Целебрекс 200 мг, капсулы

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства ЦЕЛЕБРЕКС ® (CELEBREX ® )

действующее вещество: целекоксиб; 1 капсула содержит 200 мг целекоксиба; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; натрия лаурилсульфат; повидон; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; желатин; титана диоксид (Е 171); шеллак; этанол безводный; спирт изопропиловый; спирт бутиловый; пропиленгликоль; аммиака раствор концентрированный; железа оксид желтый (Е 172).

Капсулы. Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы (содержат гранулы от белого до почти белого цвета). Белый непрозрачный корпус с золотистой полосой, содержащий белую «200»; белая непрозрачная крышка с золотистой полосой, содержащая белую «7767». Каждая золотистая полоса почти, но не полностью обводит капсулу.

Противовоспалительные и антиревматические средства. Коксибы. Код АТХ M01A H01.

Механизм действия. Целекоксиб обладает обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Считается, что механизм действия препарата Целебрекс ® связан с ингибированием синтеза простагландинов, преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы - 2 (ЦОГ2). Целекоксиб является мощным ингибитором синтеза простагландинов in vitro . Концентрации целекоксиба, достигнутые во время терапии, вызывали эффекты in vivo . Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, стимулируя боль, в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза простагландинов, механизм его действия может быть обусловлен снижением уровней простагландинов в периферических тканях. Фармакодинамические свойства. - Тромбоциты. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев применение препарата Целебрекс ® в разовых дозах до 800 мг и многократных дозах до 600 мг 2 раз в сутки в течение периода до 7 дней (превышающих рекомендуемые терапевтические дозы) не влияло на уменьшение агрегации тромбоцитов или удлинение времени свертывания крови. Из-за отсутствия влияния на тромбоциты Целебрекс ® нельзя применять в качестве заменителя аспирина для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Неизвестно, влияет ли Целебрекс ® на тромбоциты в отношении повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением препарата Целебрекс ® . - Задержка жидкости. Подавление синтеза простагландина Е2 (ПГE2) может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что ПГE2 подавляет реабсорбцию воды в собирательных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Показатели воздействия целекоксиба увеличиваются приблизительно пропорционально дозе после применения 200 мг препарата 2 раз в сутки; при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение показателей. Препарат характеризуется широким распределением и высоким уровнем связывания с белками. Целекоксиб метаболизируется главным образом CYP2C9 с периодом полувыведения примерно 11 часов. Абсорбция . Пиковые уровни целекоксиба в плазме крови достигаются примерно через 3 часа после перорального применения. При применении препарата натощак в дозе до 200 мг 2 раз в сутки как максимальные уровни препарата в плазме крови ( C max ), так и площадь под фармакокинетической кривой ( AUC ) приблизительно пропорциональны дозе; при более высоких дозах значения C max и AUC увеличиваются сублинейно (см. ниже «Влияние приема пищи»). Исследование абсолютной биодоступности препарата не проводили. При многократном применении равновесное состояние достигается на пятый день или раньше. Фармакокинетические параметры целекоксиба у группы здоровых добровольцев приведены в таблице 1. Таблица 1. Кинетика распределения разовой дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев 1. Средние (коэффициент вариации, %) значения фармакокинетических параметров C max , нг/мл T max , ч Эффективный t 1/2, ч Vss/F, л CL/F, л/ч 705 (38) 2,8 (37) 11,2 (31) 429 (34) 27,7 (28) 1 – добровольцы после применения препарата натощак (n=36, 19 – 52 лет) Vss/F – объем распределения в равновесном состоянии. CL/F – плазменный клиренс. - Влияние приема пищи. При применении капсул препарата Целебрекс ® с пищей с высоким содержанием жиров пиковые уровни препарата в плазме крови наблюдались с задержкой примерно на 1 – 2 часа с повышением общей абсорбции ( AUC ) от 10 % до 20 %. При применении препарата натощак в дозах свыше 200 мг наблюдается сублинейное увеличение значений C max и AUC , что связывают с низкой растворимостью препарата в водной среде. Одновременное применение препарата Целебрекс ® с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению концентраций целекоксиба в плазме крови со снижением показателя C max на 37 % и AUC на 10 %. Целебрекс ® в дозах до 200 мг 2 раз в сутки можно принимать независимо от приема пищи. Для улучшения всасывания более высокие дозы (400 мг 2 раз в сутки) следует применять вместе с пищей. У здоровых взрослых добровольцев общее воздействие при системном применении ( AUC ) целекоксиба не отличалось при проглатывании капсулы и при растворении ее содержимого в яблочном пюре. После приема содержимого капсулы с яблочным пюре не наблюдали никаких значимых изменений показателей C max , T max или t 1/2 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение. У здоровых добровольцев при применении в клиническом диапазоне доз целекоксиб почти полностью связывается с белками (примерно на 97 %). Исследования in vitro доказывают, что целекоксиб связывается главным образом с альбумином и в меньшей степени – с α 1 - кислым гликопротеином. Видимый объем распределения в состоянии равновесия составляет примерно 400 л, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Целекоксиб не демонстрирует предпочтительного связывания с эритроцитами. Выведение. - Метаболизм. Метаболизм целекоксиба главным образом осуществляется с помощью CYP 2 C 9. В плазме крови человека было обнаружено 3 метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не обладают активностью в отношении ингибирования ЦОГ - 1 или ЦОГ - 2. - Экскреция. Целекоксиб выводится главным образом путем печеночного метаболизма, и лишь небольшое количество (менее 3 %) неизмененного препарата выводится с мочой и калом. После перорального применения однократной дозы препарата, меченного радиоизотопом, около 57 % дозы выводилось с калом и 27 % – с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73 % дозы), при этом в моче также обнаруживалось небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость препарата удлиняет процесс абсорбции, что делает период полувыведения (t 1/2) более вариабельным. Эффективный период полувыведения составляет примерно 11 часов при применении натощак. Клиренс плазмы крови составляет около 500 мл/мин. Отдельные группы пациентов. - Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) в равновесном состоянии C max была на 40 % выше и AUC – на 50 % выше по сравнению с таковыми у пациентов более молодого возраста. У пожилых женщин C max и AUC целекоксиба выше, чем у пожилых мужчин, но это повышение в основном является следствием меньшей массы тела у женщин. В целом корректировать дозу пациентам пожилого возраста не требуется. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с наименьшей рекомендованной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). - Дети. В клиническом исследовании у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет и массой тела ≥ 10 кг с поражением одного или многих суставов или с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита оценивалась фармакокинетика равновесного состояния после применения целекоксиба в экспериментальной форме суспензии для перорального применения. Фармакокинетический популяционный анализ показал, что клиренс (не скорректированный по массе тела) при пероральном применении целекоксиба возрастает менее чем пропорционально увеличению массы тела, причем прогнозировалось, что у пациентов с массой тела 10 и 25 кг клиренс будет меньше на 40 % и 24 % соответственно по сравнению с клиренсом у взрослого пациента с ревматоидным артритом с массой тела 70 кг. Применение капсул целекоксиба по 50 мг 2 раз в сутки пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела ≥ 12 и ≤ 25 кг и капсул по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела > 25 кг должно обеспечивать сходную концентрацию целекоксиба в плазме крови с той, что наблюдалась в клиническом исследовании, в котором была продемонстрирована не меньшая эффективность целекоксиба по сравнению с напроксеном в дозе 7,5 мг/кг 2 раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследований применения целекоксиба пациентам с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте до 2 лет или массой тела менее 10 кг не проводили, как и исследований длительностью более 24 недель. - Расовая принадлежность. По результатам метаанализа фармакокинетических исследований было сделано предположение, что показатель AUC целекоксиба у представителей негроидной расы на 40 % выше, чем у представителей европеоидной расы. Объяснение и клиническая значимость этих результатов неизвестны. - Нарушение функции печени. Фармакокинетическое исследование с участием пациентов с легким (класс А по классификации Чайлда − Пью) и умеренным (класс В по классификации Чайлда − Пью) нарушением функции печени показало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии повышается примерно на 40 % и 180 % соответственно по сравнению с таковым у здоровых добровольцев группы контроля. Поэтому рекомендуемую суточную дозу препарата Целебрекс ® в капсулах следует уменьшить примерно на 50 % при применении пациентам с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлда−Пью). - Нарушение функции почек. Согласно результатам перекрестных исследований, AUC целекоксиба у пациентов с хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 35 – 60 мл/мин) была примерно на 40 % меньше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значимой связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба выявлено не было. Исследования взаимодействия лекарственных средств. Исследования in vitro свидетельствуют, что целекоксиб не является ингибитором цитохрома P450 2 C 9, 2 C 19 или 3 A 4. Исследования in vivo показали, что: - Аспирин. При применении НПВП с аспирином степень их связывания с белками снижалась, хотя клиренс несвязанной формы НПВП не изменялся. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. О клинически значимых взаимодействиях НПВП с аспирином см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». - Препараты лития. В исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, средние равновесные уровни лития в плазме крови повышались примерно на 17 % у пациентов, применявших 450 мг препарата лития 2 раз в сутки в комбинации с препаратом Целебрекс ® в дозе 200 мг 2 раз в сутки, по сравнению с теми, кто применял только препарат лития (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Флуконазол. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к двукратному повышению концентрации целекоксиба в плазме крови. Такое повышение является следствием ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, осуществляемого изоферментом P450 2C9 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Другие лекарственные средства. Проводились исследования in vivo влияния целекоксиба на фармакокинетику и/или фармакодинамику глибуарида, кетоконазола, метотрексата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), фенитоина и толбутамида, но клинически значимых взаимодействий выявлено не было. Фармакогеномика. У отдельных пациентов с генетическим полиморфизмом (гомозиготностью по CYP 2 C 9*2 и полиморфизмом CYP 2 C 9*3) наблюдается снижение активности CYP2C9, что приводит к снижению ферментативной активности. Ограниченные данные, опубликованные в четырех отчетах, которые включали в общей сложности 8 пациентов, гомозиготных по CYP 2 C 9*3/*3, показали, что у этих пациентов системные уровни целекоксиба были в 3 – 7 раз выше по сравнению с пациентами с генотипами CYP 2 C 9*1/*1 и * I /*3. Фармакокинетика целекоксиба у пациентов с другими полиморфизмами CYP 2 C 9, такими как *2, *5, *6, *9 и *11, не оценивалась. По расчетам, частота гомозиготного генотипа *3/*3 составляет от 0,3 % до 1,0 % для различных этнических групп (см. раздел «Способ применения и дозы»). В ходе двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования (PRECISION; NCT00346216) комплексной безопасности для сердечно-сосудистой системы у пациентов с остеоартритом (ОА) и ревматоидным артритом (РА) с сердечно-сосудистыми заболеваниями или высоким риском их развития сравнивался целекоксиб с напроксеном и ибупрофеном. Пациенты были рандомизированы для получения начальной дозы 100 мг целекоксиба дважды в сутки, 600 мг ибупрофена трижды в сутки или 375 мг напроксена дважды в сутки с возможностью увеличения дозы при необходимости для лечения боли. Для оценки не меньшей эффективности (80 %) экспертами рабочей группы исследователей антитромбоцитарных препаратов (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, APTC) была определена первичная комбинированная конечная точка, включавшая смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (включая смерть от кровотечений), нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт. Всем пациентам было назначено в открытом режиме эзомепразол (20–40 мг) в качестве гастропротектора. Рандомизация в группы лечения была стратифицирована по исходному применению низких доз аспирина. Дополнительно проводилось 4-месячное исследование ( PRECISION-ABPM ) для оценки влияния трех вышеуказанных препаратов на артериальное давление, измеряемое при амбулаторном мониторинге. Целекоксиб в дозе 100 мг дважды в сутки по сравнению с напроксеном или ибупрофеном в соответствующих дозах соответствовал предварительно определенным критериям не меньшей эффективности (p < 0,001 для не меньшей эффективности в обоих сравнениях) для вышеуказанной комбинированной конечной точки, определенной APTC. При анализе популяции пациентов с назначенным лечением в течение 30 месяцев смертность от всех причин составила 1,6 % в группе целекоксиба, 1,8 % в группе ибупрофена и 2,0 % в группе напроксена. Поскольку увеличение дозы целекоксиба до 200 мг дважды в сутки произошло у сравнительно небольшой доли от общего числа пациентов, принимавших целекоксиб (5,8 %), результаты исследования PRECISION не являются приемлемыми для определения относительной безопасности для сердечно-сосудистой системы применения целекоксиба в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с ибупрофеном и напроксеном в соответствующих дозах. В дополнительном исследовании PRECISION-ABPM с участием 444 пациентов к четвертому месяцу применения целекоксиба в дозе 100 мг дважды в сутки снижал среднесуточное значение систолического артериального давления на 0,3 мм рт. ст., тогда как применение ибупрофена и напроксена в соответствующих дозах повышало среднесуточное значение систолического артериального давления на 3,7 и 1,6 мм рт. ст. соответственно. Эти изменения продемонстрировали статистически и клинически значимую разницу в 3,9 мм рт. ст. (р = 0,0009) между целекоксибом и ибупрофеном и статистически незначимую разницу в 1,8 (р = 0,119) мм рт. ст. между целекоксибом и напроксеном. Клинические характеристики.

Для симптоматического лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита (см. раздел «Особенности применения»). Для лечения острой боли у взрослых пациентов (см. раздел «Особенности применения»). Для лечения первичной дисменореи (см. раздел «Особенности применения»).

Целебрекс ® противопоказан пациентам: - с известной гиперчувствительностью (например, анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к целекоксибу или к любым компонентам лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»); - с наличием в анамнезе бронхиальной астмы, случаев крапивницы или других реакций аллергического типа после применения аспирина или других НПВП. У таких пациентов были зарегистрированы тяжелые, иногда летальные, анафилактические реакции на НПВП (см. раздел «Особенности применения»); - после проведения хирургической операции по аортокоронарному шунтированию (см. раздел «Особенности применения»); - у которых были зарегистрированы реакции аллергического типа на сульфаниламидные препараты (см. раздел «Особенности применения»); - с установленной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или цереброваскулярной болезнью; - с активной пептической язвой или желудочно-кишечным кровотечением; - с расчетным клиренсом креатинина < 30 мл/мин; - с застойной сердечной недостаточностью (класс II–IV по классификации NYHA); - с тяжелым нарушением функции печени (альбумин в сыворотке крови < 25 г/л или показатель по шкале Чайлда — Пью ≥ 10).

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергический эффект на кровотечения. Одновременное применение целекоксиба и антикоагулянтов повышает риск возникновения серьезного кровотечения по сравнению с применением каждого из этих препаратов в отдельности. Серотонин, высвобождаемый тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе. Исследования типа «случай - контроль» и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, препятствующих обратному захвату серотонина, и НПВП повышает риск возникновения кровотечения больше, чем применение НПВП в качестве монотерапии. Следует осуществлять мониторинг состояния пациентов, одновременно применяющих Целебрекс ® и антикоагулянты (например варфарин), антитромбоцитарные лекарственные средства (например аспирин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина - норэпинефрина, в отношении возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Аспирин. Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВП и аспирина в дозе, оказывающей обезболивающий эффект, не вызывает никакого большего терапевтического эффекта, чем применение НПВП в отдельности. В клиническом исследовании одновременное применение НПВП и аспирина сопровождалось значительным повышением частоты побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с применением НПВП в отдельности (см. раздел «Особенности применения»). В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с остеоартритом и хроническим заболеванием сердца соответственно было продемонстрировано, что целекоксиб (в дозе 200 – 400 мг/сутки) не влияет на кардиопротективное антитромбоцитарное действие аспирина (в дозе 100 – 325 мг). Обычно не рекомендуется одновременно применять Целебрекс ® и аспирин в обезболивающих дозах из-за повышенного риска возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Целебрекс ® нельзя применять вместо аспирина в низкой дозе для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторы. НПВП могут уменьшать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β - адреноблокаторов (в том числе пропранолола). Одновременное применение НПВП с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста, у пациентов с обезвоживанием (в том числе вследствие терапии диуретиками), а также у пациентов с нарушением работы почек может привести к ухудшению функции почек, в том числе к острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно обратимы. При одновременном применении препарата Целебрекс ® и ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β - адреноблокаторов следует осуществлять мониторинг артериального давления, чтобы убедиться в достижении необходимого уровня артериального давления. При одновременном применении препарата Целебрекс ® и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста, а также у лиц с обезвоживанием или нарушениями функции почек следует осуществлять мониторинг на предмет возникновения признаков ухудшения функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Во время одновременного применения этих лекарственных средств пациентам следует употреблять достаточное количество жидкости. В начале одновременного применения этих препаратов и периодически после этого следует проводить оценку функции почек. Диуретики. Клинические исследования, а также наблюдения, проведенные после выхода препарата на рынок, показали, что у некоторых пациентов НПВП могут снижать натрийуретическое действие петлевых диуретиков (например фуросемида) и диуретиков группы тиазидов. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках. В случае одновременного применения препарата Целебрекс ® с диуретиками следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет появления признаков ухудшения функции почек, при этом дополнительно проверять эффективность диуретика, в частности его антигипертензивное действие (см. раздел «Особенности применения»). Дигоксин. Сообщалось, что одновременное применение целекоксиба с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в сыворотке крови и удлинению периода его полувыведения. В случае одновременного применения препарата Целебрекс ® с дигоксином следует контролировать уровень дигоксина в сыворотке крови. Препараты лития. НПВП вызывали повышение уровней лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15 %, а почечный клиренс снижался примерно на 20 %. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках. При одновременном применении препарата Целебрекс ® с препаратами лития следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет появления признаков токсического действия лития. Метотрексат. Одновременное применение НПВП и метотрексата может приводить к повышению риска проявлений токсического действия метотрексата (например нейтропении, тромбоцитопении, нарушения функции почек). Целебрекс ® не влияет на фармакокинетику метотрексата. В ходе одновременного применения препарата Целебрекс ® с метотрексатом следует контролировать состояние пациентов на предмет проявлений токсичности метотрексата. Циклоспорин. Одновременное применение препарата Целебрекс ® с циклоспорином может повышать уровень нефротоксичности последнего. В ходе одновременного применения препарата Целебрекс ® с циклоспорином следует контролировать состояние пациентов на предмет признаков ухудшения функции почек. НПВП и салицилаты. Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами (например дифлунизалом и салсалатом) повышает риск токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт с незначительным повышением эффективности или без такого повышения вообще (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами не рекомендуется. Пеметрексед. Одновременное применение препарата Целебрекс ® и пеметрекседа может повышать риск связанной с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт (см. инструкцию по медицинскому применению пеметрекседа). При одновременном применении препарата Целебрекс ® и пеметрекседа пациентам с нарушением функции почек, клиренс креатинина у которых колеблется от 45 до 79 мл/мин, следует отслеживать признаки миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт. Следует избегать применения НПВП с коротким периодом полувыведения (таких как диклофенак и индометацин) в течение двух дней до и после, а также в день применения пеметрекседа. В случае отсутствия данных о потенциальном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с более длительным периодом полувыведения (такими как мелоксикам и набуметон) пациентам, применяющим эти НПВП, следует прекратить их применение не менее чем за 5 дней до применения пеметрекседа, в день применения пеметрекседа и в последующие 2 дня после его применения. Ингибиторы или индукторы CYP2C9. Метаболизм целекоксиба опосредуется преимущественно изоферментом цитохрома P450 CYP2C9 в печени. Одновременное применение целекоксиба с лекарственными препаратами, которые являются известными ингибиторами CYP2C9 (например, флуконазол), может усиливать уровень воздействия и токсичность целекоксиба, тогда как одновременное применение с индукторами CYP2C9 (например, рифампицин) может приводить к ослаблению эффективности целекоксиба. При рассмотрении возможности назначения целекоксиба оценивают анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с ингибиторами или индукторами цитохрома CYP2C9 обоснованной является коррекция дозы этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). Субстраты CYP2D6. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что целекоксиб, хотя и не является субстратом, является ингибитором CYP2D6. Следовательно, потенциально возможно взаимодействие лекарственных препаратов in vivo с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2D6 (например, атомоксетин), а также целекоксиб может повышать уровень воздействия и токсичность этих лекарственных препаратов. При рассмотрении возможности назначения целекоксиба оценивают анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с субстратами цитохрома CYP2D6 обоснованной является коррекция дозы этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). Кортикостероиды. Одновременное применение кортикостероидов с препаратом Целебрекс ® может повышать риск возникновения язв в желудочно-кишечном тракте или кровотечения. Следует осуществлять мониторинг пациентов, одновременно применяющих Целебрекс ® и кортикостероиды, на предмет появления признаков кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Сердечно-сосудистые тромботические явления. Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ - 2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических событий, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Из имеющихся данных нельзя определить, является ли риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений одинаковым для всех НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на исходном уровне, которое связывают с применением НПВП, происходит как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновения, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на исходном уровне. В некоторых наблюдательных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже в первые недели лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдали при применении препарата в более высоких дозах. В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба) наблюдалось повышение риска примерно в три раза для комбинированной конечной точки (смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения препаратом Целебрекс ® в дозе 400 мг дважды в сутки и препаратом Целебрекс ® в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо было в основном следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда. Было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование «Проспективная рандомизированная оценка комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)» относительного риска возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом по сравнению с таковым при применении неселективных НПВП напроксена и ибупрофена. Целекоксиб характеризовался не меньшей эффективностью, чем напроксен и ибупрофен (см. раздел « Фармакодинамика »). Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, применяющих НПВП, следует использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно следить за развитием таких реакций в течение всего курса лечения даже при отсутствии в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует проинформировать пациентов о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения. Прямых доказательств того, что одновременное применение аспирина уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, не существует. Одновременное применение аспирина и НПВП, такого как целекоксиб, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочно-кишечное кровотечение, образование язв и перфорации»). В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана − Майера через 9 месяцев при периферическом отеке у пациентов, получавших Целебрекс ® в дозе 400 мг дважды в сутки (в 4 и 2 раза больше рекомендуемых доз при ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг трижды в сутки и диклофенак в дозе 75 мг дважды в сутки, составили 4,5 %, 6,9 % и 4,7 % соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, получавших Целебрекс ® , ибупрофен и диклофенак, составила 2,4 %, 4,2 % и 2,5 % соответственно. Состояние после хирургической операции по аортокоронарному шунтированию. В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применение селективного к ЦОГ - 2 НПВП для контроля боли в первые 10 – 14 дней после аортокоронарного шунтирования выявило повышенную частоту случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты после инфаркта миокарда. В ходе наблюдательных исследований, проведенных Датским национальным регистром, было продемонстрировано, что у пациентов, применяющих НПВП в период после инфаркта миокарда, повышается риск повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистыми заболеваниями, и летального исхода от любой причины, начиная с первой недели лечения. В той же когорте у пациентов, применявших НПВП, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составила 20 случаев на 100 человеко - лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко - лет у пациентов, не применявших НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по меньшей мере четырех последующих лет наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применяющих НПВП, сохраняется. Желудочно-кишечное кровотечение, образование язв и перфорации. НПВП, в том числе целекоксиб, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции, с предшествующими симптомами или без них, могут возникнуть в любой момент у пациентов, применявших Целебрекс ® . Только у одного из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта во время лечения НПВП сопровождается клиническими проявлениями. Приблизительно у 1 % пациентов, применявших препарат в течение 3 – 6 месяцев, и примерно у 2 – 4 % пациентов, применявших препарат в течение одного года, наблюдали язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, вызванные применением НПВП. Однако даже кратковременная терапия НПВП связана с риском. Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, образования язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев пептической язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения, применявшие НПВП, имели более чем в 10 раз более высокий риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, повышающие риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, применяющих НПВП, включают более длительную продолжительность лечения НПВП, одновременный пероральный прием кортикостероидов, антитромбоцитарных лекарственных средств (например аспирина), антикоагулянтов или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, курение табака, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, поступавших после выхода препарата на рынок, были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией склонны к повышенному риску развития желудочно-кишечного кровотечения. В исследовании CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 месяцев составила 0,78 %, а в подгруппе пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, – 2,19 %. У пациентов старше 65 лет частота случаев составила 1,40 % через 9 месяцев и 3,06 % при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты. Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, применяющих НПВП: - применять наименьшую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего возможного периода; - избегать применения более чем одного НПВП одновременно; - избегать применения пациентам группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет превышать повышенный риск кровотечения. Для таких пациентов, а также для пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП; - постоянно наблюдать на предмет появления признаков и симптомов язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВП; - в случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно-кишечного тракта следует немедленно начать обследование и лечение и прекратить применение препарата Целебрекс ® до тех пор, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно-кишечного тракта не будет исключена; - при одновременном применении низких доз аспирина для профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг пациентов на предмет признаков желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Гепатотоксичность. Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (в 3 раза или более выше верхней границы нормы) было зарегистрировано примерно у 1 % пациентов, применявших НПВП, в клинических исследованиях. Кроме того, были зарегистрированы редкие, иногда летальные, случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность. Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) может наблюдаться у до 15 % пациентов, применяющих НПВП, включая целекоксиб. Во время контролируемых клинических исследований препарата Целебрекс ® количество случаев незначительного повышения (превышение верхней границы нормы в от 1,2 до менее чем 3 раз) уровней ферментов, связанных с функцией печени, составило 6 % у пациентов, применявших Целебрекс ® , и 5 % у пациентов, получавших плацебо, при этом примерно у 0,2 % пациентов, применявших Целебрекс ® , и 0,3 % пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось значительное повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. Пациентов следует проинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). При появлении клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболевании печени или возникновении системных проявлений заболевания (например, эозинофилия, сыпь и т. д.), применение препарата Целебрекс ® следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента. Артериальная гипертензия. Применение НПВП, в том числе препарата Целебрекс ® , может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшению уже существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретические средства, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует осуществлять мониторинг артериального давления в начале лечения НПВП и в течение курса терапии. Сердечная недостаточность и отек. Результаты совместного метаанализа Группы совместного анализа антитромбоцитарной терапии (Trialists’ Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксибов и традиционных НПВП продемонстрировали примерно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные и неселективные к ЦОГ - 2 препараты, и у пациентов, применявших неселективные НПВП, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В исследовании Датского национального регистра у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода. Кроме того, у некоторых пациентов, применявших НПВП, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение целекоксиба может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, используемых для лечения этих заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана − Майера, после 9 месяцев применения препарата Целебрекс ® в дозе 400 мг 2 раз в сутки (что было в 4 и 2 раз больше дозы, рекомендуемой для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофена в дозе 800 мг 3 раз в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раз в сутки составила 4,5 %, 6,9 % и 4,7 % соответственно. Нефротоксичность. Длительное применение НПВП приводило к медуллярному некрозу почек и другим поражениям почек. Также нефротоксичность наблюдалась у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызывать зависимое от дозы снижение продуцирования простагландинов и, как следствие, снижение почечного кровотока, что может привести к выраженной декомпенсации функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты, имеющие нарушения функции почек, обезвоживание, гиповолемию, сердечную недостаточность, дисфункцию печени, пациенты, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Прекращение лечения НПВП, как правило, сопровождается возвращением к состоянию, наблюдавшемуся до начала лечения. Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением препарата Целебрекс ® у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Воздействие препарата Целебрекс ® на почки может ускорять прогрессирование уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов. Перед началом лечения препаратом Целебрекс ® следует откорректировать обезвоживание или гиповолемию, если они имеются у пациента. У пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией во время применения препарата Целебрекс ® следует осуществлять мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения препарата Целебрекс ® пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет превышать риск ухудшения функции почек. Если Целебрекс ® применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков ухудшения функции почек. Гиперкалиемия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, в том числе гиперкалиемия, были зарегистрированы при применении НПВП, даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемически - гипоальдостероническим состоянием. Анафилактические реакции. Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к целекоксибу или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. Целебрекс ® является сульфаниламидным препаратом, при этом как НПВП, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, в том числе анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы у некоторых чувствительных лиц (см. раздел «Противопоказания»). В случае развития анафилактической реакции необходимо обратиться за неотложной медицинской помощью. Обострение бронхиальной астмы, связанное с чувствительностью к аспирину. Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астму, которая может включать хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость аспирина и других НПВП. Поскольку перекрестная реактивность между аспирином и другими НПВП была зарегистрирована у таких чувствительных к аспирину пациентов, применение препарата Целебрекс ® противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к аспирину (см. раздел «Противопоказания»). При применении препарата Целебрекс ® пациентам с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к аспирину) следует контролировать состояние таких пациентов на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы. Серьезные кожные реакции. Целебрекс ® может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса−Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная сыпь с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупреждающих симптомов и могут быть летальными. Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости прекращения применения препарата Целебрекс ® при первом появлении сыпи на коже или любых других признаков гиперчувствительности. Целебрекс ® противопоказан для применения пациентам с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВП (см. раздел «Противопоказания»). Реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Сообщалось о реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) у пациентов, применявших НПВП, такие как Целебрекс ® . Некоторые из этих случаев имели летальный исход или угрожали жизни. DRESS-синдром обычно, хотя и не исключительно, проявляется повышением температуры, сыпью, лимфаденопатией и/или отеком лица. Другие клинические проявления могут включать гепатит, нефрит, гематологические отклонения, миокардит или миозит. Иногда симптомы DRESS-синдрома могут быть похожи на острую вирусную инфекцию. Часто присутствует эозинофилия. Поскольку этот синдром имеет различные проявления, могут быть поражены и другие системы органов. Важно отметить, что возможны ранние проявления гиперчувствительности, такие как повышение температуры или лимфаденопатия, даже без видимой сыпи. Если такие признаки или симптомы наблюдаются, следует прекратить применение препарата Целебрекс ® и немедленно обследовать пациента. Токсичность для плода. Преждевременное закрытие артериального протока у плода. Следует избегать применения НПВП, включая препарат Целебрекс ® , беременным женщинам примерно с 30-й недели беременности. НПВП, включая препарат Целебрекс ® , увеличивают риск преждевременного закрытия артериального протока у плода примерно на этом сроке беременности. Олигогидрамнион/ почечная недостаточность у новорожденных. Применение НПВП, включая препарат Целебрекс ® , примерно с 20-й недели беременности может вызвать нарушение функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону и в некоторых случаях – к почечной недостаточности у новорожденных. Эти нежелательные эффекты наблюдаются в среднем через несколько дней или несколько недель лечения, хотя нечасто сообщалось об олигогидрамнионе уже через 48 часов после начала приема НПВП. Олигогидрамнион часто, но не всегда, обратим после прекращения лечения. Осложнения длительного олигогидрамниона могут, например, включать контрактуры конечностей и задержку созревания легких. В некоторых случаях пострегистрационного применения нарушение функции почек у новорожденных требовало инвазивных процедур, таких как обменное переливание крови или диализ. Если лечение НПВП необходимо примерно между 20-й и 30-й неделями беременности, следует ограничить применение препарата Целебрекс ® наименьшей эффективной дозой и максимально короткой продолжительностью. Следует рассмотреть возможность ультразвукового мониторинга амниотической жидкости, если лечение препаратом Целебрекс ® длится более 48 часов. Следует прекратить прием препарата Целебрекс ® в случае развития олигогидрамниона и продолжить наблюдение в соответствии с клинической практикой (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Гематологическая токсичность. У пациентов, применявших НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или влиянием на эритропоэз, который еще полностью не описан. Если у пациента при применении препарата Целебрекс ® присутствуют какие-либо признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита. В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составила 0,6 % при применении препарата Целебрекс ® и 0,4 % при применении плацебо. У пациентов, проходящих длительный курс лечения препаратом Целебрекс ® , необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрит, если у них наблюдаются какие-либо признаки или симптомы анемии или потери крови. НПВП, в том числе Целебрекс ® , могут повышать риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы, как нарушения свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, антитромбоцитарных препаратов (например аспирина), ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина - норэпинефрина, могут повышать этот риск. Следует осуществлять мониторинг состояния таких пациентов на предмет появления признаков кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Маскирование воспаления и повышенной температуры. Фармакологическая активность препарата Целебрекс ® , заключающаяся в уменьшении воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций. Мониторинг результатов лабораторных анализов. Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и поражения почек могут возникнуть без предупреждающих симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга состояния пациентов, применяющих НПВП, в течение длительного периода времени. Мониторинг предполагает периодическое выполнение общего и биохимического анализов крови (см. раздел «Особенности применения»). В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, принимавших Целебрекс ® , чем у пациентов, получавших плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также наблюдали у пациентов, получавших во время этих исследований препараты сравнения группы НПВП. Клиническая значимость этого отклонения от нормы не была установлена. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Поскольку во время применения препарата Целебрекс ® существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать о появлении таких симптомов. Фертильность. Учитывая, что механизм действия НПВП (препарата Целебрекс ® в том числе) опосредован простагландинами, применение этих препаратов может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, применявших НПВП, также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены НПВП, в том числе препарата Целебрекс ® , женщинам, которые испытывают трудности с зачатием или проходят обследование по поводу бесплодия.

Беременность. Применение НПВП, включая препарат Целебрекс ® , может вызвать преждевременное закрытие артериального протока у плода и нарушение функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону и в некоторых случаях – к почечной недостаточности у новорожденных. Из-за этих рисков следует ограничивать дозу и продолжительность применения препарата Целебрекс ® примерно между 20-й и 30-й неделями беременности и избегать применения препарата Целебрекс ® примерно с 30-й недели беременности. Преждевременное закрытие артериального протока у плода. Применение НПВП, включая препарат Целебрекс ® , примерно с 30-й недели беременности увеличивает риск преждевременного закрытия артериального протока у плода. Олигогидрамнион/ почечная недостаточность у новорожденных. Применение НПВП примерно с 20-й недели беременности было связано со случаями нарушения функции почек у плода, приводящими к олигогидрамниону, а в некоторых случаях – к почечной недостаточности у новорожденных. На основании данных, полученных в ходе наблюдательных исследований, относительно других потенциальных эмбриофетальных рисков применения НПВП женщинам в течение I или II триместров беременности нельзя было сделать окончательных выводов. В репродуктивных исследованиях на животных наблюдали случаи эмбриофетальной летальности и увеличение частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, приблизительно в 6 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека, которая составляет 200 мг 2 раз в сутки. Кроме того, структурные нарушения (например, дефекты перегородки, сращение ребер, сращение сегмента грудины и деформации сегментов грудины) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, которые приблизительно в 2 раз превышали максимальную рекомендуемую дозу для человека. Данные, полученные в опытах на животных, демонстрируют важную роль простагландинов в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, например целекоксиба, приводило к повышению частоты пре- и постимплантационных потерь. Известно, что простагландины также играют важную роль в развитии почек плода. В опубликованных исследованиях на животных сообщалось, что ингибиторы синтеза простагландинов ухудшают развитие почек при применении в клинически значимых дозах. Расчетный фоновый риск значительных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных пороков развития, выкидышей или других нежелательных исходов. В общей популяции США расчетный фоновый риск серьезных врожденных пороков и выкидышей при клинически признанной беременности составляет от 2 % до 4 % и от 15 % до 20 % соответственно. Побочные реакции у плода/новорожденного. Преждевременное закрытие артериального протока у плода. Следует избегать применения НПВП женщинам примерно с 30-й недели беременности, поскольку НПВП, включая препарат Целебрекс ® , могут вызывать преждевременное закрытие артериального протока у плода. Олигогидрамнион/ почечная недостаточность у новорожденных. Если прием НПВП необходим примерно с 20-й недели беременности, следует ограничить применение наименьшей эффективной дозой и максимально короткой продолжительностью. Если лечение препаратом Целебрекс ® длится более 48 часов, следует рассмотреть возможность ультразвукового мониторинга на наличие олигогидрамниона. Если наблюдается олигогидрамнион, следует прекратить применение препарата Целебрекс ® и продолжать лечение в соответствии с клинической практикой (см. ниже «Данные, полученные для человека»). Роды. Исследований влияния препарата Целебрекс ® на родовую деятельность или роды не проводили. В исследованиях на животных НПВП, включая целекоксиб, ингибируют синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождения. Данные, полученные для человека. Имеющиеся данные не дают возможности оценить наличие или отсутствие эмбриофетальной токсичности, связанной с применением препарата Целебрекс ® . Влияние препарата Целебрекс ® на течение родовой деятельности и родов у беременных женщин неизвестно. Преждевременное закрытие артериального протока у плода. В публикациях сообщается, что применение НПВП примерно на 30-й неделе беременности и позднее может вызвать преждевременное закрытие артериального протока у плода. Олигогидрамнион/ почечная недостаточность у новорожденных. Опубликованные исследования и сообщения о пострегистрационном применении описывают применение НПВП женщинам примерно на 20-й неделе беременности или позже, которое было связано с нарушением функции почек у плода, приводящим к олигогидрамниону, а в некоторых случаях – к почечной недостаточности у новорожденных. Эти нежелательные эффекты наблюдаются в среднем через несколько дней или несколько недель лечения, хотя существуют нечастые сообщения об олигогидрамнионе уже через 48 часов после начала приема НПВП. Во многих случаях, но не всегда, уменьшение количества амниотической жидкости было временным и проходило после прекращения приема препарата. Существует ограниченное количество сообщений о применении НПВП женщинам и нарушении функции почек у новорожденных без олигогидрамниона, некоторые из которых были необратимыми. Некоторые случаи нарушения функции почек у новорожденных потребовали лечения с применением инвазивных процедур, таких как обменное переливание крови или диализ. Методологические ограничения этих пострегистрационных исследований и сообщений включают отсутствие контрольной группы; ограниченную информацию о дозе, продолжительности и времени экспозиции препарата; одновременное применение других лекарственных средств. Эти ограничения препятствуют достоверной оценке риска нежелательных последствий для плода и новорожденных при применении НПВП их матерям. Поскольку опубликованные данные о безопасности для новорожденных относятся главным образом к недоношенным детям, обобщение определенных сообщенных рисков для доношенных младенцев, подвергавшихся воздействию НПВП через мать, является неоднозначным. Кормление грудью. Немногочисленные данные трех опубликованных отчетов относятся в целом к 12 женщинам, кормившим грудью, и свидетельствуют о низком содержании препарата Целебрекс ® в грудном молоке. Рассчитанная средняя суточная доза для младенца составила 10 – 40 мкг/кг/сутки, что составляло менее 1 % от терапевтической дозы для двухлетнего ребенка в пересчете на массу тела. В отчете о двух младенцах в возрасте 17 и 22 месяца, которых кормили грудью, не сообщалось ни о каких побочных реакциях. Применять Целебрекс ® женщинам, кормящим грудью, следует с осторожностью. Пользу для здоровья и развития ребенка от грудного вскармливания следует оценивать по сравнению с клинической потребностью матери в препарате Целебрекс ® , а также с любыми потенциальными побочными эффектами препарата Целебрекс ® или влиянием основного заболевания матери на младенца.

В случае появления таких побочных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость, при применении целекоксиба следует избегать управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Общие инструкции по дозированию. Перед принятием решения о применении данного лекарственного средства следует тщательно взвесить ожидаемые потенциальные преимущества и риски от применения препарата Целебрекс ® и рассмотреть целесообразность других вариантов лечения. Следует применять наименьшую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего периода в соответствии с целью лечения отдельного пациента (см. раздел «Особенности применения»). Этот препарат можно принимать независимо от приема пищи. О стеоартрит. При лечении остеоартрита доза препарата составляет 200 мг в сутки однократно или по 100 мг 2 раз в сутки. Ревматоидный артрит. При лечении ревматоидного артрита доза препарата составляет от 100 до 200 мг 2 раз в сутки. Анкилозирующий спондилит. Для лечения анкилозирующего спондилита суточная доза препарата Целебрекс ® составляет 200 мг, которую следует принимать сразу (прием 1 раз в сутки) или делить (прием 2 раза в сутки). Если в течение 6 недель не наблюдается положительного эффекта, дозу препарата можно увеличить до 400 мг в сутки. Если в течение 6 недель не наблюдается эффекта при применении препарата в дозе 400 мг в сутки, ответ на лечение маловероятен, поэтому следует рассмотреть альтернативные варианты лечения. Контроль острой боли и лечение первичной дисменореи. Для контроля острой боли и лечения первичной дисменореи начальная доза препарата составляет 400 мг с последующим применением дополнительной дозы 200 мг в первый день при необходимости. В последующие дни рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг 2 раз в сутки при необходимости. Особые группы пациентов. Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлда−Пью) дозу препарата следует уменьшить на 50 %. Пациенты с медленным метаболизмом субстратов CYP2C9. Взрослым пациентам с известным или подозреваемым замедлением метаболизма субстратов CYP2C9 на основании генотипа или предыдущего опыта применения других субстратов CYP 2 C 9 (таких как варфарин, фенитоин) целекоксиб следует применять, начиная с половины минимальной рекомендуемой дозы. Пациентам с ювенильным ревматоидным артритом и известным или подозреваемым медленным метаболизмом субстратов CYP2C9 следует рассмотреть возможность применения альтернативного лечения (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакогеномика»). Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста, по сравнению с пациентами более молодого возраста, имеют больший риск развития таких серьезных побочных реакций, ассоциированных с применением НПВП, как побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и/или почек. Если предполагаемая польза для пациентов пожилого возраста превышает потенциальные риски, следует начинать применение препарата с наименьшей дозы и осуществлять мониторинг состояния пациента на предмет развития побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Из общего числа пациентов, которые применяли Целебрекс ® в ходе клинических исследований до выхода препарата на рынок, возраст более чем 3300 пациентов составлял 65 – 74 лет, при этом возраст примерно 1300 дополнительных пациентов был от 75 лет. Существенных различий по эффективности для этой категории пациентов и для пациентов более молодого возраста выявлено не было. В клинических исследованиях, в ходе которых сравнивали функцию почек (определяемую по скорости клубочковой фильтрации, азоту мочевины крови и креатинину) и функцию тромбоцитов (определяемую по времени кровотечения и агрегации тромбоцитов), не наблюдали разницы в результатах для добровольцев пожилого возраста и добровольцев более молодого возраста. Однако, как и при применении других НПВП, в том числе тех, которые избирательно подавляют ЦОГ - 2, в период после выхода препарата на рынок было больше спонтанных сообщений о событиях со стороны желудочно-кишечного тракта с летальным исходом и об острой почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Целебрекс ® , капсулы по 200 мг, не показан для применения детям.

Симптомы острой передозировки НПВП, как правило, ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области живота и обычно обратимы при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях были зарегистрированы артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома (см. раздел «Особенности применения»). В ходе клинических исследований случаев передозировки препаратом Целебрекс ® зарегистрировано не было. После применения препарата в дозах до 2400 мг/сутки в течение периода до 10 дней у 12 пациентов случаев серьезной интоксикации зарегистрировано не было. Информация о возможности выведения целекоксиба путем гемодиализа отсутствует, но, учитывая высокую степень связывания с белками плазмы крови (> 97 %), можно предположить, что диализ при передозировке будет неэффективным. После передозировки НПВП пациентам необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специальные антидоты отсутствуют. Следует рассмотреть возможность вызвать рвоту и/или применить активированный уголь (60 – 100 г для взрослых, 1 – 2 г на 1 кг массы тела детям) и/или осмотическое слабительное пациентам, у которых в течение четырех часов после приема наблюдаются симптомы передозировки, а также пациентам с тяжелой передозировкой (доза, в 5 – 10 раз превышающая рекомендуемую дозу). Форсированный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия не применяются из-за высокого связывания с белками. Для получения дополнительной информации по лечению передозировки необходимо обратиться в токсикологический центр.

Поскольку клинические исследования проводятся в очень разных условиях, частоту возникновения побочных реакций в клинических исследованиях одного препарата нельзя непосредственно сравнивать с показателем, полученным в клинических исследованиях другого препарата, и ожидать такой же частоты на практике. Однако информация о побочных реакциях в ходе клинических исследований обеспечивает основу для определения побочных реакций, которые могут быть связаны с использованием препарата, и для получения приблизительных показателей частоты. Из всех участников контролируемых клинических исследований применения препарата Целебрекс ® , проводившихся до выхода препарата на рынок, около 4250 пациентов имели остеоартрит, около 2100 пациентов имели ревматоидный артрит и около 1050 пациентов – послеоперационную боль. Более 8500 пациентов применяли Целебрекс ® в общей суточной дозе 200 мг (100 мг 2 раз в сутки или 200 мг 1 раз в сутки) или более, в том числе более 400 пациентов – в дозе 800 мг (400 мг 2 раз в сутки). Около 3900 пациентов применяли Целебрекс ® в этих дозах в течение 6 месяцев или более; приблизительно 2300 из этих пациентов применяли препарат в течение 1 года или более и 124 из этих пациентов применяли препарат в течение 2 лет или более. Контролируемые исследования применения препарата для лечения артрита, проводившиеся до выхода препарата на рынок. В таблице 2 приведены все побочные реакции независимо от причинной связи, которые были зарегистрированы у ≥ 2 % пациентов в ходе 12 контролируемых исследований препарата Целебрекс ® с участием пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, включавших группу плацебо и/или группу положительного контроля. Поскольку эти 12 исследований имели различную продолжительность и время воздействия на пациентов в этих исследованиях могло быть различным, представленные в таблице 2 процентные показатели не отражают суммарную частоту возникновения побочных реакций. Таблица 2. Побочные реакции, возникавшие более чем у 2 % пациентов, принимавших Целебрекс ® , в ходе контролируемых исследований применения препарата для лечения артрита, проводившихся до выхода препарата на рынок. Побочная реакция ЦБС N=4146 Плацебо N=1864 НАП N=1366 ДКФ N=387 ИБУ N=345 Со стороны желудочно-кишечного тракта Боль в желудке Диарея Диспепсия Метеоризм Тошнота 4,1 % 5,6 % 8,8 % 2,2 % 3,5 % 2,8 % 3,8 % 6,2 % 1,0 % 4,2 % 7,7 % 5,3 % 12,2 % 3,6 % 6,0 % 9,0 % 9,3 % 10,9 % 4,1 % 3,4 % 9,0 % 5,8 % 12,8 % 3,5 % 6,7 % Организм в целом Боль в спине Периферический отек Травма, случайная 2,8 % 2,1% 2,9% 3,6 % 1,1% 2,3% 2,2 % 2,1% 3,0% 2,6 % 1,0% 2,6% 0,9 % 3,5% 3,2% Со стороны нервной системы Головокружение Головная боль 2,0 % 15,8 % 1,7 % 20,2 % 2,6 % 14,5 % 1,3 % 15,5 % 2,3 % 15,4 % Со стороны психики Бессонница 2,3 % 2,3 % 2,9 % 1,3 % 1,4 % Со стороны дыхательной системы Фарингит Ринит Синусит Инфекция верхних дыхательных путей 2,3 % 2,0 % 5,0 % 8,1 % 1,1 % 1,3 % 4,3 % 6,7 % 1,7 % 2,4 % 4,0 % 9,9 % 1,6 % 2,3 % 5,4 % 9,8 % 2,6 % 0,6 % 5,8 % 9,9 % Со стороны кожи Сыпь 2,2 % 2,1 % 2,1 % 1,3 % 1,2 % ЦБС – Целебрекс ® в дозе 100 – 200 мг 2 раз в сутки или в дозе 200 мг 1 раз в сутки; НАП – напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки; ДКФ – диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки; ИБУ – ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях или исследованиях с активным контролем доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакций, составила 7,1 % в группе применения препарата Целебрекс ® и 6,1 % в группе плацебо. Среди наиболее распространенных причин прекращения лечения из-за побочных реакций в группах пациентов, применявших Целебрекс ® , были диспепсия и боль в животе (0,8 % и 0,7 % соответственно). Среди пациентов, получавших плацебо, 0,6 % прекратили его прием из-за диспепсии, а 0,6 % – из-за боли в животе. Нижеуказанные побочные реакции были зарегистрированы у 0,1 – 1,9 % пациентов, применявших Целебрекс ® (100 – 200 мг 2 раз в сутки или 200 мг 1 раз в сутки). Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, мелена, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота. Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение течения артериальной гипертензии, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность. Общие расстройства: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, боль в груди, киста (без дополнительных уточнений), генерализованный отек, отек лица, повышенная утомляемость, лихорадка, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль, периферический отек / задержка жидкости. Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги ног, гипертония, гипестезия, мигрень, парестезия, вертиго. Нарушения слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах. Нарушения частоты сердечных сокращений и сердечного ритма: ощущение сердцебиения, тахикардия. Со стороны печени и желчного пузыря: повышение уровней печеночных ферментов (в том числе повышение уровней аспартаттрансаминазы и аланинтрансаминазы). Метаболические и алиментарные расстройства: повышение уровня азота мочи, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение массы тела. Со стороны опорно-двигательной системы: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит. Со стороны тромбоцитов (кровотечение или свертывание крови): экхимоз, носовое кровотечение, тромбоцитемия. Со стороны психики: анорексия, встревоженность, повышенный аппетит, депрессия, нервозность, сонливость. Со стороны крови: анемия. Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, усиление бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония. Со стороны кожи и ее придатков: алопеция, дерматит, реакции фоточувствительности, зуд, эритематозные высыпания, макуло-папулезные высыпания, заболевания кожи, сухость кожи, повышенная потливость, крапивница. Расстройства в месте применения: панникулит, контактный дерматит. Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, мочекаменная болезнь. Нижеуказанные серьезные побочные реакции (причинная связь не оценивалась) были зарегистрированы у < 0,1 % пациентов. Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит. Со стороны желудочно-кишечного тракта: кровотечение из желудочно-кишечного тракта, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка, язва пищевода, язва кишечника, язва толстой кишки, кишечная непроходимость, перфорация кишки, желудочно-кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, кишечная непроходимость. Общие расстройства: сепсис, внезапный летальный исход. Со стороны печени и желчного пузыря: холелитиаз. Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения. Со стороны нервной системы: атаксия, суицид (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Со стороны почек: острая почечная недостаточность. Исследования долгосрочной безопасности применения целекоксиба для лечения артрита. Гематологические расстройства. Частота случаев клинически значимого снижения уровня гемоглобина (> 2 г/дл) была ниже у пациентов, применявших Целебрекс ® в дозе 400 мг 2 раз в сутки (0,5 %), по сравнению с пациентами, применявшими диклофенак в дозе 75 мг 2 раз в сутки (1,3 %) или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раз в сутки (1,9 %). Такая меньшая частота реакций при применении препарата Целебрекс ® сохранялась как на фоне приема аспирина, так и без него (см. раздел « Фармакодинамика »). Прекращение применения препарата/серьезные побочные реакции. Суммарная частота прекращения применения препарата Целебрекс ® , диклофенака и ибупрофена из-за побочных реакций за 9 месяцев, рассчитанная по методу Каплана − Майера, составила 24 %, 29 % и 26 % соответственно. Частота серьезных побочных реакций (то есть таких, которые приводят к госпитализации или угрожают жизни пациента, или иным образом представляют собой важные медицинские реакции), независимо от причинной связи, в различных исследуемых группах пациентов не отличалась (8 %, 7 % и 8 % соответственно). Исследование применения препарата при лечении ювенильного ревматоидного артрита. В 12 – недельном двойном слепом исследовании с активным контролем 242 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет применяли целекоксиб или напроксен; 77 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом применяли целекоксиб в дозе 3 мг/кг 2 раз в сутки, 82 пациентов применяли целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раз в сутки и 83 пациентов применяли напроксен в дозе 7,5 мг/кг 2 раз в сутки. Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 5 %), регистрировавшимися у пациентов, применявших целекоксиб, были головная боль, повышение температуры (гипертермия), боль в верхней части живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, диарея и рвота. Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 5 %), регистрировавшимися у пациентов, применявших напроксен, были головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры, боль в верхней части живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение (таблица 3). В ходе этого 12 – недельного двойного слепого исследования применения целекоксиба в дозах 3 и 6 мг/кг 2 раз в сутки по сравнению с напроксеном вредного влияния на рост и развитие не наблюдалось. Между группами лечения не наблюдали значимых различий в количестве клинических обострений увеита или системных признаков ювенильного ревматоидного артрита. В 12 – недельной открытой расширенной фазе описанного выше двойного слепого исследования 202 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом применяли целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раз в сутки. Частота побочных реакций была схожей с показателем, полученным в ходе двойного слепого исследования; не наблюдали никаких неожиданных клинически значимых побочных реакций. Таблица 3. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 5 % пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой из групп лечения, распределенные по системно-органным классам (% от количества пациентов с побочными реакциями). Классы систем и органов Все дозы 2 раз в сутки Целекоксиб 3 мг/кг N=77 Целекоксиб 6 мг/кг N=82 Напроксен 7,5 мг/кг N=83 Любая реакция 64 70 72 Со стороны органов зрения 5 5 5 Со стороны желудочно-кишечного тракта 26 24 36 Боль в животе без дополнительных уточнений 4 7 7 Боль в верхней части живота 8 6 10 Рвота без дополнительных уточнений 3 6 11 Диарея без дополнительных уточнений 5 4 8 Тошнота 7 4 11 Общие расстройства 13 11 18 Пирексия 8 9 11 Инфекции 25 20 27 Назофарингит 5 6 5 Травма и отравление 4 6 5 Результаты лабораторных анализов* 3 11 7 Со стороны опорно-двигательной системы 8 10 17 Артралгия 3 7 4 Со стороны нервной системы 17 11 21 Головная боль без дополнительных уточнений 13 10 16 Головокружение (за исключением вертиго) 1 1 7 Со стороны дыхательной системы 8 15 15 Кашель 7 7 8 Со стороны кожи и подкожных тканей 10 7 18 * Отклонения от нормы результатов лабораторных анализов, которые включают: увеличенное активированное частичное тромбопластиновое время, бактериурию (без дополнительных уточнений), повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови, положительный результат посева крови, повышенный уровень глюкозы в крови, повышенное артериальное давление, повышенный уровень мочевой кислоты в крови, сниженный гематокрит, наличие гематурии, сниженный уровень гемоглобина, отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (без дополнительных уточнений), наличие протеинурии, повышение уровня трансаминаз (без дополнительных уточнений), отклонения от нормы показателей анализа мочи (без дополнительных уточнений). Другие исследования, проводившиеся до выхода препарата на рынок. - Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита. Всего Целебрекс ® получили 378 пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем лечения анкилозирующего спондилита. Изучалось применение препарата в дозах до 400 мг 1 раз в сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщалось в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита, были схожими с теми, о которых сообщалось в исследованиях лечения остеоартрита/ревматоидного артрита. - Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи. Приблизительно 1700 пациентов применяли Целебрекс ® в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи. В исследованиях с участием пациентов с болью вследствие хирургической операции в полости рта все участники получили разовую дозу исследуемого препарата. В исследованиях лечения первичной дисменореи и боли после ортопедического хирургического вмешательства изучалось применение препарата Целебрекс ® в дозах до 600 мг/сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщалось в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи, были такими же, как и те, о которых сообщалось в исследованиях артрита. Единственной дополнительно зарегистрированной побочной реакцией в исследованиях боли после хирургического ортопедического вмешательства был альвеолярный остит после экстракции зуба (лунково-постэкстракционный альвеолит). Исследование PreSAP и исследование применения целекоксиба для профилактики аденомы. Побочные реакции в долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях профилактики полипов. Воздействие препарата Целебрекс ® на пациентов в исследовании применения целекоксиба для профилактики аденомы и исследовании PreSAP составило 400 – 800 мг в сутки в течение периода до 3 лет. Некоторые побочные реакции возникали у большего процента пациентов, чем в ходе исследований препарата для лечения артрита, проводившихся до выхода препарата на рынок (продолжительность лечения – до 12 недель). В таблице 4 приведены побочные реакции, которые возникали чаще у пациентов, применявших Целебрекс ® , по сравнению с пациентами, участвовавшими в исследованиях препарата для лечения артрита, проведенных до выхода препарата на рынок. Таблица 4 Побочные реакции Целебрекс ® (от 400 до 800 мг в сутки), N=2285 Плацебо N=1303 Диарея 10,5 % 7,0 % Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 4,7 % 3,1 % Тошнота 6,8 % 5,3 % Рвота 3,2 % 2,1 % Одышка 2,8 % 1,6 % Артериальная гипертензия 12,5 % 9,8 % Нефролитиаз 2,1 % 0,8 % Нижеуказанные дополнительные побочные реакции наблюдали у ≥ 0,1 % и < 1 % пациентов, применявших Целебрекс ® , с частотой, превышающей частоту возникновения при приеме плацебо в долгосрочных исследованиях профилактики полипов. О этих побочных реакциях либо не сообщалось в ходе контролируемых исследований препарата для лечения артрита, проводившихся до выхода препарата на рынок, либо их наблюдали с большей частотой в долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях профилактики полипов: Со стороны нервной системы: ишемический инсульт. Со стороны органов зрения: помутнение стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву. Со стороны органов слуха и равновесия: лабиринтит. Со стороны сердца: нестабильная стенокардия, функциональная недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарной артерии, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка. Со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: киста яичника. Результаты лабораторных анализов: повышенный уровень калия в крови, повышенный уровень натрия в крови, повышенный уровень тестостерона в крови. Травма, отравление и осложнения процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия. Опыт применения препарата после выхода на рынок. После выхода на рынок препарата Целебрекс ® были выявлены указанные ниже побочные реакции. Поскольку о этих реакциях сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием препарата. Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, тромбоз глубоких вен. Общие расстройства: анафилактоидная реакция, ангионевротический отек. Со стороны печени и желчного пузыря: некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность (иногда с летальными исходами или такая, которая требует трансплантации печени), фульминантный гепатит (иногда с летальными исходами), печеночный некроз, холестаз, холестатический гепатит. Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения. Метаболические нарушения: гипогликемия, гипонатриемия. Со стороны нервной системы: асептический менингит, агевзия, аносмия, внутричерепное кровоизлияние (включая летальное внутричерепное кровоизлияние). Со стороны почек: интерстициальный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, гломерулонефрит с минимальным поражением.

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

По 10 капсул в блистере, по 1 или по 2, или по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Пфайзер Мэньюфэкчуринг Дойчланд ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбург Им Брайсгау, Германия / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.