Труксима 100 мг/10 мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Труксима (Truxima ®)

действующее вещество: ритуксимаб; 1 мл препарата содержит 10 мг ритуксимаба; 1 флакон (50 мл концентрата) содержит 500 мг ритуксимаба; 1 флакон (10 мл концентрата) содержит 100 мг ритуксимаба; вспомогательные вещества: натрия цитрат, дигидрат; полисорбат 80; натрия хлорид; вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: раствор от прозрачного до опалесцирующего, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антитела с лекарственным средством. Ингибиторы CD20 (Кластеры дифференцировки 20). Ритуксимаб. Код АТХ L01F A01.

Ритуксимаб – это генно-инженерные химерные моноклональные антитела мыши/человека, представляющие собой гликозилированный иммуноглобулин с последовательностями постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей вариабельных доменов мыши. Антитела производятся суспензионной культурой клеток млекопитающих (яичники китайского хомяка) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионного обмена с применением особых процедур инактивации и удаления вирусов. Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозилированным фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем у 95 % всех В-клеток неходжкинских лимфом. CD20 расположен на нормальных и злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и не удаляется из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами. Fab-домен ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а Fc-домен инициирует иммунологические реакции, вызывающие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность вследствие связывания C1q и антителозависимую клеточную цитотоксичность, опосредованную одним или несколькими рецепторами Fcγ на поверхности гранулоцитов, макрофагов и NK-клеток. Также было продемонстрировано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуцирует гибель клеток вследствие апоптоза. Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы. У пациентов, леченных по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцев количество В-клеток начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть дольше (в среднем 23 месяцев после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом внезапное истощение популяции В-клеток в периферической крови наблюдалось после двух инфузий 1000 мг ритуксимаба, разделенных интервалом в 14 дней. Количество В-клеток в периферической крови начинало расти с 24-й недели, а признаки восстановления этой популяции клеток наблюдались у большинства пациентов к 40-й неделе независимо от того, применяли ли ритуксимаб в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом. У небольшого количества пациентов наблюдалось удлинение периода снижения числа периферических В-клеток до 2 лет или более после введения последней дозы ритуксимаба. У пациентов с гранулематозом с полиангиитом или у пациентов с микроскопическим полиангиитом число периферических В-клеток в крови снизилось до < 10 клеток/мкл после двух инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м 2 с частотой введения один раз в неделю и оставалось на этом уровне у большинства пациентов до 6-го месяца. Признаки восстановления числа В-клеток до уровня > 10 клеток/мкл наблюдались у большинства пациентов (81 %) к 12-му месяцу, а у 87 % – к 18-му месяцу.

Неходжкинская лимфома По данным популяционного фармакокинетического анализа у 298 пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме лечения CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) (дозы ритуксимаба составляли от 100 до 500 мг/м² 2) неспецифический клиренс (CL 1), специфический клиренс (CL 2) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и центральный объем распределения (V 1) составляли 0,14 л/сут, 0,59 л/сут и 2,71 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимаба составляла 22 дня (от 6,1 до 52 дней). Исходный уровень CD19-позитивных клеток и размер опухолевого очага влияют на CL 2 ритуксимаба, который вводят в дозе 375 мг/м² 2 внутривенно один раз в неделю в течение 4 недель (по данным от 161 пациента). Показатель CL 2 был выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-позитивных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельность CL 2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-позитивных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V 1 зависят от площади поверхности тела (1,53–2,32 м² 2) и от химиотерапии по схеме CHOP. Такая вариабельность V 1 (27,1 % и 19,0 %) за счет колебания площади поверхности тела (1,53–2,32 м² 2) и одновременной терапии по схеме CHOP соответственно была относительно незначительной. Возраст, пол и общее состояние пациента по шкале ВОЗ не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в связи с вышеупомянутыми факторами существенно не влияет на фармакокинетическую вариабельность. При введении ритуксимаба путем внутривенной инфузии в дозе 375 мг/м² 2 с недельными интервалами (всего 4 доз) 203 пациентам с неходжкинской лимфомой, ранее не получавшим ритуксимаб, средняя максимальная концентрация (C max) после четвертой инфузии составляла 486 мкг/мл (диапазон от 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб был обнаружен в сыворотке крови пациентов через 3–6 месяцев после завершения последнего курса лечения. При введении ритуксимаба в дозе 375 мг/м² 2 путем внутривенной инфузии с недельными интервалами (всего 8 доз) 37 пациентам с неходжкинской лимфомой средняя максимальная концентрация (C max) возрастала с каждой последующей инфузией, изменяясь от среднего значения 243 мкг/мл (диапазон от 16 до 582 мкг/мл) после первой инфузии до 550 мкг/мл (диапазон от 171 до 1177 мкг/мл) после восьмой инфузии. Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м² 2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как при монотерапии. Дети с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ В клиническом исследовании, в котором участвовали дети с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ, фармакокинетика изучалась в подгруппе 35 пациентов в возрасте от 3 лет. Фармакокинетические параметры были сопоставимы в двух группах (пациенты в возрасте ≥ 3 – < 12 лет и ≥ 12 – < 18 лет). После двух внутривенных инфузий ритуксимаба по 375 мг/м² 2 в каждом из двух индукционных циклов (циклы 1 и 2) с последующим применением одной внутривенной инфузии ритуксимаба в дозе 375 мг/м² 2 в каждом консолидационном цикле (циклы 3 и 4) максимальная концентрация была наибольшей после четвертой инфузии (цикл 2) с геометрическим средним 347 мкг/мл с последующим меньшим геометрическим средним максимальной концентрации (цикл 4: 247 мкг/мл). При применении этого режима дозирования поддерживались следующие наименьшие концентрации: геометрическое среднее 41,8 мкг/мл (перед введением дозы в цикле 2 после 1 цикла), 67,7 мкг/мл (перед введением дозы в цикле 3 после 2 циклов) и 58,5 мкг/мл (перед введением дозы в цикле 4 после 3 циклов). Средний период полувыведения у детей в возрасте от 3 лет составлял 26 дней. Фармакокинетические характеристики ритуксимаба у детей с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ были сходны с таковыми, наблюдавшимися у взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой. Для возрастной группы ≥ 6 месяцев – < 3 лет фармакокинетические данные отсутствуют, однако популяционное фармакокинетическое прогнозирование поддерживает сопоставимую системную экспозицию (AUC, C trough) в этой возрастной группе с таковой в группе ≥ 3 лет (таблица 1). Меньший размер опухоли на исходном уровне связан с более высокой экспозицией вследствие меньшего времязависимого клиренса, однако системная экспозиция, на которую влияет различный размер опухоли, остается в диапазоне экспозиции, которая была эффективной и имела приемлемый профиль безопасности. Таблица 1. Прогнозируемые фармакокинетические параметры после режима дозирования ритуксимаба детям с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ Возрастная группа ≥ 6 месяцев – < 3 лет ≥ 3 – < 12 лет ≥ 12 – < 18 лет C min (мкг/мл) 47,5 (0,01–179) 51,4 (0,00–182) 44,1 (0,00–149) AUC 1–4 цикла (мкг*день/мл) 13 501 (278–31070) 11 609 (135–31 157) 11 467 (110–27 066) Результаты приведены как медиана (минимум – максимум); C min является показателем цикла 4. Хронический лимфолейкоз Ритуксимаб применяли путем внутривенной инфузии: первая доза цикла 375 мг/м² 2 была повышена до 500 мг/м² 2 каждого цикла из 5 доз в комбинации с флударабином и циклофосфамидом при хроническом лимфолейкозе. Средняя максимальная концентрация (C max) (N = 15) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м² 2 составляла 408 мкг/мл (диапазон от 97 до 764 мкг/мл), средний терминальный период полувыведения – 32 дня (от 14 до 62 дней). Ревматоидный артрит После двух внутривенных инфузий ритуксимаба в дозе 1000 мг, проведенных с двухнедельным перерывом, средний терминальный период полувыведения составлял 20,8 дня (от 8,58 до 35,9 дня), средний системный клиренс – 0,23 л/сут (от 0,091 до 0,67 л/сут), а средний равновесный объем распределения – 4,61 л (от 1,7 до 7,51 л). По данным популяционного фармакокинетического анализа системный клиренс и период полувыведения составляли 0,26 л/сут и 20,4 дня соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа площадь поверхности тела и пол были наиболее значимыми ковариатами, объясняющими индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей. После коррекции по площади поверхности тела пациенты мужского пола имели больший объем распределения и клиренс, чем пациенты женского пола. Связанные с полом различия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекция дозы не требуется. Фармакокинетические показатели пациентов с нарушением функции печени или почек отсутствуют. Фармакокинетику ритуксимаба оценивали после двух внутривенных введений по 500 мг и 1000 мг на 1-й и 15-й день в четырех исследованиях. Фармакокинетика ритуксимаба была дозопропорциональной в пределах исследуемого ограниченного диапазона дозирования. Среднее значение C max ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг/мл при введении 2 доз по 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл при введении 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение C max колебалось от 183 до 198 мкг/мл при введении 2 доз по 500 мг и от 355 до 404 мкг/мл при введении 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения колебался от 15 до 16 дней при введении 2 доз по 500 мг и от 17 до 21 дня при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение C max было выше на 16 – 19 % после второй инфузии по сравнению с таковым после первой инфузии для обеих доз. Фармакокинетику ритуксимаба оценивали после двух внутривенных инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение C max ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии составляло от 170 до 175 мкг/мл при введении 2 доз по 500 мг и от 317 до 370 мкг/мл при введении 2 доз по 1000 мг. C max после второй инфузии составляла 207 мкг/мл при введении 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл при введении 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения после второй инфузии второго курса составлял 19 дней при введении 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней при введении 2 доз по 1000 мг. Фармакокинетические показатели ритуксимаба были сопоставимы в течение двух курсов лечения. Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, неадекватно ответивших на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения (2 инфузии по 1000 мг внутривенно с интервалом 2 недели) были сходными: средняя C max в сыворотке крови составляла 369 мкг/мл, средний терминальный период полувыведения – 19,2 дня. Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит Популяционный фармакокинетический анализ данных 97 пациентов с гранулематозом с полиангиитом или с микроскопическим полиангиитом, получивших 4 доз ритуксимаба по 375 мг/м² 2 еженедельно, показал, что средний терминальный период полувыведения составлял 23 дня (диапазон 9 – 49 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составляли 0,313 л/сут (диапазон 0,116 – 0,726 л/сут) и 4,50 л (диапазон 2,25 – 7,39 л) соответственно. Фармакокинетические показатели ритуксимаба у этих пациентов сходны с таковыми у пациентов с ревматоидным артритом. Клинические характеристики.

Труксима показана для взрослых при следующих заболеваниях:

Неходжкинские лимфомы Монотерапия пациентов с фолликулярными лимфомами III – IV стадии, которые резистентны к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии. Лечение CD20-позитивной диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон). Лечение ранее не леченной фолликулярной лимфомы III – IV стадии в комбинации с химиотерапией. Поддерживающая терапия фолликулярных лимфом после получения ответа на индукционную терапию. Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией показан для лечения детей (в возрасте ≥ 6 месяцев – < 18 лет) с ранее не леченной распространенной CD20-позитивной диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДВВКЛ), лимфомой Беркитта (ЛБ)/лейкозом Беркитта (острый лейкоз из зрелых В-клеток) (BЛБ) или лимфомой, подобной лимфоме Беркитта (ЛПЛБ).

Хронический лимфолейкоз Лечение ранее не леченного и рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза в комбинации с химиотерапией. Существуют лишь ограниченные данные об эффективности и безопасности применения пациентам, которых ранее лечили моноклональными антителами, включая препарат Труксима, или пациентам, рефрактерным к предыдущему лечению препаратом Труксима плюс химиотерапия.

Ревматоидный артрит Лечение тяжелого ревматоидного артрита (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при неэффективности или непереносимости лечения другими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами, в том числе лечения одним или несколькими ингибиторами фактора некроза опухоли. При применении в комбинации с метотрексатом Труксима уменьшает скорость прогрессирования деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит Лечение тяжелых форм активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с глюкокортикостероидами с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов.

Противопоказания при применении при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам или к любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»). Активные тяжёлые инфекции (см. раздел «Особенности применения»). Выраженный иммунодефицит.

Противопоказания при применении при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам или к любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»). Активные тяжёлые инфекции (см. раздел «Особенности применения»). Выраженный иммунодефицит. Тяжёлая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжёлые декомпенсированные заболевания сердца (см. раздел «Особенности применения» относительно других сердечно-сосудистых заболеваний).

Данные о взаимодействии препарата Труксима с другими лекарственными средствами на сегодня ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом одновременное применение ритуксимаба не влияло на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Также не наблюдалось очевидного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику ритуксимаба. Одновременное применение метотрексата у больных ревматоидным артритом не влияет на фармакокинетику ритуксимаба. У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител или человеческих антихимерных антител (ЧАМА/ЧАХА) могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител с целью диагностики или лечения. 283 пациенты с ревматоидным артритом получали последовательную терапию с применением биологических болезнmodifицирующих антиревматических препаратов после лечения ритуксимабом. Частота случаев клинически значимых инфекций на фоне лечения ритуксимабом у этих пациентов составила 6,01 на 100 пациенто-лет по сравнению с 4,97 на 100 пациенто-лет после лечения биологическими болезнмодифицирующими антиревматическими препаратами.

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое наименование и номер серии введенного препарата должны быть четко задокументированы (или указаны) в медицинской документации пациента. Этот лекарственный препарат содержит 11,5 ммоль (или 263,2 мг) натрия на 1 флакон по 50 мл и 2,3 ммоль (или 52,6 мг) натрия на 1 флакон по 10 мл. Следует быть осторожным при применении пациентам, придерживающимся диеты с контролируемым содержанием натрия. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Всем пациентам, принимающим препарат Трузима по поводу ревматоидного артрита, гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита, при каждой инфузии необходимо выдавать так называемые предупреждающие карты, которые содержат важную информацию по безопасности относительно риска развития инфекций, в том числе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. После применения препарата Трузима очень редко регистрировались летальные случаи ПМЛ. Состояние пациентов необходимо регулярно контролировать на предмет возникновения любых новых или усиления существующих неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить лечение до исключения диагноза ПМЛ. Клиницистам нужно обследовать пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, в т. ч. на ПМЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения. Если есть какие-либо сомнения, следует рассмотреть возможность назначения дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование (желательно с использованием контраста), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Каннингема (JC) и повторное неврологическое обследование. Необходимо особое внимание к симптомам, ассоциированным с ПМЛ, которые пациент может сам не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациентам также следует посоветовать сообщить своим родственникам и близким о лечении, поскольку они могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимания. При развитии ПМЛ лечение препаратом Трузима необходимо окончательно прекратить. После восстановления иммунной системы у пациентов с ПМЛ, которые имели ослабленный иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, может ли раннее выявление ПМЛ и приостановка терапии препаратом Трузима вызвать такую же стабилизацию или улучшение состояния. Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз Инфузионные реакции Применение препарата Трузима ассоциировано с инфузионными реакциями, что может быть связано с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может клинически не отличаться от острых реакций гиперчувствительности. Этот спектр реакций, среди которых синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описан ниже. В постмаркетинговый период были зарегистрированы случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом при внутривенном введении ритуксимаба, которые возникали через 30 минут – 2 часа после начала первой внутривенной инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли наблюдались в дополнение к лихорадке, ознобу, ригидности, гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отеку и другим симптомам (см. раздел «Побочные реакции»). Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерны выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, в дополнение к лихорадке, ознобу, дрожи, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), и также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и летальным исходом. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, выявляемые с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одного или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких имеют более высокий риск неблагоприятного исхода, и поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию (см. раздел «Способ применения и дозы») и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после первоначального уменьшения клинических симптомов возможно их усиление, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, пока не будет купирован или исключен синдром лизиса опухоли и легочная инфильтрация. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов. Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством (≥ 25 × 10 9 /л) циркулирующих злокачественных клеток (например, пациентов с хроническим лимфолейкозом), которые имеют повышенный риск возникновения особенно тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты нуждаются в особенно тщательном наблюдении в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из последующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается > 25 × 10 9 /л, необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости первой инфузии или разделения введения препарата на два дня. Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались у 77 % пациентов, получавших лечение ритуксимабом (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождавшийся артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10 % пациентов) (см. раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно обратимы при прерывании инфузии ритуксимаба и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов, а в отдельных случаях – кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции описаны выше. Сообщалось об анафилактической и других реакциях гиперчувствительности после внутривенного введения пациентам белковых препаратов. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Трузима. Клинические проявления анафилаксии могут быть схожими с клиническими проявлениями синдрома высвобождения цитокинов. О реакциях гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, связанных с высвобождением цитокинов. В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях, таких как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Поскольку во время инфузии препарата Трузима может возникать артериальная гипотензия, следует воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата Трузима. Симптоматика со стороны сердца. При лечении ритуксимабом наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например мерцания и трепетания предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и/или после кардиотоксической химиотерапии нуждаются в тщательном наблюдении. Гематологическая токсичность. Хотя Трузима в режиме монотерапии не вызывает миелосупрессии, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с числом нейтрофилов менее 1,5 × 10 9 /л и/или числом тромбоцитов менее 75 × 10 9 /л, поскольку опыт клинического применения препарата Трузима таким больным ограничен. Ритуксимаб применяли 21 пациенту, перенесшему аутологичную пересадку костного мозга, и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга; при этом явлений миелотоксичности не наблюдалось. Во время терапии с применением препарата Трузима необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов. Инфекции. Серьезные инфекции, включая летальные случаи, могут развиваться на фоне терапии препаратом Трузима (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат не следует вводить пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (такими как туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции, см. раздел «Противопоказания»). Врачам следует быть осторожными при рассмотрении вопроса о применении препарата Трузима пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к тяжелым инфекциям (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение ритуксимабом, в том числе о случаях молниеносного (фульминантного) гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. Ограниченная информация из одного исследования с участием пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом свидетельствует, что лечение ритуксимабом также может ухудшать последствия первичной инфекции вирусом гепатита В. У всех пациентов до начала лечения препаратом Трузима следует проводить скрининговый анализ на вирус гепатита В (ВГВ), который должен включать как минимум исследование на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей согласно местным рекомендациям. Препарат Трузима не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести согласно местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В. Во время постмаркетингового применения ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе поступали сообщения о очень редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Иммунизация. Не изучалась безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Трузима пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получавшим препарат Трузима, можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными неходжкинскими лимфомами, получавшие ритуксимаб в режиме монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами контрольной группы имели более низкую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (16 % против 81 %) и KHL-неоантигена (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % против 76 % при оценке для повышенного титра антител более чем в 2 раз). Учитывая сходство заболеваний, можно предположить, что у пациентов с хроническим лимфолейкозом будут получены подобные результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводилось. Средние титры антител против панели антигенов (Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определенные до проведения терапии, сохранялись в течение периода продолжительностью до 6 месяцев после лечения ритуксимабом. Реакции со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Трузима, лечение следует отменить навсегда.

Существуют лишь ограниченные данные о применении детям в возрасте до 3 лет. Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит Популяции пациентов с ревматоидным артритом, ранее не получавших лечения метотрексатом Применение препарата Труксима пациентам, ранее не получавшим лечения метотрексатом, не рекомендуется, поскольку благоприятное соотношение пользы и риска для этой популяции не установлено. Инфузионные реакции Применение препарата Труксима ассоциируется с связанными с инфузией реакциями, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Премедикацию, заключающуюся во введении анальгетика/антипиретика и антигистаминного препарата, необходимо проводить перед каждой инфузией препарата Труксима. Пациентам с ревматоидным артритом премедикацию глюкокортикоидами следует применять перед каждой инфузией препарата Труксима с целью уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Во время пострегистрационного применения ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом наблюдались случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом. У пациентов с ревматоидным артритом большинство инфузионных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях, были легкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции, которые проявлялись в виде головной боли, зуда, раздражения слизистой оболочки горла, гиперемии, сыпи, крапивницы, артериальной гипертензии и гипертермии. В целом количество пациентов, у которых развились любые инфузионные реакции, было больше после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась при последующих курсах лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции обычно имели обратимый характер при уменьшении скорости или прерывании инфузии ритуксимаба и применении жаропонижающих, антигистаминных средств, а в отдельных случаях – кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе, а также за состоянием пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема необходимого вмешательства рекомендуется временное прерывание или отмена лечения препаратом Труксима. В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купированы, инфузию можно возобновить с уменьшением скорости на 50 % (например, с 100 мг/ч до 50 мг/ч). Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Труксима. Данные о безопасности применения препарата Труксима пациентам с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием отсутствуют. У пациентов, получавших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи, когда уже имеющиеся ишемические заболевания сердца приобретали такие клинические проявления, как стенокардия, а также мерцание и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения препаратом Труксима следует взвесить риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с известными сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить тщательное наблюдение за такими пациентами во время введения препарата. Поскольку на фоне введения ритуксимаба может развиваться артериальная гипотензия, следует воздержаться от применения гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата Труксима. Инфузионные реакции у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом были подобны таким, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом в ходе клинических исследований (см. раздел «Побочные реакции»). Кардиальные расстройства У пациентов, получавших лечение ритуксимабом, были зарегистрированы случаи стенокардии, сердечной аритмии, в том числе мерцания и трепетания предсердий, сердечной недостаточности и/или инфаркта миокарда. Поэтому за состоянием пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать. Инфекции Учитывая механизм действия препарата Труксима и то, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, у пациентов существует повышенный риск возникновения инфекций после лечения препаратом Труксима. На фоне терапии препаратом Труксима могут развиваться серьезные инфекции, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат Труксима не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (например, туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями) или пациентам со значительно ослабленным иммунитетом (например, с очень низким уровнем CD4 или CD8) (см. раздел «Противопоказания»). Врачам следует проявлять особое внимание, рассматривая вопрос о применении препарата Труксима пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к серьезным инфекциям, например к гипогаммаглобулинемии (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется определять уровни иммуноглобулинов до начала лечения препаратом Труксима. Пациентов, у которых наблюдаются симптомы инфекции после терапии препаратом Труксима, необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. До начала следующего курса лечения препаратом Труксима пациентов необходимо повторно обследовать на предмет любого потенциального риска развития инфекций. Очень редко сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) с летальным исходом после применения ритуксимаба для лечения ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки и васкулита. После применения ритуксимаба сообщалось о случаях энтеровирусного менингоэнцефалита, включая летальные. Ложноотрицательные результаты серологических тестов на инфекции. Из-за риска ложноотрицательных результатов серологического тестирования следует рассмотреть альтернативные методы диагностики при возникновении симптомов, свидетельствующих о редком инфекционном заболевании, в частности вирусе Западного Нила и нейроборрелиозе. Вирусный гепатит В Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, в том числе с летальным исходом, у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получающих ритуксимаб. У всех пациентов до начала лечения препаратом Труксима следует проводить скрининговый анализ на вирус гепатита В (ВГВ), который должен включать как минимум исследование на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей согласно местным рекомендациям. Препарат Труксима не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести согласно местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В. Поздняя нейтропения Перед проведением каждого курса лечения препаратом Труксима следует определять число нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение 6 месяцев после прекращения лечения и при выявлении симптомов инфекции (см. раздел «Побочные реакции»). Реакции со стороны кожи Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Труксима, лечение следует отменить навсегда. Иммунизация До начала терапии препаратом Труксима врачам следует рассмотреть статус вакцинации пациента и придерживаться действующих рекомендаций по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недель до первого введения препарата Труксима. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Труксима не изучалась. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения препаратом Труксима или на фоне уменьшения количества периферических В-клеток не рекомендуется. Пациентам, получавшим лечение препаратом Труксима, можно применять вакцины, не содержащие живых компонентов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. В ходе рандомизированного исследования пациенты с ревматоидным артритом, получавшие ритуксимаб и метотрексат, имели подобную частоту ответа на введение анатоксина столбняка (39 % против 42 %), сниженную частоту ответа на пневмококковую полисахаридную вакцину (43 % против 82 % как минимум к 2 серотипам пневмококковых антител) и KHL-неоантиген (47 % против 93 %) при проведении вакцинации через 6 месяцев после введения ритуксимаба по сравнению с таковой у пациентов, получавших только метотрексат. Если потребность в вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения препаратом Труксима, её следует завершить не менее чем за 4 недель до начала следующего курса лечения препаратом Труксима. Из общего опыта повторного лечения ритуксимабом в течение одного года пациентов с ревматоидным артритом известно, что количество пациентов с положительным титром антител против S. pneumoniae, гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и столбнячного анатоксина в целом было сходным с таковым в начале лечения. Одновременное/последовательное применение других болезнемодифицирующих противоревматических препаратов пациентам с ревматоидным артритом Одновременное применение препарата Труксима и противоревматических препаратов, помимо упомянутых в разделах, где описывается показание «ревматоидный артрит» и дозирование, не рекомендуется. Данные клинических исследований слишком ограничены, чтобы на их основании в полной мере оценить безопасность последовательного применения других болезнемодифицирующих противоревматических препаратов (в том числе ингибиторов фактора некроза опухоли и других иммунобиологических средств) после лечения препаратом Труксима (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Имеющиеся данные свидетельствуют, что частота клинически значимых инфекций остается неизменной при применении таких лекарственных средств у пациентов, ранее получавших лечение с применением ритуксимаба, но за такими пациентами необходимо вести тщательное наблюдение на предмет признаков инфекций, если после терапии препаратом Труксима применены биологические средства и/или болезнемодифицирующие противоревматические препараты. Злокачественные новообразования Иммуномодулирующие лекарственные средства могут повысить риск злокачественных новообразований. Однако имеющиеся данные не свидетельствуют о повышенном риске злокачественных новообразований при применении ритуксимаба по аутоиммунным показаниям, кроме риска злокачественных новообразований, уже связанного с основным аутоиммунным заболеванием. Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности. Поступление препарата в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Применение контрацептивов мужчинами и женщинами. Учитывая длительное время задержки ритуксимаба в организме пациентов с В-клеточным истощением, женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом Трукзима. Беременность. Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер. Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение ритуксимабом, в клинических исследованиях не изучался. Достаточных и должным образом контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводили, однако сообщалось о преходящем истощении пула В-клеток и лимфопении у некоторых младенцев, матери которых получали ритуксимаб во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях на животных. Поэтому препарат Трукзима не следует назначать беременным женщинам, если только возможная польза терапии не превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, проникает ли ритуксимаб в грудное молоко. Однако, учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, попадают в грудное молоко, и ритуксимаб определялся в молоке лактирующих обезьян, женщинам не следует кормить грудью в период лечения препаратом Трукзима и в течение 12 месяцев после его окончания. Грудное вскармливание. Ограниченные данные о экскреции ритуксимаба в грудное молоко свидетельствуют о его очень низком уровне в грудном молоке (относительная доза для младенца менее 0,4 %). Несколько сообщений, поступивших в период дальнейшего наблюдения за состоянием младенцев, получавших грудное вскармливание, описывают нормальный рост и развитие детей до 2 лет. Однако, поскольку эти данные ограничены и долгосрочные результаты в отношении младенцев, получавших грудное вскармливание, остаются неизвестными, грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения ритуксимабом и оптимально в течение 6 месяцев после его прекращения. В исследованиях на животных не выявлено вредного влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Исследования влияния препарата Труксима на способность управлять автомобилем или другими механизмами не проводились. Фармакологические особенности и профиль побочных реакций, зарегистрированных на сегодняшний день, указывают на то, что ритуксимаб не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Инфузии препарата Труксима следует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно оказание неотложной помощи (см. раздел «Особенности применения»). Медикаментозная премедикация и профилактика Перед каждым введением препарата Труксима следует всегда проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средств, например парацетамола и дифенгидрамина. В случае лечения взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикоидов, если препарат Труксима не применяют в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды. Детям с неходжкинской лимфомой премедикацию парацетамолом и H1-антигистаминным средством (дифенгидрамин или эквивалент) следует проводить за 30–60 минут до начала инфузии ритуксимаба. Кроме того, следует применять преднизон (см. таблицу 2). Пациентам с ревматоидным артритом премедикацию с применением 100 мг метилпреднизолона внутривенно следует завершить за 30 минут до инфузии препарата Труксима, чтобы снизить частоту и тяжесть инфузионных реакций. Пациентам с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или пациентам с микроскопическим полиангиитом рекомендовано внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сутки в течение 1 – 3 дней перед первой инфузией препарата Труксима (последнюю дозу метилпреднизолона можно ввести в тот же день, что и первую дозу препарата Труксима). Далее пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сутки (не более 80 мг/сутки и уменьшать дозу как можно быстрее, учитывая клиническую потребность) в течение и после применения препарата Труксима. Профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, рекомендуется пациентам с гранулематозом с полиангиитом (ГПА)/микроскопическим полиангиитом (МПА) во время и после лечения препаратом Труксима в соответствии с местными клиническими рекомендациями. Дозирование Неходжкинская лимфома Фолликулярная неходжкинская лимфома Комбинированная терапия Рекомендуемая доза препарата Труксима в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее не леченных пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами составляет 375 мг/м2 поверхности тела на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов. Препарат Труксима следует вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения кортикостероидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения. Поддерживающая терапия Ранее не леченная фолликулярная лимфома Ранее не леченным больным, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Труксима назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 2 месяцев (через 2 месяцев после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 лет (всего 12 инфузий). Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома Больным с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Труксима назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 3 месяцев (через 3 месяцев после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 лет (всего 8 инфузий). Монотерапия Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома Рекомендуемая доза препарата Труксима при применении в качестве монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолликулярными лимфомами III – IV стадий, которые резистентны к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг/м2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель. Рекомендуемая доза при повторном применении препарата Труксима в качестве монотерапии пациентам, у которых был получен ответ на предыдущую монотерапию препаратом Труксима по поводу рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг/м2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель. Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома Препарат Труксима следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза препарата Труксима – 375 мг/м2 поверхности тела – вводится в 1-й день каждого цикла 8-цикловой химиотерапии после внутривенного введения кортикостероидного компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения препарата Труксима в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-крупноклеточных неходжкинских лимфом не установлены. Коррекция дозы в ходе терапии Уменьшать дозу препарата Труксима не рекомендуется. Если препарат Труксима вводят в комбинации с химиотерапией, нужно руководствоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы химиотерапевтических препаратов. Хронический лимфолейкоз У пациентов с хроническим лимфолейкозом за 48 часов до начала инфузии препарата Труксима необходимо провести профилактику с применением адекватной гидратации и средств, снижающих уровень мочевой кислоты, с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли. При количестве лимфоцитов более 25 × 10 9/л рекомендуется назначение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг внутривенно незадолго до инфузии препарата Труксима с целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов. Рекомендуемая доза препарата Труксима в комбинации с химиотерапией для ранее не леченных больных и больных с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг/м2 поверхности тела и вводится в 0-й день первого цикла с последующим введением 500 мг/м2 поверхности тела в 1-й день каждого последующего цикла в течение 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата Труксима. Ревматоидный артрит Курс терапии препаратом Труксима состоит из 2 внутривенных введений препарата по 1000 мг. Рекомендуемая доза препарата Труксима составляет 1000 мг внутривенно. Следующее введение препарата в дозе 1000 мг проводится через 2 недель. Потребность в последующих курсах определяют через 24 недель после предыдущего курса. В это время повторное лечение необходимо проводить, если сохраняются признаки остаточной активности заболевания; в противном случае повторное лечение следует отложить до возобновления активности заболевания. Доступные данные свидетельствуют, что клинический ответ обычно достигается в течение 16 – 24 недель после первоначального курса лечения. Вопросы о продолжении терапии необходимо повторно рассмотреть в отношении пациентов, у которых в течение этого периода времени отсутствуют очевидные доказательства терапевтической пользы. Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит Рекомендуемая доза препарата Труксима для индукции ремиссии гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита составляет 375 мг/м2 поверхности тела, вводится путем внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии). Дозирование в особых случаях Дети Неходжкинская лимфома Детям в возрасте ≥ 6 месяцев – < 18 лет с ранее не леченной распространенной CD20-позитивной ДВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ ритуксимаб следует применять в комбинации с системной химиотерапией LMB (Lymphome Malin B) (см. таблицы 2 и 3). Рекомендуемая доза ритуксимаба составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела, которую вводят путем внутривенной инфузии. Коррекция дозы ритуксимаба (кроме как по площади поверхности тела) не требуется. Безопасность и эффективность применения ритуксимаба детям в возрасте ≥ 6 месяцев – < 18 лет не установлены для других показаний, кроме ранее не леченной распространенной CD20-позитивной ДВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ. Существуют лишь ограниченные данные о применении детям в возрасте до 3 лет. Ритуксимаб не следует применять детям в возрасте < 6 месяцев с CD20-позитивной диффузной B-крупноклеточной лимфомой. Таблица 2. Режим дозирования ритуксимаба для детей с неходжкинской лимфомой Цикл День лечения Подробная информация по введению Префаза (COP) ритуксимаб не применяется - Индукционный курс 1 (COPDAM1) День 2 (соответствует дню 6 префазы) Первая инфузия ритуксимаба В ходе первого индукционного курса преднизон применяют как часть курса химиотерапии. Преднизон следует применять до введения ритуксимаба День 1 Вторая инфузия ритуксимаба Ритуксимаб следует вводить через 48 часов после первой инфузии ритуксимаба Индукционный курс 2 (COPDAM2) День 2 Третья инфузия ритуксимаба Во втором индукционном курсе преднизон не применяется во время введения ритуксимаба День 1 Четвертая инфузия ритуксимаба Ритуксимаб следует вводить через 48 часов после третьей инфузии ритуксимаба Консолидационный курс 1 (CYM/CYVE) День 1 Пятая инфузия ритуксимаба Преднизон не применяют во время введения ритуксимаба Консолидационный курс 2 (CYM/CYVE) День 1 Шестая инфузия ритуксимаба Преднизон не применяют во время введения ритуксимаба Курс поддерживающей терапии 1 (M1) Дни 25–28 консолидационного курса 2 (CYVE) ритуксимаб не применяют Начинают, когда после консолидационного курса 2 (CYVE) произошло восстановление в периферической крови АЧН до > 1,0 × 10 9/л и тромбоцитов до > 100 × 10 9 л. Курс поддерживающей терапии 2 (M2) День 28 курса поддерживающей терапии 1 (M1) ритуксимаб не применяют – АЧН – абсолютное число нейтрофилов; COP – циклофосфамид, винкристин, преднизон; COPDAM – циклофосфамид, винкристин, преднизон, доксорубицин, метотрексат; CYM – цитарабин (арацитин, ara-C), метотрексат; CYVE – цитарабин (арацитин, ara-C), эпозид (VP16) Таблица 3. План лечения детей с неходжкинской лимфомой: сопутствующая химиотерапия с ритуксимабом План лечения Стадия заболевания Подробности по введению Группа B Стадия III с высоким уровнем ЛДГ (> 2 × ВГН), Стадия IV без поражения ЦНС Префаза с последующими 4 курсами: 2 индукционных курса (COPDAM) с HDMTX 3 г/м 2 и 2 консолидационных курса (CYM) Группа C группа C1: BЛБ без поражения ЦНС, стадия IV & BЛБ с поражением ЦНС с негативными результатами со стороны СМЖ Префаза с последующими 6 курсами: 2 индукционных курса (COPDAM) с HDMTX 8 г/м², 2 консолидационных курса (CYVE) и 2 курса поддерживающей терапии (M1 и M2) группа C3: BЛБ с поражением ЦНС, стадия IV с позитивными результатами со стороны СМЖ Последовательные курсы следует применять сразу после восстановления числа клеток крови и если состояние пациента это позволяет, за исключением курсов поддерживающей терапии, которые применяются с интервалами 28 дней. BЛБ – лейкоз Беркитта (острый лейкоз из зрелых В клеток); СМЖ – спинномозговая жидкость; ЦНС – центральная нервная система; HDMTX – метотрексат в высокой дозе; ЛДГ – лактатдегидрогеназа. Больные пожилого возраста (>65 лет). Больным пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Способ введения Препарат Труксима вводят внутривенно инфузионно (медленно) через отдельный катетер. Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или болюсно. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления синдрома высвобождения цитокинов (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых развиваются проявления тяжелых реакций, в том числе выраженная одышка, бронхоспазм или гипоксия, требуют немедленного прерывания инфузии. После возникновения таких реакций пациентов с неходжкинской лимфомой нужно обследовать на признаки синдрома лизиса опухоли, в том числе провести соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию грудной клетки для выявления инфильтратов в легких. Инфузии не следует возобновлять, пока полностью не исчезнут все симптомы и не нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии грудной клетки. Тогда инфузию можно возобновить со скоростью, не превышающей половины начальной скорости. Если такие же тяжелые побочные реакции возникают и во второй раз, следует серьезно обдумать решение о прекращении лечения в конкретном случае. Реакции легкой или средней тяжести, связанные с инфузией (см. раздел «Особенности применения»), обычно проходят при уменьшении скорости инфузии. Скорость инфузии можно увеличить при облегчении симптомов. Первая инфузия Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч; через 30 минут ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 минут до достижения максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии Все показания Последующие инфузии препарата Труксима можно начинать со скоростью 100 мг/ч, увеличивая ее через каждые 30 минут на 100 мг/ч до достижения максимального показателя 400 мг/ч. Дети Неходжкинская лимфома Первая инфузия Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 0,5 мг/кг/ч (максимально 50 мг/час); скорость инфузии можно увеличивать на 0,5 мг/кг/час каждые 30 минут при условии отсутствия гиперчувствительности или инфузионных реакций максимально до 400 мг/час. Последующие инфузии Последующие дозы ритуксимаба можно вводить с начальной скоростью 1 мг/кг/час (максимально 50 мг/час); скорость инфузии можно увеличивать на 1 мг/кг/час каждые 30 минут максимально до 400 мг/час. Только ревматоидный артрит Альтернативная схема последующего применения с большей скоростью инфузии Если у пациента не возникло серьезных инфузионных реакций на первую или последующую инфузию препарата Труксима в дозе 1000 мг при введении по стандартной схеме, вторую и последующие инфузии препарата можно проводить с большей скоростью, вводя препарат в той же концентрации, что и в предыдущих инфузиях (4 мг/мл в объеме 250 мл). Препарат вводят со скоростью 250 мг/ч в течение первых 30 минут и со скоростью 600 мг/ч – в течение следующих 90 минут. Если пациент переносит большую скорость инфузии, в дальнейшем препарат можно вводить по этой схеме. Пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмией, или тем, у кого возникали серьезные инфузионные реакции на предыдущее применение любого биологического лекарственного средства или ритуксимаба, не следует увеличивать скорость инфузии. Правила приготовления и хранения раствора Препарат Труксима поставляется в стерильных апирогенных флаконах для одноразового использования, не содержащих консервантов. Набирают необходимое количество препарата Труксима в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1 – 4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенным 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Для перемешивания раствора осторожно переворачивают флакон (пакет), чтобы избежать пенообразования. Следует обеспечить стерильность приготовленного раствора. Поскольку лекарственное средство не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики. Препарат перед применением следует сначала осмотреть на наличие посторонних примесей или изменения окраски. Приготовленный раствор для инфузий в 0,9 % растворе натрия хлорида сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 30 дней при температуре от 2 до 8 °C и в течение 24 часов при комнатной температуре (не выше 30 °C). Приготовленный раствор для инфузий в 5 % растворе глюкозы сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C и в течение 12 часов при комнатной температуре (не выше 30 °C). С микробиологической точки зрения приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. В случае неиспользования препарата сразу после открытия флакона срок и условия хранения являются ответственностью пользователя; допускается хранение в течение не более 24 часов при температуре от 2 до 8 ºС, кроме случаев, когда разведение проводится в валидированных контролируемых асептических условиях.

Опыт применения ритуксимаба в дозах, превышающих рекомендованные для внутривенного введения, в клинических исследованиях ограничен. На сегодняшний день наивысшая внутривенная доза ритуксимаба, исследованная у человека, составляет 5000 мг (2250 мг/м 2). Эта доза была применена в клиническом исследовании с увеличением дозы у пациентов с хроническим лимфолейкозом. Дополнительных угроз безопасности пациентов выявлено не было. В случае передозировки следует немедленно прервать инфузию и тщательно наблюдать за состоянием пациента. В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трёх случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В двух других случаях сообщалось о гриппоподобных симптомах при применении ритуксимаба в дозе 1,8 г и о дыхательной недостаточности с летальным исходом при применении ритуксимаба в дозе 2 г.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз Общий профиль безопасности применения ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе определён на основе данных о пациентах, участвовавших в клинических исследованиях, и на основе данных пострегистрационного наблюдения. Пациенты получали ритуксимаб либо в виде монотерапии (для индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного), либо в комбинации с химиотерапией. Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших ритуксимаб, были реакции, связанные с инфузией, которые развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается во время последующих инфузий и составляет менее 1 % после введения восьмой дозы ритуксимаба. Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались в ходе клинических исследований приблизительно у 30 – 55 % пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30 – 50 % пациентов с хроническим лимфолейкозом. Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями были реакции, связанные с инфузией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»). Другие серьёзные побочные реакции включали реактивацию гепатита B и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»). Далее приводятся побочные реакции, наблюдавшиеся при монотерапии ритуксимабом или при комбинированном применении с химиотерапией. В каждой группе по частоте побочные реакции приводятся в порядке уменьшения серьёзности. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). Побочные реакции, выявленные только в ходе пострегистрационного наблюдения, частота которых не может быть рассчитана, указаны в категории «частота неизвестна». Инфекции и инвазии: очень частые – бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; частые – сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В 1; редкие – серьёзные вирусные инфекции 2, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; редкие – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия; частота неизвестна – энтеровирусный менингоэнцефалит 2,8. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень частые – нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; частые – анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечастые – нарушения свёртывания крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редкие – транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови; частота неизвестна – поздняя нейтропения 3. Нарушения со стороны иммунной системы: очень частые – инфузионные реакции 4, ангионевротический отёк; частые – повышенная чувствительность; единичные – анафилаксия; редкие – синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов 4, реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна – острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией 4. Нарушения обмена веществ и метаболизма: частые – гипергликемия, снижение массы тела, периферические отёки, отёк лица, повышение активности лактатдегидрогеназы, гипокальциемия. Психические нарушения: нечастые – депрессия, нервозность. Неврологические нарушения: частые – парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство; нечастые – извращение вкуса; редкие – периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва 5; частота неизвестна – краниальная нейропатия, утрата других видов чувствительности 5. Нарушения со стороны органов зрения: частые – нарушения слезоотделения, конъюнктивит; редкие – тяжёлая утрата зрения 5. Нарушения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: частые – звон в ушах, боль в ушах; частота неизвестна – потеря слуха 5 . Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: частые – инфаркт миокарда 4, 6, *, аритмия*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*; нечастые – левожелудочковая недостаточность*, суправentrikulярная тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; единичные – тяжёлые заболевания сердца 4 , 6 ; редкие – сердечная недостаточность 4 , 6 . Сосудистые нарушения: частые – артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия; редкие – васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые – бронхоспазм 4 , заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, усиление кашля, насморк; нечастые – астма, облитерирующий бронхиолит, поражение лёгких, гипоксия; единичные – интерстициальное заболевание лёгких 7 ; редкие – дыхательная недостаточность 4 ; частота неизвестна – лёгочные инфильтраты. Желудочно-кишечные нарушения: очень частые – тошнота; частые – рвота, диарея, абдоминальная боль, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле; нечастые – вздутие живота; редкие – перфорация желудочно-кишечного тракта 7 . Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые – зуд, высыпания, алопеция*; частые – крапивница, потливость, ночная потливость, расстройства со стороны кожи*; редкие – тяжёлые буллёзные кожные реакции, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) 7 . Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые – мышечный гипертонус, миалгия, боли в суставах, боль в спине, боль в шее, боли. Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: редкие – почечная недостаточность 4 . Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – лихорадка, озноб, астения, головная боль; часто – боль в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость*, дрожь*, полиорганная недостаточность 4 *; редко – боль в месте инфузии. Обследования: очень часто – снижение уровня IgG. Для каждой побочной реакции показатель частоты возникновения рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, отмеченных «*», показатель частоты возникновения которых рассчитывался на основе только тяжелых реакций (≥ 3 степени тяжести по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI)). 1 В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе. 2 Также см. раздел «Инфекции» ниже. 3 Также см. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже. 4 Также см. раздел «Инфузионные реакции» ниже. Редко сообщалось о летальных случаях. 5 Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдались в разное время в течение периода до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабом. 6 Наблюдались преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и/или при кардиотоксичной химиотерапии, а также ассоциировались преимущественно с реакциями, связанными с инфузией. 7 В том числе летальные случаи. 8 Наблюдалось в течение пострегистрационного применения. Во время клинических исследований сообщалось о таких нежелательных явлениях (при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения ритуксимабом по сравнению с контрольными группами): токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия. Во время клинических исследований более чем у 50 % пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1 – 2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетались с лихорадкой, ознобом и дрожью. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отёк, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головную боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжёлые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались примерно у 12 % пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, отёке лёгких и острой обратимой тромбоцитопении. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, либо тяжёлые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отёк лёгких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с более низкой или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась во время последующих инфузий и составляла < 1 % пациентов во время восьмого цикла терапии, в состав которой входило лечение ритуксимабом. Описание отдельных побочных реакций Инфекции Ритуксимаб индуцирует В-клеточное истощение примерно у 70 – 80 % пациентов, но лишь у меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови. О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали ритуксимаб. Тяжёлые инфекции развились примерно у 4 % пациентов, получавших ритуксимаб в виде монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-й или 4-й степени тяжести, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности в отношении инфекций, зарегистрированных в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении ритуксимабом сообщалось о других серьёзных вирусных инфекциях – первом появлении, реактивации или обострении – в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьёзных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Каннингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирусом гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным исходом, возникавшие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также наблюдались в ходе клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдались у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита B степеней 3/4 (реактивация и первичная инфекция) составляла 2 % при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0 % при лечении по схеме FC (флударабин, циклофосфамид). Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-позитивными. Побочные реакции со стороны крови В клинических исследованиях монотерапии ритуксимабом, вводимым в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего числа пациентов и, как правило, были лёгкими и обратимыми. Тяжёлая (степени 3/4) нейтропения возникала у 4,2 % пациентов, анемия – у 1,1 %, а тромбоцитопения – у 1,7 %. У пациентов во время поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5 % против 2 %, степень 3/4) и нейтропении (10 % против 4 %, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (< 1 %, степень 3/4) и не различалась между группами лечения. В исследованиях ритуксимаба в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (ритуксимаб-CHOP 88 % по сравнению с CHOP 79 %; R-FC 23 % по сравнению с FC 12 %), нейтропения (ритуксимаб-циклофосфамид, винкристин, преднизолон (CVP) 24 % по сравнению с CVP 14 %; R-CHOP 97 % по сравнению с CHOP 88 %; R-FC 30 % по сравнению с FC 19 % при ранее не леченном хроническом лимфолейкозе), панцитопения (R-FC 3 % по сравнению с FC 1 % при ранее не леченном хроническом лимфолейкозе) обычно наблюдались с более высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение ритуксимабом с химиотерапией, не ассоциировалась с более высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с таковой у пациентов, получавших только химиотерапию. В исследованиях с участием ранее не леченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ было установлено, что у 25 % пациентов, получавших лечение по схеме R-FC, нейтропения была длительной (то есть число нейтрофилов оставалось ниже 1 × 10 9 /л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалась поздно (то есть число нейтрофилов ниже 1 × 10 9 /л после 42-го дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых произошло восстановление числа нейтрофилов до 42-го дня) после лечения ритуксимабом в комбинации со схемой FC. Нет сообщений о различиях в отношении частоты возникновения анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, развивавшейся более чем через четыре недели после последней инфузии ритуксимаба. В исследовании препарата в качестве терапии первой линии при хроническом лимфолейкозе у пациентов со стадией С по Бинету [Binet] большая частота побочных реакций наблюдалась в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83 % против FC 71 %). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 11 % пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9 % пациентов в группе FC. В исследованиях ритуксимаба с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Показатели уровня IgM обычно возвращались как минимум к исходным значениям в течение 4 месяцев. Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы Сообщалось о реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии ритуксимабом у 18,8 % пациентов, при этом чаще всего в сообщениях шла речь о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-й или 4-й степеней (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота нарушений со стороны сердца 3/4 степени была сопоставимой у пациентов, получавших ритуксимаб, и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьёзных нежелательных явлениях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3 % пациентов, получавших ритуксимаб, по сравнению с < 1 % в группе наблюдения. В исследованиях применения ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-й и 4-й степеней, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9 %) по сравнению с группой лечения по схеме CHOP (3 пациентов, 1,5 %). Эти аритмии развивались либо во время инфузии ритуксимаба, либо были связаны с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже имеющиеся заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP в частоте явлений со стороны сердца 3-й и 4-й степени, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны сердца 3-й или 4-й степени была низкой как в исследовании препарата в качестве терапии первой линии (4 % при лечении по схеме R-FC, 3 % при лечении по схеме FC), так и в исследовании при рецидивирующем/рефрактерном заболевании (4 % при лечении по схеме R-FC, 4 % при лечении по схеме FC). Органы дыхания Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые с летальным исходом. Неврологические нарушения Во время лечения (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у четырех пациентов (2 %), получавших лечение по схеме R-CHOP, все с факторами риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые нарушения мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения в частоте других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у трех пациентов (1,5 %) в группе лечения по схеме CHOP наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся в период последующего наблюдения. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны нервной системы 3-й или 4-й степени была низкой как в исследовании терапии первой линии (4 % при лечении по схеме R-FC, 4 % при лечении по схеме FC), так и в исследованиях рецидивирующего/рефрактерного заболевания (3 % при лечении по схеме R-FC, 3 % при лечении по схеме FC). Сообщалось о синдроме обратимой задней энцефалопатии/синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные нарушения, головную боль, эпилепсию и изменения психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью компьютерной томографии головного мозга. В сообщённых случаях были определены факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта В некоторых случаях у пациентов, получавших ритуксимаб для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда летальная. Большинству таких пациентов ритуксимаб назначали вместе с химиотерапией.

Уровни IgG В клинических исследованиях поддерживающей терапии ритуксимабом при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG была ниже нижней границы нормального значения (НГН) (< 7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения ритуксимабом. В группе наблюдения медиана уровня IgG впоследствии возрастала, достигая значения выше НГН, но оставалась неизменной в группе лечения ритуксимабом. Доля пациентов с уровнем IgG ниже НГН составила примерно 60 % в группе приёма ритуксимаба в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено её уменьшение (36 % после 2 лет).

Небольшое число случаев гипогammaглобулинемии (известных из спонтанных сообщений и описанных в публикациях) наблюдалось у детей, получавших лечение ритуксимабом. В некоторых случаях гипогammaглобулинемия была тяжёлой и требовала длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны. Реакции со стороны кожи Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них были летальными. Субпопуляции пациентов (монотерапия ритуксимабом) Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет): частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций степени 3/4 у пациентов пожилого возраста была близкой к частоте у более молодых пациентов (< 65 лет). Высокая опухолевая нагрузка У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций степени 3/4 была выше по сравнению с таковой у пациентов без высокой опухолевой нагрузки (25,6 % против 15,4 %). Частота побочных реакций всех степеней была сходной в обеих группах пациентов. Повторное лечение Количество пациентов, сообщивших о побочных реакциях при повторном лечении дополнительными курсами ритуксимаба, было близким к количеству пациентов, сообщивших о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и степени 3/4). Субпопуляции пациентов (комбинированная терапия ритуксимабом) Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) Частота нежелательных явлений степени 3/4 со стороны крови и лимфатической системы при ранее не леченном или рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами (< 65 лет). Опыт применения у детей с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ Резюме профиля безопасности Многоцентровое открытое рандомизированное исследование химиотерапии LMB (Lymphome Malin B) с применением ритуксимаба или без него было проведено с участием детей (в возрасте ≥ 6 месяцев – < 18 лет) с ранее не леченной распространенной CD20-позитивной ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ. Всего 309 детей получали ритуксимаб и были включены в популяционный анализ безопасности. Дети, рандомизированные в группу химиотерапии LMB с ритуксимабом или включённые в часть исследования с одной группой, получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м 2 площади поверхности тела и получили суммарно шесть внутривенных инфузий ритуксимаба (по две в каждом из двух индукционных курсов и по одной в каждом из двух консолидационных курсов по схеме LMB). Профиль безопасности ритуксимаба у детей (в возрасте ≥ 6 месяцев – < 18 лет) с ранее не леченной распространённой CD20-позитивной ДВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ в целом по типу, характеру и тяжести совпадал с известным профилем безопасности у взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом. Добавление ритуксимаба к химиотерапии привело к росту риска некоторых событий, в том числе инфекций (включая сепсис), по сравнению с применением только химиотерапии. Ритуксимаб в терапии ревматоидного артрита Общий профиль безопасности ритуксимаба при ревматоидном артрите определён на основе данных клинических исследований, а также данных пострегистрационного наблюдения. Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом средней и тяжёлой степени суммирован в нижеприведённом разделе. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили по меньшей мере один курс лечения, и за ними велось наблюдение в течение периода продолжительностью от 6 месяцев до более 5 лет; примерно 2400 пациентов получили два или более курса лечения, из них более 1000 пациентов получили 5 и более курсов. Информация о безопасности, собранная в ходе пострегистрационного наблюдения, отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях применения ритуксимаба (см. раздел «Особенности применения»). Дополнительно к метотрексату (10–25 мг/неделю) пациенты получали 2 курса по 1000 мг ритуксимаба, разделённых двухнедельным интервалом. Инфузии ритуксимаба проводили после внутривенной инфузии 100 мг метилпреднизолона; пациенты также принимали преднизон внутрь в течение 15 дней. Для описания частоты побочных реакций используют такие категории: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 и < 1/10), нечастые (≥ 1/1000 и < 1/100), единичные (≥ 1/10000 и < 1/1000), редкие (< 1/10 000). В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке уменьшения серьёзности. Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими вследствие приёма ритуксимаба, были инфузионные реакции. Общая частота инфузионных реакций в клинических исследованиях составляла 23 % при первой инфузии и уменьшалась при последующих инфузиях. Серьёзные инфузионные реакции были нераспространёнными (0,5 % пациентов) и наблюдались преимущественно во время первоначального курса лечения. Помимо побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита, в ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особенности применения») и реакции по типу сывороточной болезни. Инфекции и инвазии: очень частые – инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; частые – бронхит, синусит, гастроэнтерит, эпидермофития стоп; редкие – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, реактивация гепатита B, частота неизвестна – серьёзная вирусная инфекция 1, энтеровирусный менингоэнцефалит 7. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частые – нейтропения 2; единичные – поздняя нейтропения 3; редкие – реакция по типу сывороточной болезни. Кардиальные нарушения: единичные – стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; редкие – трепетание предсердий. Нарушения со стороны иммунной системы/общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – инфузионные реакции 4 (артериальная гипертензия, тошнота, высыпания, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение слизистой оболочки горла, приливы жара, артериальная гипотензия, ринит, озноб, тахикардия, утомляемость, боль в полости рта и глотке, периферический отёк, эритема); нечасто – инфузионные реакции 4 (генерализованный отёк, бронхоспазм, хрипы, отёк гортани, angioneurotic отёк, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция). Нарушения обмена веществ, метаболизма: часто – гиперхолестеринемия. Неврологические нарушения: очень часто – головная боль; часто – парестезия, мигрень, головокружение, ишиас. Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – алопеция; редко – синдром Стивенса – Джонсона 6, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Психические нарушения: часто – депрессия, тревожность. Желудочно-кишечные нарушения: часто – диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, образование язв на слизистой оболочке полости рта, боль в верхних отделах живота. Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто – артралгия/мышечно-скелетная боль, остеоартрит, бурсит. Обследования: очень часто – снижение уровня IgM 5; часто – снижение уровня IgG 5. 1 См. раздел «Инфекции» ниже. 2 Частота рассчитана на основе лабораторных данных, собранных в рамках рутинного лабораторного мониторинга в клинических исследованиях. 3 Частота определена на основе пострегистрационных данных. 4 Реакции, наблюдавшиеся во время или в течение 24 часов после инфузии. Также см. ниже «Инфузионные реакции». Связанные с инфузией реакции могут возникать в результате гиперчувствительности и/или в связи с механизмами действия препарата. 5 Включая наблюдения, собранные во время рутинного лабораторного мониторинга. 6 В том числе летальные случаи. 7 Наблюдалось в ходе пострегистрационного применения. Многократные курсы лечения

Множественные курсы лечения ассоциируются с профилем побочных реакций, близким к тому, что наблюдался после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения ритуксимабом была наибольшей в течение первых 6 месяцев и затем уменьшалась. Чаще всего наблюдались инфузионные реакции (преимущественно во время первого курса лечения), обострение ревматоидного артрита и инфекции, при этом все явления чаще возникали в течение первых 6 месяцев лечения.

Инфузионные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями после введения ритуксимаба во время клинических исследований были инфузионные реакции. Из 3189 пациентов, получавших лечение ритуксимабом, у 1135 (36 %) развилась по меньшей мере одна инфузионная реакция, при этом у 733 из 3189 (23 %) пациентов инфузионная реакция развилась после первой инфузии первого курса лечения ритуксимабом. Частота инфузионных реакций уменьшается во время последующих инфузий. В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции возникали менее чем у 1 % (17 из 3189) пациентов. Не отмечалось инфузионных реакций 4-й степени согласно общим токсикологическим критериям (ОТК) и случаев смерти в результате инфузионных реакций во время клинических исследований. Количество случаев 3-й степени по ОТК и инфузионных реакций, приведших к отмене лечения, снижалось с курсами и было редким, начиная с 3-го курса. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикоидов значительно уменьшала частоту и тяжесть инфузионных реакций (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Во время пострегистрационного применения ритуксимаба сообщалось о случаях тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом. В исследовании безопасности более быстрого введения ритуксимаба пациентам с ревматоидным артритом (РА), пациентам с РА средней или тяжелой степени в активной стадии, у которых не возникало серьезных инфузионных реакций в течение первой исследуемой инфузии или в течение 24 часов после нее, разрешалось вводить препарат путем 2-часовой внутривенной инфузии. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных инфузионных реакций на биологические препараты для лечения РА исключались из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций соответствовали ранее полученным данным. Серьезных инфузионных реакций не наблюдалось. Описание отдельных побочных реакций Инфекции Общая частота инфекций составила приблизительно 94 случаи на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение ритуксимабом. Инфекции были преимущественно легкими и умеренными по тяжести и включали, главным образом, инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота инфекций, которые были серьезными или требовали внутривенного введения антибиотиков, составила приблизительно 4 случаи на 100 пациенто-лет. Существенного роста частоты серьезных инфекций после многократных курсов лечения ритуксимабом не наблюдалось. Об инфекциях нижних дыхательных путей (в том числе пневмонии) сообщалось в ходе клинических исследований с аналогичной частотой в группах лечения ритуксимабом и контрольных группах. В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о серьезных вирусных инфекциях у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб. Зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии с летальным исходом после применения ритуксимаба для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, не являющиеся зарегистрированными показаниями для применения препарата, в том числе системная красная волчанка и васкулит). Зарегистрированные случаи реактивации гепатита B у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Также сообщалось об отдельных случаях реактивации инфекции, вызванной вирусным гепатитом B, у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение ритуксимабом (см. раздел «Особенности применения»). Явления со стороны сердечно-сосудистой системы О серьезных явлениях со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось с частотой 1,3 случая на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение ритуксимабом, по сравнению с 1,3 случая на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Увеличения количества пациентов, у которых развились явления со стороны сердечно-сосудистой системы (все или серьезные), в ходе многократных курсов лечения не наблюдалось. Неврологические явления Получены сообщения о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)/ синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛЭ). Симптомы включали нарушения зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СОЗЭ/СОЗЛЭ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития СОЗЭ/СОЗЛЭ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия. Нейтропения При применении ритуксимаба сообщалось о нейтропении, которая в большинстве случаев была транзиторной, легкой или средней степени тяжести. Нейтропения может наблюдаться через несколько месяцев после применения ритуксимаба (см. раздел «Особенности применения»). В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований у 0,94 % (13 из 1382) пациентов, получавших лечение ритуксимабом, и у 0,27 % (2 из 731) пациентов группы плацебо развилась тяжелая нейтропения. О нейтропенических явлениях, включая тяжелую позднюю нейтропению и персистирующую нейтропению, редко сообщалось при пострегистрационном применении. Некоторые из этих явлений ассоциировались с летальными инфекциями. Реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них были летальными. Отклонения лабораторных показателей от нормы Гипогаммаглобулинемия (уровень IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение ритуксимабом. Не наблюдалось повышения общей частоты инфекций или серьезных инфекций после снижения уровня IgG или IgM (см. раздел «Особенности применения»). Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (известных из спонтанных сообщений и описанных в публикациях) наблюдалось у детей, получавших лечение ритуксимабом, иногда такие случаи были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны. Ритуксимаб при терапии гранулематоза с полиангиитом (ГПА) и микроскопического полиангиита (МПА) В клиническом исследовании ГПА и МПА 99 пациентов получали лечение ритуксимабом (375 мг/м 2 один раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикоидами для индукции ремиссии ГПА и МПА. Ниже указаны побочные реакции, которые наблюдались в течение 6 месяцев у ≥ 5 % пациентов, получавших ритуксимаб, и с большей частотой, чем в группе сравнения, в пилотном клиническом исследовании. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (7 %). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея (18 %), диспепсия (6 %), запор (5 %). Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: периферический отек (16 %). Нарушения со стороны иммунной системы: синдром высвобождения цитокинов (5 %). Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей (7 %), бронхит (5 %), опоясывающий лишай (5 %), назофарингит (5 %), серьезная вирусная инфекция (частота неизвестна) 1,2, энтеровирусный менингоэнцефалит (частота неизвестна). Обследования: снижение уровня гемоглобина (6 %). Нарушения обмена веществ и питания: гиперкалиемия (5 %). Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: спазмы в мышцах (18 %), артралгия (15 %), боль в спине (10 %), слабость в мышцах (5 %), боль в мышцах и костях (5 %), боль в конечностях (5 %). Нарушения со стороны нервной системы: головокружение (10 %), тремор (10 %). Психические расстройства: бессонница (14 %). Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель (12 %), одышка (11 %), носовое кровотечение (11 %), заложенность носа (6 %). Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне (7 %). Сосудистые нарушения: артериальная гипертензия (12 %), приливы (5 %). 1 Наблюдалось в течение пострегистрационного периода. 2 См. также подраздел «Инфекции» ниже. Отдельные побочные реакции Инфузионные реакции Инфузионные реакции в клиническом исследовании гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита определялись как любое побочное явление, развившееся в течение 24 часов после инфузии и считавшееся исследователем связанным с инфузией, в выборке для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение ритуксимабом, и у 12 % из них развилась по меньшей мере одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1-й или 2-й степени тяжести по критериям ВТК. Наиболее распространенные инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение в горле и тремор. Ритуксимаб применяли в комбинации с внутривенными глюкокортикоидами, которые могут уменьшать частоту и тяжесть инфузионных реакций. Инфекции В клиническом исследовании ГПА/МПА, проводившемся с участием 99 пациентов, получавших ритуксимаб, общий уровень инфицирования составил примерно 237 случаев на 100 пациенто-лет (95 % ДИ: 197-285) в первичной конечной точке через 6 месяцев. Инфекции были преимущественно легкой и средней степени и составили группу инфекций верхних дыхательных путей, опоясывающего герпеса и инфекций мочевыводящих путей. Частота возникновения серьезных инфекций составляла примерно 25 случаев на 100 пациенто-лет. Чаще всего сообщалось о серьезных инфекциях в группе применения ритуксимаба – пневмония с частотой 4 %. Злокачественные новообразования В клиническом исследовании ГПА/МПА частота возникновения злокачественных новообразований у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и пациентов с микроскопическим полиангиитом, которые получали лечение ритуксимабом, составляла 2 случаи на 100 пациенто-лет на момент завершения исследования (когда для последнего пациента был завершен период наблюдения). По стандартизованному коэффициенту частоты частота злокачественных новообразований была сходной с таковой у пациентов с васкулитом, ассоциированным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами. Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы В клиническом исследовании ГПА/МПА кардиальные расстройства наблюдались с частотой примерно 273 случаи на 100 пациенто-лет (95 % доверительный интервал 149–470) через 6 месяцев как первичная конечная точка. Частота серьезных кардиальных явлений составляла 2,1 случая на 100 пациенто-лет (95 % доверительный интервал 3–15). Чаще всего сообщалось о тахикардии (4 %) и фибрилляции предсердий (3 %) (см. раздел «Особенности применения»). Неврологические явления Поступили сообщения о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)/ синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы включали нарушения зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СОЗЭ/СОЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития СОЗЭ/СОЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия. Реактивация гепатита В

При пострегистрационном применении ритуксимаба у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и у пациентов с микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации гепатита В, которые иногда были летальными.

Гипогammaглобулинемия

Гипогammaглобулинемия (снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и у пациентов с микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом. Частота общего количества инфекций или серьёзных инфекций не возрастала после снижения уровней IgA, IgG или IgM. Через 6 месяцев в клиническом исследовании ГПА/МПА в группе лечения ритуксимабом у 27 %, 58 % и 51 % пациентов с нормальным исходным уровнем иммуноглобулина наблюдалось снижение уровня IgA, IgG или IgM соответственно по сравнению с 25 %, 50 % и 46 % в группе циклофосфамида. У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличения частоты общих инфекций или серьёзных инфекций.

Нейтропения

В активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с доказательством отсутствия преимущества препарата сравнения над исследуемым препаратом нейтропения 3-й степени или выше по критериям ОТК развилась у 24 % пациентов в группе применения ритуксимаба (один курс) и у 23 % пациентов в группе применения циклофосфамида. Нейтропения не ассоциировалась с отмеченным увеличением частоты серьёзных инфекций у пациентов, получавших ритуксимаб. Влияние многократных курсов лечения ритуксимабом на развитие нейтропении не изучалось в клинических исследованиях у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и у пациентов с микроскопическим полиангиитом.

Реакции со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из которых были летальными. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

4 лет. Приготовленный раствор для инфузий в 0,9 % растворе натрия хлорида сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 30 дней при температуре от 2 до 8 °C и в течение 24 часов при комнатной температуре (не выше 30 °C). Приготовленный раствор для инфузий в 5 % растворе глюкозы сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C и в течение 12 часов при комнатной температуре (не выше 30 °C). С микробиологической точки зрения приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. В случае неиспользования препарата немедленно после вскрытия флакона срок и условия хранения являются ответственностью пользователя; допускается хранение в течение не более 24 часов при температуре от 2 до 8 ºС, кроме случаев, когда разведение проводится в валидированных контролируемых асептических условиях.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в картонной коробке для защиты от света. Хранить в месте, недоступном для детей.

По 50 мл во флаконе, по 1 флакон в картонной коробке; по 10 мл во флаконе, по 2 флакона в картонной коробке.

По рецепту

Нувисан Франс САРЛ.

2400, Route des Colles, 06410, Biot, Франция.