Тросан 100 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТРОСАН (TROSAN)

действующее вещество: losartan potassium; 1 таблетка содержит 25 мг или 50 мг, или 100 мг лозартана калия; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещённая, магния стеарат, опадрай белый 20А58900.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 25 мг: белые или почти белые таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «5» и «7» по обе стороны от линии разлома на одной стороне и «J» с линией разлома с другой стороны; таблетки по 50 мг: белые или почти белые таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «Е» на одной стороне и «4» и «6» по обе стороны от линии разлома с другой стороны; таблетки по 100 мг: белые или почти белые таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с выдавленным символом «Е» с одной стороны и «47» – с другой.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II, простые препараты. Код АТХ С09С А01.

Лозартан – это синтетический антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ 1) для перорального применения. Ангиотензин II – мощный вазоконстриктор – является активным гормоном ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и одним из важнейших факторов патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецептором AT 1, который содержится во многих тканях (например, в гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце), определяя ряд важных биологических эффектов, в том числе вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию клеток гладких мышц. Лозартан селективно связывается с рецептором АТ 1. В условиях in vitro и in vivo лозартан и его фармакологически активный метаболит – карбоновая кислота (E-3174) – блокируют все физиологически значимые влияния ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. Лозартан не связывается и не блокирует другие рецепторы гормонов или ионные каналы, важные для сердечно-сосудистой регуляции. Лозартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) (киназу II) – фермент, способствующий распаду брадикинина. По этой причине не происходит усиления нежелательных эффектов, опосредованных брадикинином. При применении лозартана устранение негативной обратной реакции ангиотензина II на секрецию ренина приводит к повышению активности ренина в плазме крови (АРП). Такое повышение АРП приводит к росту концентрации ангиотензина II в плазме крови. Хотя такой рост происходит, антигипертензивная активность и супрессия концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, что свидетельствует об эффективной блокаде рецепторов ангиотензина II. После отмены лечения лозартаном активность ренина в плазме крови и показатели уровня ангиотензина II в течение 3 дней возвращаются к исходным значениям. Как лозартан, так и его основной метаболит имеют более высокое сродство к АТ 1-рецепторам, чем к АТ 2-рецепторам. Активный метаболит в 10–40 раз активнее, чем лозартан. Исследования у пациентов с артериальной гипертензией Имеются данные, что в контролируемых клинических исследованиях применение лозартана 1 раз в сутки пациентам с легкой и умеренной эссенциальной гипертензией позволило достичь статистически значимого снижения систолического и диастолического артериального давления. Измерение артериального давления через 24 часов после приема препарата по сравнению с измерением через 5–6 часов после приема показало, что снижение артериального давления продолжается в течение 24 часов; естественный суточный ритм был сохранен. Снижение артериального давления в конце интервала дозирования составило 70–80 % от эффекта, наблюдавшегося через 5–6 часов после приема препарата. Прекращение приема лозартана у пациентов с артериальной гипертензией не приводило к внезапному повышению артериального давления (синдром отмены). Несмотря на значительное снижение артериального давления, лозартан не оказывал клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений. Применение лозартана одинаково эффективно у мужчин и женщин, у молодых пациентов (< 65 лет) и у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией. Исследование LIFE Исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint) – исследование влияния лозартана на конечную точку снижения тяжести артериальной гипертензии. Известно, что интервенционное исследование лозартана для достижения целевого снижения артериального давления при артериальной гипертензии (исследование LIFE) было рандомизированным, тройным слепым исследованием с активным контролем с участием 9193 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 до 80 лет, имевших гипертрофию левого желудочка по результатам ЭКГ. Пациентов случайным образом распределяли на группы лечения либо лозартаном в дозе 50 мг 1 раз в сутки, либо атенололом в дозе 50 мг 1 раз в сутки. Если не удавалось достичь целевого показателя (< 140/90 мм рт. ст.), к лечению сначала добавляли гидрохлоротиазид (12,5 мг) и, при необходимости, дозу лозартана или атенолола увеличивали до 100 мг в сутки. При необходимости добавляли другие антигипертензивные средства для достижения целевого показателя артериального давления, кроме ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензина II или бета-блокаторов. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составила 4,8 года. Основным параметром эффективности был комбинированный показатель заболеваемости сердечно-сосудистой системы и смертности от нарушения работы сердечно-сосудистой системы, который измеряли по снижению общей частоты летальности от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и инфаркта миокарда. Артериальное давление было значительно ниже по сравнению с данными, полученными в двух группах. В результате лечения лозартаном риск уменьшился на 13 % (p = 0,021, 95 % ДИ 0,77–0,98) по сравнению с пациентами, получавшими атенолол. Таким образом, основная комбинированная конечная точка была достигнута. Этот результат преимущественно относится к снижению количества инсультов. В результате лечения лозартаном риск инсульта уменьшился на 25 % по сравнению с лечением атенололом (p = 0,001, 95 % ДИ 0,63–0,89). Между группами лечения не отмечалось значимой разницы частоты летальности от сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда. Раса В исследованиях LIFE среди пациентов негроидной расы, принимавших лозартан, наблюдался более высокий показатель заболеваемости сердечно-сосудистой системы (включая инфаркт миокарда и летальность), особенно инсультов, по сравнению с лечением пациентов негроидной расы, принимавших атенолол. Исследование RENAAL Исследование RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) – контролируемое клиническое исследование с участием 1513 пациентов с сахарным диабетом типа II, сопровождающимся заболеванием почек, с артериальной гипертензией или без нее. 751 пациент лечился лозартаном. Целью исследования было продемонстрировать преимущества нефропротекторного действия лозартана над снижением артериального давления. Пациентов с протеинурией и уровнем креатинина в крови 1,3–3,0 мг/дл случайным образом распределяли на группы лечения либо лозартаном в дозе 50 мг 1 раз в сутки, либо плацебо; при необходимости для достижения целевого показателя артериального давления исключали ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II или бета-блокаторы. В процессе исследования было предложено повысить дозу препарата до 100 мг в сутки; 72 % пациентов принимали лозартан в дозе 100 мг 1 раз в сутки в течение длительного времени. Другие гипертензивные средства (диуретики, антагонисты калия, альфа- и бета-рецепторы, а также гипотензивные средства центрального действия) применяли как дополнительное лечение в зависимости от необходимости для двух групп пациентов. Продолжительность периода наблюдения составила 4,6 года (в среднем 3,4 года). Первичной конечной точкой исследования была комбинация конечных точек – удвоение уровня креатинина в сыворотке крови, терминальная стадия почечной недостаточности (необходимость диализа или трансплантации почек) или смерть. В результате лечения лозартаном (327 случаев) по сравнению с лечением плацебо (359 случаев) риск уменьшился на 16,1 % (p = 0,022) в количестве пациентов, у которых основная комбинированная конечная точка была достигнута. Для последующей индивидуальной или комбинированной первичной конечной точки результаты показали снижение риска в группе пациентов, принимавших лозартан, на 25,3 %, снижение уровня креатинина в сыворотке крови (р = 0,006); 28,6 % снижение уровня почечной недостаточности (p = 0,009); 21 % снижение уровня креатинина в сыворотке крови и почечной недостаточности (p = 0,010). Между группами лечения лозартаном не было зафиксировано значимых различий по показателю летальности. Исследование HEAAL Исследование HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) – контролируемое клиническое исследование с участием 3834 пациентов в возрасте от 18 до 98 лет с сердечной недостаточностью II–IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) и с непереносимостью ингибиторов АПФ. Пациентов случайным образом распределяли на группы лечения либо лозартаном в дозе 50 мг 1 раз в сутки, либо лозартаном в дозе 150 мг на фоне традиционной терапии без применения ингибиторов АПФ. Средняя продолжительность периода наблюдения за пациентами составила в среднем 4,7 года. Первичной конечной точкой исследования была комбинированная конечная точка летальности от сердечной недостаточности или госпитализация по причине сердечной недостаточности. В результате лечения лозартаном в дозе 150 мг (828 случаев) по сравнению с пациентами, получавшими лозартан в дозе 50 мг (889 случаев), риск уменьшился на 10,1 % (p = 0.027 95 %, ДИ 0,82-0,99) в количестве пациентов, у которых основная комбинированная конечная точка была достигнута. Этот результат преимущественно зависит от уменьшения количества случаев госпитализации пациентов с сердечной недостаточностью. В результате лечения лозартаном в дозе 150 мг риск сердечной недостаточности уменьшился на 13,5 % (p = 0,025 95 % ДИ 0,76-0,98) по сравнению с лечением лозартаном в дозе 50 мг. Между группами лечения лозартаном не было зафиксировано значимых различий по показателю летальности. Почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия наблюдались чаще в группе пациентов, принимавших лозартан в дозе 150 мг, чем в группе пациентов, принимавших лозартан в дозе 50 мг. Исследования ELITE I и ELITE II Исследования ELITE проводились в течение 48 недель с участием 722 пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA). Не наблюдалось разницы между пациентами, принимавшими лозартан, и пациентами, принимавшими каптоприл, в соотношении первичной конечной точки долгосрочных изменений функции почек. Наблюдения в исследованиях ELITE I о том, что по сравнению с применением каптоприла применение лозартана снижает риск летальности, не подтвердились в последующих исследованиях ELITE II, как описано ниже. В исследованиях ELITE II применение лозартана в дозе 50 мг 1 раз в сутки (начальная доза составляет 12,5 мг, увеличение дозы до 25 мг, затем 50 мг 1 раз в сутки) по сравнению с пациентами, принимавшими каптоприл в дозе 50 мг 1 раз в сутки (начальная доза составляет 12,5 мг, увеличение дозы до 25 мг, затем 50 мг 3 раз в сутки). Первичной конечной точкой данного проспективного исследования была летальность по различным причинам. Данное исследование с участием 3152 пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) применялось для определения степени летальности при применении лозартана и каптоприла (период наблюдения продолжался в среднем 1,5 года). По первичной конечной точке не было выявлено статистически значимой разницы между лозартаном и каптоприлом в снижении летальности по различным причинам. Имеются данные, что в обоих клинических исследованиях (не плацебо-контролируемых) у пациентов с сердечной недостаточностью переносимость лозартана была выше, чем каптоприла, что измерялось на основе значительно более низкой частоты отмены терапии из-за побочных реакций. При проведении исследований ELITE II наблюдалась повышенная летальность в небольшой подгруппе (22 % от общего количества пациентов с сердечной недостаточностью), принимавших бета-адреноблокаторы на исходном уровне. Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) Известно, что два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (Текущее международное исследование по достижению целевых показателей при длительном лечении телмисартаном как монотерапии и комбинированной терапии с рамиприлом)) и VA NEPHRON-D (Исследование лечения нефропатии при диабете, проводившиеся департаментом США по делам ветеранов) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II. ONTARGET – исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или больных сахарным диабетом II типа, сопровождавшимся признаками поражения органов-мишеней. VA NEPHRON-D – исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не показали существенного благоприятного влияния на результаты со стороны почек и/или сердечно-сосудистой системы и летальности, в то же время наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого поражения почек и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая аналогичные фармакодинамические свойства, эти результаты также можно отнести к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II, учитывая их схожие фармакодинамические свойства. Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией. Известно, что исследование ALTITUDE (Исследование алискирена при диабете II типа с применением конечных точек, связанных с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями) – исследование, предназначенное для проверки преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек или сердечно-сосудистой системы, или обеими патологиями. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Частота летальности от сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта в группе алискирена была выше, чем в группе плацебо, а указанные побочные реакции и серьезные побочные реакции (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) чаще наблюдались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Гипертензия у детей Антигипертензивный эффект лозартана был установлен в ходе клинического исследования с участием 177 детей с гипертонической болезнью в возрасте от 6 до 16 лет с массой тела > 20 кг и скоростью клубочковой фильтрации > 30 мл/мин/1,73 м 2. Пациенты с массой тела от 20 до 50 кг получали 2,5, 25 или 50 мг лозартана ежедневно, а пациенты с массой тела 50 кг получали 5, 50 или 100 мг лозартана ежедневно. Через три недели приема лозартана один раз в день дозозависимо снижалось артериальное давление. В целом наблюдалась зависимость от дозы. Зависимость «доза-реакция» стала очень очевидной в группе, получавшей низкую дозу, по сравнению с группой, получавшей среднюю дозу (период I: -6,2 мм рт. ст. против -11,65 мм рт. ст.), но она ослабевала при сравнении группы, получавшей среднюю дозу, с группой, получавшей высокую дозу (период I: -11,65 мм рт. ст. против -12,21 мм рт. ст.). Самые низкие изученные дозы, 2,5 мг и 5 мг, соответствующие средней суточной дозе 0,07 мг/кг, не показали стабильной антигипертензивной эффективности. Эти результаты были подтверждены во II периоде исследования, когда пациентов рандомизировали для продолжения приема лозартана или плацебо после трех недель лечения. Разница в повышении артериального давления по сравнению с плацебо была наибольшей в группе средней дозы (6,70 мм рт. ст. средней дозы против 5,38 мм рт. ст. высокой дозы). Повышение минимального диастолического артериального давления было одинаковым у пациентов, получавших плацебо, и у тех, кто продолжал принимать лозартан в самой низкой дозе в каждой группе, что снова свидетельствует о том, что самая низкая доза в каждой группе не имела значительного антигипертензивного эффекта. Долгосрочное влияние лозартана на рост, половое созревание и общее развитие не изучалось. Долгосрочная эффективность антигипертензивной терапии лозартаном в детском возрасте для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности также не была установлена. У детей с гипертензией (N=60) и нормотензивных (N=246) с протеинурией влияние лозартана на протеинурию оценивали в 12-недельном плацебо- и активно-контролируемом (амлодипин) клиническом исследовании. Протеинурия определялась как соотношение белок/креатинин в моче ≥ 0,3. Пациенты с гипертензией (в возрасте от 6 до 18 лет) были рандомизированы на группы, получавшие лозартан (n=30) или амлодипин (n=30). Пациенты с нормальным давлением (в возрасте от 1 до 18 лет) были рандомизированы на группы, получавшие лозартан (n=122) или плацебо (n=124). Лозартан назначался в дозах от 0,7 мг/кг до 1,4 мг/кг (до максимальной дозы 100 мг в сутки). Амлодипин применяли в дозах от 0,05 мг/кг до 0,2 мг/кг (до максимальной дозы 5 мг в сутки). В целом после 12 недель лечения у пациентов, получавших лозартан, наблюдалось статистически значимое снижение протеинурии по сравнению с исходным уровнем на 36% по сравнению с увеличением на 1% в группе плацебо/амлодипина (p≤0,001). Пациенты с гипертензией, получавшие лозартан, отмечали снижение исходной протеинурии на -41,5% (95% ДИ -29,9; -51,1) против +2,4% (95% ДИ -22,2; 14,1) в группе амлодипина. Снижение как систолического, так и диастолического артериального давления было большим в группе лозартана (-5,5/-3,8 мм рт. ст.) по сравнению с группой амлодипина (-0,1/+0,8 мм рт. ст.). У детей с нормальным артериальным давлением наблюдалось небольшое снижение артериального давления в группе лозартана (-3,7/-3,4 мм рт. ст.) по сравнению с плацебо. Не было отмечено существенной корреляции между снижением протеинурии и артериальным давлением, однако возможно, что снижение артериального давления было частично вызвано снижением протеинурии в группе, получавшей лозартан. Долгосрочные эффекты лозартана у детей с протеинурией изучались в течение до 3 лет в открытой фазе дополнительного лечения того же исследования, в которой участвовали все пациенты, завершившие 12-недельное базовое исследование. Всего 268 пациентов были зачислены в открытую фазу дополнительного лечения; они были повторно рандомизированы в две группы: для получения лозартана (n = 134) или эналаприла (n = 134), а 109 пациентов находились под дальнейшим наблюдением ≥ 3 лет (заранее установленная точка завершения: > 100 пациентов, завершивших 3-летнее дальнейшее наблюдение в период дополнительного лечения). Диапазоны доз лозартана и эналаприла, назначенные на усмотрение исследователя, составляли соответственно 0,30–4,42 мг/кг/сутки и 0,02–1,13 мг/кг/сутки. Максимальные суточные дозы 50 мг для массы тела < 50 кг и 100 мг для массы тела > 50 кг не были превышены для большинства пациентов в ходе фазы дополнительного лечения исследования. Таким образом, результаты дополнительного лечения, проведенного для исследования безопасности, показывают, что лозартан хорошо переносился и приводил к устойчивому снижению протеинурии без заметного изменения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в течение 3 лет. У нормотензивных пациентов (n = 205) эналаприл имел численно больший эффект по сравнению с лозартаном на протеинурию (-33,0 % (95 % доверительный интервал (ДИ) -47,2; -15,0) по сравнению с -16,6 % (95 % ДИ -34,9; 6,8)) и на СКФ (9,4 (95 % ДИ 0,4; 18,4) по сравнению с -4,0 (95 % ДИ -13,1; 5,0) мл/мин/ 1,73 м 2). У пациентов с артериальной гипертензией (n = 49) лозартан имел численно больший эффект на протеинурию (-44,5 % (95 % ДИ -64,8; -12,4) по сравнению с -39,5 % (95 % ДИ -62,5; -2,2)) и СКФ (18,9 (95 % ДИ 5,2; 32,5) по сравнению с -13,4 (95 % ДИ -27,3; 0,6) мл/мин/1,73 м 2). Было проведено открытое клиническое исследование по определению оптимальной дозы для изучения безопасности и эффективности лозартана у детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет с артериальной гипертензией. 101 пациент был рандомизирован для получения одной из трех различных начальных доз лозартана в открытом режиме: низкая доза 0,1 мг/кг/сутки (n = 33), средняя доза 0,3 мг/кг/сутки (n = 34) или высокая доза 0,7 мг/кг/сутки (n = 34). Из них 27 детей – младенцы в возрасте от 6 до 23 месяцев. Исследуемый препарат титровали до следующего уровня дозы на неделях 3, 6 и 9 для пациентов, которые не достигли целевого значения артериального давления и которым еще не назначалась максимальная доза (1,4 мг/кг/сутки, но не более 100 мг в сутки) лозартана. Из 99 пациентов, получавших исследуемый препарат, 90 (90,9 %) пациентов продолжили участие в исследовании дополнительного лечения с визитами для дальнейшего наблюдения еще в течение 3 месяцев. Средняя продолжительность терапии составила 264 дней. В итоге среднее снижение артериального давления по сравнению с исходным уровнем было сходным во всех группах лечения (изменение систолического артериального давления (САД) по сравнению с исходным уровнем к 3-й неделе составило -7,3, -7,6 и -6,7 мм рт. ст. соответственно для групп с низкой, средней и высокой дозой; снижение диастолического артериального давления (ДАД) от исходного уровня к 3-й неделе составило -8,2, -5,1 и -6,7 мм рт. ст. соответственно для групп с низкой, средней и высокой дозой), однако статистически значимой дозозависимой реакции со стороны САД и ДАД не наблюдалось. Лозартан в дозах до 1,4 мг/кг в целом хорошо переносился детьми с артериальной гипертензией в возрасте от 6 месяцев до 6 лет после 12 недель лечения. Общий профиль безопасности оказался сопоставимым между группами лечения.

Абсорбция

После перорального приёма лозартан хорошо абсорбируется и подвергается метаболическим превращениям при первом прохождении с образованием активного метаболита, карбоновой кислоты и других неактивных метаболитов. Системная биодоступность таблеток лозартана составляет приблизительно 33 %. Средняя максимальная концентрация лозартана и его активного метаболита достигается через 1 час и 3-4 часа соответственно.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит на ≥ 99 % связываются с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Объём распределения лозартана составляет 34 литра.

Биотрансформация

Приблизительно 14 % дозы лозартана, применённой внутривенно или перорально, превращается в его активный метаболит. Помимо активного метаболита, образуются неактивные метаболиты.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При пероральном приёме лозартана приблизительно 4 % принятой дозы выводится с мочой в неизменённом виде и приблизительно 6 % принятой дозы выводится с мочой в виде активного метаболита.

Фармакокинетика лозартана и его активного метаболита при пероральном приёме доз, не превышающих 200 мг, носит линейный характер. После перорального приёма концентрация лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижается полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения приблизительно 2 часа и 6-9 часов соответственно. При приёме лозартана в дозе 100 мг 1 раз в сутки не наблюдается значительного накопления в плазме крови лозартана и его основного метаболита.

Процесс экскреции лозартана и его метаболитов происходит путём билиарной экскреции и путём экскреции с мочой. После перорального введения лозартана, меченного 14 С, у человека приблизительно 35 % радиоактивности наблюдалось в моче и 58 % – в фекалиях.

Отдельные группы пациентов

Концентрация лозартана и его активного метаболита в плазме крови существенно не отличается у пациентов пожилого возраста с гипертензией от этих показателей у более молодых пациентов с гипертензией. У женщин с артериальной гипертензией уровень лозартана в плазме крови в два раза выше, чем у пациентов мужского пола, тогда как уровень активного метаболита в плазме крови не отличается у мужчин и женщин.

У пациентов со слабой и умеренной степенью цирроза печени, вызванного алкоголем, плазменный уровень лозартана и его активного метаболита после перорального приёма были соответственно в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых добровольцев мужского пола.

У пациентов с клиренсом креатинина выше 10 мл/мин концентрация лозартана в плазме крови не меняется. У пациентов, находящихся на гемодиализе, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) лозартана в 2 раза выше, чем у пациентов без нарушений функции почек. Концентрация активного метаболита в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью и у находящихся на гемодиализе остаётся неизменной. Лозартан и его активный метаболит не выводятся путём гемодиализа.

· Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата (см. раздел «Особые указания»). Беременные или женщины, планирующие забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). · Тяжелые нарушения функции печени. · Противопоказано одновременное применение лозартана с лекарственными средствами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом и нарушениями функции почек (СКФ [скорость клубочковой фильтрации] < 60 мл мл/мин/1,73 м 2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Другие антигипертензивные средства могут усиливать гипотензивное действие лозартана. Сопутствующее применение препаратов, которые могут снижать артериальное давление вследствие возникновения побочных реакций (например, трициклические антидепрессанты, нейролептики, баклофен, амифостин), может увеличить риск возникновения артериальной гипотензии. Лозартан преимущественно метаболизируется цитохромом P450 (CYP) 2C9 до активного метаболита – карбоновой кислоты. Было установлено, что флуконазол (ингибитор CYP2C9) уменьшает превращение лозартана в активный метаболит примерно на 50 %, а одновременное лечение лозартаном и рифампицином (индуктор ферментов метаболизма) приводит к снижению концентрации активного метаболита лозартана в плазме крови на 40 %. Клиническое значение этих эффектов неизвестно. Не было выявлено различий в экспозиции при одновременном лечении флувастатином (слабый ингибитор CYP2C9) и лозартаном. Как и при применении других препаратов, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, сопутствующее применение препаратов, задерживающих калий в организме (например, калийсберегающих диуретиков: спиронолактона, триамтерена, амилорида) или способных повышать уровень калия (например, гепарина, препаратов, содержащих триметоприм), добавок калия или калийсодержащих заменителей соли, может привести к повышению содержания калия в сыворотке крови. Одновременное применение таких лекарственных средств не рекомендуется. В случаях одновременного применения лития и ингибиторов АПФ сообщалось об обратимом увеличении концентрации лития в сыворотке крови и нарастании токсичности. Очень редко такой эффект возникал при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. Необходимо с осторожностью одновременно назначать литий и лозартан. Если их одновременное применение необходимо, рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови. В случаях одновременного применения антагонистов ангиотензина II и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (например, селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты в дозах для противовоспалительного лечения и неселективных НПВП) может произойти ослабление антигипертензивного эффекта. Сопутствующее применение антагонистов ангиотензина II или диуретиков и НПВП может привести к повышению риска нарушения функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности, а также увеличению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек. Комбинированную терапию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Уровень гидратации у пациентов должен быть достаточным, а после начала сопутствующей терапии необходимо уделить внимание контролю функции почек и в дальнейшем проводить такой контроль периодически. Существуют данные, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) комбинированным применением ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с большей частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного лекарственного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»). Грейпфрутовый сок содержит компоненты, которые ингибируют ферменты CYP450 и могут снижать концентрацию активного метаболита лозартана, что может уменьшить терапевтический эффект. Во время приема таблеток, содержащих лозартан, следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Гиперчувствительность. Ангионевротический отёк. За пациентами с ангионевротическим отёком в анамнезе (отёк лица, губ, гортани и/или языка) необходимо установить тщательное наблюдение. Артериальная гипотензия и дисбаланс электролитов/жидкости. У пациентов со сниженным объёмом жидкости и/или избыточным выведением натрия из организма при применении интенсивной терапии диуретиками или во время бессолевой диеты, при диарее или рвоте может возникнуть симптоматическая гипотензия, особенно после приёма первой дозы лозартана или после увеличения дозировки. До назначения Тросана необходимо скорректировать эти состояния или применять сниженную начальную дозу (см. «Способ применения и дозы»). Данные рекомендации касаются также детей в возрасте от 6 до 18 лет. Электролитный дисбаланс. Электролитный дисбаланс часто наблюдается у пациентов с нарушениями функции почек (с или без сахарного диабета), что следует учитывать. В клиническом исследовании с участием больных сахарным диабетом II типа и с нефропатией частота возникновения гиперкалиемии была большей при лечении лозартаном по сравнению с плацебо. Поэтому необходимо проводить тщательный мониторинг уровня калия в плазме крови, а также значения клиренса креатинина, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и значением клиренса креатинина 30-50 мл/мин. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, калиевых пищевых добавок, калийсодержащих заменителей соли или других препаратов, которые могут приводить к повышению концентрации калия в сыворотке крови (например, препаратов, содержащих триметоприм), с лозартаном не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушения функции печени. Основываясь на данных фармакокинетики, демонстрирующих значительное увеличение концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы для пациентов с имеющимися в анамнезе нарушениями функции печени. Терапевтического опыта применения лозартана пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью нет, поэтому Тросан не следует назначать пациентам с тяжёлой степенью нарушения функции печени и детям с печёночной недостаточностью. Нарушения функции почек. Сообщалось об изменениях функции почек, включая почечную недостаточность, которые являются результатом подавления ренин-ангиотензиновой системы (в частности, у пациентов, у которых функция почек зависит от активности РААС, таких как пациенты с тяжёлой сердечной недостаточностью или с нарушениями функции почек в анамнезе). Как и в отношении других препаратов, влияющих на РААС, сообщалось об увеличении уровня мочевины в крови и креатинина сыворотки крови у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки. Эти изменения функции почек могут носить обратимый характер после прекращения терапии. Лозартан необходимо с осторожностью применять пациентам с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки. Применение педиатрическим пациентам с нарушениями функции почек. Лекарственное средство Тросан не рекомендуется к применению детям со СКФ <30 мл/мин/1,73 м 2, поскольку данных о таком применении нет. При применении лекарственного средства следует тщательно контролировать функцию почек, поскольку она может ухудшиться. Особенно это касается случаев, когда Тросан назначают при наличии других патологических состояний (повышенная температура, обезвоживание), которые могут привести к нарушению функции почек. Одновременное применение лозартана и ингибиторов АПФ ухудшает функцию почек. Поэтому одновременное назначение этих препаратов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Трансплантация почки. Данных о применении препарата пациентам, которые недавно перенесли трансплантацию почки, нет. Первичный гиперальдостеронизм. Приём антигипертензивных препаратов, действующих путём подавления ренин-ангиотензиновой системы, обычно не оказывает эффекта у пациентов с первичным альдостеронизмом. Поэтому применение Тросана таким пациентам не рекомендуется. Ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания. Как и для других антигипертензивных препаратов, чрезмерное снижение артериального давления у больных с ишемическими сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями может привести к инфаркту миокарда или инсульту. Сердечная недостаточность. Как и при применении других лекарственных средств, действующих на ренин-ангиотензиновую систему, у пациентов с сердечной недостаточностью с или без поражения почек существует риск развития тяжёлой артериальной гипотензии и (часто острой) почечной недостаточности. Нет достаточного терапевтического опыта применения лозартана пациентам с сердечной недостаточностью и сопутствующей тяжёлой почечной недостаточностью, пациентам с тяжёлой сердечной недостаточностью (класс IV по классификации NYHA), как и пациентам с сердечной недостаточностью и симптомами угрожающей жизни сердечной аритмии. Поэтому пациентам, относящимся к этой группе, Тросан следует применять с осторожностью. Также с осторожностью следует назначать лозартан в комбинации с β-блокаторами. Стеноз аортального и митрального клапанов/обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и другие вазодилататоры, препарат с особой осторожностью следует назначать пациентам со стенозом аортального или митрального клапанов или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа, мальабсорбция глюкозы-галактозы. Тросан не следует принимать пациентам с редкими наследственными проблемами: непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы. Беременность. Применение лекарственного средства не следует начинать в период беременности. Если пациенткам, планирующим беременность, продолжение терапии лекарственным средством Тросан не признано необходимым, то необходимо назначить альтернативное антигипертензивное лечение, обеспечивающее соответствующий профиль безопасности во время беременности. Когда установлена беременность, лечение лозартаном необходимо немедленно прекратить и, если нужно, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Другие предупреждения и меры предосторожности. Лозартан и другие антагонисты ангиотензина, безусловно, менее эффективно снижают артериальное давление у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас, вероятно, из-за более высокой распространённости низкого ренинового статуса у группы пациентов негроидной расы, больных артериальной гипертензией. Двойная блокада РААС. Есть доказательные данные о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и угнетает функцию почек (включая развитие острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС комбинированным применением ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется. В случае крайней необходимости двойной блокады РААС её следует проводить под наблюдением специалиста и с тщательным мониторингом функции почек, электролитного баланса и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией. Комбинация с алискиреном противопоказана пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2).

Беременность

Лекарственное средство противопоказано применять беременным женщинам или женщинам, планирующим беременность. Если во время применения лекарственного средства Тросан подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным. Доказательные данные эпидемиологических исследований относительно риска тератогенного воздействия ингибиторов АПФ при их применении в I триместре беременности не являются убедительными, однако нельзя исключить небольшое повышение такого риска. Поскольку отсутствуют данные контролируемых эпидемиологических исследований относительно риска, связанного с применением антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРАII), подобные риски могут быть присущи для этого класса лекарственных средств. За исключением случаев, когда продолжение терапии АРАII расценивается как срочно необходимое, у пациенток, планирующих беременность, необходимо заменить препарат на альтернативные антигипертензивные средства, которые имеют подтвержденный профиль безопасности применения в период беременности. В случае диагностирования беременности необходимо немедленно отменить применение лозартана и при необходимости назначить альтернативную терапию. Известно, что применение АРАII во II и III триместрах беременности у человека приводит к токсическому воздействию на плод (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка осификации костей черепа) и на новорожденного ребенка (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если лозартан применялся со II триместра беременности, тогда рекомендуется провести ультразвуковое исследование почек и черепа ребенка. За младенцами, матери которых принимали лозартан в период беременности, необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет наличия артериальной гипотензии (см. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Период грудного вскармливания

Поскольку нет информации о применении лозартана в период грудного вскармливания, не рекомендуется назначать этот препарат. Желательно альтернативное лечение препаратами с лучше изученным профилем безопасности при грудном вскармливании, особенно в период новорожденности или если ребенок недоношен.

Исследований влияния препарата на способность управлять автотранспортом и механизмами не проводилось. Однако следует помнить о возможности развития таких побочных реакций, как головокружение и сонливость, особенно в начале лечения и при повышении дозы препарата.

Лекарственное средство применять независимо от приёма пищи, запивая стаканом воды. Тросан не выпускают в дозе 12,5 мг, поэтому пациентам, которым необходима доза лозартана менее 25 мг, необходимо назначать препарат в соответствующей лекарственной форме. Артериальная гипертензия Обычно начальная и поддерживающая доза для большинства больных составляет 50 мг препарата 1 раз в сутки. Максимальный антигипертензивный эффект достигается на 3–6 неделе от начала лечения препаратом. Для некоторых пациентов может оказаться более благоприятным повышение дозы препарата до 100 мг 1 раз в сутки (утром). Препарат можно применять в сочетании с другими антигипертензивными препаратами, особенно с диуретиками (например, с гидрохлоротиазидом) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»). Пациенты с артериальной гипертензией и сахарным диабетом II типа (протеинурия ≥ 0,5 г в сутки) Обычно начальная доза лекарственного средства составляет 50 мг 1 раз в сутки. Дозу можно увеличить до 100 мг 1 раз в сутки в зависимости от того, каковы показатели артериального давления через 1 месяц после начала лечения. Лозартан можно применять с другими антигипертензивными препаратами (например, с диуретиками, блокаторами кальциевых каналов, блокаторами α- или β-рецепторов, препаратами центрального действия), а также с инсулином и другими широко применяемыми гипогликемическими препаратами (например, с производными сульфонилмочевины, глитазонами и ингибиторами глюкозидазы). Сердечная недостаточность Обычно начальная доза лозартана для пациентов с сердечной недостаточностью составляет 12,5 мг 1 раз в сутки. Обычно дозу титруют с недельными интервалами (то есть 12,5 мг в сутки, 25 мг в сутки, 50 мг в сутки, 100 мг в сутки, до достижения максимальной дозы 150 мг 1 раз в сутки), в зависимости от переносимости препарата пациентом. Снижение риска развития инсульта у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, подтверждённой на ЭКГ Обычно начальная доза составляет 50 мг лозартана 1 раз в сутки. В зависимости от изменений уровня артериального давления до лечения следует добавить гидрохлоротиазид в низкой дозе и/или увеличить дозу лозартана до 100 мг 1 раз в сутки. Отдельные группы пациентов Применение пациентам с уменьшенным объёмом циркулирующей крови (ОЦК) Пациентам с уменьшенным ОЦК (например, вследствие лечения высокими дозами диуретиков) следует взвесить целесообразность применения препарата в начальной дозе 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Противопоказания»). Применение пациентам с нарушениями функции почек и пациентам, которым проводят гемодиализ При назначении лозартана пациентам с нарушениями функции почек, а также пациентам, которым проводят гемодиализ, начальную коррекцию дозы проводить не требуется. Применение пациентам с нарушениями функции печени Для пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе следует рассмотреть вопрос о назначении препарата в меньшей дозе. Нет опыта лечения пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени, поэтому лозартан противопоказан этой группе пациентов (см. раздел «Противопоказания»). Применение пациентам пожилого возраста Обычно нет необходимости в коррекции начальной дозы для пациентов пожилого возраста, хотя следует учитывать возможность назначения препарата в начальной дозе 25 мг для пациентов в возрасте от 75 лет. Дети Безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте от 6 месяцев до 6 лет до настоящего времени не установлены. Доступные на данный момент данные представлены в разделе «Фармакологические свойства», но никаких рекомендаций по дозированию препарата дать нельзя. Для детей, которые могут глотать таблетки и масса тела которых больше 20 кг и меньше 50 кг, рекомендуемая доза составляет 25 мг 1 раз в сутки. В исключительных случаях дозу можно увеличить до максимальной – 50 мг 1 раз в сутки. Дозу следует корректировать в зависимости от влияния на уровень артериального давления. У пациентов с массой тела больше 50 кг обычно однократная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки. В исключительных случаях дозу можно увеличить до максимальной – 100 мг 1 раз в сутки. Применение доз, превышающих 1,4 мг/кг (или более 100 мг) в сутки, у детей не изучали. Лозартан не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет, поскольку данных о применении препарата этой группе пациентов недостаточно. Препарат не рекомендуется применять детям с СКФ < 30 мл/мин/1,73м 2, поскольку соответствующих данных о применении нет. Лозартан также не рекомендуется для применения детям с нарушениями функции печени.

Симптомы интоксикации. Не сообщалось о случаях передозировки препарата. Наиболее вероятными симптомами, в зависимости от объёма передозировки, будут артериальная гипотензия, тахикардия. Может возникнуть брадикардия вследствие стимуляции парасимпатической (вагусной) иннервации. Лечение интоксикации. В случае возникновения симптоматической артериальной гипотензии необходимо использовать поддерживающую терапию. Лечение зависит от времени, прошедшего после приёма препарата, а также от характера и тяжести симптомов. Приоритетной мерой должна быть стабилизация функции сердечно-сосудистой системы. После перорального приёма препарата показано применение активированного угля в соответствующей дозе. Затем следует часто контролировать основные показатели жизнедеятельности организма и корректировать при необходимости. Лозартан и активные метаболиты не выводятся при проведении гемодиализа.

Лозартан был оценён в клинических исследованиях следующим образом: · В контролируемом клиническом исследовании с эссенциальной гипертензией с участием > 3000 взрослых пациентов в возрасте от 18 лет. · В контролируемом клиническом исследовании с участием 177 детей в возрасте от 6 до 16 лет с гипертонией. · В контролируемом клиническом исследовании с участием > 9000 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 до 80 лет с гипертрофией левого желудочка. · В контролируемых клинических исследованиях с участием > 7700 взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью. · В контролируемом клиническом исследовании с участием > 1500 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в возрасте от 31 года с протеинурией. В этих клинических исследованиях наиболее распространённой побочной реакцией было головокружение. Частота побочных реакций, указанных ниже, определена следующим образом: очень часто: ≥1/10; часто: от ≥1/100 до <1/10; нечасто: от ≥1/1000 до <1/100; редко: от ≥1/10000 до <1/1000; очень редко: <1/10000; неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). Частота побочных реакций, выявленных в плацебо-контролируемых клинических исследованиях и при пострегистрационном применении лозартана Побочная реакция Частота побочных реакций при различных показаниях Прочее Артериальная гипертензия Пациенты с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка Хроническая сердечная недостаточность Артериальная гипертензия и сахарный диабет II типа с заболеваниями почек Опыт пострегистрационного применения препарата Со стороны крови и лимфатической системы анемия часто частота неизвестна тромбоцитопения частота неизвестна Со стороны иммунной системы реакции повышенной чувствительности, анафилактические реакции, ангионевротический отёк* и васкулит** редко Со стороны психики депрессия частота неизвестна Со стороны нервной системы головокружение часто часто часто часто сонливость нечасто головная боль нечасто нечасто нарушения сна нечасто парестезия редко мигрень частота неизвестна дисгевзия частота неизвестна Со стороны органов слуха и равновесия вертиго часто часто шум/звон в ушах частота неизвестна Со стороны сердца пальпитации нечасто стенокардия нечасто синкопе редко фибрилляция предсердий редко цереброваскулярное событие редко Со стороны сосудов (ортостатическая) артериальная гипотензия (в том числе дозозависимые ортостатические эффекты) нечасто часто часто Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения одышка нечасто кашель нечасто частота неизвестна Со стороны желудочно-кишечного тракта боль в животе нечасто запор нечасто диарея нечасто частота неизвестна тошнота нечасто рвота нечасто Гепатобилиарные нарушения панкреатит частота неизвестна гепатит редко нарушения функции печени частота неизвестна Со стороны кожи и подкожной клетчатки крапивница нечасто частота неизвестна зуд нечасто частота неизвестна сыпь нечасто нечасто частота неизвестна фоточувствительность частота неизвестна Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани миалгия частота неизвестна артралгия частота неизвестна рабдомиолиз частота неизвестна Со стороны почек и мочевыводящих путей нарушение функции почек часто почечная недостаточность часто Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз эректильная дисфункция/ импотенция частота неизвестна Общие нарушения и реакции в месте применения препарата общая слабость нечасто часто нечасто часто повышенная утомляемость нечасто часто нечасто часто отёк нечасто общее недомогание частота неизвестна Результаты обследований гиперкалиемия часто нечасто † часто ‡ повышенный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) § редко повышенный уровень мочевины в крови, креатинина в сыворотке крови и калия в сыворотке крови часто гипонатриемия частота неизвестна гипогликемия часто * В том числе отёк гортани, голосовых связок, лица, губ, глотки и/или языка (вызывающий обструкцию дыхательных путей); у некоторых из этих пациентов в анамнезе наблюдался ангионевротический отёк в связи с приёмом других лекарственных средств, в том числе ингибиторов АПФ. ** Включает пурпуру Шенлейна–Геноха. ║ Особенно у пациентов с внутрисосудистой гиповолемией, например у пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью или у пациентов, получающих лечение диуретиками в высоких дозах. † Эта побочная реакция была частой среди пациентов, получавших 150 мг лозартана, а не 50 мг. ‡ В клиническом исследовании, в котором приняли участие пациенты с сахарным диабетом II типа и нефропатией, гиперкалиемия (>5,5 ммоль/л) наблюдалась у 9,9 % пациентов, получавших таблетки лозартана, и у 3,4 % пациентов, получавших плацебо. § Обычно эта побочная реакция исчезала после отмены лозартана. Следующие дополнительные побочные реакции у пациентов, получавших лозартан, возникали чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (частота неизвестна): боль в спине, инфекции мочевыводящих путей и гриппоподобные симптомы. Со стороны почек и мочевыводящих путей У пациентов группы повышенного риска сообщали об изменениях функции почек как следствие ингибирования РААС, в том числе о случаях почечной недостаточности; эти изменения функции почек могут быть обратимыми после отмены препарата (см. раздел «Особенности применения»). Дети Профиль побочных реакций у детей схож с профилем у взрослых пациентов. Данные о побочных реакциях у детей ограничены. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства регуляторными органами является важной процедурой. Она позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск для этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех предполагаемых побочных реакциях через национальные системы сообщений о побочных реакциях.

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

Таблетки по 25 мг: по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке. Таблетки по 50 мг: по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке. Таблетки по 100 мг: по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

За рецептом

Ауробиндо Фарма Лимитед – Юнит III/Aurobindo Pharma Limited – Unit III

Сарвей № 313, 314 – Блоки I, II, III, IV, деревня Бачупалли, мандал Кутубуллапур, округ Медчал, Телангана, 500090, Индия/Survey no: 313, 314 – Block I, II, III, IV, Bachupally Village, Quthubullapur Mandal, Medchal District, Telangana, 500090, India