Тритаце плюс 10 мг/12,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТРИТАЦЕ ПЛЮС Ò 5 мг/12,5 мг (TRITACE PLUS Ò 5 mg /12,5 mg ) ТРИТАЦЕ ПЛЮС Ò 10 мг/12,5 мг (TRITACE PLUS Ò 10 mg /12,5 mg )

действующие вещества: рамиприл, гидрохлоротиазид; 1 таблетка содержит рамиприла 5 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг или рамиприла 10 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг; вспомогательные вещества: Тританс Плюс® 5 мг/12,5 мг: гидроксипропилметилцеллюлоза, крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат, оксид железа красный (Е 172); Тританс Плюс® 10 мг/12,5 мг: гидроксипропилметилцеллюлоза, крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат, оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172).

таблетки. Основные физико-химические свойства: Тритаце Плюс Ò 5 мг/12,5 мг: удлинённые таблетки розового цвета с делительной линией с обеих сторон. Верхний штамп: 41/АV. Нижний штамп: отсутствует. Тритаце Плюс Ò 10 мг/12,5 мг: удлинённые таблетки оранжевого цвета с делительной линией с обеих сторон. Верхний штамп: 42/АV. Нижний штамп: отсутствует.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Ингибиторы АПФ в комбинации с диуретиками. Код АТХ C09B A05.

Механизм действия. Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (также известного как ангиотензинпревращающий фермент, или киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, активное сосудосуживающее вещество, и расщепление брадикинина, который является активным вазодилататором. Уменьшение образования ангиотензина II и подавление расщепления брадикинина приводят к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает уменьшение секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой, как правило, характерен низкий уровень активности ренина) реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной, чем у пациентов, являющихся представителями других рас. Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид – это тиазидный диуретик. Что касается тиазидных диуретиков, механизм их антигипертензивного действия пока окончательно не выяснен. Они подавляют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается увеличением мочеотделения (вследствие осмотического связывания воды). Выведение калия и магния также увеличивается, тогда как выведение мочевой кислоты уменьшается. Возможные механизмы гипотензивного действия гидрохлоротиазида заключаются в изменении натриевого баланса, уменьшении объёма внеклеточной жидкости и плазмы, изменении сопротивления почечных сосудов или снижении реакций на норадреналин и ангиотензин II.

Раметрол — что-то не то; вот перевод:

Рамиприл. Применение рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Как правило, значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации не происходит. У пациентов с артериальной гипертензией назначение рамиприла приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении, что не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает примерно через 1 - 2 часа после перорального приема разовой дозы препарата. Максимальный эффект после перорального приема разовой дозы обычно наступает через 3 - 6 часов. Антигипертензивный эффект после приема разовой дозы обычно сохраняется в течение 24 часов. При длительном лечении с применением рамиприла максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3 - 4 недели. Доказано, что при долговременной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет. Внезапное прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления (феномен рикошета). Гидрохлоротиазид. Что касается гидрохлоротиазида, то начало диуретического эффекта наступает примерно через 2 часа и длится в течение 6 - 12 часов, а максимальный эффект достигается через 4 часа. Антигипертензивный эффект наступает через 3 - 4 дня лечения и может длиться в течение 1 недели после завершения лечения. Антигипертензивный эффект сопровождается незначительным увеличением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида. В ходе клинических исследований было установлено, что применение этой комбинации приводит к более значительному снижению артериального давления, чем применение каждого из действующих веществ по отдельности. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида уменьшает потерю калия, которая сопровождает диуретический эффект, вероятно, вследствие подавления активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Комбинирование ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком вызывает синергический эффект, а также уменьшает риск возникновения гипокалиемии, вызванной применением самого диуретика. Клиническая эффективность и безопасность. Артериальная гипертензия легкой или средней степени тяжести. Эффективность препарата Тританце Плюс® была продемонстрирована в двух исследованиях, в которых участвовали пациенты с эссенциальной артериальной гипертензией легкой или средней степени тяжести. Целью первого исследования (534 пациентов) был поиск оптимальной дозы путем сравнения рамиприла (в дозах от 2,5 мг до 10 мг) и гидрохлоротиазида (в дозах 12,5 мг или 25 мг), которые применялись отдельно и в комбинации. Исследуемые препараты применялись в течение 6 недель после 2−4-недельной начальной фазы, в течение которой пациенты принимали плацебо. Эффективность оценивали по показателю снижения артериального давления в положении пациента лежа на спине и в положении стоя за период от окончания начальной фазы с приемом плацебо до конечной точки исследования (последнее измерение для каждого пациента). Было подтверждено, что эффективной антигипертензивной дозой рамиприла является 10 мг. Комбинированная терапия рамиприлом и гидрохлоротиазидом обеспечивала статистически значимо большее снижение артериального давления по сравнению с рамиприлом или гидрохлоротиазидом как монотерапией (p < 0,05 для большинства сравнений); рамиприл в дозе 10 мг был более эффективным при применении в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг или 25 мг, чем как монотерапия. В целом наибольшее среднее снижение систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) достигалось при применении рамиприла в дозе 5 мг или 10 мг в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг или 25 мг. Второе исследование (192 пациентов) было двойным слепым, рандомизированным исследованием в параллельных группах с 4-недельным начальным периодом, в течение которого пациенты принимали плацебо, и последующими 12 неделями активного лечения. В течение первых 6 недель фазы активного лечения пациенты получали либо рамиприл в дозе 10 мг, либо гидрохлоротиазид в дозе 50 мг в виде монотерапии. Эффективность определяли путем измерения САД и ДАД в положении пациента лежа на спине и в положении стоя. Ответ на лечение определялся как уровень ДАД в положении лежа на спине и в положении стоя ≤ 90 мм рт. ст. к концу первой фазы монотерапии. В течение второй фазы активного лечения пациенты, не ответившие на лечение к концу 6-недельной фазы монотерапии, получали нефиксированную комбинацию рамиприла в дозе 10 мг и гидрохлоротиазида в дозе 50 мг. К концу первой 6-недельной фазы монотерапии среднее снижение САД в положении лежа на спине составило 15,5 мм рт. ст. в группе применения гидрохлоротиазида в дозе 50 мг и 11,1 мм рт. ст. в группе применения рамиприла в дозе 10 мг; соответствующие значения САД в положении стоя составили 14,5 и 8,4 мм рт. ст. Среднее снижение ДАД в положении лежа на спине составило 10,7 мм рт. ст. в группе применения гидрохлоротиазида в дозе 50 мг и 9,0 мм рт. ст. в группе применения рамиприла в дозе 10 мг; соответствующие значения ДАД в положении стоя составили 11,3 и 7,9 мм рт. ст. Уровень ответа через 6 недель лечения составил 52,1 % в группе применения гидрохлоротиазида в дозе 50 мг и 37,7 % в группе применения рамиприла в дозе 10 мг (точный критерий Фишера, p = 0,061). Из 49 пациентов, не ответивших на лечение к концу 6-недельной фазы монотерапии рамиприлом в дозе 10 мг, 21 (42,9 %) ответили на лечение после добавления к этой дозе рамиприла 50 мг гидрохлоротиазида. Аналогичным образом, из 35 пациентов, не ответивших на лечение к концу 6-недельной фазы монотерапии гидрохлоротиазидом в дозе 50 мг, 13 (37,1 %) ответили на лечение после добавления к этой дозе гидрохлоротиазида 10 мг рамиприла. Исследование HOPE. Помимо антигипертензивного эффекта, рамиприл в дозе 10 мг оказывает благоприятные защитные эффекты для сердечно-сосудистой системы и почек, которые не зависят от снижения артериального давления. Было проведено плацебо-контролируемое исследование профилактических свойств препарата (исследование HOPE), в котором рамиприл добавлялся к стандартной терапии более чем у 9200 пациентов. В это исследование были включены пациенты с повышенным риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний вследствие либо атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличия в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов), либо сахарного диабета, имеющие по меньшей мере один дополнительный фактор риска (документально подтвержденная микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный уровень общего холестерина, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности или курение). Исследование показало, что рамиприл статистически значимо снижает частоту инфаркта миокарда, смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инсульта (события комбинированной первичной конечной точки), как при монотерапии, так и в комбинациях. Таблица 1 Исследование HOPE: основные результаты. Показатели Рамиприл, % (n = 4645) Плацебо, % (N = 4652) Относительный риск (95% доверительный интервал) значение p События комбинированной первичной конечной точки 14,0 17,8 0,78 (0,70 - 0,86) < 0,001 Инфаркт миокарда 9,9 12,3 0,80 (0,70 - 0,90) < 0,001 Смерть вследствие сердечно-сосудистых причин 6,1 8,1 0,74 (0,64 - 0,87) < 0,001 Инсульт 3,4 4,9 0,68 (0,56 - 0,84) < 0,001 Вторичные конечные точки Смерть вследствие любой причины 10,4 12,2 0,84 (0,75 - 0,95) 0,005 Потребность в реваскуляризации 16,0 18,3 0,85 (0,77 - 0,94) 0,002 Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии 12,1 12,3 0,98 (0,87 - 1,10) Статистически незначимо Госпитализация по поводу сердечной недостаточности 3,2 3,5 0,88 (0,70 - 1,10) 0,25 Осложнения сахарного диабета 6,4 7,6 0,84 (0,72 - 0,98) 0,03 Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В двух больших рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (исследование влияния телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии у доноров)] изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II. Исследование ONTARGET проводилось у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D участвовали пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых исходов и смертности, в то время как при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая сходные фармакодинамические характеристики этих препаратов, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина II. В связи с этим ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией. В исследовании ALTITUDE (изучение влияния алискирена на состояние пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивали преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обеими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышения риска нежелательных клинических исходов. В группе приема алискирена по сравнению с группой приема плацебо была отмечена количественно большая частота случаев смерти от сердечно-сосудистых причин и инсульта, а также повышение частоты серьезных нежелательных явлений (гиперкалиемии, артериальной гипотензии и дисфункции почек). Немеланомный рак кожи (НМРК). На основании данных эпидемиологических исследований была выявлена взаимосвязь между совокупной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРК. Одно исследование включало 71 533 пациентов с БКК (базальноклеточная карцинома) и 8 629 пациентов с ПКК (плоскоклеточная карцинома), которым соответствовали 1 430 833 и 172 462 пациентов в контрольной группе соответственно. При высоком уровне применения гидрохлоротиазида (совокупная доза ≥ 50 000 мг) выявлено скорректированное отношение шансов (ОШ) 1,29 (95% ДИ: 1,23 - 1,35) для БКК и 3,98 (95% ДИ: 3,68 - 4,31) для ПКК. Как для БКК, так и ПКК наблюдалась четкая взаимосвязь между совокупной дозой и эффектом. Другое исследование продемонстрировало наличие возможной взаимосвязи между раком губы (ПКК) и применением гидрохлоротиазида: было выявлено 633 пациентов с раком губы на 63067 пациентов в контрольной группе (использовалась стратегия выборки с учетом риска). Зависимость эффекта от совокупной дозы была продемонстрирована с помощью скорректированного ОШ, которое составляло 2,1 (95% ДИ: 1,7 - 2,6). ОШ увеличивалось до 3,9 (3,0 - 4,9) при применении высокой совокупной дозы гидрохлоротиазида (~25000 мг) и до 7,7 (5,7 - 10,5) при применении наивысшей совокупной дозы препарата (~100 000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).

Рамиприл. Всасывание. После приёма внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 часа. Учитывая количество вещества, обнаруженного в моче, всасывание составляет не менее 56 %, и на него существенно не влияет наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после приёма внутрь препарата в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45 %. Максимальная концентрация в плазме крови рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2 - 4 часа после приёма рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается примерно через 4 дня лечения. Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 73 % для рамиприла и 56 % для рамиприлата. Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата и до дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата. Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путём почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови является многофазным. Из-за мощного насыщаемого связывания с АПФ и медленной диссоциации из связи с ферментом рамиприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови. Эффективный период полувыведения рамиприла после приёма повторных доз 5 - 10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13 - 17 часов и больше при применении более низких доз (1,25 - 2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщаемой. После приёма внутрь разовой дозы рамиприла ни рамиприл, ни его метаболит не выявлялись в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект оказывает приём повторных доз. Пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентраций рамиприлата в плазме крови, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек. Пациенты с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции печени превращение рамиприла в рамиприлат происходит медленнее из-за снижения активности печёночных эстераз. У таких пациентов наблюдается увеличение уровней рамиприла в плазме крови. Однако максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови этих пациентов не отличалась от таковой у лиц с нормальной функцией печени. Гидрохлоротиазид. Всасывание. После приёма внутрь из желудочно-кишечного тракта всасывается 70 % гидрохлоротиазида. Максимальные концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови достигаются в течение 1,5 - 5 часов. Распределение. Для гидрохлоротиазида связывание с белками плазмы крови составляет около 40 %. Метаболизм. Гидрохлоротиазид метаболизируется в печени в очень незначительных количествах. Выведение. Гидрохлоротиазид выводится почками практически полностью (> 95 %) в неизменённом виде; 50 - 70 % разовой дозы выводится в течение 24 часов. Период полувыведения составляет 5 - 6 часов. Пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция гидрохлоротиазида снижена, а почечный клиренс гидрохлоротиазида пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц с здоровыми почками. Пациенты с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с циррозом печени фармакокинетика гидрохлоротиазида существенно не меняется. Не проводилось никаких исследований фармакокинетики гидрохлоротиазида у пациентов с сердечной недостаточностью. Рамиприл и гидрохлоротиазид. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида не влияло на их биодоступность. Комбинированный препарат может считаться биоэквивалентным препаратам, содержащим отдельные действующие вещества. Доклинические данные по безопасности. У крыс и мышей применение комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида в дозах до 10000 мг/кг массы тела не приводило к возникновению острых токсических явлений. Исследования с введением повторных доз крысам и обезьянам выявили только нарушения электролитного баланса. Исследования мутагенности и канцерогенности данной комбинации не проводились. Исследования репродуктивной токсичности показали, что комбинация является несколько более токсичной, чем любое из действующих веществ, взятое отдельно, однако ни одно из исследований не продемонстрировало тератогенных эффектов данной комбинации. Рамиприл. Обширные исследования мутагенности на нескольких тестовых моделях не показали никаких признаков мутагенных или генотоксических свойств рамиприла. Долгосрочные исследования на крысах и мышах не выявили никаких признаков туморогенного эффекта. Почечные канальцы с оксифильными клетками и канальцы с оксифильной гиперплазией клеток у крыс рассматриваются как реакция на функциональные и морфологические изменения, а не как неопластическая или пренеопластическая реакция. Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид не был генотоксичным in vitro в тесте Эймса на мутагенность штаммов Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 и TA 1538, а также в тесте на хромосомные аберрации яичников китайского хомячка (ЯКХ) или in vivo в анализах с хромосомами половых клеток мыши, хромосомами клеток костного мозга китайского хомячка и геном летальном признаке, сцепленном с полом, у дрозофилы. Положительные результаты были получены только в тестах in vitro на обмен сестринских хроматид ЯКХ (кластогенность) и в тестах на клетки лимфомы мыши (мутагенность) с использованием гидрохлоротиазида в концентрациях от 43 до 1300 мкг/мл, а также в анализе без дисьюнкции Aspergillus nidulans при неопределённой концентрации. Двухлетние исследования кормления мышей и крыс, проведённые под эгидой Национальной токсикологической программы США (НТП), не показали признаков канцерогенного потенциала гидрохлоротиазида для самок мышей (при применении в дозах до приблизительно 600 мг/кг/сутки) или самцов и самок крыс (при применении в дозах до приблизительно 100 мг/кг/сутки). Однако НТП выявила неоднозначные доказательства гепатоканцерогенности для самцов мышей. Клинические характеристики.

Лечение артериальной гипертензии. Применение этой фиксированной комбинации показано пациентам, у которых артериальное давление не контролируется должным образом при монотерапии рамиприлом или гидрохлоротиазидом.

- Повышенная чувствительность к действующему веществу рамиприлу или к другим ингибиторам АПФ (ангиотензинпревращающего фермента), гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, сульфонамидам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата (см. раздел «Состав»). - Наличие в анамнезе ангионевротического отёка (наследственного, идиопатического или ранее перенесённого на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II). - Артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильные состояния. - Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). - Одновременное применение ингибиторов АПФ и экстракорпоральных методов лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (такое применение может привести к анафилактоидным реакциям тяжёлой степени). Такие экстракорпоральные методы лечения включают диализ или гемофильтрацию с использованием определённых мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых) и аферез липопротеинов низкой плотности с использованием декстрана сульфата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или односторонний стеноз почечной артерии единственной функционирующей почки. - Тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ. - Клинически значимые нарушения электролитного баланса, течение которых может ухудшаться во время лечения препаратом (см. раздел «Особенности применения»). - Резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия. - Рефрактерная гипонатриемия. - Симптомная гиперурикемия (подагра). - Анурия. - Тяжёлое нарушение функции печени, печёночная энцефалопатия. - Беременность и планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). - Период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). - Одновременное применение препарата Тританце Плюс® с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или почечной дисфункцией (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м 2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). - Одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.

Клинические исследования продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в том числе развитие острой почечной недостаточности), по сравнению с применением только одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Противопоказанные комбинации. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск возникновения ангионевротического отёка (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение раммиприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана. Применение сакубитрила/валсартана следует начинать не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы препарата Тританце Плюс®. Методы экстракорпоральной терапии, при которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определённых мембран с высокой интенсивностью потока (например мембран из полиакрилонитрила), а также аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата – ввиду повышенного риска развития тяжёлых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или применении другого класса антигипертензивных средств. Комбинации, требующие особой осторожности. Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм и комбинацию фиксированных доз с сульфametоксазолом, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови. Антигипертензивные лекарственные средства (например диуретики) и другие действующие вещества, которые могут снижать артериальное давление (например нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь в высоких дозах, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Возможно увеличение риска возникновения артериальной гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы» в отношении диуретиков). Вазопрессорные симпатомиметики и другие действующие вещества (например эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект раммиприла. Рекомендуется регулярно контролировать артериальное давление. Кроме того, гидрохлоротиазид может ослаблять эффект вазопрессорных симпатомиметиков. Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить картину крови. Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»). Соли лития. Поскольку ингибиторы АПФ способны уменьшать экскрецию лития, это может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо регулярно контролировать уровень лития в плазме крови. При одновременном применении тиазидных диуретиков может повышаться риск токсичности лития и увеличиваться уже повышенный такой риск, обусловленный применением ингибиторов АПФ. Поэтому не рекомендуется одновременно применять комбинацию раммиприл/гидрохлоротиазид и литий. Противодиабетические средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Гидрохлоротиазид способен ослаблять действие противодиабетических препаратов. Поэтому в начале одновременного применения этих препаратов необходимо особенно тщательно контролировать уровни глюкозы в крови. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата Тританце Плюс®. Более того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может сопровождаться повышенным риском нарушения функции почек и увеличением уровня калия в крови. Пероральные антикоагулянты. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом антикоагулянтный эффект может ослабляться. Кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин В, карбеноксолон, употребление большого количества лакрицы, слабительные средства (при длительном применении) и другие калийуретические препараты или действующие вещества, которые уменьшают количество калия в плазме крови. Повышенный риск возникновения гипокалиемии. Препараты наперстянки, действующие вещества, способные увеличивать продолжительность интервала QT, антиаритмические средства. При наличии нарушений электролитного баланса (например гипокалиемии, гипомагниемии) проаритмические эффекты могут усиливаться, а антиаритмические эффекты — ослабляться. Лекарственные средства, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в сыворотке крови. Рекомендуется периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ-обследование, если гидрохлоротиазид применяют одновременно с препаратами, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в сыворотке крови (например гликозиды наперстянки и антиаритмические лекарственные средства), а также с нижеперечисленными препаратами, вызывающими полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (в том числе некоторые антиаритмические средства), поскольку гипокалиемия является фактором, способствующим развитию пируэтной тахикардии: - антиаритмические средства класса Iа (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); - антиаритмические средства класса III (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); - некоторые нейролептики (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол); - другие лекарственные средства (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения). Метилдопа. Возможен гемолиз. Холестирамин или другие ионообменные смолы, применяемые внутрь. Нарушение абсорбции гидрохлоротиазида. Сульфонамидные диуретики следует принимать не менее чем за 1 час до или через 4–6 часов после применения этих препаратов. Курареподобные миорелаксанты. Возможно усиление и увеличение продолжительности действия миорелаксантов. Соли кальция и препараты, повышающие уровень кальция в плазме крови. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом возможно увеличение концентрации кальция в плазме крови, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень кальция в плазме крови. Карбамазепин. Существует риск возникновения гипонатриемии вследствие усиления эффекта гидрохлоротиазида. Контрастные вещества, содержащие йод. При дегидратации, вызванной применением диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно при введении значительных доз контрастного вещества, содержащего йод. Пенициллин. Экскреция гидрохлоротиазида происходит в дистальных канальцах нефрона, в результате чего экскреция пенициллина снижается. Хинин. Гидрохлоротиазид уменьшает экскрецию хинина. Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих) или вилдаглиптин. Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отёка у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (например темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Следует соблюдать осторожность в начале такой терапии (см. раздел «Особенности применения»). Гепарин. Возможно повышение концентраций калия в сыворотке крови. Ингибиторы неприлизина (НЭП). Сообщалось об увеличении риска развития ангионевротического отёка при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибитора НЭП, например расекадотрила (см. раздел «Особенности применения»). Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на центральную нервную систему. Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений, таких как подагра. Алкоголь. Раммиприл может приводить к повышенной вазодилатации и таким образом потенцировать эффект алкоголя. Алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты. Могут усиливать ортостатическую артериальную гипотензию. Соль. Возможно ослабление антигипертензивного эффекта препарата при увеличении потребления соли. Бета-блокаторы и диазоксид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, с бета-блокаторами повышает риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида. Амантадин. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, увеличивают риск побочных эффектов, вызванных амантадином. Прессорные амины (например адреналин). Возможно ослабление эффекта прессорных аминов, но не в той мере, которая исключила бы их применение. Противоподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть необходимость в коррекции дозы урикозурических средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении тиазидов возможно повышение частоты реакций гиперчувствительности к аллопуринолу. Антихолинергические средства (например атропин, бипериден). Вследствие ослабления моторики желудочно-кишечного тракта и уменьшения скорости эвакуации из желудка биодоступность диуретиков тиазидного типа возрастает. Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов. Вследствие влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желёз (см. раздел «Особенности применения»). Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых. Считается, что такой эффект может также наблюдаться и в отношении других аллергенов.

Особые группы пациентов Беременность. Лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. За исключением случаев, когда продолжение лечения ингибитором АПФ / антагонистами рецепторов ангиотензина II является абсолютно необходимым, пациенток, планирующих забеременеть, необходимо перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого в период беременности признано безопасным. Как только будет диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ / антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать лечение другим препаратом (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Существуют доказательства в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе развития острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходимая, она должна применяться только под наблюдением специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией. Пациенты, у которых существует высокий риск развития артериальной гипотензии. Пациенты с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек вследствие подавления АПФ. Это особенно относится к случаям, когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначают впервые или впервые повышают дозу. Повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, требующее медицинского наблюдения, в том числе постоянного контроля артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов: - с тяжелой артериальной гипертензией; - с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью; - с гемодинамически значимой обструкцией путей притока или оттока крови из левого желудочка (например, со стенозом аортального или митрального клапана); - с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки; - с существующей или возможной нехваткой жидкости или электролитов (включая пациентов, получающих диуретики); - с циррозом печени и/или асцитом; - которым проводят большие хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, которые могут вызвать артериальную гипотензию. Перед началом лечения, как правило, рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или нехватки электролитов (однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие мероприятия следует тщательно взвесить с точки зрения риска перегрузки объемом). У пациентов с нарушениями функции печени ответ на лечение препаратом Тританце Плюс ® может быть либо усиленным, либо уменьшенным. Кроме того, у пациентов с тяжелым циррозом печени, сопровождающимся отеками и/или асцитом, активность ренин-ангиотензиновой системы может быть существенно повышенной; поэтому при лечении этих больных необходимо проявлять особую осторожность. Хирургическое вмешательство. Если это возможно, лечение ингибиторами АПФ, такими как раميприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства. Пациенты, у которых существует риск развития сердечной или церебральной ишемии при остой артериальной гипотензии. В начальной фазе лечения пациент нуждается в тщательном медицинском наблюдении. Первичный гиперальдостеронизм. Комбинация раميприл + гидрохлоротиазид не является препаратом выбора при лечении первичного гиперальдостеронизма. Однако, если раميприл + гидрохлоротиазид применять пациенту с первичным гиперальдостеронизмом, необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови. Пациенты пожилого возраста. См. раздел «Способ применения и дозы». Пациенты с заболеваниями печени. У пациентов с заболеваниями печени нарушения электролитного баланса, возникающие вследствие лечения диуретиками, такими как гидрохлоротиазид, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии. При печеночных расстройствах и при прогрессирующих заболеваниях печени тиазиды следует применять с осторожностью, поскольку эти препараты могут вызывать внутрипеченочный холестаз, а даже минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печеночной комы. Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Контроль функции почек. Функцию почек необходимо контролировать до и во время проведения лечения и соответствующим образом корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы») требуют особенно тщательного контроля. Существует риск ухудшения почечной функции, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки, с поражением почечных сосудов, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии. Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с заболеванием почек тиазиды могут спровоцировать появление уремии. У пациентов с нарушением функции почек могут возникать кумулятивные эффекты действующих веществ. Если прогрессирование почечной дисфункции становится очевидным, на что указывает увеличение количества остаточного азота, то следует тщательно взвесить вопрос продолжения лечения. Нужна возможность прекращения лечения диуретиком (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Нарушение электролитного баланса. Как и у всех пациентов, получающих лечение диуретиками, необходимо регулярно через соответствующие промежутки времени измерять уровень электролитов в плазме крови. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков может развиваться гипокалиемия, одновременное применение раميприла может уменьшить гипокалиемию, вызванную диуретиком. Риск развития гипокалиемии самый высокий у пациентов с циррозом печени, пациентов с увеличенным диурезом, у пациентов, получающих недостаточное количество электролитов, а также у пациентов, одновременно получающих лечение кортикостероидами и АКТГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В течение первой недели лечения следует определить исходные уровни калия в плазме крови. При выявлении сниженных уровней калия необходимо провести коррекцию. Может возникнуть дилюционная гипонатриемия. Низкие уровни натрия сначала могут быть бессимптомными, поэтому очень важно регулярное определение его количества. У пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени такие анализы следует проводить значительно чаще. Было продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. Контроль содержания электролитов: гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как Тританце Плюс®, возникала гиперкалиемия. К группе риска развития гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, лица пожилого возраста (от 70 лет), пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом или те, кто принимает соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация или метаболический ацидоз. Если показано одновременное применение указанных выше препаратов, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Контроль содержания электролитов: гипонатриемия. У отдельных пациентов, получавших раميприл, наблюдалось развитие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ) с последующим возникновением гипонатриемии. Рекомендуется регулярно проверять уровни натрия в сыворотке крови у больных пожилого возраста и у других пациентов с риском развития гипонатриемии. Печеночная энцефалопатия. У пациентов с заболеваниями печени нарушения электролитного баланса, возникающие вследствие лечения диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии. При возникновении печеночной энцефалопатии лечение следует немедленно отменить. Гиперкальциемия. Гидрохлоротиазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках, что может привести к возникновению гиперкальциемии. Это может искажать результаты тестов, проводимых с целью исследования функции паращитовидных желез. Ангионевротический отек. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая раميприл, сообщалось об ангионевротическом отеке (см. раздел «Побочные реакции»). Риск развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка, независимо от наличия или отсутствия нарушения дыхания) может повышаться у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, способные вызвать ангионевротический отек, такие как ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих) (например темсиролимус, эверолимус, сиролимус), вилдаглиптин или ингибиторы неприлизина (НЕП) (такие как рацекадотрил). Комбинированное лечение раميприлом и сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае возникновения ангионевротического отека лечение препаратом Тританце Плюс® следует немедленно прекратить и начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение не менее 12 - 24 часов и может быть выписан только после полного исчезновения симптомов. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как Тританце Плюс®, наблюдались случаи ангионевротического отека кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них). После прекращения приема ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека кишечника исчезали. Анафилактические реакции при гипосенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличиваются. Перед проведением гипосенсибилизации следует временно прекратить прием препарата Тританце Плюс®. Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза наблюдались редко. Также сообщалось о угнетении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения и при нарушении функции почек, а также у пациентов с сопутствующим коллагенозом (например системной красной волчанкой или склеродермией) и у тех, кто одновременно принимает другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Хориоидальный выпот, острая миопия и закрытоугольная глаукома. Гидрохлоротиазид, относящийся к сульфаниламидам, может обусловливать идиосинкратические реакции, приводящие к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптоматика характеризуется острым началом снижения остроты зрения или боли в глазах и в типичных случаях развивается в течение периода от нескольких часов до нескольких недель от начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может приводить к необратимой потере зрения. Первичные лечебные мероприятия предусматривают отмену гидрохлоротиазида как можно скорее. Если внутриглазное давление остается после этого неконтролируемым, необходимо немедленное медикаментозное или хирургическое вмешательство. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы относятся применение сульфаниламидов в анамнезе или аллергия на пенициллин. Этнические различия. Ингибиторы АПФ значительно чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие раميприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина. Спортсмены. Гидрохлоротиазид может дать положительный результат при проведении допинг-теста. Метаболические и эндокринные эффекты. Лечение тиазидами может вызвать нарушение толерантности к глюкозе. В некоторых случаях пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина и пероральных гипогликемических средств. При лечении тиазидами латентная форма сахарного диабета может перерасти в манифестную. Терапия тиазидными диуретиками может сопровождаться повышением уровней холестерина и триглицеридов. У некоторых больных применение тиазидных диуретиков может спровоцировать развитие гиперурикемии или острого приступа подагры. Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Как правило, этот кашель является непродуктивным, длительным и исчезает после прекращения лечения. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ. Немеланомный рак кожи. В двух эпидемиологических исследованиях, основанных на данных Национального реестра онкологических заболеваний Дании, был выявлен повышенный риск развития немеланомного рака кожи (НМРК) [базальноклеточной карциномы (БКК) и плоскоклеточной карциномы (ПКК)] при увеличении совокупной дозы гидрохлоротиазида. Возможным механизмом развития НМРК может быть фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида. Пациентам, принимающим гидрохлоротиазид, следует сообщить о риске развития НМРК и посоветовать регулярно проверять состояние кожных покровов на наличие новообразований, а также немедленно сообщать врачу о появлении любых подозрительных образований на коже. С целью уменьшения риска развития рака кожи пациентов следует проинформировать о возможных профилактических мерах, таких как ограничение воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей и обеспечение надлежащей защиты кожи при таком воздействии. Необходимо как можно скорее провести исследование подозрительных образований на коже, в том числе выполнить биопсию с гистологическим исследованием материала. Пациентам с НМРК в анамнезе также может потребоваться пересмотр целесообразности применения гидрохлоротиазида (см. также раздел «Побочные реакции»). Острая респираторная токсичность. После приема гидрохлоротиазида сообщалось о очень редких тяжелых случаях острой респираторной токсичности, в том числе о остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС). Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. Вначале симптомы включают одышку, лихорадку, нарушение функции легких и гипотензию. Если есть подозрение на диагноз ОРДС, следует отменить препарат и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приема гидрохлоротиазида. Прочие. У пациентов, независимо от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, могут возникать реакции повышенной чувствительности. Сообщалось о возможности обострения или активизации системной красной волчанки. Содержание натрия. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия.

Препарат противопоказан к применению беременным или женщинам, планирующим забеременеть. Если во время лечения этим препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Кормление грудью. Препарат Тританс Плюс® противопоказан к применению в период кормления грудью. Количество рамиприла и гидрохлоротиазида, проникающее в грудное молоко, таково, что при применении терапевтических доз рамиприла и гидрохлоротиазида младенец, находящийся на грудном вскармливании, может подвергнуться их воздействию. Поскольку нет надлежащих данных о применении рамиприла во время кормления грудью, желательно отдавать предпочтение другим лекарственным средствам, применение которых в период кормления грудью является более безопасным, особенно при грудном вскармливании новорожденных или недоношенных младенцев.

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко. Применение тиазида женщинам, кормящим грудью, сопровождалось уменьшением или даже полным прекращением выработки молока. Может возникать повышенная чувствительность к производным сульфонамида, гипокалиемия и ядерная желтуха. Поскольку применение обоих действующих веществ может приводить к тяжелым нежелательным эффектам у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении либо грудного вскармливания, либо лечения, в зависимости от важности этой терапии для женщины.

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводилось. Некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции, что является рискованным в тех ситуациях, когда эти качества имеют особенно большое значение (например, при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами). Это особенно касается начала лечения или перехода на применение других препаратов. После приёма первой дозы или последующего повышения дозы нежелательно управлять транспортным средством или работать с другими механизмами в течение нескольких часов.

Для перорального применения. Для достижения рекомендуемой дозировки применяют таблетки с соответствующим содержанием действующих веществ. Препарат рекомендуется принимать 1 раз в сутки в одно и то же время, желательно утром. Препарат можно принимать до, во время и после еды, поскольку приём пищи не влияет на биодоступность препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Их нельзя разжёвывать или измельчать. Взрослые. Дозу следует корректировать индивидуально, в зависимости от особенностей пациента (см. раздел «Особенности применения») и уровней артериального давления. Применение фиксированной комбинации раميприла и гидрохлоротиазида, как правило, рекомендуется только после титрования доз каждого из её отдельных компонентов. Лечение начинают с наименьшей возможной дозы. В случае необходимости дозу можно постепенно увеличивать до достижения целевого показателя артериального давления. Максимальная суточная доза составляет 10 мг раميприла и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки, что соответствует 2 таблеткам Тританс Плюс Ò 5 мг/12,5 мг. Особые группы пациентов. Пациенты, получающие диуретики. Рекомендуется проявлять осторожность, поскольку у пациентов, получающих диуретики, в начале лечения препаратом может возникать артериальная гипотензия. Перед тем как начать лечение препаратом, следует уменьшить дозу диуретика или прекратить его применение. Если отменить диуретик невозможно, рекомендуется начинать лечение с наименьшей возможной дозы раميприла (1,25 мг в сутки) в виде нефиксированной комбинации. В дальнейшем рекомендуется перейти на начальную суточную дозу, не превышающую 2,5 мг раميприла / 12,5 мг гидрохлоротиазида*. Пациенты с нарушением функции почек. Из-за наличия гидрохлоротиазидного компонента препарат противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью [(клиренс креатинина < 30 мл/мин (см. раздел «Противопоказания»)]. Пациентам с нарушением функции почек могут быть показаны более низкие дозы препарата. Пациентов с клиренсом креатинина 30 - 60 мл/мин следует лечить только с применением наименьшей дозы фиксированной комбинации раميприла/гидрохлоротиазида после монотерапии раميприлом. Максимальная суточная доза* составляет 5 мг раميприла и 25 мг гидрохлоротиазида, поэтому препарат Тританс Плюс Ò 10 мг / 12,5 мг запрещено применять пациентам с нарушением почечной функции средней степени тяжести. Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени лечение препаратом следует начинать исключительно под тщательным медицинским наблюдением. Максимальная суточная доза* в таких случаях составляет 2,5 мг раميприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Поэтому более высокие дозы, в том числе препарат Тританс Плюс Ò 10 мг/12,5 мг, запрещено применять пациентам с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести. Препарат противопоказан при тяжёлом нарушении функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, особенно у очень пожилых и немощных пациентов, а дальнейшее титрование дозы следует проводить более постепенно ввиду более высокой вероятности возникновения побочных реакций. * Для достижения необходимой дозировки следует применять комбинацию препаратов в соответствующей дозировке.

Препарат не рекомендуется применять детям, поскольку недостаточно данных относительно его эффективности и безопасности для таких пациентов.

Симптомами передозировки являются стойкий диурез, чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, нарушения электролитного баланса, почечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, нарушения сознания, в том числе кома, эпилептические припадки, мозговые судороги, парез и паралитическая кишечная непроходимость. Передозировка гидрохлоротиазида может привести к острой задержке мочи у пациентов, предрасположенных к этому (например, с гиперплазией предстательной железы), тахикардии, слабости, головокружению, спазмам мышц, полиурии, олигурии, анурии, гипокалиемии, гипонатриемии, гипохлоремии, алкалозу, повышению уровня азота мочевины в крови (в основном почечная недостаточность). Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента. Лечение симптоматическое и поддерживающее. К лечебным мероприятиям относятся первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также мероприятия, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, в том числе введение агонистов альфа-1 адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Раминиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится путем гемодиализа.

Краткое описание профиля безопасности

Профиль безопасности препарата раминиприл + гидрохлоротиазид содержит данные о побочных эффектах, возникающих вследствие артериальной гипотензии и/или уменьшения объёма циркулирующей крови вследствие увеличения диуреза. Действующее вещество раминиприл может вызывать постоянный кашель, тогда как действующее вещество гидрохлоротиазид может нарушать метаболизм глюкозы, жиров и мочевой кислоты. Обе субстанции оказывают необратимое действие на уровень калия в плазме крови. К тяжёлым побочным реакциям относятся ангионевротический отёк или анафилактоидные реакции, нарушения функции печени или почек, панкреатит, тяжёлые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.

Перечень побочных эффектов в виде таблицы

Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (не может быть рассчитана по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке убывания степени тяжести.

Таблица 2

Классы систем органов | Часто | Нечасто | Очень редко | Неизвестно

Сердечные нарушения: ишемия миокарда, включая стенокардию; тахикардия; аритмия; ощущение усиленного сердцебиения; периферические отёки | Инфаркт миокарда, ортостатическая артериальная гипотензия | — | —

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: уменьшение количества лейкоцитов, уменьшение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, гемолитическая анемия, снижение количества тромбоцитов | Апластическая анемия | Угнетение функции костного мозга; нейтропения, в том числе агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия; гемоконцентрация при задержке жидкости | —

Нарушения со стороны нервной системы: головная боль, головокружение | Вертиго, парестезия, тремор, нарушения равновесия, ощущение жжения, дисгевзия, агевзия | Церебральная ишемия, в том числе ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака; нарушения психомоторных функций, паросмия | —

Нарушения со стороны органов зрения: нарушения зрения, включая нечёткость зрения, конъюнктивит | Ксантопсия, уменьшение слезоотделения вследствие действия гидрохлоротиазида; хориоидальный выпот, вторичная острая закрытоугольная глаукома и/или острая миопия вследствие действия гидрохлоротиазида | — | —

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта: звон в ушах | Нарушения слуха | — | —

Респираторные, грудные и медиастинальные нарушения: непродуктивный раздражающий кашель, бронхит | Синусит, одышка, заложенность носа | Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»). Бронхоспазм, в том числе обострение бронхиальной астмы; аллергический альвеолит; респираторный дистресс, в том числе пневмонит и некардиогенный отёк лёгких вследствие действия гидрохлоротиазида | —

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, расстройства пищеварения, неприятные ощущения в животе, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит вследствие действия гидрохлоротиазида | Рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боль в верхней части живота, сухость во рту | Панкреатит (в единичных случаях сообщалось о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отёк тонкого кишечника, сиалоаденит вследствие действия гидрохлоротиазида | —

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность; увеличение мочеотделения; повышение уровня мочевины в крови и креатинина | Ухудшение течения фоновой протеинурии, интерстициальный нефрит вследствие действия гидрохлоротиазида | — | —

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отёк; в очень исключительных случаях – нарушение проходимости дыхательных путей вследствие ангионевротического отёка, которое может иметь летальный исход; псориазиформный дерматит; гипергидроз; высыпания, в частности макулопапулёзные; зуд; алопеция | Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность, онихолиз, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница, системная красная волчанка вследствие действия гидрохлоротиазида | — | —

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия | Артралгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, мышечно-скелетная скованность, тетанические судороги вследствие действия гидрохлоротиазида | — | —

Нарушения со стороны эндокринной системы: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона | — | — | —

Метаболические и алиментарные нарушения: неудовлетворительный контроль сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты, обострение подагры, повышение уровня холестерина и/или триглицеридов вследствие действия гидрохлоротиазида | Анорексия, снижение аппетита, снижение уровня калия в плазме, ощущение жажды вследствие действия гидрохлоротиазида | Повышение уровня калия в плазме вследствие действия раминиприла; снижение уровня натрия в плазме крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация, гипохлоремический алкалоз, который может индуцировать печёночную энцефалопатию или печёночную кому вследствие действия гидрохлоротиазида | —

Сосудистые нарушения: артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, приливы | Тромбоз вследствие значительного уменьшения объёма циркулирующей крови, сосудистый стеноз, гипоперфузия, синдром Рейно, васкулит, некротизирующий ангиит | — | —

Общие нарушения и реакции в месте введения: повышенная утомляемость, астения | Боль в груди, пирексия | Истощение | —

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические или анафилактоидные реакции на раминиприл или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид, повышение уровня антинуклеарных антител | — | — | —

Гепатобилиарные нарушения: холестатический или цитолитический гепатит (в очень исключительных случаях – с летальным исходом), повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгатов билирубина, калькулёзный холецистит вследствие действия гидрохлоротиазида | Острая печёночная недостаточность, холестатическая желтуха, поражение печёночных клеток | — | —

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: транзиторная эректильная импотенция | Снижение либидо, гинекомастия | — | —

Нарушения со стороны психики: угнетение настроения, апатия, тревожность, нервозность, нарушения сна, включая сонливость | Спутанность сознания, беспокойство, нарушения внимания | — | —

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (в том числе кисты и полипы): немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклетočная карцинома): на основании данных эпидемиологических исследований была выявлена взаимосвязь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРК (см. также разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). | — | — | —

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях, используя системы фармаконадзора.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

№ 28 (14х2): по 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту

САНОФИ С.Р.Л.

С.С. 17 КМ 22, СКОППИТО (АКВИЛА), 67019, Италия .