Триверам 20 мг/10 мг/10 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТРИВЕРАМ ® 10 мг/5 мг/5 мг ( TRIVERAM ® 10 mg /5 mg /5 mg ) ТРИВЕРАМ ® 2 0 мг/5 мг/5 мг ( TRIVERAM ® 20 mg /5 mg /5 mg ) ТРИВЕРАМ ® 2 0 мг/ 10 мг/ 5 мг ( TRIVERAM ® 20 mg /10 mg /5 mg ) ТРИВЕРАМ ® 2 0 мг/ 10 мг/ 10 мг ( TRIVERAM ® 20 mg /10 mg /10 mg ) ТРИВЕРАМ ® 4 0 мг/ 10 мг/ 10 мг ( TRIVERAM ® 40 mg /10 mg /10 mg )

диг речества: аторвастатин, периндоприл, амлодипин; ТРИВЕРАМ ® 10 мг/5 мг/5 мг: 1 таблетка содержит: 10,82 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 10 мг аторвастатина; 5 мг периндоприла аргинина, что эквивалентно 3,40 мг периндоприла, и 6,935 мг амлодипина бесилата, что эквивалентно 5 мг амлодипина; ТРИВЕРАМ ® 20 мг/5 мг/5 мг: 1 таблетка содержит: 21,64 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 20 мг аторвастатина; 5 мг периндоприла аргинина, что эквивалентно 3,40 мг периндоприла, и 6,935 мг амлодипина бесилата, что эквивалентно 5 мг амлодипина; ТРИВЕРАМ ® 20 мг/10 мг/5 мг: 1 таблетка содержит: 21,64 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 20 мг аторвастатина; 10 мг периндоприла аргинина, что эквивалентно 6,79 мг периндоприла, и 6,935 мг амлодипин в виде бесилата, что эквивалентно 5 мг амлодипина; ТРИВЕРАМ ® 20 мг/10 мг/10 мг: 1 таблетка содержит: 21,64 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 20 мг аторвастатина; 10 мг периндоприла аргинина, что эквивалентно 6,79 мг периндоприла, и 13,87 мг амлодипина бесилата, что эквивалентно 10 мг амлодипина; ТРИВЕРАМ ® 40 мг/10 мг/10 мг: 1 таблетка содержит: 43,28 мг аторвастатина кальция тригидрата, что эквивалентно 40 мг аторвастатина; 10 мг периндоприла аргинина, что эквивалентно 6,79 мг периндоприла, и 13,87 мг амлодипина бесилата, что эквивалентно 10 мг амлодипина; вспомогательные вещества: кальция карбонат (Е170); лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят; гидроксипропилцеллюлоза; мальтодекстрин; магния стеарат; пленочная оболочка: глицерин; гипромеллоза; макрогол 6000; магния стеарат; титана диоксид (Е171); железа оксид желтый (Е172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: ТРИВЕРАМ ® 10 мг/5 мг/5 мг: таблетки жёлтого цвета, круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «1» с одной стороны и « » с другой. ТРИВЕРАМ ® 20 мг/5 мг/5 мг: таблетки жёлтого цвета, круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «2» с одной стороны и « » с другой. ТРИВЕРАМ ® 20 мг/10 мг/5 мг: таблетки жёлтого цвета, квадратной формы, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «3» с одной стороны и « » с другой. ТРИВЕРАМ ® 20 мг/10 мг/10 мг: таблетки жёлтого цвета, продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «4» с одной стороны и « » с другой. ТРИВЕРАМ ® 4 0 мг/ 10 мг/ 10 мг: таблетки жёлтого цвета, продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «5» с одной стороны и « » с другой.

Липидорегулирующие средства в комбинации с другими веществами; аторвастатин, амлодипин и периндоприл. Код АТХ C10B X11.

Механизм действия

Аторвастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, который ограничивает скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, являющийся предшественником стеролов, в том числе холестерина. В печени триглицериды и холестерин включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и высвобождаются в плазму крови для транспорта к периферическим тканям. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП и катаболизируются преимущественно путем взаимодействия с рецепторами, обладающими высокой аффинностью к ЛПНП (рецепторы ЛПНП).

Периндоприл – ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ангиотензинпревращающий фермент [АПФ]) – иАПФ. Превращающий фермент, или киназа, является экзопептидазой, которая превращает ангиотензин I в сосудосуживающий ангиотензин II, а также вызывает распад вазодилататора брадикинина до неактивного гептапептида. Подавление АПФ приводит к уменьшению концентрации ангиотензина II в крови, что, в результате, повышает активность ренина в крови (за счет подавления отрицательной обратной связи высвобождения ренина) и уменьшение секреции альдостерона. Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, ингибирование АПФ приводит также к повышению активности циркулирующей и местной калликреин-кининовой системы (в результате приводит также к активации системы простагландинов). Предполагается, что этот механизм объясняет антигипертензивный эффект иАПФ и частично отвечает за некоторые побочные эффекты препаратов этой группы (например, сухой кашель). Периндоприл действует через свой активный метаболит периндоприлат. Другие же метаболиты не демонстрируют подавления активности АПФ in vitro.

Амлодипин является ингибитором потока ионов кальция, относящимся к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов, или антагонист ионов кальция) и блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладких мышц миокарда и сосудов.

Фармакодинамические эффекты

Аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и, соответственно, биосинтеза холестерина в печени, а также путем увеличения количества рецепторов ЛПНП на поверхности печеночных клеток, что усиливает захват и катаболизм ЛПНП. Аторвастатин уменьшает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности рецепторов ЛПНП, а также обусловливает благоприятные изменения свойств циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией – популяцией пациентов, которые обычно не отвечают на терапию гиполипидемическими средствами.

Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при артериальной гипертензии любой степени: легкой, умеренной и тяжелой. Снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается как в положении лежа, так и стоя. Периндоприл уменьшает сопротивление периферических сосудов, что приводит к снижению артериального давления. Увеличивается периферический кровоток без влияния на частоту сердечных сокращений. Как правило, увеличивается почечный кровоток, тогда как скорость клубочковой фильтрации (СКФ) не меняется. Периндоприл облегчает работу сердца путем уменьшения пред- и постнагрузки.

Амлодипин. Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым релаксирующим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Амлодипин способствует снижению общей ишемии нагрузки: расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку); поскольку частота сердечных сокращений не меняется, уменьшение нагрузки на сердце снижает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде; амлодипин расширяет главные коронарные артерии и артериолы как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах. Это увеличивает поступление кислорода к миокарду у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала, или вариантная стенокардия).

В исследовании взаимодействия препаратов с участием здоровых добровольцев одновременное применение аторвастатина 40 мг, амлодипина 10 мг и периндоприла аргинина 10 мг привело к увеличению AUC аторвастатина на 23 %, что не является клинически значимым. Отмечалось увеличение максимальной концентрации периндоприла примерно на 19 %, но фармакокинетика периндоприлата, активного метаболита, осталась без изменений. Не отмечалось существенной разницы в скорости и степени абсорбции амлодипина при одновременном применении с аторвастатином и периндоприлом и при применении амлодипина в виде монопрепарата. Аторвастатин Абсорбция Аторвастатин быстро всасывается после перорального применения; максимальная концентрация в крови (C max) достигается через 1˗2 часа. Степень всасывания возрастает пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность составляет примерно 12%, а системная доступность ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – примерно 30%. Распределение Средний объём распределения аторвастатина составляет примерно 381 л. Связывание с белками крови ≥ 98%. Биотрансформация Аторвастатин метаболизируется цитохромом Р450 3A4 до орто- и парагидроксилированных производных и других продуктов β-окисления. Помимо других путей метаболизма, эти продукты далее подвергаются глюкуронидации. В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты вызывают угнетение ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентное её угнетению аторвастатином. 70% циркулирующей активности в отношении угнетения ГМГ-КоА-редуктазы приходится на активные метаболиты. Выведение Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после печёночного и/или внепечёночного метаболизма. Однако препарат, вероятно, не подвергается значительной энтерогепатической рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов. Полупериод ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 20˗30 часов благодаря наличию активных метаболитов. Особые категории пациентов Пациенты пожилого возраста. Концентрация в плазме аторвастатина и его активных метаболитов у здоровых лиц пожилого возраста выше, чем у молодых пациентов, а липидоснижающие эффекты вполне сопоставимы. Пол. Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов у женщин отличается от концентрации у мужчин (у женщин C max примерно на 20% выше, а значения AUC примерно на 10% ниже). Эта разница не приводила к клинически значимым расхождениям в действии препарата на липиды у женщин и мужчин. Почечная недостаточность. Заболевания почек не влияют на концентрацию в плазме или липидный эффект аторвастатина и его активных метаболитов. Печёночная недостаточность. Концентрация в плазме аторвастатина и его активных метаболитов существенно повышается (C max – почти в 16 раз, а AUC – в 11 раз) у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени (категория B по классификации Чайлда˗Пью). Периндоприл Абсорбция. После применения периндоприл быстро всасывается, C max в крови достигается в течение 1 часа. Период полувыведения – 1 час. Биотрансформация. Периндоприл относится к пролекарствам. В кровоток поступает 27% от принятой дозы в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо активного периндоприлата, периндоприл образует ещё 5 неактивных метаболитов. C max периндоприлата в крови достигается через 3˗4 часа. Приём пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат, снижается его биодоступность. Периндоприла аргинин рекомендуется принимать перед едой. Линейность. Существует линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в крови. Распределение. Объём распределения несвязанного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы составляет 20%, в основном с ангиотензинпревращающим ферментом, и является дозозависимым. Выведение. Периндоприлат выводится с мочой, период окончательного полувыведения несвязанной фракции составляет примерно 17 часов. Стадия равновесной концентрации в крови наступает через 4 дней от начала лечения. Особые категории пациентов Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, а также пациентов с сердечной или почечной недостаточностью выведение периндоприлата замедляется. Пациенты с нарушением функции почек. При почечной недостаточности дозу необходимо подбирать в зависимости от степени почечной недостаточности (клиренса креатинина). Диализный клиренс периндоприлата равен 70 мл/мин. Пациенты с циррозом печени. Печёночный клиренс уменьшается вдвое, однако количество образующегося периндоприлата не снижается, поэтому коррекция дозы не требуется. Амлодипин Абсорбция. После применения амлодипин хорошо всасывается и достигает C max в крови через 6–12 часов. Абсолютная биодоступность составляет 64‒80%. Приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Распределение. Объём распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro продемонстрировали, что около 97,5% циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы. Биотрансформация и выведение. Период окончательного полувыведения амлодипина из крови составляет примерно 35–50 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки. Амлодипин преимущественно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 10% которых выводится в неизменённом виде, а 60% метаболитов выводится с мочой. Особые категории пациентов Пациенты с нарушением функции печени. Количество клинических данных ограничено. У пациентов с печёночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, это удлиняет период полувыведения и повышает показатель AUC примерно на 40–60%. Пациенты пожилого возраста. Время достижения C max амлодипина в плазме у лиц пожилого возраста и более молодых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению показателя AUC и периода полувыведения. Повышение показателя AUC и времени полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям исследуемых пациентов. Клинические характеристики.

Лечение эссенциальной артериальной гипертензии и/или ишемической болезни сердца с первичной гиперхолестеринемией или смешанной гиперлипидемией у взрослых пациентов, которым требуется лечение аторвастатином, периндоприлом и амлодипином в дозах, имеющихся в фиксированной комбинации.

• Гиперчувствительность к действующим веществам или к любым другим ингибиторам АПФ, или производным дигидропиридина, или статину, или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства. • Активная фаза заболевания печени или стойкое повышение (в три раза превышающее верхнюю границу нормы) сывороточных трансаминаз неясного генеза. • Беременность, период кормления грудью. Противопоказано женщинам репродуктивного возраста, не использующим соответствующие средства контрацепции. • Одновременное применение с противовирусными препаратами для лечения гепатита С глекапревиром/пибрентасвиром. • Тяжелая артериальная гипотензия. • Шок (в том числе кардиогенный шок). • Обструкция выхода из левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени). • Сердечная недостаточность с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда. • Ангионевротический отек (отек Квинке), связанный с предыдущей терапией ингибиторами АПФ. • Наследственный или идиопатический ангионевротический отек. • Одновременное применение препаратов, содержащих алискирен, пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73м 2). • Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. ТРИВЕРАМ® не следует применять раньше чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. • Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями. • Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении иАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышением частоты побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, действующего на РААС. Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного применения иАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется. Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно должно проводиться только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, электролитов и артериального давления. иАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не должны применяться одновременно пациентам с диабетической нефропатией. Исследования лекарственного взаимодействия препарата ТРИВЕРАМ® с другими препаратами не проводились, были проведены отдельные исследования по аторвастатину, амлодипину и периндоприлу. Результаты этих исследований приведены ниже. Препараты, повышающие риск развития ангионевротического отека. Одновременное применение иАПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, так как это повышает риск развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не раньше чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Периндоприл следует начинать не раньше чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Одновременное применение иАПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (напр. сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (напр. линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отека. Препараты, вызывающие гиперкалиемию. Уровень калия в крови обычно остается в пределах нормы, но у некоторых пациентов, применяющих ТРИВЕРАМ®, может возникнуть гиперкалиемия. Некоторые препараты или терапевтические классы препаратов могут вызывать гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (напр. спиронолактон, триамтерен или амилорид), иАПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные препараты, гепарины, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм действует как калийсберегающий диуретик подобно амилориду. Одновременный прием указанных препаратов повышает риск возникновения гиперкалиемии, поэтому их одновременное применение не рекомендуется. Если одновременное применение необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый мониторинг калия в крови. Одновременное применение противопоказано: Периндоприл — Алискирен. Одновременное применение с препаратом ТРИВЕРАМ® противопоказано пациентам с сахарным диабетом, с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73м 2). Повышается риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и кардиоваскулярного заболевания и смерти. Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (напр. полиакрилонитриловых) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата, противопоказаны из-за повышенного риска развития анафилактоидных реакций тяжелой степени. При необходимости следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств. Аторвастатин — Глекапревир/пибрентасвир. Одновременное применение с препаратом ТРИВЕРАМ® противопоказано из-за повышенного риска развития миопатии. Одновременное применение не рекомендуется: Аторвастатин — Мощные ингибиторы CYP3A4. Аторвастатин метаболизируется системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом транспортеров в печени, транспортного полипептида органических анионов 1B1 (OATP1B1) и 1 B 3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин является субстратом эффлюксного транспортера гликопротеина-Р (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать абсорбцию в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина. Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков может привести к увеличению концентрации аторвастатина в плазме и развитию миопатии. Этот риск может повышаться при одновременном применении аторвастатина с другими препаратами, способными вызывать миопатию (производные фиброевой кислоты и эзетимиб). Мощные ингибиторы CYP3A4 значительно повышают концентрацию аторвастатина. Следует избегать одновременного применения препарата ТРИВЕРАМ® с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, некоторые противовирусные препараты для лечения гепатита С (напр. элбасвир/гразопревир) и ингибиторами протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир). Если нельзя избежать одновременного применения, следует применять ТРИВЕРАМ® с более низкой дозой аторвастатина и проводить клинический мониторинг состояния пациента. Периндоприл — Алискирен. Другим пациентам (кроме больных сахарным диабетом и пациентов с нарушенной функцией почек, которым одновременное применение противопоказано) одновременное применение с препаратом ТРИВЕРАМ® не рекомендуется. Одновременная терапия иАПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина. Не рекомендуется. Двойная блокада (то есть комбинация иАПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может применяться только в индивидуальных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и артериального давления. Эстрамустин. Повышение риска развития ангионевротического отека. Литий. При одновременном применении с иАПФ возможно обратимое повышение концентрации лития в крови и его токсического действия. Одновременно применять ТРИВЕРАМ® с литием не рекомендуется. Если такая комбинация обоснована, необходимо проводить регулярный контроль уровня лития в крови. Калийсберегающие мочегонные средства (напр. триамтерен или амилорид, эплеренон, спиронолактон), соли калия. Возможно возникновение гиперкалиемии (потенциально летальной), особенно у пациентов с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемический эффект). Указанные препараты не рекомендованы для одновременного применения с препаратом ТРИВЕРАМ®. Если одновременное назначение необходимо, применять с осторожностью с частым контролем калия и креатинина крови. Амлодипин — Дантролен (инфузия). Ввиду риска возникновения гиперкалиемии рекомендовано избегать одновременного назначения препаратов, содержащих в своем составе антагонисты кальция, включая ТРИВЕРАМ®, пациентам, чувствительным к злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественной гипертермии. Аторвастатин/Амлодипин — Грейпфруты или грейпфрутовый сок. Применение препарата ТРИВЕРАМ®, содержащего амлодипин и аторвастатин, с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется. Возможно повышение биодоступности амлодипина и, соответственно, усиление гипотензивного эффекта. Увеличение концентрации аторвастатина. Одновременное применение, требующее особого внимания: Аторвастатин — Умеренные ингибиторы CYP3A4 (напр. эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина. Повышенный риск миопатии наблюдался при применении эритромицина одновременно со статинами. Исследования влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Амиодарон и верапамил подавляют активность ферментов цитохрома CYP3A4. Одновременное применение с аторвастатином может привести к повышению концентраций аторвастатина. При применении аторвастатина одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует назначать ТРИВЕРАМ® с более низкой максимальной дозой аторвастатина. Рекомендуется клинический мониторинг после начала лечения и после корректировки дозы ингибитора. Индукторы системы цитохрома CYP3A4. Одновременное применение аторвастатина с индукторами системы цитохрома P450 3A (эфавиренц, рифампицин, зверобой) может вызвать снижение плазменной концентрации аторвастатина. Дигоксин. Многократный прием дигоксина в сочетании с 10 мг аторвастатина сопровождался незначительным повышением равновесной концентрации дигоксина в крови. Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под соответствующим наблюдением. Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием нежелательных явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. При одновременном применении эзетимиба и аторвастатина в составе препарата ТРИВЕРАМ® риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить клинический мониторинг. Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) при применении комбинации этих препаратов. Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить прием препарата ТРИВЕРАМ®. Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты. Применение фибратов в качестве монотерапии может сопровождаться развитием нежелательных явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Если избежать одновременного применения нельзя, следует назначать ТРИВЕРАМ® с минимально возможной дозой аторвастатина. Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (напр. циклоспорин, летермовир) способны повышать концентрацию аторвастатина. Если избежать одновременного назначения нельзя, рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг. ТРИВЕРАМ® не рекомендуется одновременно с летермовиром и циклоспорином. Варфарин. При применении кумариновых антикоагулянтов необходим контроль протромбинового времени до начала лечения препаратом ТРИВЕРАМ®, продолжать мониторинг в начале лечения и при изменении дозы аторвастатина в составе препарата ТРИВЕРАМ® с целью выявления любого нарушения. После подтверждения стабильности протромбинового времени его контроль можно проводить в соответствии с обычными рекомендованными интервалами при применении кумариновых антикоагулянтов. Лечение аторвастатином не сопровождалось случаями развития кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты. Периндоприл. Сахароснижающие средства (инсулин, пероральные сахароснижающие средства). Одновременное применение с иАПФ может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Чаще это может возникать в первые недели лечения и у пациентов с почечной недостаточностью. Необходим контроль гликемии в течение первого месяца лечения. Баклофен. Усиливает антигипертензивный эффект. Необходимо контролировать артериальное давление, при необходимости провести коррекцию дозы. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (включая ацетилсалициловую кислоту ≥ 3 г/день). Одновременное применение иАПФ с НПВП (такими как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы циклооксигеназы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к ослаблению антигипертензивного эффекта. Одновременное применение иАПФ и НПВП усиливает риск ухудшения функции почек, включая риск развития острой почечной недостаточности, и повышение уровня калия в крови, особенно у пациентов с установленным нарушением функции почек. Комбинацию ТРИВЕРАМ® и НПВП следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Необходимо восстановить водный баланс и контролировать функцию почек после начала комбинированной терапии и в течение лечения. Амлодипин. Ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, противогрибковыми производными имидазола и триазола, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызвать значительное повышение концентрации амлодипина. Клинические проявления могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. Необходимо проводить клинический мониторинг и коррекцию дозы. Существует повышенный риск возникновения гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Рекомендуется тщательное наблюдение. Индукторы CYP3A4. При одновременном применении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в крови может изменяться. Во время и после одновременного применения с индукторами CYP3A4 (в частности с индукторами сильного действия CYP3A4 (напр. рифампицин, препараты зверобоя (hypericum perforatum)) следует контролировать артериальное давление и проводить коррекцию дозы. Одновременное применение, требующее внимания: Аторвастатин — Колхицин. При одновременном применении аторвастатина и колхицина наблюдались случаи миопатии. Назначать с осторожностью. Колестипол. Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в крови была ниже (примерно на 25%) при одновременном применении аторвастатина и колестипола. Липидный эффект этой комбинации превышал эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно. Daптомицин. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»). Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов повышает концентрацию норэтиндрона и этинилэстрадиола в крови. Периндоприл. Симпатомиметики. Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие иАПФ. Трициклические антидепрессанты/антипсихотические средства/анестетики. Одновременное применение некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов или антипсихотропных средств с иАПФ может привести к дальнейшему снижению артериального давления. Золото. Одновременное применение иАПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат) может вызвать реакции, подобные тем, что возникают при применении нитратов (симптомы: покраснение лица (приливы жара), тошнота, рвота и гипотензия). Амлодипин. Дигоксин, аторвастатин и варфарин. Амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина и варфарина. Такролимус. Риск повышения уровней такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. При сопутствующем применении с амлодипином необходимо контролировать уровень такролимуса в крови и при необходимости корректировать его дозу. Ингибиторы механистической мишени рапамицина (mTOR). Такие ингибиторы mTOR, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является ингибитором CYP3A слабого действия. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может увеличивать концентрацию ингибиторов mTOR. Циклоспорин. Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина не проводились. У пациентов после трансплантации почки наблюдались колебания концентрации циклоспорина с повышением в среднем на 0% – 40%. У пациентов после трансплантации почки, применяющих амлодипин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и при необходимости снизить его дозу. Амлодипин/периндоприл. Антигипертензивные средства и вазодилататоры. Одновременное применение этих препаратов может усилить гипотензивный эффект препарата ТРИВЕРАМ®. Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления. Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина при их одновременном применении: - Типранавир 500 мг ДРД/ритонавир 200 мг ДРД, 8 дней (с 14-го дня по 21-й день) с аторвастатином 40 мг в первый день, 10 мг на 20-й день – AUC ↑ 9,4. Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней с аторвастатином 20 мг, РД – AUC ↑ 7,9. Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, постоянная доза с аторвастатином 10 мг, ОРД, в течение 28 дней – AUC ↑ 8,7. Если необходимо одновременное применение с аторвастатином, не превышать дозу 10 мг аторвастатина в сутки. Рекомендуется клинический мониторинг #. - Лопинавир 400 мг ДРД/ритонавир 100 мг ДРД, 14 дней с аторвастатином 20 мг, ОРД, в течение 4 дней – AUC ↑ 5,9. Кларитромицин 500 мг ДРД, 9 дней с аторвастатином 80 мг, ОРД, в течение 8 дней – AUC ↑ 4, 5. Если необходимо одновременное применение с аторвастатином, рекомендуются более низкие поддерживающие дозы аторвастатина. При дозе аторвастатина, превышающей 20 мг, рекомендуется клинический мониторинг #. - Саквинавир 400 мг ДРД/ритонавир (300 мг ДРД с 5–7-го дня, увеличено до 400 мг ДРД на 8-й день), дни 4-18-й, через 30 мин после приема аторвастатина 40 мг, ОРД, в течение 4 дней – AUC ↑ 3,9. Дарунавир 300 мг ДРД/ритонавир 100 мг ДРД, 9 дней с аторвастатином 10 мг, ОРД, в течение 4 дней – AUC ↑ 3,4. Итраконазол 200 мг ОРД, 4 дни с аторвастатином 40 мг, РД – AUC ↑ 3,3. Фосампренавир 700 мг ДРД/ритонавир 100 мг ДРД, 14 дней с аторвастатином 10 мг, ОРД, в течение 4 дней – AUC ↑ 2,5. Фосампренавир 1400 мг ДРД, 14 дней с аторвастатином 10 мг, ОРД, в течение 4 дней – AUC ↑ 2,3. Если необходимо одновременное применение с аторвастатином, рекомендуются более низкие поддерживающие дозы аторвастатина. При дозе аторвастатина, превышающей 40 мг, рекомендуется клинический мониторинг #. - Летермовир 480 мг ОРД, 10 дней с аторвастатином 20 мг, РД – AUC ↑ 3,29. Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки в течение одновременного применения с препаратами, содержащими летермовир. - Нелфинавир 1250 мг ДРД, 14 дней с аторвастатином 10 мг, ОРД, в течение 28 дней – AUC ↑ 1,74. Не требует специальных рекомендаций. - Грейпфрутовый сок 240 мл ОРД* с аторвастатином 40 мг, РД – AUC ↑ 1, 37. Одновременное употребление большого количества грейпфрутового сока и аторвастатина не рекомендуется #. - Дилтиазем 240 мг ОРД, 28 дней с аторвастатином 40 мг, РД – AUC ↑ 1,51. После начала или после корректировки дозы дилтиазема рекомендуется надлежащий клинический мониторинг #. - Эритромицин 500 мг ЧРД, 7 дней с аторвастатином 10 мг, РД – AUC ↑ 1,33. Рекомендуются более низкие максимальные дозы и клинический мониторинг #. - Амлодипин 10 мг, РД с аторвастатином 80 мг, РД – AUC ↑ 1,18. Циметидин 300 мг ЧРД, 2 недель с аторвастатином 10 мг, ОРД, в течение 2 недель – AUC ↑ 1. Колестипол 10 г, ДРД, 24 недель с аторвастатином 40 мг, ОРД, в течение 8 недель – AUC ↑ 0,74**. Антацидная суспензия магния и алюминия оксида, 30 мл ЧРД, 17 дней с аторвастатином 10 мг, ОРД, в течение 15 дней – AUC ↑ 0,66. Эфавиренц 600 мг ОРД, 14 дней с аторвастатином 10 мг в течение 3 дней – AUC ↑ 0,59. Не требует специальных рекомендаций. - Рифампицин 600 мг ОРД, 7 дней, одновременный прием с аторвастатином 40 мг РД – AUC ↑ 1,12. Рифампицин 600 мг ОРД, 5 дней (отсроченный прием) с аторвастатином 40 мг РД – AUC ↑ 0,20. Если одновременного применения нельзя избежать, одновременный прием этих препаратов рекомендуется с клиническим мониторингом. - Гемфиброзил 600 мг ДРД, 7 дней с аторвастатином 40 мг РД – AUC ↑ 1,35. Фенофибрат 160 мг ОРД, 7 дней с аторвастатином 40 мг РД – AUC ↑ 1,03. Рекомендуются более низкие начальные дозы и клинический мониторинг. - Боцепревир 800 мг ТРД, 7 дней с аторвастатином 40 мг РД – AUC ↑ 2,3. Рекомендуются более низкие начальные дозы и клинический мониторинг состояния этих пациентов. Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки в течение одновременного применения боцепревира. - Глекапревир 400 мг ОРД/пибрентасвир 120 мг ОРД, 7 дней с аторвастатином 10 мг ОРД в течение 7 дней – AUC ↑ 8,3. Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими глекапревир или пибрентасвир, противопоказано. - Элбасвир 50 мг ОРД/гразопревир 200 мг ОРД, 13 дней с аторвастатином 10 мг РД 1,95. Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки в течение одновременного применения с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир. ОРД – один раз в сутки, РД – разовая доза, ДРД – два раза в сутки, ЧРД – четыре раза в сутки, ТРД – три раза в сутки. & Соотношение AUC. # См. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». * Содержит один или несколько компонентов, ингибирующих CYP3A4 и могущих повысить плазменную концентрацию лекарственного средства, метаболизируемого CYP3A4. Употребление 240 мл грейпфрутового сока также приводит к снижению AUC на 20,4% для активного ортогидроксиметаболита. Большие количества грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) повышали AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активных ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (аторвастатина и метаболитов) в 1,3 раза. ** Соотношение на основе одного образца, взятого через 8–16 часов после приема дозы препарата. Влияние аторвастатина на фармакокинетику лекарственных средств при их одновременном применении: - Аторвастатин 80 мг, ОРД, в течение 10 дней с дигоксином 0,25 мг, ОРД, 20 дней – AUC ↑ 1,15. Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под соответствующим наблюдением. - Аторвастатин 40 мг, ОРД, в течение 22 дней с пероральными контрацептивами ОРД, 2 месяца (норэтиндрон 1 мг и этинилэстрадиол 35 мкг) – AUC ↑ 1,28 и 1,19. Аторвастатин 80 мг, ОРД, в течение 15 дней с феназоном *, 600 мг, РД – AUC ↑ 1,03. Аторвастатин 10 мг, РД с типранавиром 500 мг, ДРД/ритонавиром 200 мг ДРД, 7 дней – AUC ↑ 1,08. Аторвастатин 10 мг, ОРД, в течение 4 дней с фосампренавиром 1400 мг, ДРД, 14 дней – AUC ↑ 0,73. Аторвастатин 10 мг, ОРД, в течение 4 дней с фосампренавиром 700 мг ДРД/ритонавиром 100 мг ДРД, 14 дней – AUC ↑ 0,99. Не требует специальных рекомендаций. & Соотношение AUC. * Одновременное многократное применение аторвастатина и феназона не влияло или оказывало незначительное влияние на клиренс феназона.

Печёночная недостаточность. Поскольку в состав препарата входит аторвастатин, необходимо периодически контролировать показатели функции печени. При появлении симптомов нарушения функции печени необходимо провести печёночные тесты. При повышении активности трансаминаз необходим клинический мониторинг до нормализации показателей. Если показатели трансаминаз более чем в 10 раз превышают верхнюю границу нормы (ВГН), рекомендуется уменьшить дозу аторвастатина, применяя монокомпоненты, или прекратить его применение. ТРИВЕРАМ® следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. В случае развития желтухи или при повышении печёночных ферментов ТРИВЕРАМ® следует отменить и получить соответствующую медицинскую помощь. У пациентов с нарушениями функции печени период полувыведения амлодипина увеличивается, а значения AUC повышаются; рекомендаций относительно дозы препарата не установлено. Пациенты с тяжёлым нарушением функции печени, получающие ТРИВЕРАМ®, должны находиться под тщательным наблюдением. Вследствие действия аторвастатина, периндоприла и амлодипина применение препарата ТРИВЕРАМ® противопоказано при заболеваниях печени в активной фазе или при стойком повышении сывороточных трансаминаз неясного генеза, более чем в три раза превышающем ВГН. ТРИВЕРАМ® следует применять с осторожностью при нарушении функции печени и пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе нарушение функции печени. В случае необходимости коррекции дозы следует подбирать дозы каждого компонента.

Влияние на скелетные мышцы. Аторвастатин, как и другие ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА, может влиять на скелетные мышцы и вызывать боль в мышцах, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза — потенциально опасного для жизни состояния, характеризующегося выраженным повышением уровня креатинкиназы (КК) (> 5 раз от ВГН), миоглобинемией и миоглобинурией, что может привести к почечной недостаточности. Были зафиксированы очень редкие сообщения об иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением креатинкиназы сыворотки, которое сохраняется, несмотря на отмену лечения статинами, положительным результатом анализа на антитела к ГМГ-КоА-редуктазе и улучшением состояния при применении иммуносупрессоров. Определение уровня креатинкиназы (КК). Если уровни КК существенно повышены на начало лечения (> 5 раз от ВГН), эти показатели необходимо перепроверить через 7–70 дней для подтверждения результатов. Перед лечением: аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами риска развития рабдомиолиза. Перед началом лечения статинами необходимо определить уровень КК в следующих случаях: почечная недостаточность, гипотиреоз, анамнез (индивидуальный или наследственный) мышечных нарушений, предшествующий анамнез токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы, предшествующий анамнез заболевания печени и/или злоупотребление алкоголем, пожилой возраст (> 5 лет) — необходимость определения уровня КК должна рассматриваться при наличии других факторов риска развития рабдомиолиза; условия, при которых может возникать повышение уровня в плазме, такие как взаимодействие и особые популяции, включая генетические субпопуляции. Необходимо оценить риск лечения относительно возможной пользы, также рекомендуется клинический мониторинг. Если уровень КК значительно повышен (> 5 раз от ВГН), лечение не следует начинать. Во время лечения: пациентов необходимо предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при возникновении следующих симптомов: боль в мышцах, судороги или слабость, — особенно если они сопровождаются недомоганием и лихорадкой. Если такие симптомы возникают во время лечения препаратом ТРИВЕРАМ®, необходимо проверить уровень КК. При его значительном повышении (> 5 раз от ВГН) лечение следует прекратить. Если мышечные симптомы тяжёлые или являются причиной ежедневного дискомфорта, даже если уровень повышения КК ≤ 10 × ВГН, необходимо рассмотреть возможность прекращения лечения. Если симптомы исчезли и уровень КК нормализовался, следует рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или другим статином, назначаемым в наименьшей дозе, и тщательно контролировать состояние пациента. Лечение препаратом ТРИВЕРАМ® следует немедленно прекратить при клинически значимом повышении уровней КК (> 2-3 × ВГН) или диагностированном рабдомиолизе либо при подозрении на него.

Сопутствующее лечение другими препаратами. Вследствие присутствия аторвастатина в составе препарата риск рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении препарата ТРИВЕРАМ® с препаратами, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме, например, мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортные белки (а именно: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, летермовир и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир). Риск миопатии увеличивается при одновременном применении гемфиброзила и других производных фибриновой кислоты, противовирусных средств для лечения вирусного гепатита С (боцепревир, телапревир, элбасвир/гразопревир, ледипасвир/софосбувир), эритромицина, ниацина или эзетимиба. Если возможно, следует применить альтернативную (без взаимодействия) терапию. Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временного приостановления применения препарата ТРИВЕРАМ® пациентам, применяющим даптомицин, если только польза от одновременного применения не превышает риск. Если одновременного применения нельзя избежать, следует контролировать уровень креатинкиназы 7 раза в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии. В случае необходимости одновременного применения препарата ТРИВЕРАМ® с вышеназванными препаратами следует тщательно взвесить пользу и риск сопутствующего лечения. При применении препаратов, повышающих концентрацию аторвастатина в крови, рекомендуется более низкая доза аторвастатина, целесообразно применение монопрепаратов. При применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения более низкой начальной дозы аторвастатина и тщательно контролировать состояние пациентов. Вследствие присутствия в составе препарата аторвастатина одновременное применение с фузидовой кислотой системного действия невозможно, а также в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. При необходимости системного применения фузидовой кислоты лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. При одновременном применении вышеуказанных веществ были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные). Необходимо немедленно обратиться к врачу при возникновении симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах. Терапию статинами можно продолжить через 5,6 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Исключительно когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты (например, тяжёлые инфекции), необходимость одновременного применения препарата ТРИВЕРАМ® и фузидовой кислоты следует рассматривать индивидуально и под тщательным наблюдением врача.

Миастения гравис, глазная миастения: в единичных случаях сообщалось, что статины индуцируют de novo или обостряют уже существующую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов следует прекратить приём препарата ТРИВЕРАМ®. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина. Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ). Во время терапии некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были зарегистрированы исключительные случаи ИЗЛ. Признаками этого состояния могут быть одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие ИЗЛ лечение препаратом ТРИВЕРАМ® необходимо прекратить. Сахарный диабет. Статины могут повышать уровень глюкозы в крови, что у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем может привести к гипергликемии. Целесообразно применение общепринятых рекомендаций по ведению больных сахарным диабетом. Этот риск менее значим по сравнению с пользой лечения (а именно — снижением риска сосудистых заболеваний), поэтому он не должен быть причиной прекращения лечения препаратом ТРИВЕРАМ®. Во время лечения препаратом ТРИВЕРАМ® необходимо контролировать клиническое состояние и биохимические показатели пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 6,9 ммоль–30 кг ммоль/л, ИМТ > 2 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, гипертония) в соответствии с действующими рекомендациями. У больных сахарным диабетом, применяющих пероральные противодиабетические препараты или инсулин, в течение первого месяца лечения препаратами, содержащими иАПФ, включая ТРИВЕРАМ®, необходимо тщательно контролировать уровень гликемии. Сердечная недостаточность. С осторожностью назначать ТРИВЕРАМ® пациентам с сердечной недостаточностью. Препараты, содержащие блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует с осторожностью применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти в будущем. Гипотензия. иАПФ, включая периндоприл, могут вызывать резкое снижение артериального давления. Симптоматическая гипотензия наблюдается редко у пациентов с неосложнённой гипертензией и более вероятна у пациентов с гиповолемией, у тех, кто принимает диуретики, придерживается диеты с ограничением соли, у пациентов на диализе, у пациентов с диареей или рвотой и у пациентов с тяжёлой ренин-зависимой артериальной гипертензией. Симптоматическая артериальная гипотензия более вероятна у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью, с сопутствующей почечной недостаточностью или без неё. Возникновение симптоматической артериальной гипотензии наиболее вероятно у пациентов с тяжёлой степенью сердечной недостаточности, принимающих большие дозы петлевых диуретиков, имеющих гипонатриемию или почечную недостаточность функционального характера. Пациентам с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии в начале терапии и на этапе подбора доз необходимо находиться под наблюдением врача. Эти предостережения относятся также к пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может вызвать развитие инфаркта миокарда или инсульта. При развитии артериальной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение и, если необходимо, ввести внутривенно изотонический раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %). Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения препарата после восстановления объёма крови и повышения артериального давления. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным артериальным давлением периндоприл может вызывать дополнительное снижение артериального давления. Такой эффект является ожидаемым и обычно не требует прекращения лечения. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, возможно снижение дозы или отмена препарата. Стеноз аортального или митрального клапана. Как и другие препараты, содержащие иАПФ, включая периндоприл, ТРИВЕРАМ® следует с осторожностью применять пациентам со стенозом митрального клапана или значимым аортальным стенозом невысокой степени. Применение препарата противопоказано пациентам с тяжёлой обструкцией выхода из левого желудочка. Трансплантация почки. Нет опыта применения периндоприла аргинина пациентам с недавно перенесённой трансплантацией почки. Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки во время лечения иАПФ повышается риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Применение диуретиков может быть способствующим фактором. Снижение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями уровня креатинина крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии. Нарушение функции почек. Назначение препарата ТРИВЕРАМ® возможно пациентам с клиренсом креатинина ≥ 60 мл мл/мин, но этот препарат не подходит пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл мл/мин (умеренное или тяжёлое нарушение функции почек). Таким пациентам рекомендовано подбирать дозу, используя монокомпонентные препараты. Пациентам с нарушением функции почек рекомендовано проводить мониторинг концентрации калия и креатинина в крови. У пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью артериальная гипотензия в начале лечения иАПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, в некоторых случаях — с развитием острой почечной недостаточности, которая обычно обратима. У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки при применении иАПФ наблюдалось увеличение концентрации мочевины и креатинина крови, которые обычно возвращались к норме после прекращения терапии. Это наиболее вероятно у пациентов с почечной недостаточностью. При наличии сопутствующей реноваскулярной гипертензии риск развития тяжёлой артериальной гипотензии и почечной недостаточности повышается. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, у которых до начала лечения не было выявлено реноваскулярных заболеваний, развивалось незначительное временное повышение уровня мочевины и креатинина в крови, особенно при одновременном применении периндоприла и диуретиков. Это более вероятно у пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы и/или прекращении приёма диуретиков и/или препарата ТРИВЕРАМ®. Пациентам с почечной недостаточностью амлодипин можно применять в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится при диализе. Эффект применения комбинированного препарата ТРИВЕРАМ® для пациентов с почечной недостаточностью не установлен. Дозы препарата ТРИВЕРАМ® должны соответствовать дозам отдельных монокомпонентных средств. Пациенты на гемодиализе. У пациентов, находящихся на диализе с использованием высокопроточных полиакриловых мембран и одновременно принимающих иАПФ, наблюдалось развитие анафилактоидной реакции. Необходимо использовать другие типы диализных мембран или другой класс антигипертензивных средств. Гиперчувствительность/ангионевротический отёк. При применении иАПФ, включая периндоприл, наблюдались единичные случаи развития ангионевротического отёка лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых связок и/или гортани. Это может произойти в любой момент во время лечения. Необходимо немедленно прекратить приём препарата ТРИВЕРАМ® и установить надлежащий мониторинг до полного исчезновения симптомов. В случаях, когда отёк распространялся только на лицо и губы, состояние пациента обычно улучшалось без лечения. Возможно назначение антигистаминных препаратов для уменьшения симптомов. Ангионевротический отёк, связанный с отёком гортани, может привести к летальному исходу. В случаях, когда отёк распространяется на язык, голосовые связки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо срочно провести неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов. Пациенты с ангионевротическим отёком в анамнезе, не связанным с терапией иАПФ, имеют повышенный риск развития ангионевротического отёка при приёме препарата ТРИВЕРАМ®. Сообщалось о редких случаях развития интестинального ангионевротического отёка у пациентов во время лечения иАПФ. У таких пациентов наблюдалась абдоминальная боль (с тошнотой и рвотой или без них). Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано вследствие повышенного риска развития ангионевротического отёка. Одновременное применение иАПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЭП) (например, рацекадотрилом), ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отёка (например, отёка дыхательных путей или языка, с нарушением или без нарушения функции дыхания). Следует с осторожностью начинать лечение рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) пациентов, которые уже применяют иАПФ. Анафилактоидные реакции при аферезе липопротеинов низкой плотности (ЛНП). У пациентов, принимающих иАПФ, во время проведения афереза ЛНП с сульфатом декстрана могут возникать опасные для жизни анафилактические реакции. Этих реакций можно избежать, если перед проведением каждого афереза временно прекращать терапию иАПФ. Анафилактоидные реакции при десенсибилизирующей терапии. У пациентов, получающих препараты, содержащие иАПФ, включая ТРИВЕРАМ®, во время десенсибилизирующей терапии (например, яд перепончатокрылых) могут возникать анафилактические реакции. Этих реакций можно избежать благодаря временной отмене иАПФ, но они могут снова возникать при неосторожном повторном проведении провокационных проб. Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. При применении иАПФ были зафиксированы случаи нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. С исключительной осторожностью ТРИВЕРАМ® следует применять пациентам с коллагенозами, во время терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом и пациентам с комбинацией этих отягчающих факторов, особенно если имеются нарушения функции почек. У некоторых из таких пациентов наблюдалось развитие серьёзных инфекционных заболеваний, в нескольких случаях — резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. Если такие пациенты применяют ТРИВЕРАМ®, необходимо периодически контролировать количество лейкоцитов в крови, а также проинструктировать пациентов о необходимости сообщать о любых признаках инфекции (таких как боль в горле, лихорадка). Расовый фактор. иАПФ чаще становятся причиной ангионевротического отёка у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас. ТРИВЕРАМ®, в состав которого входит иАПФ периндоприл, менее эффективно снижает артериальное давление у лиц негроидной расы, чем у лиц других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов. Кашель. Сообщалось о возникновении кашля на фоне терапии иАПФ. Кашель является непродуктивным, стойким и прекращается после отмены препарата. Кашель, спровоцированный иАПФ, необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля у пациентов, принимающих ТРИВЕРАМ®. Хирургическое вмешательство/анестезия. Если пациенту планируется хирургическое вмешательство или анестезия средствами, вызывающими артериальную гипотензию, ТРИВЕРАМ® может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторного высвобождения ренина. Лечение препаратом следует прекратить за сутки до хирургического вмешательства. Если гипотензия уже возникла и является результатом вышеуказанного, коррекция возможна путём увеличения объёма циркулирующей крови. Гиперкалиемия. На фоне приёма иАПФ, включая периндоприл, возможно повышение концентрации калия в крови, иАПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку подавляют высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек этот эффект обычно незначителен. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся: почечная недостаточность или снижение функции почек, возраст > 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, а именно: дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз, одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), пищевых добавок, содержащих калий, или заменителей соли, содержащих калий, или других лекарственных средств, влияющих на повышение концентрации калия в крови (например, гепарин, ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), и особенно антагонистов альдостерона или блокаторов рецепторов ангиотензина. Применение пищевых добавок и заменителей соли, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков может привести к значительному повышению уровня калия в крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Гиперкалиемия может вызвать развитие серьёзных, иногда летальных аритмий. Пациентам, применяющим иАПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также проводить тщательный мониторинг уровня калия в крови и функции почек. Если одновременное применение этих средств с препаратом ТРИВЕРАМ® целесообразно, их следует применять с осторожностью и часто контролировать уровень калия в крови. Комбинации с литием. Одновременный приём лития и препаратов, содержащих периндоприл, включая ТРИВЕРАМ®, не рекомендуется. Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными препаратами, действующими путём подавления ренин-ангиотензиновой системы. Таким пациентам применение этого препарата не рекомендуется. Вспомогательные вещества. Вследствие присутствия лактозы, моногидрата в составе препарата пациентам с редкой врождённой наследственной непереносимостью галактозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или общим дефицитом лактазы не следует применять ТРИВЕРАМ®. Уровень натрия. Одна таблетка препарата ТРИВЕРАМ® содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть по существу не содержит натрия. Применение в период беременности или кормления грудью. Препарат ТРИВЕРАМ® противопоказан для применения во время беременности и в период кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста. Женщины репродуктивного возраста во время лечения препаратом ТРИВЕРАМ® должны применять соответствующие средства контрацепции. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. ТРИВЕРАМ® может вызывать головокружение, головную боль, усталость или тошноту, поэтому способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами может быть нарушена у пациентов, принимающих препарат. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения. Способ применения и дозы. Для перорального применения. Препарат применяют по одной таблетке один раз в сутки, утром перед едой. Фиксированная комбинация не предусмотрена для начальной терапии. В случае необходимости коррекции дозы следует подобрать дозы каждого компонента. Одновременное применение с другими препаратами. Для пациентов, принимающих противовирусные препараты для лечения гепатита С элбасвир/гразопревир или летермовир для профилактики цитомегаловирусной инфекции одновременно с препаратом ТРИВЕРАМ®, доза аторвастатина в последнем не должна превышать 20 мг в сутки. Применение препарата ТРИВЕРАМ® не рекомендуется пациентам, принимающим летермовир одновременно с циклоспорином. Пациенты с нарушением функции почек. Препарат ТРИВЕРАМ® можно назначать пациентам с клиренсом креатинина ≥ 60 мл мл/мин, но он не подходит для применения пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл мл/мин. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор дозы каждого из компонентов препарата. Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста следует назначать ТРИВЕРАМ® в соответствии с показателями функции почек. Пациенты с нарушением функции печени. С осторожностью применять ТРИВЕРАМ® пациентам с нарушением функции печени. ТРИВЕРАМ® противопоказан пациентам с заболеванием печени в активной фазе.

Безопасность и эффективность применения препарата ТРИВЕРАМ ® у детей и подростков не установлены. Данных нет. Поэтому применять препарат детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не рекомендуется.

Данные о передозировке препарата ТРИВЕРАМ ® отсутствуют. Аторвастатин Симптомы и лечение. Специфического лечения при передозировке аторвастатином не существует. В случае передозировки рекомендовано симптоматическое лечение и соответствующие поддерживающие мероприятия. Необходимо провести печеночные тесты и контролировать уровень КФК в крови. Вследствие экстенсивного связывания аторвастатина с белками плазмы крови не ожидается, что гемодиализ значительно увеличит клиренс аторвастатина. Периндоприл Симптомы. Симптомами передозировки любых иАПФ являются артериальная гипотензия, циркуляторный шок, электролитный дисбаланс, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, пальпитация, брадикардия, головокружение, тревога, кашель. Лечение. Рекомендовано внутривенное введение раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%). В случае возникновения артериальной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями. Если возможно, назначить инфузию ангиотензина II и/или внутривенное введение катехоламинов. Периндоприл выводится из организма с помощью гемодиализа. При возникновении резистентной брадикардии показано применение искусственного водителя ритма. Необходимо контролировать основные показатели жизнедеятельности, уровень электролитов и креатинина крови. Амлодипин Данные о передозировке амлодипина ограничены. Симптомы. Значительная передозировка может вызвать чрезмерную периферическую вазодилатацию и рефлекторную тахикардию. Сообщалось о выраженной длительной системной гипотензии и шоке с летальным исходом. Редко сообщалось о некардиогенном отеке легких как следствии передозировки амлодипина, который может проявляться с отсроченным началом (через 24–48 часов после приема) и требовать искусственной вентиляции легких. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами. Лечение. Клинически выраженная гипотензия требует активной кардиоваскулярной помощи, контроля функции сердца и респираторной функции, придания больному горизонтального положения с приподнятыми нижними конечностями, мониторинга объема циркулирующей крови и мочеотделения. Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и нормализации артериального давления (при отсутствии противопоказаний). Внутривенное введение кальция глюконата может помочь устранению последствий блокады кальциевых каналов. Целесообразным может быть промывание желудка и применение активированного угля. Амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками крови, гемодиализ считается неэффективным.

Наиболее часто при применении отдельно аторвастатина, периндоприла и амлодипина сообщалось о таких побочных реакциях: назофарингит, гиперчувствительность, гипергликемия, головная боль, фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение, запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея, изменение ритма дефекации, боль в мышцах, боль в суставах, боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов, отёк голеностопа, боль в спине, нарушения показателей функции печени, повышение уровня креатинкиназы в крови, сонливость, головокружение, пальпитация, приливы жара, боль в абдоминальной области, отёки, усталость, парестезия, нарушения зрения, двоение, звон в ушах, вертиго, гипотензия, кашель, одышка, рвота, извращение вкуса (дисгевзия), сыпь, зуд, астения.

При лечении аторвастатином, периндоприлом или амлодипином наблюдались нижеуказанные побочные реакции, которые классифицируются по классам систем органов MedDRA и по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); редко (> 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: часто – назофарингит; нечасто – ринит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто* – эозинофилия; редко – тромбоцитопения; очень редко – лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз или панцитопения, гемолитическая анемия у пациентов с врождённым дефицитом G-6PDH.

Со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность; очень редко – анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: часто – гипергликемия; нечасто – гипогликемия, а также анорексия; нечасто* – гипонатриемия, гиперкалиемия, исчезающая после прекращения терапии.

Со стороны эндокринной системы: редко – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ).

Со стороны психики: нечасто – бессонница, изменения настроения (включая тревогу), нарушения сна, депрессия, кошмары; редко – спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто – сонливость, головокружение, головная боль, дисгевзия (нарушение вкуса), парестезия; нечасто – тремор, гипестезия, амнезия, обморок (синкопе); редко – периферическая нейропатия; очень редко – гипертония, вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска возможно возникновение инсульта; частота неизвестна – экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром), миастения гравис.

Со стороны органов зрения: часто – нарушения зрения, двоение; нечасто – размытость зрения; частота неизвестна – глазная миастения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто – звон в ушах, вертиго; очень редко – потеря слуха.

Со стороны сердца: часто – пальпитация; нечасто – аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий); нечасто* – тахикардия; очень редко – инфаркт миокарда на фоне чрезмерной гипотонии у пациентов с высоким риском, стенокардия.

Со стороны сосудистой системы: часто – гипотензия (и эффекты, связанные с гипотензией), приливы жара; васкулит (редко – аторвастатин, нечасто* – периндоприл, очень редко – амлодипин); частота неизвестна – феномен Рейно.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто – бронхоспазм; очень редко – эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, рвота, боль в верхней и нижней части живота, диспепсия, диарея, запор, изменение ритма дефекации, метеоризм; нечасто – сухость во рту, панкреатит, отрыжка; очень редко – гастрит, гиперплазия дёсен.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – гепатит цитолитический или холестатический; редко – холестаз; очень редко – желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, зуд; нечасто – крапивница, пурпура, изменение окраски кожи, гипергидроз, экзантема, алопеция, ангионевротический отёк; нечасто* – пемфигоид; редко – синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, лекарственная лихеноидная реакция; редко* – усиление симптомов псориаза; очень редко – эксфолиативный дерматит; реакции фоточувствительности (нечасто* – периндоприл, очень редко – амлодипин).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто – припухлость суставов, припухлость голеностопов, боль в конечностях, артралгия, мышечные спазмы, миалгия, боль в спине; нечасто – боль в шее, мышечная усталость; редко – миопатия, миозит, рабдомиолиз, разрыв мышцы, тендинопатия, иногда осложняющаяся разрывом; очень редко – волчаночноподобный синдром; частота неизвестна – иммуноопосредованная некротическая миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – нарушения мочеиспускания, никтурия, полакиурия, почечная недостаточность; редко – анурия/олигурия*, острая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: нечасто – эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – отёки; часто – астения, усталость; нечасто – боль в груди, боль, недомогание, периферические отёки, пирексия.

Результаты лабораторных исследований: часто – отклонения биохимических показателей функции печени от нормы, повышение уровня креатинкиназы в крови; нечасто* – повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина в крови; нечасто – увеличение массы тела, наличие лейкоцитов в моче, снижение массы тела; редко – повышение уровня печёночных ферментов, повышение уровня билирубина в крови; очень редко – снижение уровня гемоглобина и гематокрита.

Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедур: нечасто* – падение.

*Частота определена по данным клинических исследований о нежелательных явлениях, выявленных на основании спонтанных сообщений.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, сообщалось о повышении активности трансаминаз в крови у пациентов, принимающих аторвастатин. Эти нарушения, как правило, были лёгкими, обратимыми и не требовали прекращения лечения. Клинически значимое повышение (более чем в 3 раза от ВГН) активности трансаминаз в крови возникало у 0,8% пациентов, получавших аторвастатин. У всех пациентов такое повышение было дозозависимым и обратимым.

По данным клинических исследований, при применении аторвастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у 2,5% пациентов наблюдалось повышение уровня креатинкиназы (КК) в крови более чем в 3 раза от ВГН. Повышение уровней КК более чем в 10 раз от ВГН наблюдалось у 0,4% пациентов, получавших лечение аторвастатином.

При применении некоторых статинов сообщалось о возникновении таких нежелательных явлений: сексуальная дисфункция, депрессия, исключительные случаи развития интерстициальной болезни лёгких, особенно при длительном применении препарата, сахарный диабет (частота зависела от наличия или отсутствия факторов риска: уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м 2, повышение уровня триглицеридов, гипертензия в анамнезе).

Отчёт о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

2 лет.

Не требует особых температурных условий хранения. Контейнер хранить плотно закрытым для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток в контейнере для таблеток; по 1 или по 3 контейнера для таблеток в картонной коробке.

По рецепту.

Лаборатории Сервье Индастри, Франция / Les Laboratoires Servier Industrie, France. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. 905 route de Saran, 45520 Gidy, France / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.