Триномія 100 мг/40 мг/5 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТРИНОМИЯ ® (TRINOMIA ® )

действующие вещества: 1 капсула содержит 100 мг кислоты ацетилсалициловой, 40 мг аторвастатина (в виде 43,38 мг аторвастатина кальция тригидрата) и 2,5 мг рамиприла; 1 капсула содержит 100 мг кислоты ацетилсалициловой, 40 мг аторвастатина (в виде 43,38 мг аторвастатина кальция тригидрата) и 5 мг рамиприла; 1 капсула содержит 100 мг кислоты ацетилсалициловой, 40 мг аторвастатина (в виде 43,38 мг аторвастатина кальция тригидрата) и 10 мг рамиприла; вспомогательные вещества: для капсул 100 мг/40 мг/2,5 мг: для таблеток кислоты ацетилсалициловой: целлюлоза микрокристаллическая 101; натрия крахмалгликолят (тип A); тальк; Opadry AMB White OY-B-28920; для таблеток аторвастатина: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный; кальция карбонат; гидроксипропилцеллюлоза; полисорбат 80; кроповидон тип А; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry Pink 06O34427; для таблеток рамиприла: гипromеллоза 2910; крахмал прежелатинизированный 1500; целлюлоза микрокристаллическая 200, натрия стеарилфумарат; Opadry AMB Yellow 80W32039; твердая капсула: желатин; титана диоксид (Е 171); чернила черные: шеллак; железа оксид черный (Е 172); пропиленгликоль; аммиака раствор концентрированный; гидроксид калия; для капсул 100 мг/40 мг/5 мг: для таблеток кислоты ацетилсалициловой: целлюлоза микрокристаллическая 101; натрия крахмалгликолят (тип A); тальк; Opadry AMB White OY-B-28920; для таблеток аторвастатина: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный; кальция карбонат; гидроксипропилцеллюлоза; полисорбат 80; кроповидон тип А; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry Pink 06O34427; для таблеток рамиприла: гипromеллоза 2910; крахмал прежелатинизированный 1500; целлюлоза микрокристаллическая 200, натрия стеарилфумарат; Opadry AMB Yellow 80W32656; твердая капсула: желатин; титана диоксид (Е 171); железа оксид желтый (Е 172); железа оксид красный (Е 172); чернила черные: шеллак; железа оксид черный (Е 172); пропиленгликоль; аммиака раствор концентрированный; гидроксид калия; для капсул 100 мг/40 мг/10 мг: для таблеток кислоты ацетилсалициловой: целлюлоза микрокристаллическая 101; натрия крахмалгликолят (тип A); тальк; Opadry AMB White OY-B-28920; для таблеток аторвастатина: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный; кальция карбонат; гидроксипропилцеллюлоза; полисорбат 80; кроповидон тип А; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry Pink 06O34427; для таблеток рамиприла: гипromеллоза 2910; крахмал прежелатинизированный 1500; целлюлоза микрокристаллическая 200, натрия стеарилфумарат; Opadry AMB Yellow 80W32880; твердая капсула: желатин; титана диоксид (Е 171); железа оксид желтый (Е 172); железа оксид красный (Е 172); чернила черные: шеллак; железа оксид черный (Е 172); пропиленгликоль; аммиака раствор концентрированный; гидроксид калия.

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: для капсул 100 мг/40 мг/2,5 мг: непрозрачные твёрдые желатиновые капсулы размером 0 с корпусом и колпачком белого цвета с надписью «AAR 100/40/2.5», содержащие две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые плёночной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «AS», две таблетки аторвастатина, покрытые плёночной оболочкой, розового цвета с гравировкой «AТ», и одну таблетку рамиприла, покрытую плёночной оболочкой, бледно-жёлтого цвета с гравировкой «R2»; для капсул 100 мг/40 мг/5 мг: непрозрачные твёрдые желатиновые капсулы размером 0 с колпачком оранжевого цвета и корпусом белого цвета с надписью «AAR 100/40/5», содержащие две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые плёночной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «AS», две таблетки аторвастатина, покрытые плёночной оболочкой, розового цвета с гравировкой «AТ», и одну таблетку рамиприла, покрытую плёночной оболочкой, бледно-жёлтого цвета с гравировкой «R5»; для капсул 100 мг/4 0 мг/10 мг: непрозрачные твёрдые желатиновые капсулы размером 0 с корпусом и колпачком оранжевого цвета с надписью «AAR 100/40/10», содержащие две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые плёночной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «AS», две таблетки аторвастатина, покрытые плёночной оболочкой, розового цвета с гравировкой «AТ», и одну таблетку рамиприла, покрытую плёночной оболочкой, бледно-жёлтого цвета с гравировкой «R1».

Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Липидмодифицирующие препараты, комбинации. Аторвастатин, ацетилсалициловая кислота и рамиприл. Код АТХ С10В Х06.

Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов. Такое воздействие на тромбоциты обусловлено ацетилированием циклооксигеназы. Это необратимо ингибирует синтез тромбоксана А2 (который стимулирует агрегацию тромбоцитов и оказывает сосудосуживающее действие) в тромбоцитах. Указанный эффект является постоянным и обычно длится в течение всей 8-дневной жизни тромбоцитов. Ацетилсалициловая кислота также подавляет синтез простациклина (простагландина, который ингибирует агрегацию тромбоцитов, но оказывает сосудорасширяющее действие) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Этот эффект носит временный характер. После того как ацетилсалициловая кислота выводится из крови, ядросодержащие эндотелиальные клетки вновь начинают синтезировать простациклин. В результате одна низкая суточная доза ацетилсалициловой кислоты (< 100 мг/сутки) вызывает ингибирование тромбоксана А2 в тромбоцитах без существенного влияния на синтез простациклина. Ацетилсалициловая кислота также относится к группе кислотообразующих нестероидных противовоспалительных средств с обезболивающими, жаропонижающими и противовоспалительными свойствами. Механизм их действия заключается в необратимом ингибировании ферментов циклооксигеназы, участвующих в синтезе простагландинов. Более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты применяют для лечения легкой и умеренной боли, повышенной температуры тела, а также для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит. Экспериментальные данные показали, что при одновременном применении с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты ибупрофен может подавлять агрегацию тромбоцитов. В исследовании, в ходе которого сравнивали эффект приема однократной дозы 400 мг ибупрофена за 8 часов до или за 30 минут до приема 81 мг ацетилсалициловой кислоты (в виде таблетки с немедленным высвобождением), наблюдалось снижение влияния ацетилсалициловой кислоты на формирование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. Однако эти данные ограничены, поскольку существует неопределенность относительно экстраполяции таких данных на клиническую практику. Поэтому нет соответствующего вывода относительно регулярного применения ибупрофена, и данные о соответствующем клиническом эффекте, который может считаться связанным с эпизодическим применением ибупрофена, отсутствуют. Аторвастатин Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, определяющего скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзима А в мевалонат, являющийся предшественником стеролов, в том числе холестерина. Триглицериды и холестерин в печени встраиваются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется преимущественно путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП (ЛПНП-рецепторы). Аторвастатин снижает уровень холестерина в плазме крови и концентрацию липопротеинов в сыворотке крови путем подавления ГМГ-КоА-редуктазы, а впоследствии — биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и длительное увеличение активности рецептора ЛПНП в сочетании с благоприятным изменением качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина (ХС) ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими лекарственными средствами). Аторвастатин продемонстрировал способность снижать концентрацию общего холестерина (30‒46 %), ХС ЛПНП (41‒61 %), аполипопротеина В (34‒50 %) и триглицеридов (14‒33 %), одновременно вызывая разнонаправленное увеличение концентраций ХС ЛПВП и аполипопротеина А1 в ходе исследования дозозависимости такого эффекта. Эти результаты согласуются с данными о больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Было доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП и аполипопротеина В уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти вследствие этих заболеваний. Рамиприл Механизм действия. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, ингибирует фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент; киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное вещество сосудосуживающего действия ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует выделение альдостерона, рамиprilat вызывает снижение секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения), страдающих артериальной гипертензией (как правило, пациенты с гипертензией с низким уровнем ренина), средний ответ на монотерапию ингибитором АПФ был ниже, чем у пациентов других рас. Фармакодинамические эффекты Гипотензивные свойства. Применение рамиприла вызывает заметное снижение периферического артериального сопротивления. Обычно почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации не изменяются. Применение рамиприла снижает артериальное давление у пациентов с артериальной гипертензией в положении стоя и лежа без компенсаторного роста частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов начало антигипертензивного эффекта разовой дозы становится очевидным через 1–2 часа после приема внутрь. Максимальный эффект разовой дозы обычно достигается через 3–6 часов после приема внутрь. Антигипертензивный эффект разовой дозы обычно длится в течение 24 часов. При продолжении применения рамиприла максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 3–4 недели. Установлено, что при долгосрочной терапии антигипертензивный эффект поддерживается в течение 2 лет. Внезапное прекращение лечения рамиприлом не вызывает быстрого и чрезмерного рикошетного повышения артериального давления. Сердечная недостаточность. В качестве дополнения к традиционной терапии диуретиками и вспомогательными сердечными гликозидами рамиприл продемонстрировал свою эффективность у пациентов с сердечной недостаточностью функциональных классов II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Препарат оказывал благоприятное действие на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, снижение общего периферического сосудистого сопротивления, увеличение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также снижал нейроэндокринную активацию.

Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота метаболизируется в ее основной активный метаболит салициловую кислоту до, во время и после абсорбции. Метаболиты выводятся преимущественно почками. Помимо салициловой кислоты, основными метаболитами ацетилсалициловой кислоты являются конъюгат глицина салициловой кислоты (салицилурová кислота), глюкуронидный эфир и сложный эфир салициловой кислоты (салицилфенол глюкуронид и салицилацил глюкуронид), а также гентизиновая кислота, образующаяся путем окисления салициловой кислоты и ее конъюгата глицина. Абсорбция ацетилсалициловой кислоты после перорального приема является быстрой, полной и зависит от галеновых препаратов. Гидролиз ацетильного остатка ацетилсалициловой кислоты в некоторой степени происходит при прохождении через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Максимальные концентрации в плазме достигаются через 10–20 минут после приема (ацетилсалициловая кислота) или через 0,3–2 часа (общий салицилат). После приема разовой дозы пища не влияет на общую экспозицию лекарственного средства, но задерживает время до достижения максимальной концентрации (t max) ацетилсалициловой кислоты на 1,1 часа и снижает C max примерно на 42 %. Кинетика выведения салициловой кислоты в значительной степени зависит от дозы, поскольку способность метаболизировать салициловую кислоту ограничена (период полувыведения колеблется от 2 до 30 часов). Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет всего несколько минут; период полувыведения салициловой кислоты составляет 2 часа после приема дозы 0,5 г ацетилсалициловой кислоты, 4 часа после приема 1 г и увеличивается до 20 часов после приема однократной дозы 5 г. Связывание с белками плазмы у человека зависит от концентрации; были зарегистрированы значения в диапазоне от 49 % до более чем 70 % (ацетилсалициловая кислота) и от 66 % до 98 % (салициловая кислота) соответственно. Салициловая кислота обнаруживается в ликворе и синовиальной жидкости после приема ацетилсалициловой кислоты. Салициловая кислота проходит через плаценту и проникает в грудное молоко. Аторвастатин Абсорбция. Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема; максимальные концентрации в плазме (C max) достигаются в течение 1–2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. После перорального приема биодоступность аторвастатина в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет от 95 % до 99 % по сравнению с пероральным раствором. Абсолютная биодоступность аторвастатина равна примерно 12 %, а системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы – примерно 30 %. Низкая системная доступность объясняется досистемным очищением в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом первого прохождения через печень. После приема разовой дозы пища не влияет на общую экспозицию лекарственного средства, но задерживает время до достижения максимальной концентрации (t max) аторвастатина на 1,7 часа и снижает C max примерно на 47 %. Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет ≥ 98 %. Биотрансформация. Аторвастатин метаболизируется под действием цитохрома Р450 3А4 до орто- и парагидроксилированных производных и других продуктов бета-окисления. Помимо других путей метаболизма, эти продукты далее подвергаются глюкуронидации. В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты вызывают подавление ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентное ее подавлению аторвастатином. Ингибирующее действие препарата на ГМГ-КоА-редуктазу почти на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов. Выведение. Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин не подвергается значительной печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет около 14 часов. Период полуактивности ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 20–30 часов благодаря наличию активных метаболитов. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, органического анионтранспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат белка множественной лекарственной резистентности 1 (MDR1) эфлюксного транспортера и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать кишечную абсорбцию и биллиарный клиренс аторвастатина. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови выше у здоровых участников пожилого возраста, чем у молодых участников, тогда как гиполипидемические эффекты были сопоставимы с наблюдавшимися у молодых пациентов.

В открытом 8-недельном исследовании дети со стадией по Таннеру 1 (N = 15) и стадией по Таннеру ≥ 2 (N = 24) в возрасте 6–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходным ХС ЛПНП ≥ 4 ммоль ммоль/л соответственно получали аторвастатин, жевательные таблетки, по 5 или 10 мг или таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 или 20 мг один раз в сутки. Масса тела была единственной значимой ковариатой в модели ФК группы аторвастатина. После перорального приема клиренс аторвастатина у детей оказался таким же, как и у взрослых при аллометрическом масштабировании по массе тела. Последовательное снижение уровня ХС ЛПНП и общего ХС наблюдалось в диапазоне воздействия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина. Пол. Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови женщин отличается от таковой у мужчин (у женщин примерно на 20 % выше показатель С max и на 10 % ниже показатель AUC). Эти различия не были клинически значимыми и не приводили к существенным клиническим различиям воздействия на липиды у мужчин и женщин. Почечная недостаточность. Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови, на его липидный эффект и его активные метаболиты. Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени концентрация аторвастатина и его активных метаболитов повышается (примерно в 16 раза по C max и в 11 раза по AUC) у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени (класс В по шкале Чайлд–Пью). Полиморфизм SLCO1B1. Захват клетками печени ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина, осуществляется с помощью транспортного белка OATP1B1. Пациенты с полиморфизмом SLCO1B1 имеют риск усиления экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»). Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с 2,4-кратным повышением экспозиции аторвастатина (AUC) по сравнению с пациентами без такого варианта генотипа (c.521TT). У этих пациентов также возможно генетическое нарушение захвата аторвастатина клетками печени. Потенциальное влияние на эффективность неизвестно. Рамиприл. Абсорбция. После перорального приема рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение одного часа. С учетом выведения с мочой степень поглощения составляет не менее 56 % и существенно не зависит от наличия пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приема 2,5 и 5 мг рамиприла составляет 45 %. После приема однократной дозы пища снижает среднюю AUC на 26 % и задерживает время до максимальной концентрации (Т max) рамиприла на 1,2 часа и снижает C max примерно на 69 %. Влияние пищи на AUC и C max рамиприла не считается клинически значимым. Максимальная плазменная концентрация рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2–4 часа после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается примерно через 4 дня лечения. Распределение. Связывание с белками плазмы крови рамиприла составляет примерно 73 %, а рамиприлата – около 56 %. Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата и дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты, а также глюкуронидов рамиприла и рамиприлата. Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови является многофазным. Из-за мощного насыщенного связывания с АПФ и медленной диссоциации из связи с ферментом рамиприлат демонстрирует пролонгированную терминальную фазу выведения даже при очень низких плазменных концентрациях. Эффективный период полувыведения рамиприлата после приема повторных доз 5–10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13–17 часов и является более длительным при применении более низких доз (1,25–2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщаемой. После перорального приема разовой дозы ни рамиприл, ни его метаболит не выявлялись в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект дает прием повторных доз. Пациенты с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Выведение рамиприлата почками снижается у пациентов с нарушениями функции почек, а почечный клиренс рамиприлата пропорционально связан с клиренсом креатинина. Это приводит к повышенным концентрациям рамиприлата в плазме крови, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек. Пациенты с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушениями функции печени метаболизм рамиприла до рамиприлата замедлялся из-за снижения активности печеночных эстераз и повышения уровня рамиприла в плазме крови. Однако пиковые концентрации рамиприлата у этих пациентов не отличаются от наблюдаемых у лиц с нормальной функцией печени. Клинические характеристики.

Вторичная профилактика осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у взрослых пациентов, когда обеспечивается адекватный контроль при терапии монокомпонентными средствами в эквивалентных терапевтических дозах.

- Гиперчувствительность к действующим веществам или другим компонентам препарата, другим салицилатам, нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или тартразину. - Гиперчувствительность к сое или арахису. - Астма или другие аллергические реакции в анамнезе, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных анальгетиков / противовоспалительных средств. - Острая или рецидивирующая язва желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе и/или желудочно-кишечные кровотечения или другие виды кровотечений, такие как цереброваскулярные кровоизлияния. - Гемофилия и другие нарушения свёртывания крови. - Почечная и печёночная недостаточность тяжёлой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»). - Нахождение на гемодиализе (см. раздел «Способ применения и дозы»). - Сердечная недостаточность тяжёлой степени. - Совместное применение с метотрексатом в дозе 15 мг или более/неделю (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение препарата Триномия® с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). - Назальные полипы, связанные с астмой, вызванной или обостряющейся при применении ацетилсалициловой кислоты. - Заболевания печени или необъяснимое постоянное повышение уровня трансаминаз сыворотки более чем в 3 раза по сравнению с нормой (см. раздел «Особенности применения»). - Период беременности, период грудного вскармливания; противопоказано женщинам репродуктивного возраста, не применяющим эффективные методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). - Совместное применение с типранавиром или ритонавиром из-за риска развития рабдомиолиза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Совместное применение с циклоспорином из-за риска развития рабдомиолиза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Ангионевротический отёк в анамнезе (наследственный, идиопатический или вызванный применением ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II). - Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной функционирующей почки. - Гипотензивные или гемодинамически нестабильные состояния (противопоказания к раميприлу). - Детский возраст (до 18 лет). У детей до 16 лет при лихорадке, гриппе или ветряной оспе существует риск развития синдрома Рейе. - Лечение гепатита С противовирусными средствами глекапревир/пибрентасвир. - Совместное применение с сакубитрилом/валсартаном. Препарат Триномия® не следует принимать раньше, чем через 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. также разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ацетилсаліцилова кислота: фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємодії Влияние на ацетилсалициловую кислоту лекарственных средств, применяемых совместно Другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как тиклопидин и клопидогрел, могут удлинить время свертывания крови. Другие нестероидные анальгетики/противовоспалительные и противоревматические средства. Эти препараты повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений и язв. Системные глюкокортикоиды (за исключением гидрокортизона как заместительной терапии при болезни Аддисона). Системные глюкокортикоиды повышают риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечения. Диуретики. НПВП могут вызывать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с дегидратацией. При одновременном применении препарата Триномия ® и диуретиков рекомендуется контролировать надлежащую гидратацию пациентов. Алкоголь. Алкоголь повышает риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечения. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС повышают риск развития кровотечения, в том числе желудочно-кишечного, вследствие синергического эффекта. Урикозурические средства. Совместное применение с препаратом Триномия ® снижает эффект средств, способствующих выведению мочевой кислоты, и повышает плазменные уровни ацетилсалициловой кислоты вследствие снижения ее выведения. Метамизол. При совместном применении метамизол может снижать влияние ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует с осторожностью применять пациентам, принимающим низкие дозы аспирина для кардиопротекции. Влияние ацетилсалициловой кислоты на лекарственные средства, применяемые одновременно Антикоагулянтная и тромболитическая терапия. Ацетилсалициловая кислота повышает риск развития кровотечения при применении до или во время антикоагулянтной и тромболитической терапии. Поэтому следует наблюдать за пациентами, нуждающимися в антикоагулянтном и тромболитическом лечении, на предмет признаков наружного или внутреннего кровотечения. Дигоксин. НПВП повышают концентрацию дигоксина в плазме крови. При одновременном применении с препаратом Триномия ® или при его отмене рекомендуется проводить мониторинг уровня дигоксина в плазме крови. Противодиабетические средства, включая инсулин. Совместное применение препарата Триномия ® с противодиабетическими средствами, включая инсулин, повышает гипогликемический эффект этих средств. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови (см. ниже подраздел «Раміприл: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия. Меры предосторожности при применении»). Метотрексат. Салицилаты могут вытеснять метотрексат из связей с белками плазмы крови и уменьшать его почечный клиренс, что приводит к токсическим концентрациям метотрексата в плазме. Одновременное применение с метотрексатом в дозе 15 мг или более/неделю противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При приеме дозы метотрексата ниже 15 мг/неделю следует проводить мониторинг функции почек и клинического анализа крови, особенно в начале лечения. Вальпроевая кислота. Салицилаты могут вытеснять вальпроевую кислоту из связей с белками плазмы крови и уменьшать ее метаболизм вследствие повышения ее плазменных концентраций. Ибупрофен. Данные о возможном взаимодействии при совместном применении ацетилсалициловой кислоты и ибупрофена, принимаемого длительное время, отсутствуют, хотя данные некоторых исследований показали снижение влияния на агрегацию тромбоцитов (см. раздел «Фармакодинамика»). Антациды. Антациды могут повысить почечное выведение салицилатов вследствие подщелачивания мочи. Ингибиторы АПФ. Хотя поступали сообщения о том, что ацетилсалициловая кислота может уменьшать положительное влияние ингибиторов АПФ вследствие снижения синтеза вазодилатирующих простагландинов, некоторые исследования выявили, что негативное взаимодействие с ингибиторами АПФ возникает при применении высоких (то есть ≥ 325 мг), а не низких (то есть ≤ 100 мг) доз аспирина. Циклоспорин. НПВП могут повысить нефротоксичность циклоспорина вследствие эффектов, опосредованных почечными простагландинами. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек, особенно у пациентов пожилого возраста. Ванкомицин. Ацетилсалициловая кислота повышает риск возникновения ототоксичности ванкомицина. Интерферон. Ацетилсалициловая кислота снижает активность интерферона α. Литий. НПВП снижают выведение лития, повышая его плазменные уровни, которые могут достигать токсичных значений. Совместное применение лития и НПВП не рекомендуется. Если применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать плазменные концентрации лития в начале, при корректировке дозы и при отмене лечения. Барбитураты. Ацетилсалициловая кислота повышает плазменные уровни барбитуратов. Зидовудин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные уровни зидовудина вследствие конкурентного ингибирования образования его глюкуронида или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Фенитоин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные уровни фенитоина. Лабораторные исследования. Ацетилсалициловая кислота может повлиять на результаты следующих анализов: - Кровь: повышение уровней (биологическое) трансаминаз (АЛТ и АСТ), щелочной фосфатазы, аммиака, билирубина, холестерина, креатинкиназы, дигоксина, свободного тироксина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), тироксинсвязывающего глобулина, триглицеридов, мочевой кислоты и вальпроевой кислоты; повышение уровней (аналитическое вмешательство) глюкозы, парацетамола и общего количества белков; снижение уровней (биологическое) свободного тироксина, глюкозы, фенитоина, ТТГ, ТТГ-СГ, тироксина, триглицеридов, трийодтиронина, мочевой кислоты и клиренса креатинина; снижение уровней (аналитическое вмешательство) трансаминаз (АЛТ), альбумина, щелочной фосфатазы, холестерина, креатинкиназы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и общего количества белков. - Моча: снижение уровней (биологическое) эстриола; снижение уровней (аналитическое вмешательство) 5-гидроксииндолуксусной кислоты, 4-гидрокси-3-метоксиминдальной кислоты, общего количества эстрогенов и глюкозы. Аторвастатин: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия Влияние лекарственных средств на аторвастатин, применяемых совместно Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) и является субстратом печеночных транспортеров, органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат белка множественной лекарственной резистентности 1 (MDR1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать кишечное всасывание и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Совместное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками, может привести к повышению плазменной концентрации аторвастатина и повышению риска развития миопатии. Риск также повышается при совместном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать миопатию, например с производными фибровой кислоты, фузидовой кислотой и эзетимибом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Ингибиторы CYP3A4. Как отмечалось, мощные ингибиторы CYP3A4 вызывают значительное повышение концентраций аторвастатина (см. таблицу 1 и соответствующую информацию ниже). Если возможно, следует избегать совместного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (например циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, посаконазола, некоторых противовирусных препаратов для лечения ВИЧ (в том числе элбасвира/грazопревира) и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.). При невозможности избежать совместного применения этих лекарственных средств с аторвастатином следует рассмотреть применение более низких начальных и максимальных доз аторвастатина и проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1). Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать плазменные концентрации аторвастатина (см. таблицу 1). При совместном применении эритромицина со статинами наблюдался повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействий, которые бы оценивали влияние амиодарона или верапамила на аторвастатин, не проводились. Амиодарон и верапамил, как известно, ингибируют активность CYP3A4, и совместное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Поэтому при совместном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения более низких максимальных доз аторвастатина и рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациента. Надлежащий клинический мониторинг рекомендуется после начала лечения или после корректировки дозы ингибитора. Индукторы CYP3A4. Совместное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A (такими как efavirenz, рифампицин, зверобой продырявленный) может вызвать переменное снижение плазменных концентраций аторвастатина. Ввиду двойного взаимодействия рифампицина (индуцирование цитохрома P450 3A и ингибирование печеночного транспортера захвата OATP1B1) рекомендуется одновременное начало применения аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина ассоциируется со значительным снижением плазменных концентраций аторвастатина. Однако влияние рифампицина на концентрации аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, поэтому в тех случаях, когда нельзя избежать совместного применения, рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг эффективности этих препаратов у пациентов. Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) могут повышать системную экспозицию аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние ингибирования печеночных транспортеров захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. При невозможности избежать совместного применения рекомендуется снизить дозу и проводить клинический мониторинг эффективности (см. таблицу 1). Гемфиброзил/производные фибровой кислоты. Применение фибратов в качестве монотерапии иногда ассоциируется с возникновением реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении производных фибровой кислоты и аторвастатина риск появления таких явлений возрастает. При невозможности избежать совместного применения рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента (см. раздел «Особенности применения»). Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии ассоциируется с возникновением реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Поэтому при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск появления таких явлений возрастает. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов. Колестипол. При одновременном применении колестипола и аторвастатина плазменные концентрации аторвастатина и его активных метаболитов снижались (приблизительно на 25 %). Однако липидные эффекты были больше при совместном приеме аторвастатина и колестипола, чем при применении любого из них в качестве монотерапии. Фузидовая кислота. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать вследствие сопутствующего системного применения фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или оба) пока неизвестен. Сообщалось о развитии рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если возникает необходимость в применении системной фузидовой кислоты, терапию аторвастатином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. См. также раздел «Особенности применения». Колхицин. Несмотря на то, что исследований взаимодействия между аторвастатином и колхицином не проводили, были зафиксированы случаи миопатии при применении аторвастатина вместе с колхицином, поэтому назначать эти препараты одновременно необходимо с осторожностью. Влияние аторвастатина на лекарственные средства, применяемые совместно Дигоксин. При совместном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина отмечалось небольшое повышение концентрации дигоксина в равновесном состоянии. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, принимающих дигоксин. Пероральные контрацептивы. Совместное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами приводит к повышению плазменных концентраций норэтистерона и этинилэстрадиола. Варфарин. Во время клинического исследования у пациентов, получавших длительную терапию варфарином, совместное применение аторвастатина в дозе 80 мг в сутки и варфарина вызвало небольшое сокращение протромбинового времени почти на 1,7 секунды в течение первых 4 дней приема, которое вернулось к норме в течение 15 дней лечения аторвастатином. Хотя очень редко сообщалось о случаях клинически значимого антикоагулянтного взаимодействия, необходимо определять протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, и достаточно часто в начале лечения для обеспечения отсутствия существенных изменений протромбинового времени. После регистрации стабильного протромбинового времени его можно контролировать с периодичностью, обычно рекомендуемой для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При прекращении лечения препаратом Триномия ® следует повторить ту же процедуру. Терапия аторвастатином не ассоциировалась с возникновением кровотечения или с изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты. Таблица 1 Влияние совместного применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина Совместно применяемые лекарственные средства и режим дозирования Аторвастатин Доза (мг) Изменения AUC & Клинические рекомендации # Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 200 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней (с 14-го по 21-й) 40 мг в 1-й день, 10 мг на 20-й день ↑ в 9,4 раза Применение препарата Триномия ® противопоказано в таких случаях. Телапревир 750 мг каждые 8 часов в течение 10 дней 20 мг, разовая доза ↑ в 7,9 раза Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней ↑ в 8,7 раза Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней 20 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней ↑ в 5,9 раза При необходимости совместного применения этих лекарственных средств с аторвастатином рекомендуется применять более низкие поддерживающие дозы. При превышении дозы аторвастатина 20 мг рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов. Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней ↑ в 4,4 раза Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ ритонавир (300 мг 2 раза в сутки с 5-го по 7-й день, повышать до 400 мг 2 раза в сутки на 8-й день), а также с 5-го по 18-й день через 30 минут после введения аторвастатина 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней ↑ в 3,9 раза При необходимости совместного применения этих лекарственных средств с аторвастатином рекомендуется применять более низкие поддерживающие дозы. При превышении дозы аторвастатина 40 мг рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов. Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней ↑ в 3,3 раза Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 40 мг, разовая доза ↑ в 3,3 раза Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней ↑ в 2,5 раза Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней ↑ в 2,3 раза Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней ↑ в 1,7 раза^ Специальных рекомендаций нет. Сок грейпфрута 240 мл 1 раз в сутки* 40 мг, разовая доза ↑ на 37 % Совместное употребление большого количества сока грейпфрута и аторвастатина не рекомендуется. Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 40 мг, разовая доза ↑ на 51 % После начала приема или после корректировки дозы дилтиазема рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов. Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней 10 мг, разовая доза ↑ на 33 %^ Рекомендованы более низкие максимальные дозы и клинический мониторинг этих пациентов. Амлодипин 10 мг, разовая доза 80 мг, разовая доза ↑ на 18 % Специальных рекомендаций нет. Циметидин 300 мг 4 раза в сутки в течение 2 недель 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель ↓ менее чем на 1 % Специальных рекомендаций нет. Антацидная суспензия магния гидроксида и алюминия гидроксида 30 мл 4 раза в сутки в течение 2 недель 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель ↓ на 35 %^ Специальных рекомендаций нет. Efavirenz 600 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней 10 мг в течение 3 дней ↓ на 41 % Специальных рекомендаций нет. Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней (совместное применение) 40 мг, разовая доза ↑ на 30 % Если совместного применения аторвастатина с рифампицином нельзя избежать, рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней (отдельные дозы) 40 мг, разовая доза ↓ на 80 % Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней 40 мг, разовая доза ↑ на 35 % Рекомендованы более низкая начальная доза и клинический мониторинг состояния этих пациентов. Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней 40 мг, разовая доза ↑ на 3 % Рекомендованы более низкая начальная доза и клинический мониторинг состояния этих пациентов. Бoccепревир 800 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней 40 мг, разовая доза ↑ в 2,3 раза Рекомендованы более низкая начальная доза и клинический мониторинг состояния этих пациентов. При совместном применении с боцепревиром суточная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг. Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней ↑ в 8,3 раза Совместное применение с препаратами, содержащими глекапревир или пибрентасвир, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки/грazопревир 200 мг 1 раз в сутки в течение 13 дней 10 мг, разовая доза ↑ в 1,95 раза При совместном применении с препаратами, содержащими элбасвир или грazопревир, суточная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг. & Данные, представленные в разах, представляют собой простое соотношение между совместным применением и монотерапией аторвастатином (то есть 1 раза = без изменений). Данные, представленные в процентах, представляют собой процент различия относительно монотерапии аторвастатином (то есть 0 % = без изменений). # См. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» для определения клинической значимости. * Содержит один или несколько компонентов, ингибирующих CYP3A4 и способных повысить плазменные концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью CYP3A4. Употребление 1 стакана сока грейпфрута (240 мл) также вызывало снижение площади под кривой «концентрация‒время» активного ортогидроксиметаболита на 20,4 %. Употребление большого количества сока грейпфрута (более 1,2 л в день в течение 5 дней) увеличивало площадь под кривой «концентрация‒время» аторвастатина в 2,5 раза и этот показатель активного вещества (аторвастатина и метаболитов). ^ Полная эквивалентная активность аторвастатина. Увеличение обозначается как «↑», уменьшение как «↓». Таблица 2 Влияние аторвастатина на фармакокинетику совместно применяемых лекарственных средств Доза аторвастатина и режим дозирования Совместно применяемое лекарственное средство Лекарственное средство/доза (мг) Изменения AUC & Клинические рекомендации 80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки в течение 20 дней ↑ на 15 % Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, принимающих дигоксин. 40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней Пероральный контрацептив 1 раз в сутки в течение 2 месяцев Специальных рекомендаций нет. - норэтистерон 1 мг ↑ на 28 % - этинилэстрадиол 35 мкг ↑ на 19 % 80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней Феназон*, 600 мг, разовая доза ↑ на 3,0 % Специальных рекомендаций нет. 10 мг, разовая доза Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней Без изменений Специальных рекомендаций нет. 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней ↓ на 27 % Специальных рекомендаций нет. 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней Без изменений Специальных рекомендаций нет. & Данные, представленные в процентах, представляют собой различия относительно монотерапии аторвастатином (то есть 0 % = без изменений). * Совместное применение многократных доз аторвастатина и феназона показало незначительное влияние или его отсутствие на клиренс феназона. Увеличение обозначается как «↑», уменьшение как «↓». Раміприл: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия Комбинации, которые противопоказаны - Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например полиакрилонитрильных мембран) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если существует необходимость в таком лечении, следует рассмотреть возможность использования другого типа мембраны для диализа или другого класса гипотензивных средств. - Лекарственные средства, повышающие риск возникновения ангионевротического отека: совместное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска возникновения ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Меры предосторожности при применении Калийсберегающие диуретики, калийные пищевые добавки или калийсодержащие заменители соли. Несмотря на то, что уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, принимающих раміприл, возможно возникновение гиперкалиемии. Калийсберегающие диуретики (такие как спиронолактон, триамтерен или амилорид), калийные пищевые добавки или калийсодержащие заменители соли могут приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Необходимо также проявлять осторожность при одновременном применении раміприла с другими лекарственными средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, так же как амилорид. Поэтому комбинации раміприла с вышеуказанными лекарственными средствами не рекомендуются. В случае необходимости совместного применения следует проявлять осторожность и проводить частый мониторинг уровня калия в сыворотке крови. Гепарин. При одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови. Гипотензивные средства (например диуретики) и другие вещества, которые могут снизить артериальное давление (например нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь в высоких дозах, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Следует ожидать потенциального риска артериальной гипотензии. Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при комбинированном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой возникновения побочных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например изопротеренол, добутамин, допамин, адреналин), которые могут уменьшить гипотензивный эффект раміприла. Рекомендуется проводить мониторинг артериального давления. Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить количество клеток крови. Повышенная вероятность гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»). Соли лития. Экскреция лития может быть снижена при применении ингибиторов АПФ, что может привести к повышению токсичности лития. Следует проводить мониторинг уровня лития. Противодиабетические средства, включая инсулин. Возможно возникновение гипогликемических реакций. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови. Лекарственные средства, повышающие риск возникновения ангионевротического отека. Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) или вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»). Циклоспорин. При одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Препарат Триномия ® следует применять только как заместительную терапию тем пациентам, у которых обеспечивается адекватный контроль факторов риска (гипертонии, дислипидемии и протромботического состояния) при совместной терапии монокомпонентными средствами в эквивалентных терапевтических дозах. Предостережения для особых групп пациентов Рекомендуется осуществлять особо тщательный медицинский надзор в следующих случаях: - гиперчувствительность к другим анальгетикам/ противовоспалительным/ жаропонижающим/ противоревматическим средствам или другим аллергенам (см. раздел «Противопоказания»); - другие известные аллергические реакции (например кожные реакции, зуд, крапивница), бронхиальная астма, поллиноз, отёк слизистой оболочки носа (аденоидные вегетации) или другие хронические заболевания дыхательной системы (см. раздел «Противопоказания»); - желудочные или энтеральные язвы или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»); - сниженная функция печени и/или почек (см. раздел «Способ применения и дозы»); - риск развития артериальной гипотензии: у пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, транзиторной или персистирующей сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда, у пациентов с риском возникновения сердечной или церебральной ишемии, при острой артериальной гипотензии необходимо проводить мониторинг артериального давления для уменьшения риска значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек в связи с приёмом ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»); - нарушения кровообращения (вазоренальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, дегидратация, большое оперативное вмешательство, сепсис или серьёзные геморрагические осложнения); - дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; - риск повышения уровня мочевой кислоты; - злоупотребление алкоголем и/или заболевания печени в анамнезе; - беременность: следует немедленно прекратить лечение препаратом и при необходимости начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»); - ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отёк у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, раминприл может иметь меньшую эффективность при снижении артериального давления у пациентов негроидной расы из-за высокой распространённости артериальной гипертензии с низким уровнем ренина у представителей этой расы. Необходим мониторинг состояния пациента во время лечения в случае: - совместного применения с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), кортикостероидами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, антиагрегантными средствами, антикоагулянтами; - совместного применения с ибупрофеном; - развития признаков или симптомов поражения печени. Оперативное вмешательство Лечение препаратом Триномия ® следует временно приостановить за несколько дней до плановой большой операции или при возникновении серьёзного медицинского или хирургического состояния. В случае незначительных вмешательств, таких как удаление зуба, приём препарата может влиять на продолжительность кровотечения. Необходимо проводить особо тщательный мониторинг состояния пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Есть риск развития нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почек. Уровень калия в сыворотке крови Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Этот эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушением функции почек и/или у пациентов, принимающих пищевые добавки, содержащие калий (в том числе заменители соли), калийсберегающие диуретики, триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол, и особенно антагонисты альдостерона или антагонисты рецепторов ангиотензина, может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики и антагонисты рецепторов ангиотензина следует применять с осторожностью пациентам, принимающим ингибиторы АПФ; рекомендуется проводить регулярный мониторинг уровня калия в сыворотке и функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Другие ситуации, которые могут увеличить риск гиперкалиемии: возраст > 70 лет, неконтролируемый сахарный диабет, дегидратация, острая сердечная декомпенсация или метаболический ацидоз. Предупреждения о особых побочных эффектах Со стороны печени Необходимо проводить функциональные пробы печени перед началом и периодически во время лечения аторвастатином. Пациентам, у которых развиваются симптомы или признаки поражения печени, следует провести функциональные пробы печени. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов, у которых было выявлено повышение уровней трансаминаз, до нормализации показателей. Если уровни трансаминаз в 3 раза превышают верхнюю границу нормы, следует снизить дозу или отменить применение препарата Триномия ® (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат Триномия ® следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим заболевания печени в анамнезе. Профилактика инсульта путём агрессивного снижения уровней холестерина (SPARCL) При анализе post-hoc подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС), недавно перенёсших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), частота геморрагического инсульта была выше у пациентов, первоначально получавших 80 мг аторвастатина, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Повышенный риск был отмечен, в частности, у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе на момент включения в исследование. Для пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе соотношение польза/риск 80 мг аторвастатина является неопределённым, и потенциальный риск возникновения геморрагического инсульта следует тщательно рассмотреть до начала лечения. Со стороны скелетных мышц Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в редких случаях может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза, потенциально угрожающего жизни состояния, характеризующегося значительно повышенным уровнем креатинкиназы (КК) (> 10 раз от верхней границы нормы), миогемоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к развитию почечной недостаточности. Со стороны нервной системы и органов зрения В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают de novo или обостряют уже имеющуюся миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). Применение препарата Триномия ® следует прекратить при усилении симптомов. Сообщалось о рецидивах при (повторном) введении того же или другого статина. До начала лечения Следует с осторожностью назначать аторвастатин пациентам с предрасположенностью к развитию рабдомиолиза. Перед назначением статинов следует определить уровень КК в следующих ситуациях: - нарушение функции почек; - гипотиреоз; - наследственные мышечные заболевания в личном или семейном анамнезе; - мышечная токсичность на фоне применения статинов или фибратов в анамнезе; - злоупотребление алкоголем и/или заболевания печени в анамнезе; - у пациентов пожилого возраста (> 70 лет) необходимость таких измерений определяют с учётом наличия факторов предрасположенности к рабдомиолизу; - ситуации, при которых возможно повышение концентрации лекарственного средства в плазме крови, например вследствие взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и у определённых популяций, включая пациентов из генетических субпопуляций (см. раздел «Фармакокинетика»). В таких ситуациях следует взвесить риски лечения относительно ожидаемой пользы и проводить клинический мониторинг. Если в начале лечения уровень КК значительно повышен (> 5 раз от верхней границы нормы), не следует начинать лечение. Измерение креатинкиназы Креатинкиназу (КК) не следует измерять после физических нагрузок или при наличии любой вероятной альтернативной причины роста уровня КК, так как это затрудняет интерпретацию показателей. Если в начале лечения уровень КК значительно повышен (> 5 раз от верхней границы нормы), необходимо в течение 5‒7 дней провести его повторное измерение с целью подтверждения результатов. В ходе лечения: - пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно сообщать о боли в мышцах, судорогах или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой; - если такие симптомы возникают в период лечения аторвастатином, необходимо измерить уровень КК. Если уровень оказывается значительно повышенным (> 5 раз от верхней границы нормы), следует прекратить лечение; - если симптомы со стороны мышц тяжёлые и вызывают ежедневный дискомфорт, следует рассмотреть возможность прекращения лечения даже на фоне роста уровня КК в 5 раз выше верхней границы нормы; - если симптомы исчезают, а уровень КК возвращается к норме, следует рассмотреть возможность повторного применения аторвастатина или приёма альтернативного статина с проведением тщательного мониторинга; - применение препарата Триномия ® следует прекратить при клинически значимом росте уровня КК (> 10 раз от верхней границы нормы) или диагностировании либо появлении подозрения на рабдомиолиз. Во время или после применения статинов, включая аторвастатин, сообщалось о редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ). Клинически ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением сывороточного уровня креатинкиназы, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами. Совместное применение с другими лекарственными средствами Риск рабдомиолиза возрастает при совместном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (например, мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортные белки (в том числе циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир и др.)). Риск развития миопатии также может возрастать при совместном применении гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, противовирусных препаратов для лечения гепатита С (ВГС) (боцепревира, телапревира, эльбасвира/гразопревира), эритромицина, ниацина или эзетимиба. Если это возможно, вместо этих лекарственных средств следует назначить альтернативные препараты (не вступающие во взаимодействие). В случае необходимости совместного применения этих лекарственных средств с аторвастатином следует тщательно взвесить пользу и риск такого лечения. Когда пациенты получают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется назначать более низкую максимальную дозу аторвастатина. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть более низкую начальную дозу аторвастатина и рекомендовать соответствующий клинический мониторинг состояния таких пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Препарат Триномия ® нельзя применять одновременно с препаратами фузидовой кислоты системного действия или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых применение фузидовой кислоты системного действия считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. Были зарегистрированы случаи (в том числе летальные) рабдомиолиза у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах. Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное применение фузидовой кислоты системного действия, например для лечения тяжёлых инфекций, необходимость сопутствующего лечения препаратом Триномия ® и фузидовой кислотой следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным медицинским наблюдением. Интерстициальные заболевания лёгких В исключительных случаях при применении статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний лёгких (см. раздел «Побочные реакции»), признаки которых могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие у пациента интерстициального заболевания лёгких следует прекратить терапию статинами. Сахарный диабет Определённые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут приводить к уровню гипергликемии, при котором требуется лечение как при сахарном диабете. Однако снижение сосудистого риска вследствие применения статинов превышает этот риск, поэтому последний не является основанием для прекращения лечения статинами. Следует проводить клинический и биохимический мониторинг состояния пациентов с риском развития сахарного диабета (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м 2 , повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) в соответствии с рекомендациями. Ангионевротический отёк Сообщалось о развитии ангионевротического отёка у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая раминприл (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении ангионевротического отёка следует прекратить применение препарата Триномия ® и незамедлительно назначить неотложную терапию. Пациент должен находиться под наблюдением по меньшей мере 12‒24 часов или до полного исчезновения симптомов. Сообщалось о развитии кишечного отёка у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая раминприл (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов возникала боль в животе (с тошнотой, рвотой или без них). Совместное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска возникновения ангионевротического отёка. Сакубитрил/валсартан не следует принимать раньше чем через 36 часов после последней дозы препарата Триномия ® . Препарат Триномия ® не следует принимать раньше чем через 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Совместное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) или вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отёка (например отёка дыхательных путей или языка с нарушением дыхательной функции и без такового) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует быть осторожными при применении рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина пациентам, которые уже принимают ингибиторы АПФ. Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) Имеются данные о том, что совместное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, эту терапию следует проводить только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного измерения показателей функции почек, электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией. Анафилактические реакции при десенсибилизации Вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций, вызванных ядом насекомых и другими аллергенами, увеличиваются при ингибировании АПФ. Следует рассмотреть целесообразность временной приостановки лечения препаратом Триномия ® до проведения десенсибилизации. Нейтропения/агранулоцитоз Редко наблюдалось развитие нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии, и сообщалось о развитии угнетения деятельности костного мозга. Рекомендуется проводить мониторинг количества лейкоцитов. Более частый контроль следует проводить в начале лечения у пациентов с нарушением функции почек, сопутствующим коллагенозом (например красной волчанкой или склеродермией) и пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые могут повлиять на гематологический статус (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Кашель При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Обычно кашель имеет непродуктивный, стойкий характер и прекращается после отмены препарата. Кашель вследствие лечения ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля. Препарат Триномия ® содержит лактозу. Поэтому его не следует назначать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение абсорбции глюкозы/галактозы. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Женщины репродуктивного возраста Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения (см. раздел «Противопоказания»). Беременность Применение препарата Триномия ® противопоказано during беременности (см. раздел «Противопоказания»). Применение ингибиторов АПФ не рекомендуется в течение первого триместра беременности (см. раздел «Особенности применения»). Применение ингибиторов АПФ противопоказано во втором и третьем триместрах беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Эпидемиологические данные о риске тератогенности после экспозиции ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности не являются убедительными, однако небольшое повышение риска исключать нельзя. Если продолжение терапии ингибиторами АПФ не считается необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные методы лечения, которые имеют установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При выявлении беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию. Известно, что экспозиция антагонистов рецепторов ангиотензина II во втором и третьем триместрах беременности вызывает у человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Если экспозиция ингибиторов АПФ происходила со второго триместра беременности, рекомендуется проведение ультразвукового исследования функции почек и черепа. Следует тщательно наблюдать за состоянием новорождённых, матери которых принимали ингибиторы АПФ, на предмет возникновения гипотензии, олигурии и гиперкалиемии (см. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). В течение первого и второго триместра беременности ацетилсалициловую кислоту следует принимать только в случае крайней необходимости. Подавление синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность и/или эмбриональное/внутриутробное развитие. Данные эпидемиологических исследований указывают на повышенный риск гибели плода и пороков развития сердца и гастрошизиса после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Предполагается, что риск возрастает в зависимости от дозировки и продолжительности лечения. Предыдущий опыт применения суточных доз 50–150 мг ацетилсалициловой кислоты беременными женщинами во втором и третьем триместре не выявил торможения родов, повышенной склонности к кровотечениям или преждевременного закрытия артериального протока. Недостаточно данных, которые могли бы подтвердить или опровергнуть связь применения ацетилсалициловой кислоты с повышенным риском выкидыша. Кроме того, нет данных, свидетельствующих о связи применения ацетилсалициловой кислоты с пороками развития, хотя нельзя исключать повышенного риска гастрошизиса. В метаанализе, включающем 6 когортных исследований, 1 контролируемое рандомизированное исследование и 15 исследований «случай–контроль» (Kozer et al, 2002), посвящённых взаимосвязи между пороками развития и лечением ацетилсалициловой кислотой в течение первого триместра беременности, значительного увеличения риска пороков развития не выявлено (отношение шансов 1,33 ОШ ДИ 95 %: 0,94–1,89). Важнейшее когортное исследование включало примерно 15000 беременных женщин, принимавших ацетилсалициловую кислоту в течение первого триместра беременности. Исследование на животных продемонстрировало репродуктивную токсичность в отношении действующих веществ ацетилсалициловой кислоты, аторвастатина и раминприла. Если женщины планируют забеременеть или если беременные женщины в первом или втором триместре принимают ацетилсалициловую кислоту, длительность лечения должна быть максимально короткой. В течение третьего триместра беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут воздействовать на плод следующим образом: - сердечно-лёгочная токсичность (с преждевременным закрытием артериального протока и лёгочной гипертензией); - нарушение функции почек с возможным дальнейшим развитием почечной недостаточности с олигогидрамнионом. В конце беременности мать и плод могут получить следующие последствия: - возможность удлинения времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может возникнуть даже после очень низких доз; - торможение сокращений матки, что может привести к задержке или удлинению продолжительности родов. Безопасность аторвастатина для беременных женщин не установлена. Контролируемых клинических исследований применения аторвастатина с участием беременных женщин не проводили. Поступали единичные сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробной экспозиции ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Применение аторвастатина матерью может уменьшить у плода уровень мевалоната, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения липидоснижающих лекарственных средств в период беременности оказывает незначительное влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам препарат Триномия ® не следует применять беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или подозревают беременность. Следует прекратить применение препарата на весь срок беременности или пока не будет подтверждено её отсутствие (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Кормление грудью Небольшое количество ацетилсалициловой кислоты и её метаболитов проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли аторвастатин или его метаболиты в грудное молоко человека. У крыс концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови аналогичны концентрациям аторвастатина и его активных метаболитов в молоке. Кроме того, недостаточно информации о применении раминприла во время кормления грудью (см. раздел «Фармакокинетика»). В связи с возможным развитием серьёзных побочных реакций женщинам, принимающим препарат Триномия ® , не следует кормить ребёнка грудью. Применение препарата Триномия ® противопоказано во время кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Фертильность В исследованиях на животных аторвастатин не оказывал влияния на фертильность самцов или самок.

Ацетилсалициловая кислота и аторвастатин не влияют или оказывают незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. В связи с содержанием рамиприла некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость реакции, что является рискованным в тех ситуациях, когда эти качества имеют особенно большое значение (например, при управлении автотранспортом или другими механизмами). Такое возможно, в частности, при переходе с лечения другими препаратами или при повышении дозы. Поэтому в течение нескольких часов после применения препарата Триномия ® не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения Препарат Триномия ® , капсулы твёрдые, предназначен для перорального применения. Препарат следует принимать 1 раз в сутки, желательно после приёма пищи. Капсулу следует глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Капсулу нельзя разжёвывать или измельчать. Капсулу нельзя открывать. Система закупоривания капсулы обеспечивает сохранение фармакологических свойств активных веществ. Во время лечения препаратом Триномия не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок. Пациенты, у которых обеспечивается адекватный контроль при терапии ацетилсалициловой кислотой, аторвастатином и рамиприлом в эквивалентных терапевтических дозах, могут перейти на терапию препаратом Триномия ® , капсулами твёрдыми. Начинать лечение следует под наблюдением врача (см. раздел «Особенности применения»). Для предотвращения возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы поддерживающая доза рамиприла должна составлять 10 мг 1 раз в сутки. Особые группы пациентов Пациенты с почечной недостаточностью При определении суточной дозы препарата для пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать показатель клиренса креатинина (см. раздел «Фармакокинетика»): - если клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла должна составлять 10 мг; - если клиренс креатинина 30‒60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла должна составлять 5 мг. Препарат Триномия ® противопоказано применять пациентам, находящимся на гемодиализе, и/или пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с печёночной недостаточностью Препарат Триномия ® пациентам с печёночной недостаточностью следует применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Необходимо проводить функциональные пробы печени перед началом и периодически во время лечения препаратом. Пациентам, у которых развиваются симптомы или признаки поражения печени, следует провести функциональные пробы печени. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов, у которых было выявлено повышение уровней трансаминаз, пока отклонения не будут устранены. Если уровни трансаминаз в 3 раза превышают верхнюю границу нормы, применение препарата Триномия ® следует отменить (см. раздел «Побочные реакции»). Кроме того, максимальная суточная доза рамиприла для этой категории пациентов должна составлять 2,5 мг, и лечение следует начинать только под пристальным наблюдением врача. Препарат Триномия ® противопоказано применять пациентам с тяжёлой или острой печёночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты пожилого возраста Из-за высокого риска развития побочных реакций следует с осторожностью начинать лечение пациентов пожилого возраста и очень слабых пациентов. Одновременное применение с другими лекарственными средствами Для пациентов, которые одновременно принимают с аторвастатином противовирусные средства для лечения гепатита С, такие как элбасвир/гразопревир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ацетилсалициловая кислота При хроническом передозировании ацетилсалициловой кислотой наиболее характерными нарушениями со стороны центральной нервной системы являются сонливость, головокружение, спутанность сознания или тошнота (салицилизм). Об острой интоксикации ацетилсалициловой кислотой свидетельствует выраженное изменение кислотно-щелочного баланса. Даже при приёме в пределах терапевтических доз частое дыхание приводит к развитию дыхательного алкалоза, который компенсируется увеличением почечной экскреции гидрокарбоната для поддержания нормального уровня рН крови. При применении токсических доз компенсация уже не является достаточной, и уровень рН крови, а также концентрация гидрокарбоната снижаются. Парциальное давление углекислого газа (рСО2) в плазме крови периодически может быть в норме. Такое состояние — это метаболический ацидоз, хотя оно является комбинацией респираторного и метаболического ацидоза. Его вызывают угнетение дыхания в связи с приёмом токсических доз; накопление кислоты, частично из-за её сниженного выведения почками (серная и фосфорная кислота, а также салициловая кислота, молочная кислота, ацетоуксусная кислота и другие) и как результат тяжёлых нарушений углеводного обмена. Кроме того, наблюдаются электролитный дисбаланс и значительные потери калия. Симптомы острой интоксикации Кроме нарушения кислотно-щелочного баланса, обмена электролитов (например, потеря калия), гипогликемии, кожных высыпаний и желудочно-кишечного кровотечения, выявляется ряд других симптомов, а именно гипервентиляция, шум в ушах, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, головные боли, головокружение и дезориентация. При значительном передозировании (свыше 400 мкг/мл) развиваются делирии, тремор, синдром респираторного дистресса, потливость, обезвоживание, гипертермия и кома. В случае летальной интоксикации смерть обычно вызвана отсутствием функций дыхательного центра. Лечение интоксикации Лечение интоксикации, вызванной отравлением ацетилсалициловой кислотой, определяется степенью тяжести, стадией и клиническими симптомами интоксикации. Проводят общепринятые меры для уменьшения всасывания активного вещества, восстановления водного и электролитного баланса, а также восстановления регуляции температуры тела и дыхания. Наиболее характерными являются меры, ускоряющие выведение активного вещества и нормализующие кислотно-щелочной и электролитный баланс. Вместе с введением растворов натрия бикарбоната и калия хлорида также назначают диуретики. Уровень рН мочи должен быть щелочным для повышения степени ионизации салициловой кислоты, что снижает канальцевую реабсорбцию. Настоятельно рекомендуется проводить контроль биохимии крови (уровень рН, рСО2, бикарбоната, калия и др.). В тяжёлых случаях проводят гемодиализ. В случае подозрения на передозировку следует наблюдать за состоянием пациента в течение 24 часов, поскольку появление симптомов передозировки и салицилатов в плазме крови занимает несколько часов. Аторвастатин Специфического лечения передозировки аторвастатином нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и, при необходимости, проводить поддерживающие мероприятия. Необходимо провести функциональные пробы печени и мониторинг уровней КК в сыворотке крови. Из-за высокой степени связывания аторвастатина с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа. Рамиприл Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать чрезмерное расширение периферических сосудов (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, электролитный дисбаланс и почечную недостаточность. За состоянием пациента необходимо установить тщательное наблюдение. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Поддерживающие мероприятия включают первичную детоксикацию (промывание желудка, приём адсорбентов) и меры по восстановлению гемодинамической стабильности, в том числе применение агонистов α1-адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, в незначительной степени удаляется из общего кровообращения путём гемодиализа.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000, до < 1/1000); очень редко (≥ 1/10000); неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). Ацетилсалициловая кислота Наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с лечением ацетилсалициловой кислотой, являются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Пептические язвы, желудочно-кишечные кровотечения являются нечастыми (менее 1 случая на 100). Перфорация желудочно-кишечного тракта возникает очень редко (менее 1 случая на 10 000). Следует немедленно сообщить врачу в случае стула черного цвета или рвоты с кровью (признаки сильного желудочного кровотечения). Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы Редко: сообщалось о сильных кровотечениях, которые в некоторых случаях могут быть опасны для жизни, например кровоизлияние в мозг, особенно у пациентов с неконтролируемой гипертензией и/или при совместной терапии антикоагулянтами. Наблюдались такие виды кровотечений с возможным удлинением времени свертывания крови: носовые, кожные кровотечения, кровотечения десен, кровотечения урогенитального тракта (см. раздел «Особенности применения»). Этот эффект может длиться от 4 до 8 дней после приема. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как изжога, тошнота, рвота, боль в желудке и диарея. Незначительная кровопотеря в желудочно-кишечном тракте (микрокровотечения). Нечасто: образование язв в желудочно-кишечном тракте; желудочно-кишечные кровотечения; железодефицитная анемия вследствие скрытой кровопотери в желудочно-кишечном тракте после длительного приема. Очень редко: перфорация желудочно-кишечной язвы. Следует немедленно сообщить врачу в случае стула черного цвета или рвоты с кровью (признаки сильного желудочного кровотечения). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: пароксизмальный бронхоспазм, сильная одышка, ринит, заложенность носа. Неизвестно (могут быть симптомами передозировки. См. раздел «Передозировка»): головная боль, головокружение, нарушения слуха или шум в ушах (тиннитус) и спутанность сознания. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто: кожные реакции. Очень редко: полиморфная эритема. Нарушения со стороны иммунной системы Редко: реакции гиперчувствительности кожи, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, особенно у пациентов с астмой (с такими возможными симптомами: снижение артериального давления, одышка, ринит, заложенность носа, анафилактический шок, отек Квинке). Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень редко: повышение показателей функциональных проб печени. Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы Очень редко: нарушение функции почек. Метаболизм и нарушения питания Очень редко: гипогликемия. Ацетилсалициловая кислота в низких дозах снижает выведение мочевой кислоты. У восприимчивых пациентов это может вызвать приступы подагры. Аторвастатин Миалгия (боль в мышцах, мышечные спазмы, отеки суставов) является общим побочным эффектом при лечении статинами. Миопатия и рабдомиолиз встречаются редко (менее 1 случая на 1000). Мониторинг КК следует рассматривать как часть оценки состояния пациентов с существенно повышенным уровнем КК на исходном уровне (в 5 раз выше нижней границы нормы). В базе данных плацебо-контролируемого клинического исследования аторвастатина с участием 16066 пациентов (8755 принимали аторвастатин, 7311 – плацебо), которые лечились в среднем в течение 53 недель, 5,2 % пациентов, принимавших аторвастатин, прекратили лечение из-за развития побочных реакций по сравнению с 4 % пациентов группы плацебо. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, сообщалось о повышении уровня трансаминаз сыворотки крови у пациентов, принимавших аторвастатин. Эти изменения были преимущественно легкими, кратковременными и не требовали прекращения лечения. Клинически значимое повышение уровня трансаминаз сыворотки (в 3 раза выше верхней границы нормы) возникало у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Такое повышение было дозозависимым и обратимым у всех пациентов. Повышение уровня креатинкиназы (КК) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы обычно наблюдалось у 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. Уровень, превышающий верхнюю границу нормы в 10 раз, наблюдался у 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Особенности применения»). При применении некоторых статинов сообщалось о развитии следующих побочных реакций: - половая дисфункция; - депрессия; - исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»); - сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м 2, повышенный уровень триглициридов, артериальная гипертензия в анамнезе). Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы Редко: тромбоцитопения. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: диспепсия, тошнота, диарея; запор; метеоризм. Нечасто: боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: фаринголярингеальная боль, носовое кровотечение. Инфекционные и паразитарные заболевания Часто: назофарингит. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головная боль. Нечасто: головокружение, парестезия, дисгевзия, гипостезия, амнезия. Редко: периферическая нейропатия. Неизвестно: миастения. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто: крапивница, сыпь, зуд, алопеция. Редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая мультиформную эритему, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Нарушения со стороны иммунной системы Часто: аллергические реакции. Очень редко: анафилаксия. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто: гепатит. Редко: холестаз. Очень редко: печеночная недостаточность. Метаболизм и нарушения питания Часто: гипергликемия. Нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия. Нарушения со стороны психики Нечасто: кошмарные сновидения, бессонница. Нарушения со стороны органов зрения Нечасто: затуманивание зрения. Редко: нарушения зрения. Неизвестно: глазная миастения. Нарушения со стороны органов слуха Нечасто: шум в ушах. Очень редко: потеря слуха. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Часто: миалгия, мышечные спазмы; боль в конечностях, отек суставов, боль в спине; артралгия. Нечасто: боль в шее, мышечная утомляемость. Редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, разрыв мышц, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия). Очень редко: волчаночноподобный синдром. Неизвестно: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Очень редко: гинекомастия. Общие нарушения и реакции в месте введения Нечасто: боль в груди, утомляемость; пирексия; недомогание, периферические отеки; астения. Лабораторные показатели Часто: отклонения функциональных проб печени, повышение уровня креатинкиназы в крови. Нечасто: наличие лейкоцитов в моче. Рамиприл Известными побочными эффектами терапии рамиприлом являются постоянный сухой кашель и реакции, связанные с артериальной гипотензией. Нечастые (менее 1 случая на 100) побочные эффекты, связанные с терапией рамиприлом, включали ангионевротический отек, нарушения функции почек и печени. Нейтропения, агранулоцитоз возникают редко (менее 1 случая на 1000). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: диспепсия, тошнота, диарея; рвота; расстройства пищеварения, чувство дискомфорта в животе; воспаление желудочно-кишечного тракта. Нечасто: запор; панкреатит (в исключительных случаях при применении ингибиторов АПФ сообщалось о летальных исходах), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, боль в верхней части живота, включая гастрит, сухость во рту. Редко: глоссит. Неизвестно: афтозный стоматит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка. Нечасто: бронхоспазм, включая обострение астмы, заложенность носа. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головная боль; головокружение. Нечасто: вертиго, агевзия; парестезия, дисгевзия. Редко: тремор, нарушения равновесия. Неизвестно: ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку, нарушения психомоторных навыков, ощущение жжения, паросмия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: высыпания, в частности макуло-папулезные. Нечасто: ангионевротический отек; в исключительных случаях вследствие обструкции дыхательных путей наблюдались летальные исходы; зуд, гипергидроз. Редко: эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис. Очень редко: реакция светочувствительности. Неизвестно: полиморфная эритема; токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона; пузырчатка, псориаз с осложнениями, псориазиформный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция. Нарушения со стороны иммунной системы Неизвестно: анафилактические или анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто: рост количества печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина. Редко: холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные нарушения. Неизвестно: острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях наблюдались летальные исходы). Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы Нечасто: нарушения со стороны почек, в том числе острая почечная недостаточность, увеличение выработки мочи, усиление имеющейся протеинурии, увеличение уровня мочевины в крови, увеличение уровня креатинина в крови. Метаболизм и нарушения питания Часто: повышение уровня калия в крови. Нечасто: анорексия; снижение аппетита. Неизвестно: снижение уровня натрия в крови. Нарушения со стороны психики Нечасто: депрессивное настроение, тревожность, нервозность, беспокойство, нарушения сна, включая бессонницу. Редко: состояние спутанного сознания. Неизвестно: нарушения внимания. Нарушения со стороны органов зрения Нечасто: затуманивание зрения, нарушения зрения. Редко: конъюнктивит. Нарушения со стороны органов слуха Редко: шум в ушах, нарушения слуха. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Часто: миалгия, мышечные спазмы. Нечасто: артралгия. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нечасто: временная эректильная импотенция, снижение либидо. Неизвестно: гинекомастия. Общие нарушения и реакции в месте введения Часто: боль в груди, утомляемость. Нечасто: пирексия. Редко: астения. Нарушения со стороны сердечной системы Нечасто: ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардия, аритмия, ускоренное сердцебиение, периферический отек. Нарушения со стороны сосудистой системы Часто: артериальная гипотензия, ортостатическое снижение артериального давления, обморок. Нечасто: гиперемия. Редко: васкулярный стеноз, гипоперфузия, васкулит. Неизвестно: синдром Рейно. Сообщение о нежелательных побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https:// aisf . dec . gov . ua /.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной пачке.

За рецептом

Феррер Интернасьональ, С.А., Испания / Ferrer Internacional, S.A., Spain.

Джоан Бускалья, 1-9, САНТ-КУГАТ-ДЕЛЬ-ВАЛЬЕС, 08173 Барселона, Испания / Joan Buscalla, 1-9, SANT CUGAT DEL VALLES, 08173 Barcelona, Spain.