективность вакцины против поражений шейки матки высокой степени злокачественности, связанных с ВПЧ-16/18 (когорта ATP). Конечная точка ВПЧ-16/18 Когорта ATP (1) Анализ в конце исследования (3) ЦЕРВАРИКС (n = 7 338) Контроль (n = 7 305) Эффективность, % (95 % ДИ) n (2) n CIN2+ 5 97 94,9 % (87,7;98,4) CIN3+ 2 24 91,7 % (66,6;99,1) N = количество лиц, включенных в каждую группу n = количество случаев (1) ATP: охватывает женщин, получивших 3 дозы вакцины, которые были ДНК-негативными и серонегативными на 0-м месяце и ДНК-негативными на 6-м месяце к соответствующему типу ВПЧ (ВПЧ-16 или ВПЧ-18) (2), включая 4 случаев CIN 2+ и 2 случаев CIN 3+, в которых в очаге поражения был обнаружен другой онкогенный тип ВПЧ одновременно с ВПЧ-16 или ВПЧ-18. Эти случаи исключены из анализа определения типов ВПЧ (см. таблицу) (3) средний период последующего наблюдения составил 40 месяцев после введения 3-й дозы. В событийно-управляемом анализе эффективность составила 92,9 % (96,1 % ДИ: 79,9;98,3) против CIN2+ и 80 % (96,1 % ДИ: 0,3;98,1) против CIN3+. Кроме этого, была продемонстрирована статистически значимая эффективность вакцины против CIN2+, связанной с каждым из ВПЧ-16 и ВПЧ-18 по отдельности. При дальнейшем исследовании случаев с множественными типами ВПЧ учитывали типы ВПЧ, выявленные с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) по меньшей мере в одном из двух предыдущих цитологических образцов, в дополнение к типам, выявленным в поражении, чтобы определить тип(ы) ВПЧ, который(е), наиболее вероятно, вызвал(и) поражение (определение типа ВПЧ). Этот ретроспективный анализ исключал случаи (в группе применения вакцины и контрольной группе), для которых не было установлено причинно-следственной связи с инфицированием ВПЧ-16 или ВПЧ-18 во время исследования. На основании ретроспективного анализа определения типа ВПЧ было зафиксировано 1 случай CIN2+ в группе применения вакцины против 92 случаев в контрольной группе (эффективность 98,9 % (95 % ДИ: 93,8;100)) и ни одного случая CIN3+ в группе применения вакцины против 22 случаев в контрольной группе (эффективность 100 % (95 % ДИ: 81,8;100)) в анализе по окончании исследования. В анализе, основанном на событиях, эффективность вакцины против CIN1, связанного с ВПЧ 16/18, в когорте ATP составила 94,1 % (96,1 % ДИ: 83,4;98,5). Эффективность вакцины против CIN1+, связанного с ВПЧ 16/18, в когорте ATP составила 91,7 % (96,1 % ДИ: 82,4;96,7). В анализе по окончании исследования эффективность вакцины против CIN1, связанного с ВПЧ 16/18, в когорте ATP составила 92,8 % (95 % ДИ: 87,1;96,4). В анализе по окончании исследования было выявлено 2 случаев VIN2+ или VaIN2+ в группе вакцины и 7 случаев в контрольной группе в когорте ATP, связанных с ВПЧ-16 или ВПЧ-18. Исследование не имело достаточной мощности, чтобы продемонстрировать разницу между группой вакцины и контрольной группой по этим конечным точкам. Эффективность вакцины в отношении вирусологических конечных точек (6-месячная и 12-месячная персистирующая инфекция), связанных с ВПЧ-16/18, наблюдавшихся в когорте ATP по окончании исследования, представлена в таблице 2. Таблица 2. Эффективность вакцины против вирусологических конечных точек, связанных с ВПЧ-16/18 (когорта ATP) Конечная точка HPV-16/18 Когорта ATP (1) Анализ в конце исследования (2) ЦЕРВАРИКС (n = 7 338) Контроль (n = 7 305) Эффективность, % (95 % ДИ) n/N n/N 6-месячная персистирующая инфекция 35/7 182 588/7 137 94,3 % (92,0; 96,1) 12-месячная персистирующая инфекция 26/7 082 354/7 038 92,9 % (89,4; 95,4) N = количество лиц, включенных в каждую группу n = количество случаев (1) ATP : охватывает женщин, которые получили 3 дозы вакцины, были ДНК-негативными и серонегативными на 0-м месяце и ДНК-негативными на 6-м месяце до соответствующего типа ВПЧ (ВПЧ-16 или ВПЧ-18) (2) средний период последующего наблюдения составил 40 месяцев после введения 3-й дозы Показатели эффективности в анализе, основанном на событиях, составили 94,3 % (96,1 % ДИ: 91,5;96,3) против 6-месячной персистирующей инфекции и 91,4 % (96,1 % ДИ: 89,4; 95,4) против 12-месячной персистирующей инфекции. Эффективность против ВПЧ-16/18 у женщин с признаками инфицирования ВПЧ-16 или ВПЧ-18 на момент включения в исследование. Не было получено доказательств защиты от заболеваний, вызванных типами ВПЧ, к которым лица были ДНК-позитивными на момент включения в исследование. Однако лица, которые до вакцинации уже были инфицированы (с положительным результатом на ДНК ВПЧ) одним из типов ВПЧ, связанных с вакциной, были защищены от клинического заболевания, вызванного другим типом ВПЧ, связанным с вакциной. Эффективность против ВПЧ типов 16 и 18 у женщин, которые имели или не имели предшествующую инфекцию или заболевание. Когорта полностью вакцинированных (TVC) включала всех лиц, получивших хотя бы одну дозу вакцины, независимо от их ДНК ВПЧ, цитологического и серологического статуса на исходном уровне. В эту когорту входили женщины, которые имели или не имели текущую и/или предшествующую инфекцию ВПЧ. Подсчёт случаев CIN 2+ для когорты TVC был начат на 1-й день после введения первой дозы. Показатели эффективности в когорте TVC были ниже, поскольку к этой когорте принадлежали женщины с предыдущими инфекциями/поражениями, которые, как ожидается, не подверглись воздействию вакцины ЦЕРВАРИКС. Результаты когорты TVC можно считать приближенными к общей популяции женщин в возрастном диапазоне 15-25 лет. Эффективность вакцины против поражений шейки матки высокой степени злокачественности, связанных с ВПЧ-16/18, наблюдавшихся в TVC в конце исследования, представлена в таблице 3. Таблица 3. Эффективность вакцины против поражений шейки матки высокой степени злокачественности, связанных с ВПЧ-16/18 (TVC) Конечная точка HPV-16/18 TVC (1) Анализ в конце исследования (2) ЦЕРВАРИКС (n = 8 694) Контроль (n = 8 708) Эффективность, % (95 % ДИ) n n CIN2+ 90 228 60,7 % (49,6;69,5) CIN3+ 51 94 45,7 % (22,9;62,2) N = количество лиц, включенных в каждую группу n = количество случаев (1) TVC: охватывает всех вакцинированных лиц (получивших хотя бы одну дозу вакцины), независимо от статуса ДНК ВПЧ, цитологии и серологического статуса на исходном уровне. Эта когорта охватывает женщин с предыдущими инфекциями / поражениями (2) средний период последующего наблюдения составляет 44 месяцев после введения 1-й дозы. Эффективность вакцины в отношении вирусологических конечных точек (6-месячной и 12-месячной персистирующей инфекции), связанных с ВПЧ-16/18, наблюдавшихся в TVC в конце исследования, представлена в таблице 4. Таблица 4. Эффективность вакцины в отношении вирусологических конечных точек, связанных с ВПЧ-16/18 (TVC)

Конечная точка ВПЧ-16/18 TVC (1) Анализ в конце исследования (2) ЦЕРВАРИКС Контрольная группа Эффективность, % (95 % ДИ) n/N n/N

6-месячная персистирующая инфекция 504/8 863 1 227/8 870 60,9 % (56,6;64,8)

12-месячная персистирующая инфекция 335/8 648 767/8 671 57,5 % (51,7;62,8)

N = количество лиц, включенных в каждую группу n = количество случаев (1) TVC: охватывает всех вакцинированных лиц (получивших хотя бы одну дозу вакцины), независимо от статуса ДНК ВПЧ, цитологии и серологического статуса на исходном уровне (2) средний период последующего наблюдения составляет 44 месяцы после введения 1-й дозы

Общее влияние вакцины на заболеваемость ВПЧ В исследовании HPV-008 было проведено сравнение частоты поражений шейки матки высокой степени злокачественности между группой плацебо и группой вакцины, независимо от типа ДНК ВПЧ в поражении. В когортах TVC и TVC-naïve была продемонстрирована эффективность вакцины против поражений шейки матки высокой степени злокачественности в конце исследования (таблица 5). TVC-naïve — это подгруппа TVC, состоящая из женщин с нормальным результатом цитологического исследования, которые на исходном уровне были негативными на ДНК 14 онкогенных типов ВПЧ и серонегативными на ВПЧ-16 и ВПЧ-18. Таблица 5. Эффективность вакцины против поражений шейки матки высокой степени независимо от типа ДНК ВПЧ в очаге поражения Анализ по окончании исследования (3) ЦЕРВАРИКС Контрольная группа Эффективность, % (95 % ДИ) N Случаи N Случаи CIN2+ TVC-naïve (1) 5 466 61 5 452 172 64,9 % (52,7;74,2) TVC (2) 8 694 287 8 708 428 33,1 % (22,2;42,6) CIN3+ TVC-naïve (1) 5 466 3 5 452 44 93,2 % (78,9;98,7) TVC (2) 8 694 86 8 708 158 45,6 % (28,8;58,7) N = количество лиц, включенных в каждую группу (1) TVC-naïve: охватывает всех вакцинированных лиц (получивших по меньшей мере одну дозу вакцины), у которых был нормальный результат цитологического исследования, отрицательный результат по ДНК ВПЧ 14 онкогенных типов ВПЧ и серонегативность к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 на исходном уровне. (2) TVC: охватывает всех вакцинированных лиц (получивших по меньшей мере одну дозу вакцины), независимо от статуса ДНК ВПЧ, цитологии и серологического статуса на исходном уровне. (3) средний период последующего наблюдения составляет 44 месяца после введения 1-й дозы По результатам анализа по окончании исследования было установлено, что применение вакцины ЦЕРВАРИКС уменьшило количество процедур радикального лечения патологии шейки матки (включая электрохирургическую петлевую эксцизию [LEEP], конусовидную электроэксцизию и лазерные процедуры) на 70,2 % (95 % ДИ: 57,8;79,3) в группе TVC-naïve и на 33,2 % (95 % ДИ: 20,8;43,7) в группе TVC. Перекрестная эффективность Перекрестную эффективность вакцины ЦЕРВАРИКС в отношении гистопатологических и вирусологических конечных точек (персистирующая инфекция) оценивали в исследовании HPV-008 для 12 невакцинных онкогенных типов ВПЧ. Исследование не было направлено на оценку эффективности против заболеваний, вызванных отдельными типами ВПЧ. Анализ первичной конечной точки был осложнен множественными коинфекциями в очагах CIN2+. В отличие от гистопатологических конечных точек, вирусологические конечные точки меньше подвержены влиянию множественных инфекций. Вакцины против ВПЧ-31, 33 и 45 продемонстрировали устойчивую перекрестную защиту в отношении 6-месячной персистирующей инфекции и конечных точек CIN2+ во всех исследуемых когортах. Эффективность вакцины в конце исследования в отношении 6-месячной персистирующей инфекции и CIN2+, связанной с отдельными онкогенными типами ВПЧ, не входящими в состав вакцины ЦЕРВАРИКС, представлена в таблице 6 (когорта ATP).

Таблица 6. Эффективность вакцины против онкогенных типов ВПЧ, не входящих в состав вакцины ЦЕРВАРИКС, ATP (1)

Тип ВПЧ | 6-месячная персистирующая инфекция: ЦЕРВАРИКС n | Контрольная группа n | Эффективность, % (95 % ДИ) | CIN2+: ЦЕРВАРИКС n | Контрольная группа n | Эффективность, % (95 % ДИ)

Типы, связанные с ВПЧ-16 (виды A9) ВПЧ-31 | 58 | 247 | 76,8 % (69,0; 82,9) | 5 | 40 | 87,5 % (68,3; 96,1) ВПЧ-33 | 65 | 117 | 44,8 % (24,6; 59,9) | 13 | 41 | 68,3 % (39,7; 84,4) ВПЧ-35 | 67 | 56 | -19,8 % (<0,0;17,2) | 3 | 8 | 62,5 % (<0,0;93,6) ВПЧ-52 | 346 | 374 | 8,3 % (<0,0;21,0) | 24 | 33 | 27,6 % (<0,0;59,1) ВПЧ-58 | 144 | 122 | -18,3 % (<0,0;7,7) | 15 | 21 | 28,5 % (<0,0;65,7)

Типы, связанные с ВПЧ-18 (виды A7) ВПЧ-39 | 175 | 184 | 4,8 % (<0,0;23,1) | 4 | 16 | 74,9 % (22,3; 93,9) ВПЧ-45 | 24 | 90 | 73,6 % (58,1; 83,9) | 2 | 11 | 81,9 % (17,0; 98,1) ВПЧ-59 | 73 | 68 | -7,5 % (<0,0;23,8) | 1 | 5 | 80,0 % (<0,0;99,6) ВПЧ-68 | 165 | 169 | 2,6 % (<0,0;21,9) | 11 | 15 | 26,8 % (<0,0;69,6)

Другие типы ВПЧ-51 | 349 | 416 | 16,6 % (3,6; 27,9) | 21 | 46 | 54,4 % (22,0; 74,2) ВПЧ-56 | 226 | 215 | -5,3 % (<0,0;13,1) | 7 | 13 | 46,1 % (<0,0;81,8) ВПЧ-66 | 211 | 215 | 2,3 % (<0,0;19,6) | 7 | 16 | 56,4 % (<0,0;84,8)

n = количество случаев (1)

ATP: включает женщин, которые получили 3 дозы вакцины, были ДНК-негативными к соответствующему типу ВПЧ на 0-м и 6-м месяцах. Были рассчитаны границы доверительного интервала в отношении эффективности вакцины. Если включено значение ноль, то есть когда нижняя граница ДИ составляет <0, эффективность не считается статистически значимой. Эффективность против CIN3 была продемонстрирована только для ВПЧ-31, и не было получено доказательств защиты против AIS для любого из типов ВПЧ. Клиническая эффективность у женщин в возрасте от 26 лет и старше. Эффективность вакцины ЦЕРВАРИКС была оценена в двойном слепом, рандомизированном клиническом исследовании фазы III (HPV-015), в котором приняли участие 5 778 женщин в возрасте 26–72 лет (медиана: 37,0 года). Это исследование было проведено в Северной Америке, Латинской Америке, Азиатско-Тихоокеанском регионе и Европе. Окончательный анализ был проведён в конце исследования, через 7 лет после 1-й вакцинации. Первичной конечной точкой была комбинация вирусологической и гистопатологической конечных точек: персистирующая инфекция длительностью 6 месяцев и/или CIN1+, связанные с ВПЧ-16/18. Первичный анализ эффективности был проведён на когорте ATP для оценки эффективности и на когорте TVC, которая охватывала подгруппу до 15 % женщин с ВПЧ-связанной инфекцией или заболеванием в анамнезе (что определялось как два или более последовательных патологических результата мазков, патологический результат кольпоскопии, биопсии или лечения шейки матки после патологического результата мазка или кольпоскопии). Включение этой подгруппы позволило оценить профилактическую эффективность в популяции, которая, как считается, отражает условия реальной клинической практики, поскольку взрослые женщины — это возрастная категория, являющаяся преобладающей целевой группой для скрининга шейки матки. Эффективность вакцины на момент завершения исследования суммирована в приведённой ниже таблице. Нет доказательств того, что профилактика персистирующей инфекции, которая длится не менее 6 месяцев, является релевантным суррогатным маркером профилактики рака шейки матки у женщин в возрасте 26 лет и старше. Таблица 7 - Эффективность вакцины на момент завершения исследования в исследовании HPV-015 Конечная точка ATP (1) TVC (2) ЦЕРВАРИКС Контрольная группа Эффективность, % (96,2 % ДИ) ЦЕРВАРИКС Контрольная группа Эффективность, % (96,2 % ДИ) n/N n/N n/N n/N HPV-16/18 6М ПИ и/или CIN1+ 7/1 852 71/1 818 90,5 % (78,6; 96,5) 93/2 768 209/2 778 56,8 % (43,8; 67,0) 6 M ПИ 6/1 815 67/1 786 91,4 % (79,4; 97,1) 74/2 762 180/2 775 60 % (46,4; 70,4) CIN2+ 1/1 852 6/1 818 83,7 % (<0,0; 99,7) 33/2 733 51/2 735 35,8 % (<0,0; 61,0) ASC-US + 3/1 852 47/1 818 93,8 % (79,9; 98,9) 38/2 727 114/2 732 67,3 % (51,4; 78,5) 6M ПИ только у лиц, серопозитивных на исходном уровне 3/851 13/837 78 % (15,0; 96,4) 42/1 211 65/1 192 38,7 % (6,3; 60,4) Перекрестная эффективность ВПЧ-31 6M ПИ 10/2 073 29/2 090 65,8 % (24,9; 85,8) 51/2 762 71/2 775 29 % (<0,0; 52,5) ВПЧ-45 6M ПИ 9/2 106 30/2 088 70,7 % (34,2; 88,4) 22/2 762 60/2 775 63,9 % (38,6; 79,6) ВПЧ-31 ASC-US + 5/2 117 23/2 127 78,4 % (39,1; 94,1) 34/2 727 55/2 732 38,7 % (2,0; 62,3) ВПЧ-45 ASC-US + 5/2 150 23/2 125 78,7 % (40,1; 94,1) 13/2 727 38/2 732 66,1 % (32,7; 84,1) N = количество лиц в каждой группе n = количество лиц, у которых отмечался минимум один случай, в каждой группе 6М ПИ = 6-месячная персистирующая инфекция ДИ = доверительный интервал ASC-US — клетки плоского эпителия с атипией неизвестного происхождения (1) 3 дозы вакцины, лица, которые были ДНК-негативными и серонегативными на 0-м месяце и ДНК-негативными на 6-м месяце в отношении соответствующего типа ВПЧ (ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18) (2) принявшие хотя бы одну дозу вакцины, независимо от ДНК ВПЧ и серостатуса (кроме случаев, когда это указано) на 0-м месяце. Включает 15 % пациентов с заболеваниями / инфекциями, вызванными ВПЧ, в анамнезе Эффективность против ≥ ASC-US (аномальная цитология), связанной с онкогенными типами ВПЧ, не входящими в состав вакцины ЦЕРВАРИКС, составила 37,2 % (96,2 % ДИ [21,3; 50,1]) (ATP). Эффективность против CIN1+ независимо от типа ВПЛ, выявленного в очаге поражения, составила 22,9 % (96,2 % ДИ [4,8; 37,7]) (TVC). Не было получено доказательств защиты от заболеваний, вызванных ВПЛ, у пациенток в возрасте от 25 лет, которые были ДНК-позитивными и/или с аномальным результатом цитологического исследования на момент включения в исследование. Иммуногенность Иммунный ответ на ЦЕРВАРИКС после первичного курса вакцинации Для вакцин против ВПЛ не было определено минимального уровня антител, связанного с защитой от CIN 2-й или 3-й степени или от персистирующей инфекции, связанной с вакцинными типами ВПЛ. Гуморальный ответ на ВПЛ-16 и ВПЛ-18 был определён с помощью типоспецифического прямого анализа методом ELISA (версия 2, методика MedImmune, модифицированная компанией «ГлаксоСмитКляйн» (GSK)), который, как было показано, коррелирует с тестом на основе нейтрализации псевдовириона (PBNA). Иммуногенность, индуцированная тремя дозами вакцины Церварикс, была оценена у 5465 женщин в возрасте 9–55 лет и более 800 мужчин в возрасте 10–18 лет. По данным клинических исследований, у 99 % первично серонегативных пациенток произошла сероконверсия к обоим типам ВПЛ 16 и 18 через месяц после третьей дозы. Средний геометрический титр (GMT) поствакцинального иммуноглобулина был намного выше титра, наблюдавшегося у женщин, которые ранее были инфицированы, но вылечились от ВПЛ-инфекции (естественное инфицирование). Предварительно серопозитивные и серонегативные лица достигали схожих титров после вакцинации. Устойчивость иммунного ответа на ЦЕРВАРИКС В исследовании 001/007, в котором приняли участие женщины в возрасте 15–25 лет на момент вакцинации, оценивался иммунный ответ против ВПЛ-16 и ВПЛ-18 до 76 месяцев после введения первой дозы вакцины. В исследовании 023 (подгруппа исследования 001/007) иммунный ответ продолжали оценивать до 113 месяцев. Для 92 лиц в группе применения вакцины были получены данные об иммуногенности в интервале [M107-M113] после введения первой дозы вакцины с медианой дальнейшего наблюдения 8,9 года. Из этих лиц 100 % (95 % ДИ: 96,1;100) оставались серопозитивными в отношении ВПЧ-16 и ВПЧ-18 по результатам анализа методом ELISA. GMT поствакцинального иммуноглобулина как для ВПЧ-16, так и для ВПЧ-18 достигали пика на 7-м месяце, а затем снижались до плато с 18-го месяца до интервала [M107-M113], при этом GMT ВПЧ-16 и ВПЧ-18 по результатам анализа методом ELISA по меньшей мере в 10 раз превышали GMT по результатам анализа методом ELISA, наблюдавшиеся у женщин, излечившихся от естественной ВПЧ-инфекции. В исследовании HPV-008 иммуногенность до 48-го месяца была похожа на иммунный ответ, наблюдавшийся в исследовании HPV-001. Похожий кинетический профиль наблюдался с нейтрализующими антителами. В другом клиническом исследовании (исследование 014), проведённом с участием женщин в возрасте 15–55 лет, после введения третьей дозы (на 7-м месяце) у всех пациенток произошла сероконверсия ВПЧ 16 и 18 типов. Однако GMT были ниже у женщин старше 25 лет. 470 участниц (142 в возрасте 15–25 лет, 172 в возрасте 26–45 лет и 156 в возрасте 46–55 лет), которые завершили участие в исследовании HPV-014 и получили 3-дозовую схему лечения, находились под дальнейшим наблюдением в течение 10 лет в дополнительном исследовании HPV-060. Через десять лет после введения первой дозы 100 % участниц в возрастной группе 15–25 лет, 99,2 % в возрастной группе 26–45 лет и 96,3 % в возрастной группе 46–55 лет оставались серопозитивными в отношении ВПЧ-16, а также 99,2 %, 93,7 % и 83,8 % в отношении ВПЧ-18, соответственно. Во всех возрастных группах GMT были выше по меньшей мере в 5–32 раза для ВПЧ-16 и в 3-14 раз для ВПЧ-18, чем у женщин, излечившихся от естественной инфекции обоими вирусами. В исследовании 024 (подгруппа исследования 001/007) 65 участницам была введена провокационная доза вакцины ЦЕРВАРИКС со средним интервалом в 6,8 года после введения первой дозы вакцины. Анамнестический иммунный ответ на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 (определённый с помощью анализа методом ELISA) наблюдался через одну неделю и один месяц после введения провокационной дозы, причём GMT через месяц после введения провокационной дозы превышали те, что наблюдались через месяц после первичной вакцинации 3-мя дозами вакцины. Экстраполяция эффективности вакцины ЦЕРВАРИКС с молодых взрослых женщин на подростков. В объединённом анализе (ВПЧ-029, -30 и -48) у 99,7 % и 100 % девочек в возрасте 9 лет после третьей дозы (на 7-м месяце) произошла сероконверсия ВПЧ типов 16 и 18, соответственно, с GMT не менее чем в 1,4 раза и 2,4 раза выше по сравнению с женщинами в возрасте 10-14 лет и 15–25 лет, соответственно. В двух клинических исследованиях (ВПЧ-012 и -013), проведённых с участием девочек в возрасте 10–14 лет, у всех участниц после введения третьей дозы (на 7-м месяце) произошла сероконверсия ВПЧ типов 16 и 18, при этом GMT были не менее чем в 2 раза выше по сравнению с женщинами в возрасте от 15 до 25 лет. В клинических испытаниях (ВПЧ-070 и ВПЧ-048), проведённых с участием девочек в возрасте 9–14 лет, получавших 2 дозы (0, 6 месяцев или 0, 12 месяцев), и молодых женщин в возрасте 15–25 лет, получавших ЦЕРВАРИКС по стандартной схеме 0, 1, 6 месяцев, у всех пациенток наблюдалась сероконверсия ВПЧ 16 и 18 типов через один месяц после второй дозы. Иммунный ответ после 2 доз у девочек в возрасте 9–14 лет не уступал ответу после 3 доз у женщин в возрасте 15–25 лет. На основании этих данных об иммуногенности можно сделать вывод об эффективности вакцины ЦЕРВАРИКС у девочек в возрасте 9–14 лет. Продолжительность иммунного ответа у женщин в возрасте 26 лет и старше В исследовании фазы III (HPV-015) с участием женщин в возрасте 26 лет и старше у всех участниц произошла сероконверсия через месяц после введения третьей дозы вакцины. Через 84 месяца, то есть через 78 месяцев после завершения полного курса вакцинации, 99,3 % и 95,9 % изначально серонегативных женщин оставались серопозитивными по антителам к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 соответственно. Все изначально серопозитивные женщины оставались серопозитивными как по антителам к ВПЧ-16, так и по антителам к ВПЧ-18. Титры антител достигли пика на 7 месяце, затем постепенно снижались до 18 месяца и стабилизировались к 84-му месяцу. Иммуногенность у мужчин в возрасте 10–18 лет Иммуногенность у мужчин оценивалась в 2 клинических испытаниях HPV-011 (N=173) и HPV-040 (N=556). Данные показали сопоставимую иммуногенность у мужчин и женщин. В исследовании HPV-011 у всех участников наблюдалась сероконверсия к ВПЧ-16 и ВПЧ-18, а уровни GMT не уступали тем, что наблюдались у женщин в возрасте 15–25 лет в исследовании HPV-012. Экстраполяция клинической эффективности на поражения и рак анального канала Исследований эффективности вакцины ЦЕРВАРИКС в отношении предраковых поражений анального канала не проводилось. Однако исследования, проведённые с участием девочек в возрасте 9–14 лет (исследование HPV-071) и женщин в возрасте 18–45 лет (исследование HPV-010), продемонстрировали стабильно более высокий иммунный ответ при применении вакцины ЦЕРВАРИКС, чем при применении препарата сравнения, для которого данные об эффективности против предраковых поражений анального канала являются убедительными и свидетельствуют о защите. Иммуногенность у ВИЧ-инфицированных женщин В двух клинических исследованиях оценивались безопасность и иммуногенность вакцины ЦЕРВАРИКС: 1. В исследовании HPV-020, проведённом в Южно-Африканской Республике, ЦЕРВАРИКС был введён 22 ВИЧ-неинфицированным и 42 ВИЧ-инфицированным участницам (клиническая стадия 1 ВОЗ; когорта ATP для оценки иммуногенности). 2. Исследование HPV-019, сравнительное исследование вакцины ЦЕРВАРИКС и четырехвалентной вакцины против ВПЧ, было проведено с участием 289 (когорта ATP = 157) ВИЧ-неинфицированных и 257 (когорта ATP = 166) ВИЧ-инфицированных женщин в возрасте 15–25 лет в Бразилии, Эстонии, Индии и Таиланде. Чтобы соответствовать критериям участия в обоих исследованиях, ВИЧ-инфицированные лица должны были: не иметь симптомов заболевания, независимо от предыдущей клинической стадии; иметь неопределяемую вирусную нагрузку (то есть вирусную нагрузку < 400 копий/мл) в течение не менее шести месяцев, если они принимают антиретровирусную терапию (АРТ) (HPV-020) или высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) в течение не менее одного года (HPV-019); не иметь активной формы туберкулеза (ТБ) или не находиться на противотуберкулезной терапии; только в исследовании HPV-019 — иметь количество CD4 клеток > 350 клеток/мм 3. В обоих исследованиях сероконверсия на 7-м месяце у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ЦЕРВАРИКС, составила 100 % для обоих антигенов в когорте ATP. В исследовании HPV-019 серопозитивность на 24-м месяце после вакцинации ЦЕРВАРИКС составила 100 % для антител к ВПЧ-16 и >96 % для антител к ВПЧ-18 с уровнем средней геометрической концентрации (GMC), более чем в 12 раз превышавшим ответ на естественное инфицирование ВПЧ. В обоих исследованиях GMC антител у ВИЧ-инфицированных лиц были ниже, чем у ВИЧ-негативных лиц (95 % доверительный интервал, не перекрывающийся). В исследовании HPV-019 на 7-м месяце у ВИЧ-инфицированных лиц была продемонстрирована лучшая иммунная реакция (соотношение нейтрализующих антител к антигенам ВПЧ-16 и ВПЧ-18) при применении вакцины ЦЕРВАРИКС по сравнению с четырехвалентной вакциной против ВПЧ. Клиническое значение этих наблюдений остается неизвестным. Отсутствуют данные о клинической эффективности в защите от персистирующей инфекции или предраковых поражений у ВИЧ-инфицированных женщин. Реактогенность и профиль безопасности вакцины ЦЕРВАРИКС у ВИЧ-инфицированных женщин соответствовали известному профилю безопасности у здоровых женщин (см. раздел «Побочные реакции»). Доклинические данные по безопасности Доклинические исследования не выявили особой опасности для людей, основываясь на обычных исследованиях фармакологии безопасности, острой токсичности и токсичности при повторных введениях, изучении местной переносимости, исследованиях репродуктивной токсичности, эмбриотоксического действия и постнатальной токсичности (до завершения лактации). Данные серологических исследований на крысах свидетельствуют о переносе антител к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 через грудное молоко в период лактации. Однако неизвестно, экскретируются ли вакциноиндуцированные антитела в грудное молоко человека. Клинические характеристики

Вакцина ЦЕРВАРИКС показана для профилактики персистентной инфекции, предопухолевых поражений аногенитальной зоны (шейки матки, вульвы, влагалища и ануса) и рака шейки матки и ануса, вызываемых определёнными онкогенными типами вируса папилломы человека (ВПЧ) (см. раздел «Особенности применения» и «Иммунологические и биологические свойства»), у лиц женского и мужского пола в возрасте 9 лет и старше.

ЦЕРВАРИКС нельзя назначать лицам с известной повышенной чувствительностью к действующим веществам или к любому компоненту вакцины (см. раздел «Состав»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия Во всех клинических исследованиях не принимали участия лица, которые получали иммуноглобулин или препараты крови в течение 3 месяцев до введения первой дозы вакцины. Применение с другими вакцинами ЦЕРВАРИКС можно одновременно применять с комбинированной бустерной вакциной для профилактики дифтерии (d), столбняка (T) и коклюша (ацеллюлярный компонент) (pa) с или без инактивированного полиомиелита (IPV) (dTpa, dTpa-IPV вакцины), без клинически значимого влияния на ответ антител к любому компоненту вакцины. Последовательное введение комбинированной dTpa-IPV вакцины с последующим введением вакцины ЦЕРВАРИКС через один месяц, как правило, снижает среднегеометрические показатели титра антител к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 по сравнению с введением вакцины ЦЕРВАРИКС отдельно. Клиническое значение этого наблюдения не известно. Также вакцина ЦЕРВАРИКС может применяться одновременно с менингококковой вакциной против серотипов A, C, W-135, Y, конъюгированной со столбнячным анатоксином (MenACWY-TT); с комбинированной вакциной (инактивированной) для профилактики гепатита А и гепатита В (rDNA) ТВИНРИКС или с вакциной для профилактики гепатита В (rDNA) ЭНДЖЕРИКС-В. Применение вакцины ЦЕРВАРИКС одновременно с вакциной ТВИНРИКС не выявило клинически значимого взаимовлияния на выработку антител к антигенам папилломавируса человека и гепатита А. Средний геометрический титр антител к гепатиту В был ниже при одновременном применении, но клиническая значимость этого наблюдения неизвестна, поскольку показатели серопротекции остались неизменными. Количественное соотношение вакцинированных, у которых уровень антител к гепатиту В ≥ 10 мМЕ/мл, составило 98,3 % при одновременной вакцинации и 100 % при вакцинации вакциной ТВИНРИКС отдельно. Аналогичные результаты наблюдались при одновременном применении ЦЕРВАРИКС с вакциной ЭНДЖЕРИКС-В, когда 97,9 % вакцинированных достигли уровня антител к гепатиту B ≥ 10 мМЕ/мл, по сравнению с 100 % при вакцинации вакциной ЭНДЖЕРИКС-В отдельно. Если ЦЕРВАРИКС вводится одновременно с другими вакцинами для инъекционного введения, препараты обязательно нужно вводить в разные участки инъекций. Применение с гормональными контрацептивами Примерно 60 % женщин, получавших ЦЕРВАРИКС в клинических исследованиях, применяли гормональные контрацептивы. Свидетельств того, что гормональные контрацептивы могут влиять на эффективность вакцины ЦЕРВАРИКС, нет. Применение с системными иммуносупрессивными препаратами См. раздел «Особенности применения».

Как и при применении других инъекционных вакцин, места проведения прививок должны быть обеспечены медицинскими средствами и лекарственными препаратами для оказания медицинской помощи в случае возникновения редких проявлений анафилактических реакций. Поэтому пациенты должны находиться под наблюдением не менее 30 минут после вакцинации. Синкопе (обморок) может возникать после или даже до вакцинации как психогенный ответ на инъекцию иглой. Это может сопровождаться несколькими неврологическими симптомами, такими как зрительное нарушение, парестезии и тонико-клонические движения конечностей во время восстановления. Поэтому важно обеспечить условия для предотвращения возможной травмы пациента при потере сознания. Введение вакцины ЦЕРВАРИКС следует отложить для лиц с лихорадкой. Однако наличие незначительных инфекций, таких как простуда, не должно приводить к отложению вакцинации. ЦЕРВАРИКС ни в коем случае нельзя вводить внутрисосудисто или внутрикожно. Данные о подкожном введении вакцины ЦЕРВАРИКС отсутствуют. Как и для других вакцин, применяемых внутримышечно, ЦЕРВАРИКС нужно назначать с осторожностью пациентам с тромбоцитопенией или любым нарушением свертывания крови, поскольку у этих лиц может возникнуть кровотечение после внутримышечного введения. Как и для других вакцин, защитный иммунный ответ может быть получен не у всех вакцинированных. ЦЕРВАРИКС обеспечивает защиту только от заболеваний, вызванных ВПЧ типов 16 и 18, и в некоторой степени от заболеваний, вызванных некоторыми другими онкогенными типами ВПЧ (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»). Поэтому следует соблюдать соответствующие меры безопасности для предотвращения заболеваний, передающихся половым путем. Вакцина ЦЕРВАРИКС предназначена только для профилактики и не влияет на имеющиеся ВПЧ-инфекции или клинические заболевания. ЦЕРВАРИКС не обеспечивает защиту от всех онкогенных типов ВПЧ (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»). Вакцина ЦЕРВАРИКС не имеет терапевтического эффекта. Поэтому вакцина ЦЕРВАРИКС не предназначена для лечения рака шейки матки или цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN). Также вакцина ЦЕРВАРИКС не предназначена для предотвращения прогрессирования других установленных поражений, связанных с ВПЧ, или уже имеющихся на момент вакцинации заболеваний, вызванных ВПЧ (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»). Вакцинация не заменяет регулярного скрининга на рак шейки матки (SVC). Поскольку ни одна вакцина не является 100% эффективной, а вакцина ЦЕРВАРИКС не обеспечивает защиту от всех типов ВПЧ и не защищает от имеющихся ВПЧ-инфекций, следует придерживаться рекомендаций по регулярному скринингу на рак шейки матки. Продолжительность защиты, которую обеспечивает вакцина ЦЕРВАРИКС, полностью не установлена. Время и необходимость введения бустерной дозы не установлены. Помимо имеющихся данных о применении вакцины ЦЕРВАРИКС лицам с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), у которых не отмечаются симптомы (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»), данные о применении вакцины ЦЕРВАРИКС лицам с нарушенным иммунным ответом, например, лицам, получающим иммуносупрессивное лечение, отсутствуют. Как и с другими вакцинами, для этой группы больных ожидаемый иммунологический ответ после вакцинации может быть не получен. Данных по безопасности, иммуногенности и эффективности о взаимозаменяемости вакцины ЦЕРВАРИКС с другими ВПЧ-вакцинами не получено. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия. Прослеживаемость С целью улучшения прослеживаемости медицинских иммунобиологических препаратов, в соответствующих формах медицинской учетной документации о прививке медицинский работник должен четко указывать торговое название и номер серии медицинского иммунобиологического препарата, который был применен. Применение в период беременности или кормления грудью Беременность Специальных исследований по изучению применения вакцины у беременных не проводилось. Данные о беременных женщинах, полученные в рамках клинических исследований, из регистров беременностей и эпидемиологических исследований, не являются достаточными, чтобы сделать вывод, влияет ли применение вакцины ЦЕРВАРИКС на риск неблагоприятных исходов беременности, включая самопроизвольный аборт. Однако в ходе программы клинических исследований было зарегистрировано в целом 10,476 беременностей, включая 5,387 беременностей у женщин, вакцинированных ЦЕРВАРИКС. В целом исходы беременностей (например, новорожденные без патологий, новорожденные с патологиями, включая врожденные дефекты, преждевременные роды и самопроизвольные аборты) были идентичными между группами вакцинированных и невакцинированных женщин. Исследования на животных не показали прямого или непрямого неблагоприятного влияния на фертильность, беременность, эмбриональное развитие, роды или постнатальное развитие. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения вакцины ЦЕРВАРИКС во время беременности. Женщинам, которые забеременели или пытаются забеременеть, рекомендуется отложить или прервать вакцинацию до окончания беременности. Лактация В клинических исследованиях влияние вакцины ЦЕРВАРИКС на детей при её применении матерям, кормящим детей грудным молоком, не изучалось. Фертильность Данные о влиянии на фертильность отсутствуют.

Исследования влияния вакцины ЦЕРВАРИКС на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако некоторые побочные реакции могут временно влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Способ применения и дозы. График вакцинации зависит от возраста лица. Возраст на момент первой вакцинации График иммунизации От 9 до 14 лет включительно* Две дозы по 0,5 мл. Вторая доза вводится в период между 5 и 13 месяцами после первой дозы. От 15 лет Три дозы по 0,5 мл. 0, 1, 6 месяцев** * В случае введения второй дозы в период до 5 месяцев после первой дозы всегда назначается третья доза. **Если необходима гибкость в графике вакцинации, вторая доза может быть введена в период между 1 и 2,5 месяцами после первой дозы, а третья доза — в период между 5 и 12 месяцами после первой дозы. Необходимость введения бустерной дозы не установлена (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»). Лицам, получившим первую дозу вакцины ЦЕРВАРИКС, рекомендуется завершить курс прививок вакциной ЦЕРВАРИКС (см. раздел «Особенности применения»). Прививки на территории Украины осуществляются в соответствии с требованиями действующих приказов Министерства здравоохранения Украины в области вакцинопрофилактики. Способ введения Вакцина ЦЕРВАРИКС показана для внутримышечной инъекции в область дельтовидной мышцы (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). ЦЕРВАРИКС ни в коем случае нельзя вводить внутрисосудисто или внутрикожно. Данные о подкожном введении вакцины ЦЕРВАРИКС отсутствуют. Если вакцина ЦЕРВАРИКС вводится в то же время, что и другая инъекционная вакцина, вакцины должны вводиться в разные области. (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендации по применению/использованию. При хранении в шприце/флаконе может образоваться белый осадок с прозрачным бесцветным супернатантом. Это не является признаком порчи. Перед применением вакцины содержимое шприца/флакона, как перед встряхиванием, так и после него, необходимо осмотреть визуально, проверить на наличие каких-либо посторонних частиц и/или признаков нарушения физических свойств. В случае обнаружения любых дефектов необходимо уничтожить такую упаковку с вакциной. Перед использованием вакцину необходимо хорошо встряхнуть. Техника использования предварительно наполненного шприца: Держите шприц за цилиндр, не за поршень. Открутите колпачок шприца, поворачивая его против часовой стрелки. Чтобы присоединить иглу, соедините втулку с адаптером Люер-Лок и поверните на четверть оборота по часовой стрелке, пока игла не будет полностью зафиксирована. Не вытягивайте поршень из цилиндра шприца. Если это произошло, не вводите вакцину. Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с требованиями действующего законодательства.

Вакцина ЦЕРВАРИКС не рекомендуется для применения детям в возрасте до 9 лет в связи с ограниченными данными о безопасности и иммуногенности в этой возрастной группе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Случаев передозировки не регистрировалось.

Данные клинических исследований В клинических исследованиях, проведённых с участием девочек и женщин в возрасте от 10 до 72 лет (79,2% из которых были в возрасте от 10 до 25 лет на момент включения в исследование), вакцина ЦЕРВАРИКС была введена 16 142 женщинам, а 13 811 находились под наблюдением. За этими субъектами наблюдали на наличие серьёзных побочных реакций в течение всего периода исследования. В предварительно определённой подгруппе субъектов (группа ЦЕРВАРИКС =8 130 против группы контроля =5 786) побочные реакции наблюдались в течение 30 дней после каждой инъекции. В двух клинических исследованиях с участием лиц мужского пола в возрасте от 10 до 18 лет, 2 617 лицам была применена вакцина ЦЕРВАРИКС с последующим активным наблюдением за безопасностью. Наиболее распространённой реакцией, наблюдавшейся после введения вакцины, была боль в месте инъекции, которая возникала после введения 78 % всех доз. Большинство этих реакций имели умеренную или низкую степень выраженности и быстро исчезали. Побочные реакции, которые могут быть связаны с вакцинацией, распределены по частоте на следующие группы: Очень часто (≥ 1/10) Часто (≥ 1/100 - < 1/10) Нечасто (≥ 1/1 000 - < 1/100) Органы и системы Частота Побочные реакции Данные, полученные в рамках клинических исследований Инфекции и инвазии Нечасто Инфекции верхних дыхательных путей Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Головная боль Нечасто Головокружение Желудочно-кишечные нарушения Часто Желудочно-кишечные нарушения, включая тошноту, рвоту, диарею и боль в животе Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани Часто Зуд/зуд, высыпание, крапивница Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто Миалгия Часто Артралгия Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто Реакции в месте введения, включая боль, покраснение, отёк, утомляемость Часто Лихорадка (≥ 38 °C) Нечасто Другие реакции в месте введения, такие как уплотнение, местная парестезия Данные постмаркетингового применения Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы Неизвестно* Лимфаденопатия Нарушения со стороны иммунной системы Неизвестно* Аллергические реакции (включая анафилактические и анафилактоидные реакции), ангионевротический отёк (отёк Квинке) Нарушения со стороны нервной системы Неизвестно* Обморок или вазовагальная реакция на инъекционное введение, иногда сопровождающаяся тонико-клоническими движениями (см. раздел «Особенности применения») *Поскольку эти побочные реакции были зарегистрированы спонтанно, невозможно достоверно оценить их частоту. В клинических исследованиях подобный профиль безопасности наблюдался у субъектов, которые в прошлом имели или имеют сейчас ВПЧ, по сравнению с субъектами, негативными к онкогенной ДНК ВПЧ или серонегативными к антителам ВПЧ-16 и ВПЧ-18. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

5 лет. Дата окончания срока годности вакцины указана на этикетке и упаковке.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С (в холодильнике). Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света и недоступном для детей месте. Не замораживать. Не использовать, если вакцина была заморожена. ЦЕРВАРИКС следует применить сразу после извлечения из холодильника. Однако, в случае временного хранения вакцины вне холодильника, экспериментальные данные показали, что монодоза вакцины остается стабильной, когда хранится при температуре от 8 до 25 °С до 3 дней, при температуре от 25 до 37 °С – до 1 дня. Если вакцина не использована до конца этого периода, ее необходимо уничтожить. Вакцину ЦЕРВАРИКС необходимо транспортировать в соответствии с правилами холодовой цепи. Несовместимость. Ввиду отсутствия исследований совместимости, этот лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

По 0,5 мл (1 доза) суспензии для инъекций в предварительно заполненном шприце (стекло типа 1) в комплекте с иглой или во флаконе (стекло типа 1). По 1 предварительно заполненному шприцу с иглой (в блистере) или по 1 флакону в картонной коробке. Колпачок иглы и резиновая пробка поршня предварительно заполненного шприца и пробка флакона изготовлены из синтетической резины.

За рецептом

ГлаксоСмитКляйн Биолоджикалз С.А., Бельгия / GlaxoSmithKline Biologicals S.A., Belgium.

Рю де л’Институт, 89 1330 г. Риксенсарт, Бельгия / Rue de l’Institut, 89 1330 Rixensart, Belgium. Заявитель и/или представитель заявителя: ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина». Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя: 02152, г. Киев, проспект Павла Тычины, дом 1-В, тел.: (044) 585-51-85, факс: (044) 585-51-92. О всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства можно сообщать в ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина» по круглосуточному телефону (044) 585-51-85 или на email oax70065@gsk.com.