Трилептал 600 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТРИЛЕПТАЛ (TRILEPTAL ®)

действующее вещество: окскарбазепин; 1 таблетка содержит 300 мг или 600 мг окскарбазепина; вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, кросповидон, магния стеарат, тальк, титана диоксид (Е 171); для таблеток по 300 мг: макрогол 8000, железа оксид желтый (Е 172); для таблеток по 600 мг: макрогол 4000, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: 300 мг: овальные, слегка двояковыпуклые таблетки желтого цвета с рисками с обеих сторон и оттиском: с одной стороны «TE», риска, перевернутое «TE», с другой – «CG», риска, перевернутое «CG». 600 мг: овальные, слегка двояковыпуклые таблетки светло-розового цвета с рисками с обеих сторон и оттиском: с одной стороны «TF», риска, перевернутое «TF», с другой – «CG», риска, перевернутое «CG».

Средства, действующие на нервную систему. Противоэпилептические препараты. Производные карбоксамида. Код АТХ N03A F02.

Фармакодинамика

Фармакологическая активность окскарбазепина обусловлена, в первую очередь, действием его метаболита (моногидроксипроизводное, МГП). Механизм действия окскарбазепина и МГП связан, главным образом, с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации чрезмерно возбужденных мембран нейронов, подавлению повторяющихся нейрональных разрядов и уменьшению распространения синаптических импульсов. Кроме того, увеличивается проводимость ионов калия и модуляция высокопотенциальных активируемых кальциевых каналов, что также может способствовать противосудорожным эффектам. Не было выявлено значимых взаимодействий с нейромедиаторами мозга или центрами модулятора рецепторов. Исследования на животных показали, что окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) являются сильнодействующими и эффективными противосудорожными средствами. Они защищали животных от генерализованных тонико-клонических и в меньшей степени – от клонических эпилептических приступов и прекращали или уменьшали частоту хронических рецидивирующих парциальных приступов у животных с алюминиевыми имплантатами. При ежедневном лечении животных в течение 5 дней или 4 недель окскарбазепином или МГП соответственно устойчивости (то есть ослабления противосудорожной активности) в отношении тонико-клонических приступов не наблюдалось.

Клиническая эффективность

Трилептал применяется как противоэпилептический препарат как в монотерапии, так и в комбинированной терапии и может заменить другие противоэпилептические препараты, которые не обеспечивают недостаточного контроля приступов.

Фармакокинетика

Абсорбция

Окскарбазепин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Не менее 95 % всасывается после приема в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. После перорального применения Трилепталу окскарбазепин полностью всасывается и в значительной мере метаболизируется до его фармакологически активного метаболита (МГП). После однократного приема дозы 600 мг Трилепталу здоровыми добровольцами мужского пола натощак среднее значение C max МГП составило 31,5 мкмоль/л с соответствующей медианой t max 5 часов. Пища не влияет на скорость и степень всасывания окскарбазепина. Следовательно, Трилептал можно принимать независимо от приема пищи. Стационарные концентрации МГП в сыворотке крови достигаются у пациентов в течение 2–3 дней при приеме Трилепталу два раза в сутки. В стационарном состоянии кинетика абсорбции МГП является линейной в диапазоне доз от 300 до 2400 мг/сутки.

Распределение

Ожидаемый объем распределения МГП составляет 49 литров. Приблизительно 40 % МГП связывается с белками сыворотки крови, в основном с альбумином. В терапевтически соответствующем диапазоне степень связывания не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с альфа-1-кислым гликопротеином. Окскарбазепин и МГП проникают через плаценту. В одном случае концентрации МГП были одинаковыми в плазме новорожденного и матери.

Биотрансформация

Окскарбазепин с помощью цитозольных ферментов быстро превращается в печени в МГП, который несет основную ответственность за фармакологический эффект Трилепталу. При исследовании баланса массы у людей только 2 % общей радиоактивности в плазме было обусловлено неизмененным окскарбазепином, приблизительно 70 % – МГП, а остальное – незначительными второстепенными метаболитами, которые быстро выводятся. Далее МГП метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Небольшие количества (4 % от дозы) окисляются до фармакологически неактивного метаболита (10, 11-дигидроксипроизводное, ДГП).

Выведение

Окскарбазепин выводится из организма, главным образом, в виде метаболитов, преимущественно почками. Более 95 % дозы выводится с мочой, причем менее 1 % – в виде неизмененного окскарбазепина. Выведение с калом составляет менее 4 % принятой дозы. Приблизительно 80 % дозы выводится с мочой в виде глюкуронидов МГП (49 %) или неизмененного МГП (27 %), тогда как количество неактивного ДГП составляет приблизительно 3 %, а конъюгаты окскарбазепина – 13 % дозы. Значение периода полураспада окскарбазепина – 1,3–2,3 часа, тогда как очевидный период полураспада МГП в плазме составлял в среднем 9,3 ± 1,8 часа.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетику Трилепталу оценивали в ходе клинических исследований с участием пациентов детского возраста, которые принимали Трилептал в диапазоне доз 10–60 мг/кг/день. Клиренс МГП с поправкой на массу тела снижается по мере увеличения возраста и массы, приближаясь к показателям взрослых пациентов. Средний клиренс у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет на 93 % больше, чем у взрослых. Таким образом, экспозиция МГП у этих детей ожидается примерно вдвое большей, чем у взрослых, получающих сходную дозу с поправкой на массу тела. Клиренс при средней массе тела у детей в возрасте от 4 до 12 лет приблизительно на 43 % выше клиренса у взрослых пациентов. Следовательно, воздействие МГП у этих детей, как ожидается, при лечении аналогичными дозами с поправкой на массу тела составляет примерно 2/3 показателя у взрослых. Поскольку масса тела увеличивается, ожидается, что у пациентов старше 13 лет клиренс МГП с поправкой на массу тела достигнет показателя взрослых пациентов.

Пациенты пожилого возраста

После приема Трилепталу однократно (в дозе 300 мг) и повторно (в дозе 600 мг/день) у добровольцев пожилого возраста (60–82 лет) максимальные концентрации в плазме и значения AUC для МГП были на 30–60 % выше, чем у добровольцев более молодого возраста (18–32 лет). Сравнение показателей клиренса креатинина у добровольцев молодого и пожилого возраста указывает на то, что такое различие связано с возрастным снижением клиренса креатинина.

Пол

Не наблюдалось никаких фармакокинетических различий в зависимости от пола у детей, взрослых или лиц пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика и метаболизм окскарбазепина и МГП после однократного перорального приема дозы 900 мг препарата оценивались у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени. Нарушения функции печени легкой и умеренной степени не влияют на фармакокинетику окскарбазепина и МГП. Трилептал не изучался у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Существует линейная зависимость между клиренсом креатинина и почечным клиренсом МГП. При однократном приеме 300 мг Трилепталу у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) период полураспада МГП увеличивается на 60–90 % (16–19 часов), а AUC увеличивается в 2 раз по сравнению со взрослыми пациентами с нормальной функцией почек.

Клинические характеристики.

Для лечения парциальных приступов с вторично генерализованными тонико-клоническими приступами или без них, в качестве монотерапии или дополнительной терапии, у взрослых и детей в возрасте от 6 лет.

Повышенная чувствительность к окскарбазепину, эslicarбазепину или к каким-либо вспомогательным веществам препарата.

Противоэпилептические лекарственные средства

Потенциальные взаимодействия между Трилепталом и другими противоэпилептическими лекарственными средствами оценивались в ходе клинических исследований. Информация о влиянии этих взаимодействий на средние значения AUC и C min изложена в таблице 1. Таблица 1 Информация о взаимодействии противоэпилептических препаратов с Трилепталом Противоэпилептическое лекарственное средство, применяемое с Трилепталом Влияние Трилепталa на C min противоэпилептического лекарственного средства Влияние противоэпилептического лекарственного средства на показатель AUC МГП** Карбамазепин Снижение на 0–22 % (повышение уровня карбамазепина-эпоксида на 30 %) Снижение на 40 % Клобазам Не исследовался Влияние отсутствует Фелбамат Не исследовался Влияние отсутствует Ламотриджин Влияние отсутствует (*) Влияние отсутствует Фенобарбитал Повышение на 14–15 % Снижение на 30–31 % Фенитоин Повышение на 0–40 % Снижение на 29–35 % Вальпроевая кислота Влияние отсутствует Снижение на 0–18 % * Не влияет на C min , AUC или C max . ** МГП – моногидроксипроизводное (фармакологически активный метаболит окскарбазепина). Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику окскарбазепина

Было показано, что у взрослых сильнодействующие индукторы синтеза ферментов цитохрома P450 (то есть карбамазепин, рифампицин, фенитоин и фенобарбитал) снижают уровни МГП в плазме крови на 29–40 %. Поэтому необходим мониторинг их плазменных уровней и/или коррекция дозы, если один или несколько из этих лекарственных средств применяются совместно с окскарбазепином. Циметидин, эритромицин, виloксазин, варфарин и декстропропоксифен не влияли на фармакокинетику МПГ.

Влияние окскарбазепина на фармакокинетику других лекарственных средств

Ингибирование синтеза ферментов

Окскарбазепин и МГП ингибируют CYP2C19. Итак, при совместном применении Трилепталa в высоких дозах с лекарственными средствами, которые в основном метаболизируются с помощью CYP2C19 (например, с фенитоином), может возникнуть взаимодействие. Плазменные уровни фенитоина повышались на 40 % при назначении доз Трилепталa, превышающих 1200 мг/день (в таблице 1 изложены результаты в отношении других противосудорожных препаратов). В таком случае может быть необходимо снижение дозы сопутствующе применяемого фенитоина.

Индукция синтеза ферментов

Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит (моногидроксипроизводное, МГП) являются слабыми in vitro и in vivo индукторами ферментов CYP3A4 и CYP3A5 цитохрома P450, ответственных за метаболизм очень большого количества препаратов, в том числе дигидропиридиновых антагонистов кальция (например, фелодипина), иммунодепрессантов (например, циклоспорина, такролимуса), пероральных контрацептивов (см. ниже) и некоторых других противоэпилептических лекарственных средств (например, карбамазепина), что приводит к снижению плазменных концентраций этих лекарственных средств (в таблице 1 изложены результаты в отношении других противоэпилептических лекарственных средств). Окскарбазепин и МГП in vitro являются слабыми индукторами УДФ-глюкуронилтрансфераз (влияние на особые ферменты в этом классе неизвестно). Итак, окскарбазепин и МГП in vivo могут незначительно индуцировать влияние на метаболизм лекарственных средств, которые выводятся, главным образом, с помощью конъюгации через УДФ-глюкуронилтрансферазы. В случае отмены терапии Трилепталом может возникнуть необходимость в уменьшении дозы сопутствующих препаратов, решение о которой следует принимать на основании клинического наблюдения и/или показателей плазменного уровня препарата.

Аутоиндукция при применении Трилепталa не наблюдалась.

Гормональные контрацептивы. Показано, что Трилептал влияет на два компонента пероральных контрацептивов – этинилэстрадиол и левоноргестрел. Средние значения AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела снижались на 48–52 % и 32–52 % соответственно. Другие гормональные контрацептивы не изучались. Итак, сопутствующий прием Трилепталa с гормональными контрацептивами может привести к неэффективности этих контрацептивов. Необходимо применять другой надежный метод контрацепции.

Трициклические антидепрессанты

Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий при проведении клинических исследований.

Фармакодинамические взаимодействия

Комбинированная терапия препаратами лития и окскарбазепином может повышать нейротоксичность.

Повышенная чувствительность

Реакции гиперчувствительности, включая реакции I типа и другие реакции гиперчувствительности, были зарегистрированы при лечении окскарбазепином. Если развиваются такие симптомы, прием Трилептала следует прекратить и перейти на лечение другим противоэпилептическим препаратом. В течение пострегистрационного периода получены сообщения о реакциях повышенной чувствительности I типа (немедленных), которые включали высыпания, отек, зуд, крапивницу, одышку, бронхоспазм, ангионевротический отек вплоть до анафилаксии. Случаи анафилактического и ангионевротического отека, при которых были задействованы гортань, голосовая щель, губы и веки, зарегистрированы у пациентов после приема первой дозы или последующих доз Трилептала. Если у пациента развиваются такие реакции после лечения Трилепталом, препарат следует отменить и начать альтернативное лечение.

Пациентов, у которых наблюдались реакции повышенной чувствительности на карбамазепин, нужно проинформировать о том, что примерно у 25–30 % из них возможно возникновение реакции повышенной чувствительности (например, тяжелые кожные реакции) при приеме Трилептала. По этой причине пациентов перед началом терапии Трилепталом необходимо спросить о предшествующем лечении карбамазепином. Пациенты с реакцией гиперчувствительности на карбамазепин в анамнезе, как правило, могут применять Трилептал, только если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск. При появлении признаков или симптомов гиперчувствительности Трилептал следует немедленно отменить. Другие реакции повышенной чувствительности, включая реакции мультиорганной гиперчувствительности, наблюдались как у взрослых, так и у детей в тесной временной связи (преимущественно в течение первых 3 недель, возможно и позже) с началом лечения; они также возможны и у пациентов без повышенной чувствительности к карбамазепину в анамнезе. Симптомы сильно варьировались. Подобные реакции могут проявляться не только лихорадкой и сыпью, но и распространяться на кожу, печень, кровеносную и лимфатическую системы и другие органы, как по отдельности, так и вместе в виде системной реакции. При появлении симптомов, указывающих на реакции повышенной чувствительности, Трилептал следует отменить немедленно.

Были сообщения об астении, зуде, артралгии, припухлости суставов, лимфаденопатии, спленомегалии, гематологических отклонениях (например, эозинофилии, тромбоцитопении, нейтропении), отеке легких, интерстициальных изменениях легких, аномальных печеночных тестах, гепатитах, протеинурии, олигурии, интерстициальном нефрите, почечной недостаточности и гепаторенальном синдроме. Симптомы могут возникнуть также и в других органах. Некоторые случаи привели к госпитализации, отдельные из них считаются опасными для жизни. Такие реакции повышенной чувствительности также наблюдались у пациентов без гиперчувствительности к карбамазепину в анамнезе.

Дерматологические эффекты

О серьезных кожных реакциях, в том числе о синдроме Стивенса – Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и мультиформной эритеме, связанных с применением Трилептала, сообщалось очень редко. Пациентам с серьезными кожными реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку такие реакции могут угрожать жизни и в очень редких случаях могут быть летальными. Вышеперечисленные случаи, связанные с применением Трилептала, наблюдались как у детей, так и у взрослых. Медиана времени до появления реакции составила 19 дней. Сообщалось о нескольких отдельных случаях рецидива серьезной кожной реакции при повторном назначении Трилептала.

Пациентов, у которых развивается кожная реакция на лечение Трилепталом, нужно оперативно обследовать, а сам Трилептал немедленно отменить, за исключением случаев, когда очевидно отсутствие связи между высыпанием и приемом препарата. При отмене лечения необходимо уделить внимание замене Трилептала другой противоэпилептической медикаментозной терапией для предотвращения приступов в результате отмены препарата. Трилептал не следует назначать повторно тем пациентам, у которых терапия была отменена из-за реакций повышенной чувствительности.

Имеется все больше доказательств того, что различные HLA-аллели играют определенную роль в связи с неблагоприятными иммунными и кожными реакциями у предрасположенных к этому пациентов.

Ассоциация с аллелем HLA-B*1502

Ретроспективные исследования с участием пациентов китайского или тайского происхождения свидетельствуют о сильной корреляции между кожными реакциями SJS/TEN, связанными с использованием карбамазепина, и наличием аллеля человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)-B*1502. Поскольку химическое строение окскарбазепина подобно карбамазепину, у пациентов с аллелем HLA-B*1502 также есть повышенный риск кожных реакций SJS/TEN на окскарбазепин. Некоторые данные также описывают такую ассоциацию с окскарбазепином.

Распространенность носителей этого аллеля составляет около 20 % на Филиппинах, 13,5 % во Вьетнаме, 2–12 % у китайского населения Ханьши, по меньшей мере 8 % в Таиланде и 2–6 % в Корее и Индии. Напротив, распространенность аллеля HLA-B*1502 незначительна (< 1 %) в кавказских, африканских, японских, коренных американских и латиноамериканских популяциях. Значения, приведенные здесь, относятся к распространенности гомозиготных носителей аллелей. Доля гетерозигот (и, следовательно, людей с потенциально повышенным риском кожных реакций) почти вдвое выше.

Пациентов с повышенным риском побочных реакций ввиду их происхождения нужно проверить перед началом лечения Трилепталом, чтобы определить, являются ли они носителями аллеля HLA-B*1502. Трилептал не следует применять пациентам, которые получили положительный ответ при проверке, за исключением тех случаев, когда преимущества явно превосходят риски. При принятии решения о терапии необходимо иметь в виду, что HLA-B*1502 также является фактором риска при применении других противовоспалительных препаратов. Скрининг на HLA-B*1502 не нужен для групп населения с низкой распространенностью аллеля. Аналогично скрининг не подходит для пациентов, которые уже применяли Трилептал в течение длительного периода времени, поскольку SJS/TEN обычно наблюдается только в течение первых нескольких месяцев терапии.

Ассоциация с аллелем HLA-A*3101

Человеческий лейкоцитарный антиген (HLA)-A*3101 может быть фактором риска развития таких неблагоприятных кожных реакций, как SJS/TEN, сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) и макулопапулезная сыпь. В частности, есть данные, свидетельствующие о том, что аллель HLA-A*3101 ассоциируется с повышенным риском кожных реакций, вызванных карбамазепином (SJS/TEN, DRESS, AGEP), и с макулопапулезной сыпью.

Распространенность этого аллеля очень различается в разных этнических популяциях. Распространенность у европейского населения составляет примерно 2–5 %, а около 10 % у населения Японии. Предполагается, что распространенность этого аллеля составляет менее 5 % у большинства населения Австралии, Азии, Африки и Северной Америки. Значения, приведенные здесь, относятся к распространенности гомозиготных носителей аллелей. Доля гетерозигот (и, следовательно, людей с потенциально повышенным риском кожных реакций) почти вдвое выше.

Скрининг на HLA-A*3101 не рекомендуется для групп населения с низким уровнем распространенности аллеля. Аналогично скрининг не подходит для пациентов, которые уже длительное время применяли Трилептал, поскольку SJS/TEN, DRESS, AGEP и макулопапулезная сыпь обычно наблюдаются только в первые несколько месяцев терапии. Пациентов европейского или японского происхождения, носителей аллеля HLA-A*3101, можно лечить Трилепталом при условии, что польза превышает риски. Результаты генетического скрининга не заменяют надлежащего мониторинга состояния пациента, особенно если риск серьезных кожных реакций может повышаться под влиянием других факторов (таких как сопутствующие заболевания).

Риск обострения приступа

Сообщалось о риске обострения приступа при применении Трилептала. Риск обострения заболевания в основном существует у детей, но он также возможен у взрослых. В случае обострения приступа прием Трилептала следует прекратить.

Гипонатриемия

У 2,7 % пациентов, получавших Трилептал, наблюдалось снижение уровня натрия в сыворотке крови ниже 125 ммоль/л, которое было, как правило, бессимптомным и не требовало коррекции лечения. Если рассматривается возможность клинического вмешательства, опыт клинических исследований говорит о том, что уровни сывороточного натрия возвращаются к норме после снижения дозы Трилептала, отмены препарата или консервативного лечения пациента (например, ограничения потребления жидкости).

У пациентов с существующими заболеваниями почек, связанными с низким уровнем натрия (например, синдром неадекватной секреции АДГ), или у пациентов, одновременно получавших препараты, снижающие уровень натрия (например, диуретики, десмопрессин), а также НПВП (например, индометацин), до начала терапии Трилепталом следует измерить уровень натрия в сыворотке крови. После этого уровень натрия в сыворотке крови необходимо измерить примерно через две недели и затем один раз в месяц в течение первых трех месяцев терапии или в зависимости от клинической потребности. Эти факторы риска особенно могут относиться к пациентам пожилого возраста. Что касается пациентов, получающих Трилептал, в начале приема средств, снижающих уровень натрия, необходимо придерживаться такого же подхода к оценке уровня натрия.

Если клинические симптомы, указывающие на развитие гипонатриемии, наблюдаются на фоне терапии Трилепталом, можно рассмотреть возможность измерения уровня натрия в сыворотке крови. У других пациентов оценку сывороточного натрия можно проводить в рамках стандартных лабораторных исследований.

Очень редко при терапии Трилепталом может развиться клинически значимая гипонатриемия (Na < 125 ммоль/л). Это, как правило, происходило в течение первых 3 месяцев лечения, хотя были пациенты, у которых впервые натрий в сыворотке достиг уровня < 125 ммоль/л через год после начала терапии. Также были выявлены случаи судорожных приступов, дезориентации, депрессивного уровня сознания, энцефалопатии, нарушения зрения (например, размытость зрения), рвоты, тошноты и дефицита фолиевой кислоты. В отдельных случаях при терапии Трилепталом может возникнуть синдром неадекватной секреции АДГ.

Существующая сердечная недостаточность

Всех пациентов с сердечной недостаточностью и вторичной сердечной недостаточностью необходимо регулярно взвешивать для выявления задержки жидкости. В случае задержки жидкости или ухудшения состояния сердца следует проверить сывороточный уровень натрия. Если наблюдается гипонатриемия, то ограничение количества воды является важной мерой лечения.

Поскольку в очень редких случаях окскарбазепин может приводить к нарушению сердечной проводимости, следует очень внимательно наблюдать за пациентами с предшествующим нарушением проводимости (например, с атриовентрикулярной блокадой, аритмией).

Гипотиреоз

Гипотиреоз – очень редкий побочный эффект применения окскарбазепина. Учитывая важность гормонов щитовидной железы для детского развития после рождения, целесообразно проводить тест на функцию щитовидной железы перед началом терапии Трилепталом в педиатрической возрастной группе, особенно у детей в возрасте до 2 лет. В детской возрастной группе также рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы во время терапии Трилепталом. У пациентов с гипотиреозом рекомендуется мониторинг функции щитовидной железы для определения дозы для заместительной гормональной терапии.

Суицидальное поведение

Сообщалось о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших лечение противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям. Существует небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, а имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска при приеме окскарбазепина. Поэтому пациентов нужно проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и рассмотреть возможность назначения соответствующего лечения. Пациентам (и лицам, которые за ними ухаживают) следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью при появлении суицидальных мыслей или поведения.

Другие риски и меры предосторожности

В пострегистрационном периоде в очень редких случаях сообщалось об агранулоцитозе, апластической анемии и панцитопении у пациентов, получавших лечение Трилепталом. Из-за очень низкой частоты возникновения этих состояний и дополнительных факторов, которые также могут играть определенную роль (например, основное заболевание, прием сопутствующих лекарственных средств), причинно-следственная связь не может быть установлена. При развитии любого признака выраженного угнетения костного мозга следует рассмотреть возможность отмены лекарственного средства.

Функция печени

Сообщалось о очень редких случаях гепатита, который в большинстве случаев регрессировал с благоприятным прогнозом. При подозрении на печеночную недостаточность следует оценить функцию печени и рассмотреть возможность отмены Трилептала. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Функция почек

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) терапию Трилепталом рекомендуется проводить с осторожностью, особенно в отношении начальной дозы и увеличения титрования дозы.

Сообщалось о снижении минеральной плотности костной ткани до явного остеопороза с возникновением переломов при длительном применении Трилептала. Точный механизм, посредством которого окскарбазепин влияет на метаболизм костей, на сегодняшний день не изучен.

Отмена терапии

Как и при применении всех противоэпилептических лекарственных средств, Трилептал следует отменять постепенно для минимизации потенциального увеличения частоты приступов или эпилептического статуса. Если резкая отмена Трилептала неизбежна, в частности из-за тяжелых нежелательных эффектов, подходящий лекарственный препарат следует вводить (например, внутривенно или ректально диазепам, внутривенно фенитоин) в период перехода к другому противоэпилептическому препарату; состояние пациента при этом следует тщательно контролировать.

Окскарбазепин имеет более слабый ферментоиндуцирующий эффект, чем карбамазепин. Доза других комбинированных противоэпилептических препаратов может быть снижена (см. информацию о других противоэпилептических препаратах в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые предостережения при беременности

Противоэпилептические препараты могут усилить дефицит фолиевой кислоты. Поскольку дефицит фолиевой кислоты во время беременности связан с повышенным риском врожденных пороков развития, рекомендуется принимать препараты фолиевой кислоты до и во время беременности.

Из-за физиологических изменений во время беременности плазменные уровни активного метаболита окскарбазепина, моногидроксипроизводного 10, могут постепенно снижаться во время беременности. Рекомендуется тщательно контролировать эффективность у женщин, принимающих Трилептал во время беременности. Для обеспечения адекватной профилактики судорог на протяжении всей беременности следует определять концентрацию МГП в плазме крови, если это необходимо. Послеродовое определение концентрации МГП в плазме крови может быть показано, если дозу Трилептала необходимо было увеличить во время беременности.

Фертильность

Нет данных о влиянии на фертильность человека. Исследования на животных не показали нарушения фертильности, но выявили негативное влияние на репродуктивную функцию самок. Таким образом, нельзя исключить риск ухудшения женской фертильности.

Гормональные контрацептивы

Пациенток репродуктивного возраста следует предупредить, что сопутствующий прием Трилептала с гормональными контрацептивами может привести к неэффективности такого типа контрацепции. При применении Трилептала рекомендованы другие виды контрацепции.

Необходимо исключить или лечить дефицит витамина В12.

Алкоголь

Употребление алкогольных напитков на фоне терапии Трилепталом может вызвать кумулятивный седативный эффект.

Беременность

Общий риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими лекарственными средствами

Было показано, что у детей, рожденных женщинами с эпилепсией, распространенность врожденных пороков развития в 2–3 раза выше частоты в общей группе пациентов, которая составляет примерно 3 %. В группе пациентов, получавших лечение, увеличение частоты врожденных пороков развития наблюдалось при политерапии, однако в какой мере это зависит от медикаментозной терапии и/или заболевания, еще не выяснено. Более того, нельзя прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, поскольку обострение болезни крайне вредно как для беременной, так и для плода.

Риск для ребенка, связанный с окскарбазепином

Количество клинических данных о приеме препарата во время беременности остается недостаточным для оценки тератогенного потенциала окскарбазепина. Наиболее частыми врожденными пороками развития, возникающими при терапии окскарбазепином, были дефект межжелудочковой перегородки, дефект атриовентрикулярной перегородки, расщепление губы и неба, синдром Дауна, дисплазия тазобедренного сустава (односторонняя или двусторонняя), туберозный склероз и врожденная аномалия уха, мочеполовых путей и нервной системы. Кроме того, сообщалось о нарушении свертывания крови у новорожденных после внутриутробного воздействия окскарбазепина. По данным Северoамериканского регистра беременности, частота серьезных врожденных пороков развития, определенных как структурные аномалии, требующие хирургического, медицинского или косметического вмешательства, которые были диагностированы в течение 12 недель от рождения, составила 2,0 % (95 % ДИ от 0,6 до 5,1 %), если женщина получает монотерапию окскарбазепином в первом триместре. По сравнению с женщинами, не получавшими противосудорожные препараты во время беременности, относительный риск (ОР) врожденной аномалии при применении окскарбазепина беременными составил 1,6 (95 % ДИ, от 0,46 до 5,7).

Результаты исследований, касающихся риска расстройств нервной системы у детей, подвергавшихся воздействию окскарбазепина, противоречивы, и риск нельзя исключить. Данные обсервационного популяционного регистрового исследования, проведенного в странах Северной Европы, свидетельствуют о повышенном риске рождения детей с малой массой тела для гестационного возраста (определяемой как масса тела при рождении ниже 10-го процентиля в соответствии с полом и гестационным возрастом) после внутриутробного воздействия окскарбазепина. Риск рождения детей с малой массой тела для гестационного возраста у женщин с эпилепсией, получавших лечение окскарбазепином, составил 15,2 % по сравнению с 10,9 % у женщин с эпилепсией, не получавших лечение противосудорожными лекарственными средствами.

В исследованиях на животных при уровнях доз, токсичных для организма самки, наблюдали повышение числа случаев гибели эмбрионов, задержки развития и врожденных пороков развития.

• если женщина, получающая Трилептал, забеременела или планирует беременность, следует тщательно повторно оценить применение этого препарата на основе оценки рисков и пользы для пациентки и ребенка. Это особенно важно в первые 3 месяца беременности. Следует назначать минимальные эффективные дозы и по возможности отдавать предпочтение монотерапии как минимум в течение первых трех месяцев беременности. Если это возможно, Трилептал следует применять как монотерапию. Потенциал врожденных пороков развития больше у детей, матери которых получали комбинированную терапию, чем у детей, матери которых получали монотерапию;
• пациенток необходимо проконсультировать относительно возможности повышения риска врожденных пороков развития и предоставить возможность проведения антенатального скрининга;
• во время беременности нельзя прерывать эффективное противоэпилептическое лечение окскарбазепином, поскольку обострение болезни крайне вредно как для беременной, так и для плода.

Мониторинг и профилактика

Противоэпилептические лекарственные средства могут вызвать дефицит фолиевой кислоты, что, возможно, будет влиять на врожденные пороки развития. Рекомендуется прием добавок с фолиевой кислотой до и во время беременности. Поскольку эффективность приема таких добавок не доказана, можно предложить специальное антенатальное диагностирование даже тем женщинам, которые дополнительно получают фолиевую кислоту.

Данные, полученные на ограниченном количестве женщин, указывают на то, что плазменные уровни активного метаболита окскарбазепина, 10-моногидроксипроизводного, во время беременности могут постепенно снижаться. Рекомендуется тщательный мониторинг клинического ответа у женщин, получающих терапию Трилепталом, в течение беременности для обеспечения адекватного контроля сохраняющихся приступов. Следует рассматривать необходимость определения изменений концентраций МГП в плазме крови. Если в течение беременности дозы препарата повышались, также необходимо рассмотреть возможность мониторинга плазменных уровней МГП в послеродовой период.

Новорожденные

Сообщалось о нарушении свертывания крови у новорожденных, вызванном противоэпилептическими средствами. В качестве меры предосторожности следует применять витамин K 1 в течение последних нескольких недель беременности и новорожденному.

Редкие случаи гипокальциемии наблюдались у новорожденных, матери которых во время беременности лечились противоэпилептическими препаратами. Эти случаи были обусловлены нарушениями метаболизма фосфата кальция и минерализации костей. Кроме того, в единичных случаях у новорожденных сообщалось о неонатальном абстинентном синдроме после внутриутробного воздействия окскарбазепина.

Противозачаточные меры для женщин репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять высокоэффективные методы контрацепции во время терапии Трилепталом (желательно негормональные, например, внутриматочные имплантаты). Трилептал может привести к недостаточности терапевтического эффекта контрацептивов, содержащих пероральный этинилэстрадиол (ЭЭ) и левоноргестрел (СПГ).

Период кормления грудью

Окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) проникают в грудное молоко. Ограниченные данные показывают, что концентрация МГП в плазме крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании, составляет 0,2–0,8 мкг/мл, что соответствует до 5 % концентрации МГП в плазме крови матери. Хотя воздействие, вероятно, незначительно, нельзя исключить риск для младенца. Поэтому при принятии решения о необходимости грудного вскармливания при применении Трилепталу следует учитывать как пользу грудного вскармливания, так и потенциальный риск побочных реакций у младенца. Если ребенок находится на грудном вскармливании, следует следить за нежелательными эффектами, такими как сонливость и плохая прибавка в весе.

Применение Трилепталя было связано с нежелательными реакциями, такими как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, размытость зрения, нарушения зрения, гипонатриемия и снижение сознания (см. раздел «Побочные реакции»); особенно в начале терапии или в связи с коррекцией дозы (чаще во время фазы повышения дозы). Таким образом, пациентов необходимо предупредить о возможном нарушении их физической и/или психической способности работать с механизмами или управлять транспортными средствами.

В случае монотерапии и дополнительной терапии лечение Трилептолом начинается с клинически эффективной дозы, разделённой на 2 приёма. Дозу можно увеличивать в зависимости от клинического ответа пациента. При замене других противоэпилептических лекарственных средств на Трилептал следует постепенно снижать дозу сопутствующего противоэпилептического препарата(-ов) в начале применения Трилептала. Поскольку общая нагрузка на пациента противоэпилептическими лекарственными средствами увеличивается, дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов, возможно, нужно снизить и/или дозу Трилептала нужно увеличивать более медленно. Трилептал можно применять независимо от приёма пищи. Нижеприведённые рекомендации по дозированию относятся ко всем пациентам при отсутствии у них нарушения функции почек. Нет необходимости контролировать уровень препарата в плазме крови с целью оптимизации терапии Трилептолом. Однако мониторинг концентрации МГП в плазме следует проводить во время лечения Трилептолом, чтобы исключить несоответствие режима лечения, или в ситуациях, когда ожидается изменение клиренса МГП, таких как: • изменения функции почек (см. «Пациенты с нарушением функции почек» ниже); • беременность (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Фармакологические свойства»); • сопутствующее применение препаратов, стимулирующих ферменты печени (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Доза Трилептала может быть скорректирована в ситуациях, указанных выше (в зависимости от концентрации в плазме, измеряемой через 2–4 часа после применения), для поддержания максимальной концентрации МГП в плазме < 35 мг/л. Зависящий от массы тела клиренс МГП (л/ч/кг) у детей значительно выше, чем у взрослых. Таблетки имеют линию разлома и могут быть разделены на две половины, чтобы пациенту было легче глотать таблетку. Однако таблетку нельзя делить на две равные дозы. Взрослые Монотерапия Применение Трилептала следует начинать с дозы 600 мг/день (8–10 мг/кг/день), разделённой на два приёма. При наличии клинических показаний дозу можно увеличивать с приблизительно недельными интервалами не более чем на 600 мг в день от начальной дозы до достижения желаемого клинического ответа. Терапевтический эффект наблюдается в диапазоне доз 600–2400 мг в день. Контролируемые исследования монотерапии с участием пациентов, которые в настоящее время не получают противоэпилептических лекарственных средств, показали, что эффективной дозой является 1200 мг в день. Однако оказалось, что доза 2400 мг в день эффективна у более устойчивых к лечению пациентов, переводимых на монотерапию Трилептолом с других противоэпилептических лекарственных средств. В контролируемых условиях стационара повышение дозы до 2400 мг в день было достигнуто в течение 48 часов. Дополнительная терапия Применение Трилептала следует начинать с дозы 600 мг/день (8–10 мг/кг/день), разделённой на два приёма. При наличии клинических показаний дозу можно увеличивать приблизительно с недельными интервалами не более чем на 600 мг в день от начальной дозы до достижения желаемого клинического ответа. Терапевтические эффекты наблюдаются в диапазоне доз 600–2400 мг в день. Контролируемое исследование дополнительной терапии показало, что эффективными являются суточные дозы от 600 до 2400 мг/день, причём большинство пациентов реагируют на дозу 900 мг в сутки. Контролируемые исследования монотерапии у пациентов, ранее не получавших противоэпилептических препаратов, показали эффективность ежедневной дозы 1200 мг. Большинство пациентов не были способны переносить дозу 2400 мг/день без уменьшения дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов, главным образом из-за нежелательных явлений со стороны ЦНС. В ходе клинических исследований систематически не изучалось применение суточных доз, превышающих 2400 мг. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) Нецелесообразно регулировать дозу в зависимости от возраста пациента, поскольку терапевтическая доза окскарбазепина определяется индивидуально. Коррекция дозы рекомендована пациентам пожилого возраста с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Дети Рекомендовано применять Трилептал детям старше 6 лет. При монотерапии и дополнительной терапии лечение Трилептолом следует начинать с дозы 8–10 мг/кг/день, разделённой на два приёма. При дополнительной терапии терапевтические эффекты наблюдаются при средней поддерживающей дозе приблизительно 30 мг/кг/день. При наличии клинических показаний дозу можно увеличивать с приблизительно недельными интервалами не более чем на 10 мг/кг/день от начальной дозы до максимальной дозы 46 мг/кг/день для достижения желаемого клинического ответа, и её следует достичь в течение двух недель. В исследовании комбинированной терапии у детей от 3 до 17 лет, целью лечения которых было достижение суточной целевой дозы 46 мг/кг/сутки, средняя суточная доза составила 31 мг/кг/сутки (диапазон от 6 до 51 мг/кг/сутки). Максимальная рекомендуемая доза При клинической необходимости суточную дозу можно увеличивать с интервалом в одну неделю с шагом, не превышающим 10 мг/кг/сутки, до максимальной дозы 60 мг/кг/сутки для достижения желаемого эффекта. Влияние зависящего от массы тела клиренса MHD на педиатрическую дозу При комбинированной терапии и монотерапии клиренс МГП (активный метаболит окскарбазепина) зависит от массы тела (л/ч/кг) и значительно выше у детей (особенно в возрасте от 1 месяца до 4 лет), чем у взрослых. Поэтому детям от 4 до 12 лет может потребоваться на 50 % большая доза окскарбазепина на 1 кг массы тела. Влияние одновременно применяемых ферментстимулирующих противоэпилептических препаратов на педиатрическую дозу Детям старшего возраста (≥ 4 лет), получающим ферментстимулирующие противоэпилептические препараты, может потребоваться лишь немного большая доза на 1 кг массы тела, чем получающим монотерапию. Для детей, которые не могут глотать таблетки или для которых невозможно получить необходимую дозу препарата в лекарственной форме таблеток, следует применять окскарбазепин, суспензию для приёма внутрь. Все вышеуказанные рекомендации по дозированию (для взрослых, пациентов пожилого возраста и для детей) основываются на дозах, изученных в ходе клинических исследований для всех возрастных групп. Однако можно рассмотреть начало лечения с более низких доз, когда это возможно. Пациенты с печёночной недостаточностью Не требуется коррекция дозирования для пациентов с лёгкой и умеренной печёночной недостаточностью. Применение Трилептала не изучалось у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью. Поэтому при лечении пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью следует проявлять осторожность. Пациенты с почечной недостаточностью Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) терапию Трилептолом следует начинать с половины обычной начальной дозы (300 мг/день), которую повышают не реже чем с недельными интервалами до достижения желаемого клинического ответа. При повышении дозы для пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться более тщательное наблюдение. Пациенты с гипонатриемией нуждаются в тщательном мониторинге уровня натрия.

Трилептал не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет, поскольку безопасность и эффективность не были должным образом доказаны.

Поступили сообщения об отдельных случаях передозировки. Максимально принятая доза составляла примерно 48000 мг. Все пациенты выздоровели после симптоматического лечения. Симптомы передозировки включают сонливость, головокружение, тошноту, рвоту, гиперкинезию, утомляемость, гипонатриемию, угнетение дыхания, удлинение длительности QT, диплопию, миоз, размытость зрения, атаксию, нистагм, тремор, нарушение координации, судороги, головную боль, кому, потерю сознания, дискинезию, агрессию, возбуждение, спутанность сознания, гипотензию и диспноэ. Специфического антидота не существует. Надлежащим образом следует назначать симптоматическое и поддерживающее лечение. Нужно принять во внимание удаление лекарственного средства путём промывания желудка и/или его инактивацию с помощью приёма активированного угля. Рекомендуется мониторинг жизненных функций, при этом особое внимание уделяется нарушениям электролитного баланса, сердечной проводимости и дыхания.

Чаще всего сообщалось о таких нежелательных реакциях, как сонливость, головная боль, головокружение, двоение в глазах, тошнота, рвота и усталость, которые возникали более чем у 10 % пациентов. Анализ профиля побочных реакций по классам систем органов основан на побочных реакциях, связанных с приёмом Трилептала в клинических исследованиях. Кроме того, были учтены клинически значимые сообщения о побочных реакциях, полученные из программ для пациентов и в постмаркетинговый период. Категория частоты определяется следующим образом: очень часто: ≥ 1/10; часто: ≥ 1/100 – < 1/10; нечасто: ≥ 1/1000 – < 1/100; редко: ≥ 1/10000 – < 1/1000; очень редко: < 1/10000; неизвестно: невозможно установить по имеющимся данным. Таблица 2. Со стороны крови и лимфатической системы: Нечасто — лейкопения. Очень редко — угнетение костномозгового кроветворения, апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, нейтропения. Со стороны иммунной системы: Очень редко — анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности (см. раздел «Особенности применения»). Неизвестно — синдром DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами) (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны эндокринной системы: Часто — увеличение массы тела. Очень редко — гипотиреоз. Со стороны обмена веществ и питания: Часто — гипонатриемия, чаще у пожилых пациентов (см. раздел «Особенности применения»). Очень редко — клинически значимая гипонатриемия (Na < 125 ммоль/л) (см. раздел «Особенности применения»), гипотиреоз. Неизвестно — состояние, похожее на синдром неадекватной секреции АДГ, с симптомами вялости, тошноты, головокружения, снижением осмолярности сыворотки крови, рвотой, головной болью, спутанностью сознания или другими неврологическими признаками и симптомами. Со стороны психики: Общие — возбуждённость (например, нервозность), аффективная лабильность, спутанность сознания, депрессия, апатия. Со стороны нервной системы: Очень часто — легкое головокружение (22,6 %), головокружение (22,6 %), сонливость (22,5 %), головная боль (14,6 %). Часто — тремор, атаксия, нистагм, нарушения внимания, амнезия. Неизвестно — нарушения речи (включая дизартрию); чаще при увеличении дозы Трилептала. Со стороны органов зрения: Очень часто — диплопия (13,9 %). Часто — размытость изображения, нарушения зрения. Нарушения со стороны сердца: Очень редко — атриовентрикулярная блокада, аритмия. Нарушения со стороны сосудов: Очень редко — артериальная гипертензия. Со стороны пищеварительной системы: Очень часто — тошнота (14,1 %), рвота (11.1 %). Часто — диарея, боль в животе, запор. Очень редко — панкреатит и/или повышение уровня липазы и/или амилазы. Со стороны желчевыводящих путей и печени: Нечасто — повышение уровня трансаминаз и/или щелочной фосфатазы. Очень редко — гепатит (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны кожи: Часто — сыпь, облысение, акне. Нечасто — крапивница. Очень редко — синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), ангионевротический отёк, мультиформная эритема (см. раздел «Особенности применения»), системная красная волчанка. Неизвестно — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: Неизвестно — снижение минеральной плотности костей, остеопения, остеопороз, переломы (при длительном применении). Системные нарушения и осложнения в месте введения: Очень часто — усталость (12 %). Часто — астения. Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований: Очень редко — повышение уровня амилазы и липазы. Травмы и послеоперационные осложнения: Неизвестно — падения. Педиатрические пациенты: В клинических исследованиях у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет наиболее частым нежелательным эффектом, о котором сообщалось, была сонливость, наблюдавшаяся примерно у 11 % пациентов. Побочными эффектами, возникавшими с частотой от ≥ 1 % до < 10 %, были: атаксия, раздражительность, рвота, вялость, усталость, нистагм, тремор, снижение аппетита и повышение уровня мочевой кислоты в крови. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке.

по рецепту.

1. Новартис Фарма С.п.А. / Novartis Farma S . p . A . (производство, первичная и вторичная упаковка, выпуск серии). 2. Новартис Фармасьютика, С.А. / Novartis Farmaceutica , S . A . (выпуск серии).

1. ул. Провинчиале Скито 131, 80058 г. Торре Аннунциата (провинция Неаполь), Италия / Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata ( NA ), Italy . 2. Гран Виа де лес Кортс Каталанес 764, Барселона, 08013, Испания / Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Spain.