Церезим 400 ОД, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЦЕРЕЗИМ ® 400 ОД (CEREZYME ® 400 U)

действующее вещество: имиглюцераза; 1 флакон препарата содержит 400 ОД* имиглюцеразы**; 1 мл раствора содержит 40 ОД (приблизительно 1,0 мг) имиглюцеразы (400 ОД/10 мл); вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия цитрат, кислоты лимонной моногидрат, полисорбат 80. * 1 единица (ОД) равна количеству фермента, который катализирует гидролиз 1 мкмоль синтетического субстрата паранитрофенил β-D-глюкопиранозида (pNP-Glc) за 1 мин при температуре 37 °С.

Порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы. Ферменты. Код АТХ A16A B02.

Механизм действия. Болезнь Гоше – редкое рецессивное наследственное нарушение обмена веществ, вызванное недостаточностью лизосомальных ферментов кислой β-глюкозидазы. Этот фермент расщепляет глюкозилцерамид, основной компонент липидной структуры клеточных мембран, на глюкозу и церамид. ** Иглуцераза – это модифицированная форма кислой β-глюкозидазы человека, произведенная по технологии ДНК-рекомбинантной технологии из клеток яичника китайского хомяка (Chinese Hamster Ovary) с модификацией маннозы для нацеливания на макрофаги. Фармакодинамические эффекты. Иглуцераза (рекомбинантная макрофагнацеленная β-глюкоцереброзидаза) замещает недостаточную ферментную активность, гидролизуя глюкозилцерамид и, таким образом, корректируя первичную патофизиологию и предотвращая вторичную патологию. Церезим® 400 ОД уменьшает размер селезенки и печени, улучшает или нормализует состояние при тромбоцитопении и анемии, улучшает или нормализует минеральную плотность костной ткани и вес костного мозга и уменьшает или устраняет костную боль и костный криз. Церезим® 400 ОД уменьшает скорость расхода энергии в состоянии покоя. Церезим® 400 ОД показал себя как препарат, который улучшает как ментальный, так и физический аспекты качества жизни при болезни Гоше. Церезим® 400 ОД уменьшает уровень хитотриозидазы – биомаркера накопления глюкозилцерамида в макрофагах и реакции на лечение. У детей Церезим® 400 ОД нормализовал половое развитие, позволяя достичь нормального роста, а также нормальной минеральной плотности костной ткани во взрослом возрасте. Клиническая эффективность и безопасность. Скорость и степень реакции на лечение препаратом Церезим® 400 ОД зависят от введенной дозы. В целом улучшение в системах органов с более быстрым обменом веществ, таких как гематологические, может быть значительно быстрее, чем в системах с более медленным метаболизмом, в частности в костях. В анализе регистра ICGG Gaucher большой группы пациентов (n=528) с болезнью Гоше, тип 1, эффект, связанный со временем и дозой применения препарата Церезим® 400 ОД, наблюдался для гематологических и висцеральных параметров (количество тромбоцитов, концентрация гемоглобина, объем селезенки и печени) при применении диапазона доз 15, 30 и 60 ОД/кг массы тела 1 раз в 2 недель. Пациенты, которым применяли 60 ОД/кг массы тела 1 раз в 2 недель, продемонстрировали более быстрое улучшение и больший максимальный эффект от лечения по сравнению с пациентами, которым применяли меньшие дозы препарата. Аналогично, в анализе регистра ICGG Gaucher минеральной плотности костной ткани с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) у 342 пациентов через 8 лет лечения была достигнута нормальная минеральная плотность костной ткани при применении препарата Церезим® 400 ОД в дозе 60 ОД/кг массы тела 1 раз в 2 недель, но этот эффект не отмечался при применении более низких доз – 15 и 30 ОД/кг массы тела 1 раз в 2 недель (Wenstrup et al, 2007). В ходе исследования с участием 2 групп пациентов, которые получали препарат в средней дозе 80 ОД/кг массы тела 1 раз в 4 недель и 30 ОД/кг массы тела 1 раз в 4 недель и у которых показатель степени поражения костного мозга ≥ 6, большинство пациентов группы применения большей дозы (33 %; n=22) достигли уменьшения этого показателя на 2 пункты через 24 месяцев лечения препаратом Церезим® 400 ОД по сравнению с пациентами из группы, где применяли меньшую дозу (10 %; n=13) (de Fost et al, 2006). Лечение с применением препарата Церезим® 400 ОД в дозе 60 ОД/кг массы тела 1 раз в 2 недель продемонстрировало улучшение состояния при костной боли уже через 3 месяца, уменьшение случаев костного криза через 12 месяцев и улучшение минеральной плотности костной ткани через 24 месяцев лечения (Sims et al, 2008). Обычная частота проведения инфузий – 1 раз в 2 недель (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поддерживающая терапия с частотой инфузий 1 раз каждые 4 недель (Q 4) при введении такой же кумулятивной (суммарной) дозы, как и при проведении инфузий каждые 2 недель (Q 2), изучалась с участием взрослых пациентов со стабильной остаточной болезнью Гоше типа 1. Изменения от исходного уровня показателей гемоглобина, тромбоцитов, объема печени и селезенки, костного криза и поражения костей составили предварительно установленную комбинированную конечную точку; достижение или поддержание установленных терапевтических целей в лечении болезни Гоше относительно гематологических и висцеральных параметров составили дополнительную конечную точку. 63 % пациентов, которые лечились по схеме Q 4, и 81 % пациентов, которые лечились по схеме Q 2, достигли комбинированной конечной точки через 24 месяцев; разница не была статистически значимой с учетом 95 % доверительного интервала (-0,357, 0,058). 89 % пациентов, которые лечились по схеме Q 4, и 100 % пациентов, которые лечились по схеме Q 2, достигли конечных точек, основанных на терапевтических целях; разница не была статистически значимой с учетом 95 % доверительного интервала (-0,231, 0,060). Схему проведения инфузий Q 4 можно рассматривать как возможный вариант лечения для некоторых взрослых пациентов со стойкой остаточной болезнью Гоше типа 1, но клинические данные по этому вопросу ограничены (недостаточны). Специальных контролируемых клинических исследований влияния препарата Церезим® 400 ОД на неврологические проявления болезни не проводили. Поэтому невозможно сделать никаких выводов относительно эффективности ферментозаместительной терапии при неврологических проявлениях. Врачам необходимо регистрировать пациентов с болезнью Гоше, включая пациентов с хронической нейронопатией, в регистре «ICGG Gaucher Registry». Данные об этих пациентах будут анонимно собираться в указанном Регистре. Целью создания «ICGG Gaucher Registry» является улучшение понимания болезни Гоше и оценка эффективности ферментозаместительной терапии, что в результате способствует улучшению безопасности и эффективности применения препарата Церезим® 400 ОД. Доклинические исследования безопасности. Стандартные фармакологические доклинические исследования безопасности, исследования токсичности при однократном и многократном введении и исследования генотоксичности иглуцеразы не выявили особой опасности препарата для человека.

Равновесная ферментная активность имиглюцеразы в 4 дозах (7,5; 15; 30; 60 ОД/кг) достигается через 30 мин после начала внутривенного введения препарата Церезим ® 400 ОД в течение 1 часа. Прекращение инфузии приводит к быстрому снижению ферментной активности в плазме, при этом период полувыведения имиглюцеразы колеблется в пределах от 3,6 до 10,4 мин. Среднее значение показателя плазменного клиренса достигает 14,5±4,0 (диапазон: 9,8 – 20,3) мл/мин/кг. Средний объём распределения имиглюцеразы с поправкой на массу тела составляет 0,12 ± 0,02 (диапазон: 0,09 – 0,15) л/кг. Эти данные не рассматриваются как зависимые от дозы или продолжительности инфузии, поскольку только 1 или 2 больных были обследованы при каждой дозе и скорости инфузии. Клинические характеристики.

Церезим ® 400 ОД (имиглюцераза) показан для длительной ферментозаместительной терапии больных с подтверждённым диагнозом болезни Гоше ненейронопатического типа (тип 1) или хронического нейронопатического типа (тип 3), которые имеют клинически значимые неневрологические проявления болезни, к которым относятся: К неневрологическим проявлениям болезни Гоше относятся: - анемия (после исключения других её причин, в том числе дефицита железа); - тромбоцитопения; - заболевания костей (после исключения других причин, в том числе дефицита витамина D); - гепатомегалия или спленомегалия.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследований по взаимодействию с другими лекарственными средствами не проводили.

Гиперчувствительность. После скринингового иммуноферментного твердофазного анализа (ELISA) с последующим подтверждающим радиоиммунопреципитационным анализом было установлено, что в течение первого года терапии IgG-антитела к имиглюцеразе образуются примерно у 15 % пациентов. Обычно антитела к препарату Церезим® 400 ОД образуются в течение первых 6 месяцев и редко образуются после 12 месяцев терапии. Больные с подозрением на снижение эффективности терапии нуждаются в периодическом мониторинге на предмет образования IgG-антител к имиглюцеразе. Пациенты с антителами к имиглюцеразе имеют высокий риск возникновения реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). Если у больного в анамнезе были реакции, вызывавшие гиперчувствительность, рекомендуется определение наличия антител к имиглюцеразе. Как и любой другой белковый продукт, вводимый внутривенно, Церезим® 400 ОД может вызывать очень серьезные реакции гиперчувствительности по типу аллергических, однако это случается редко. Если у пациента возникла такая реакция, введение препарата Церезим® 400 ОД необходимо немедленно прекратить; рекомендуется проведение соответствующей терапии. Неотложную медицинскую помощь необходимо оказать в соответствии с существующими медицинскими стандартами. Пациенты, у которых определялись антитела или наблюдались признаки гиперчувствительности к Цередазе (алглюцеразе), должны находиться под особенно тщательным наблюдением при лечении препаратом Церезим® 400 ОД (имиглюцеразой). Натрий. Этот лекарственный препарат содержит 41 мг натрия на флакон, что эквивалентно 2 % от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления 2 г натрия для взрослого человека. Его вводят в виде 0,9 % раствора натрия хлорида для внутривенного введения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Это следует учитывать пациентам, которые придерживаются диеты с ограничением натрия и контролем его потребления. Легочная гипертензия. Известным осложнением болезни Гоше является легочная гипертензия. Пациенты, которым была выполнена спленэктомия, имеют повышенный риск развития легочной гипертензии. Терапия с применением препарата Церезим® 400 ОД в большинстве случаев уменьшает потребность в спленэктомии; раннее лечение препаратом Церезим® 400 ОД было связано с меньшим риском развития легочной гипертензии. Рекомендуется мониторинг состояния больного с целью выявления легочной гипертензии после диагностирования болезни Гоше, а также в дальнейшем. Пациентам, у которых диагностирована легочная гипертензия, в частности, должны назначаться соответствующие дозы препарата Церезим® 400 ОД, чтобы обеспечить контроль над болезнью Гоше, лежащей в основе этого заболевания, а также следует оценить состояние этих пациентов на предмет необходимости проведения дополнительного специфического лечения легочной гипертензии.

Беременность. Ограниченные данные (в первую очередь полученные из спонтанных сообщений и опубликованных обзоров) относительно более чем 150 беременных, принимавших Цереző ® 400 ОД, показывают, что применение препарата целесообразно для обеспечения контроля над болезнью Гоше во время беременности. Также полученные данные не подтверждают никакого мальформационного токсического действия на плод, хотя статистическое подтверждение этого слишком низкое. Крайне редко сообщалось о эмбриональной смерти/внутриутробной гибели плода, однако достоверно неизвестно, связано ли это с применением препарата Цереззим ® 400 ОД или с течением самой болезни Гоше. Исследований для оценки влияния препарата Цереззим ® 400 ОД на беременность животных, развитие плода, роды и послеродовое развитие не проводилось. Неизвестно, проникает ли Цереззим ® 400 ОД через плаценту и влияет ли на развитие плода. У беременных пациенток с болезнью Гоше и тех, кто намерен забеременеть, оценка соотношения риска и пользы лечения необходима в каждом отдельном случае, для каждой беременности. У пациенток с болезнью Гоше во время беременности и в послеродовой период возможны периоды повышенной активности болезни. Это включает повышенный риск возникновения костных патологий, обострения цитопении, кровотечения и повышенную потребность в переливании крови. Известно, что беременность и кормление грудью нагружают гомеостаз кальция матери и ускоряют восстановление костной ткани. Это может способствовать возникновению костных патологий при болезни Гоше. Женщинам, которые ранее не лечились, следует рекомендовать рассмотреть возможность начала лечения до того, как забеременеть, чтобы достичь оптимального уровня здоровья. Для женщин, которые лечились препаратом Цереззим ® 400 ОД, следует рассмотреть возможность продолжения лечения во время беременности. Тщательный мониторинг беременности и клинических проявлений болезни Гоше необходим для индивидуального подбора дозировки в соответствии с потребностями пациентки и реакцией на лечение. Препарат беременным женщинам следует назначать с осторожностью. Кормление грудью. Неизвестно, попадает ли активное вещество препарата в грудное молоко женщины, однако ферменты, вероятно, перевариваются в желудочно-кишечном тракте ребенка. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Цереззим ® 400 ОД женщинам, кормящим грудью. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Цереззим ® 400 ОД не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать со сложными механизмами.

Лечение пациента необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего достаточный опыт и обладающего знаниями о лечении болезни Гоше. Дозирование. В связи с гетерогенностью и мультисистемностью болезни Гоше дозу препарата Цереzим® 400 ОД определяют индивидуально для каждого больного с учётом клинических проявлений заболевания. После того как определена реакция каждого пациента отдельно на все релевантные клинические проявления болезни, дозирование и частоту применения препарата можно регулировать в соответствии с конкретной целью: для поддержания уже достигнутых оптимальных параметров для всех клинических проявлений болезни или для дальнейшего улучшения тех клинических параметров, которые ещё не нормализовались. Была показана эффективность различных схем дозирования в отношении некоторых или всех нейрологических проявлений заболевания. Применение начальной дозы 60 ОД/кг 1 раз в 2 недель приводит к улучшению гематологических и висцеральных параметров через 6 месяцев от начала терапии, а дальнейшее лечение препаратом Цереzим® 400 ОД останавливает прогрессирование или уменьшает тяжесть поражений костной системы. Введение наименьшей дозы, которая составляет 15 ОД/кг массы тела 1 раз в 2 недель, приводит к улучшению гематологических параметров и уменьшению проявлений органомегалии, однако не влияет на костную симптоматику. Стандартной схемой лечения является однократная внутривенная инфузия препарата Цереzим® 400 ОД каждые 2 недель (это также обычная частота, при которой получено большинство данных). Эффективность препарата Цереzим® 400 ОД для пациентов с неврологическими симптомами, больных хронической нейронопатической болезнью Гоше, не исследована. Поэтому никакой специальный дозовый режим не может быть рекомендован при таких проявлениях болезни (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Способ применения. После растворения и разведения (см. «Приготовление инфузионного раствора с использованием асептических методов») препарат применяют путём внутривенной инфузии. При начальных инфузиях Цереzим® 400 ОД следует вводить со скоростью не более 0,5 единицы на 1 кг массы тела больного за 1 мин. При последующих введениях скорость инфузии можно увеличить, однако она не должна превышать 1 единицу на 1 кг массы тела в минуту. Увеличение скорости введения препарата следует осуществлять только под наблюдением врача. Можно рассмотреть возможность проведения инфузий в домашних условиях для пациентов, которые в течение нескольких месяцев хорошо переносили лечение препаратом Цереzим® 400 ОД. Решение о возможности проведения пациенту инфузий в домашних условиях следует принимать после тщательной оценки и в соответствии с рекомендациями врача, проводящего терапию препаратом. Проведение инфузий препарата Цереzим® 400 ОД самим пациентом или ухаживающим лицом в домашних условиях требует прохождения соответствующего обучения у медицинского специалиста в клинике. Пациента или ухаживающее лицо проинструктируют относительно метода проведения инфузий и ведения журнала лечения. Пациенты, у которых возникают побочные эффекты во время проведения инфузий, должны немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу. Последующие инфузии, возможно, необходимо будет проводить в клинике. При применении препарата в домашних условиях доза и скорость введения препарата должны оставаться неизменными, их нельзя менять без наблюдения врача. Медицинских работников просят регистрировать пациентов с болезнью Гоше, в том числе с хроническими нейронопатическими проявлениями заболевания, в регистре «ICGG Gaucher Registry» (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Приготовление инфузионного раствора с использованием асептических методов. Флакон предназначен только для однократного применения. Порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий нужно растворить водой для инъекций, а затем разбавить 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных введений. Определите количество флаконов препарата, которые необходимо взять для растворения, исходя из индивидуальной схемы дозирования для конкретного пациента, и достаньте флаконы из холодильника. Иногда возможны незначительные корректировки дозы для предотвращения частичного использования содержимого флакона. Дозу препарата можно округлить до значения, соответствующего ближайшему значению содержимого полного флакона, но следует учитывать, что общее количество иглюцеразы, введённой за месяц, должно чётко соответствовать дозе, рассчитанной индивидуально для каждого пациента. Растворение. Растворите содержимое флакона путём добавления к порошку 10,2 мл воды для инъекций. Не вводите воду сильной струёй; перемешивайте содержимое флакона осторожно, не допуская образования пузырьков. В результате растворения образуется 10,6 мл раствора (рН примерно 6,1). После растворения образуется прозрачный, бесцветный раствор без каких-либо включений. Далее полученный раствор разводят. Перед дальнейшим разведением визуально убедитесь в отсутствии в каждом из флаконов, предназначенных для инфузии, посторонних частиц, а также изменений цвета раствора. Не применяйте инфузионный раствор при наличии в нём примесей, посторонних частиц или если изменился его цвет. После растворения быстро разведите содержимое флакона непосредственно перед инфузией. Хранение раствора для последующего применения не допускается. Приготовленный раствор необходимо применять сразу. Разведение. Растворённый Цереzим® 400 ОД содержит 40 ОД иглюцеразы в 1 мл. Из каждого из предназначенных для введения флаконов отберите по 10 мл раствора (что соответствует 400 ОД иглюцеразы) и перенесите в отдельную стерильную ёмкость. Разведите весь раствор препарата 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных инъекций до общего объёма 100−200 мл и осторожно перемешайте приготовленный раствор. Введение. Разведённый раствор рекомендуется применять через 0,2-микронный встроенный фильтр с низким связыванием белка, чтобы предотвратить попадание любых белковых частиц. Это не приводит к потере активности иглюцеразы. Рекомендуется ввести больному разведённый раствор препарата Цереzим® 400 ОД не позднее чем через 3 часов после приготовления. Разведённый в 0,9 % растворе натрия хлорида препарат остаётся химически стабильным в течение 24 часов при условии хранения при температуре от 2 до 8 °С в месте, защищённом от света. Степень микробного загрязнения препарата зависит от соблюдения условий асептичности процедуры приготовления инфузионного раствора. Поскольку Цереzим® 400 ОД не содержит консервантов, неиспользованный препарат или его остатки необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями. Цереzим® 400 ОД вводят внутривенно путём инфузии в течение 1−2 часов. При определении скорости введения препарата следует учитывать основную рекомендацию: вводить не более 1 ОД иглюцеразы на 1 кг массы тела больного за 1 мин. Чтобы не уничтожать раствор, оставшийся во флаконе, его можно добавить к разовой дозе препарата, определённой для каждого больного, но следует учитывать, что общее количество иглюцеразы, введённой за месяц, должно чётко соответствовать дозе, рассчитанной индивидуально для каждого пациента.

Коррекция дозы при применении препарата детям не требуется.

Сообщений о передозировке препарата до настоящего времени не поступало. Пациентам вводили препарат в дозе до 240 Ед/кг массы тела 1 раз в 2 недели.

Побочные эффекты приведены в таблице ниже и классифицированы по системам органов и частоте проявлений (часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (≥1/10000 до <1/1000). Внутри каждой группы побочные эффекты расположены в порядке убывания серьёзности осложнений. Классы систем органов Частота Побочные реакции Нарушения со стороны нервной системы Нечасто Головокружение, головная боль, парестезия* Нарушения со стороны сердца Нечасто Тахикардия*, цианоз* Сосудистые нарушения Нечасто Приливы*, артериальная гипотензия* Нарушения со стороны респираторной системы, торакальные и медиастинальные нарушения Часто Диспноэ*, кашель* Нарушения со стороны пищеварительной системы Нечасто Тошнота, рвота, абдоминальные спазмы, понос Нарушения со стороны иммунной системы Часто Реакции повышенной чувствительности Редко Анафилактоидные реакции Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто Крапивница/ангионевротический отёк*, зуд*, высыпания* Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Нечасто Артралгия, боль в спине* Общие нарушения и нарушения в месте введения Нечасто Дискомфорт в месте введения, жжение в месте введения, отёк в месте введения или стерильный абсцесс, ощущение дискомфорта в грудной клетке*, лихорадка, озноб, утомляемость Симптомы гиперчувствительности были выявлены в целом примерно у 3 % пациентов (отмечены «*» в таблице выше). Возникновение этих симптомов наблюдалось во время или вскоре после введения препарата. Эти симптомы обычно поддаются лечению антигистаминными препаратами и/или кортикостероидами. Появление указанных признаков гиперчувствительности требует отмены препарата и обращения к врачу. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех предполагаемых побочных реакциях в Государственный экспертный центр МЗ Украины.

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте. Нативный препарат следует хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С. Несовместимость. При отсутствии исследований несовместимости не следует смешивать Церезим ® 400 ОД с другими лекарственными средствами.

В флаконах по 20 мл; по 1 или по 5 флаконов в картонной коробке.

По рецепту

Джензайм Ирланд Лимитед / Genzyme Ireland Limited. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: ИДА Индастриал Парк, Олд Килмидн Роуд, Уотерфорд, Ирландия / IDA Industrial Park Old, Kilmeaden Road, Waterford, Ireland. Заявитель: Санофи Б.В., Нидерланды / Sanofi B.V., the Netherlands.