Тромбонет-Фармак 75 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТРОМБОНЕТ ® -ФАРМАК (TROMBONET-FARMAK)

действующее вещество: клопидогреля бисульфат (клопидогреля гидросульфат); 1 таблетка содержит клопидогреля бисульфата (клопидогреля гидросульфата) 97,875 мг в пересчёте на клопидогрель – 75 мг; вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещённая, масло касторовое гидрогенизированное, полиэтиленгликоль, Opadry II 85F 240069 Pink (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид жёлтый (Е 172), полиэтиленгликоль).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от розового до темно-розового цвета.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C04.

Механизм действия. Клопидогрел — это пролекарство. Один из метаболитов клопидогрела является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен биотрансформироваться под действием ферментов цитохрома CYP 450. Активный метаболит клопидогрела селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его P2Y 12-рецепторами на поверхности тромбоцита и последующую АДФ-индуцированную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание необратимо, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелом, остаются изменёнными в течение всего периода их жизни (который составляет примерно 7–10 дней), а восстановление нормального функционирования тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, кроме АДФ, за счёт того, что препарат блокирует активацию тромбоцитов высвободившимся АДФ. Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов цитохрома CYP 450, некоторые из которых являются полиморфными или ингибируются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов возникает достаточное подавление агрегации тромбоцитов. Фармакодинамические эффекты. Начиная с первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата выявляется существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При равновесном состоянии средний уровень подавления агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения. Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогрела оценивали в ходе семи двойных слепых исследований, в которых приняли участие более 100000 пациентов: исследование CAPRIE — сравнение клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой (АСК), и исследования CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT и ACTIVE-A, сравнивавшие клопидогрел и плацебо, оба в комбинации с АСК и другой стандартной терапией. Инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, произошедшие недавно, или установленное заболевание периферических артерий. В исследование CAPRIE были включены больные атеротромбозом, проявлением которого был недавний ИМ (<35 дней назад), недавний ишемический инсульт (от 7 дней до 6 месяцев назад) или установленное заболевание периферических артерий (ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогрела по 75 мг/сутки или АСК 325 мг/сутки, после чего они находились под наблюдением от 1 до 3 лет. В подгруппе ИМ большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после его развития. Клопидогрел по сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, которая состояла из ИМ, ишемического инсульта и летального исхода). Анализ общей летальности как вторичной конечной точки не выявил значимых различий между терапией клопидогрелом (5,8 %) и АСК (6 %). Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (ИМ, ишемический инсульт и ЗПА) показал, что наибольший эффект наблюдался у пациентов с ЗПА, особенно у тех, кто перенёс ИМ, меньший эффект (достоверно не отличавшийся от эффекта АСК) имели пациенты с инсультом. У пациентов, включённых в исследование, которые недавно перенесли ИМ, влияние клопидогрела по численным показателям было меньшим, но при этом оно статистически достоверно не отличалось от влияния АСК. Кроме того, анализ подгрупп больных разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогрела у пациентов в возрасте от 75 лет был ниже, чем у пациентов ≤ 75 лет. Поскольку мощность исследования CAPRIE не была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остаётся неясным, действительно ли существуют различия в относительном снижении риска для больных с разными заболеваниями или разница была случайной. Острый коронарный синдром. В исследование CURE были включены пациенты с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или ИМ без патологического зубца Q), у которых за последние 24 часов наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии, или повышение активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с верхней границей нормы. Пациенты были рандомизированы для получения клопидогрела (нагрузочная доза — 300 мг, затем — 75 мг/сутки) или плацебо, оба в комбинации с АСК (75−325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Продолжительность лечения составляла до 1 года. В исследовании CURE 6,6 % пациентов получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более 90 % пациентов получали гепарины. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелем и плацебо. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть (ССС), ИМ или инсульт], составило 9,3 % в группе клопидогрела и 11,4 % — в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20 % для группы клопидогрела (17 % — при консервативном лечении, 29 % — если пациентам проводили чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику с или без установки стента и 10 % — если им проводили аортокоронарное шунтирование). Предотвращение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с относительным снижением риска, которое составило 22 %, 32 %, 4 %, 6 % и 14 % в периоды 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 и 9−12 месяцев исследования соответственно. То есть через более чем 3 месяца лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе клопидогрел + АСК, больше не возрастал, а риск кровотечений сохранялся (см. раздел «Особенности применения»). Применение клопидогрела во время исследования CURE снижало потребность в применении тромболитической терапии и ингибиторов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 16,5 % в группе клопидогрела и 18,8 % в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 14 % в группе клопидогрела. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты возникновения ИМ (4,6 % в группе клопидогрела и 5,8 % в группе плацебо). Изменений частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось. Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без патологического зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ пациентов (17 % от всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент (PCI-CURE), показал, что при лечении клопидогрелом, по сравнению с плацебо, наблюдается значимое относительное снижение риска (ОСР) (26,2 %), свидетельствующее в пользу клопидогрела в предотвращении развития первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также значимое ОСР (23,9 %) для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования. Благоприятный эффект клопидогрела был продемонстрирован независимо от получения неотложного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa, липидснижающие препараты, бета-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогрела не зависела от дозы АСК (75−325 мг 1 раз в сутки). У пациентов с острым ИМ с подъёмом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогрела в двух рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT. В исследование CLARITY были включены пациенты, у которых в течение последних 12 часов произошёл ИМ с подъёмом сегмента ST и была запланирована терапия тромболитическими средствами. Пациенты получали клопидогрел (300 мг нагрузочной дозы, затем — по 75 мг/сутки) или плацебо, оба в комбинации с АСК (нагрузочная доза — 150−325 мг, после чего — по 75−162 мг/сутки), фибринолитическим агентом и при необходимости — с гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней. Первичной конечной точкой была окклюзия связанной с инфарктом артерии, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, летальный исход или рецидив ИМ до проведения коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точкой был летальный исход или рецидив ИМ до 8 суток или до выписки из клиники. В группе пациентов было 19,7 % женщин, 29,2 % пациентов ≥ 65 лет. Всего 99,7 % пациентов получали фибринолитики (фибриноспецифические — 68,7 %, фибринонеспецифические — 31,1 %), 89,5 % — гепарин, 78,7 % — бета-адреноблокаторы, 54,7 % — ингибиторы АПФ и 63 % — статины. Первичной конечной точки достигли 15 % пациентов из группы, получавшей клопидогрел, и 21,7 % из группы, получавшей плацебо. Таким образом, абсолютное снижение составило 6,7 % с преимуществом 36 % в пользу клопидогрела, в основном в связи с уменьшением случаев окклюзии артерии, связанной с инфарктом. Такое преимущество наблюдалось во всех предварительно определённых подгруппах пациентов, распределённых по возрасту, полу, локализации инфаркта и виду получаемой терапии фибринолитиками или гепаринами. Двухфакторный дизайн исследования COMMIT включал пациентов, у которых в течение последних 24 часов наблюдалось возникновение симптомов, позволяющих заподозрить ИМ, что подтверждалось отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъём или депрессия сегмента ST, или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрел (75 мг/сутки) или плацебо в комбинации с АСК (162 мг/сутки) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были летальный исход по любой причине и первый рецидив ИМ, инсульт или летальный исход. В группе пациентов было 27,8 % женщин, 58,4 % пациентов ≥ 60 лет (26 % ≥ 70 лет) и 54,5 % пациентов, получавших фибринолитики. Клопидогрел статистически достоверно снижал относительный риск развития летального исхода по любой причине на 7 % и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или летального исхода на 9 %, при этом относительное и абсолютное снижение составило 0,5 % и 0,9 % соответственно. Такой эффект наблюдался у пациентов разного возраста и пола независимо от приёма фибринолитиков и сохранялся в течение первых 24 часов. Фибрилляция предсердий. В исследования ACTIVE-W и ACTIVE-А, которые были отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), имевшие как минимум один фактор риска возникновения сосудистых нарушений. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи привлекали пациентов к исследованию ACTIVE-W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К (АВК) (например, варфарином). В исследование ACTIVE-А были включены пациенты, которые не могли получать АВК-терапию из-за противопоказаний или нежелания получать это лечение. Исследование ACTIVE-W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была более эффективной, чем лечение клопидогрелом и АСК. Исследование ACTIVE-А было многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрел 75 мг в сутки + АСК с плацебо + АСК. Рекомендуемая доза АСК составляла от 75 до 100 мг в сутки. Пациенты получали лечение в течение периода до 5 лет. Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтверждённую ФП, то есть постоянную форму ФП или как минимум 2 эпизода пароксизмальной ФП в течение последних 6 месяцев, и по меньшей мере один из следующих факторов риска: возраст от 75 лет или возраст от 55 до 74 лет и/или сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, или документально подтверждённый перенесённый ИМ, или документально подтверждённая ишемическая болезнь сердца; предшествующее лечение по поводу системной артериальной гипертензии; ранее перенесённый инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), системная эмболия без поражения структур ЦНС; дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка <45 % или документально подтверждённое заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составил 2 (в пределах 0−6). К основным критериям исключения пациентов из исследования относились документально подтверждённая язвенная болезнь в течение последних 6 месяцев, внутримозговое кровотечение в анамнезе, серьёзная тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50×10 9 /л); потребность в применении клопидогрела или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость любого из этих двух веществ. 73 % пациентов, включённых в исследование ACTIVE-А, не могли получать АВК в связи с выводами врача, из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), вследствие склонности к падению или травме головы либо наличия специфического фактора риска возникновения кровотечения; в отношении 26 % пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК. 41,8 % пациентов составляли женщины. Средний возраст равнялся 71 годам, 41,6 % пациентов были в возрасте от 75 лет. Всего 23 % больных получали антиаритмические средства, 52,1 % — бета-адреноблокаторы, 54,6 % — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и 25,4 % — статины. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, ИМ, системной эмболии без поражения структур ЦНС или летального исхода), составило 22,1 % в группе пациентов, получавших клопидогрел + АСК, и 24,4 % в группе плацебо + АСК (относительное снижение риска на 11,1 %), прежде всего за счёт значительного снижения частоты развития инсультов. Инсульты возникли у 7,8 % пациентов, получавших клопидогрел + АСК, и у 10,8 % пациентов, получавших плацебо + АСК (относительное снижение риска на 28,4 %).

В исследовании с повышением доз, проводившемся с участием новорождённых или младенцев в возрасте до 24 месяцев с риском развития тромбоза (PICOLO), клопидогрел применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорождённым и младенцам и в дозе 0,15 мг/кг только новорождённым. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов составил 49,3 % (5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сопоставимо с таковым у взрослых, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. В рандомизированном двойном слепом исследовании с участием параллельных групп (CLARINET) детей (новорождённых и младенцев) с врождённым пороком сердца цианотического типа, которым проводилась паллиативная операция по созданию системно-лёгочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогрела 0,2 мг/кг или плацебо с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии до момента проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата составило 20 дней. Примерно 88 % пациентов одновременно получали АСК (от 1 до 23 мг/кг/в сутки). Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, которая состояла из летальных исходов, тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120 дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составило 19,1 % в группе клопидогрела и 20,5 % в группе плацебо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогрела, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами по частоте его возникновения выявлено не было. В ходе дальнейшего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения годовалого возраста, получали клопидогрел до достижения 18-месячного возраста. В течение этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не изменялся. В исследованиях CLARINET и PICOLO использовали восстановленный раствор клопидогрела. В исследовании относительной биодоступности у взрослых восстановленный раствор клопидогрела продемонстрировал аналогичную степень и несколько более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Всасывание. После перорального приёма однократной и многократных доз 75 мг в сутки клопидогрель быстро всасывается. Средняя пиковая концентрация неизменённого клопидогрела в плазме (около 2,2−2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигалась примерно через 45 минут после приёма. Абсорбция составляет не менее 50 % с учётом экскреции метаболитов клопидогрела с мочой. Распределение. Клопидогрель и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы крови человека (98 % и 94 % соответственно). Эта связь остаётся ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций. Метаболизм. Клопидогрель экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один — с участием эстераз, приводящий к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85 % всех метаболитов, циркулирующих в плазме крови), а другой — с привлечением ферментов системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрела образуется тиоловое производное — активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, с участием нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогрела (тиоловое производное), выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов. Показатель C max для активного метаболита в два раза выше после приёма однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогрела по сравнению с тем, что наблюдается после четырёхдневного применения поддерживающей дозы 75 мг. C max достигается примерно через 30-60 минут после приёма препарата. Выведение. Через 120 часов после приёма внутрь меченого 14 C-клопидогрела у человека примерно 50 % дозы выводилось с мочой и около 46 % с калом. После перорального приёма разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного применения препарата. Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют большинство аллелей у пациентов европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас со сниженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, соответствующие сниженному метаболизму, встречаются у 2 % представителей народов Кавказа, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациентов китайской национальности. В настоящее время существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19. В перекрёстном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырёх групп, соответствующих определённому типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и сниженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приёмом дозы 75 мг в сутки, а также дозы 600 мг с последующим приёмом дозы 150 мг в сутки. Каждый из этих видов лечения применяли в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях торможения агрегации тромбоцитов (ТАТ) между лицами со сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц со сниженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 63−71 % по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц со сниженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ТАТ (5 мкМ АДФ) составил 24 % (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с ТАТ 39 % (24 часа) и 58 % (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (24 часа) и 60 % (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам со сниженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ТАТ составили 32 % (24 часа) и 61 % (день 5), которые были выше, чем у лиц со сниженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и сходны с показателями, полученными в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определён. Аналогично результатам, приведённым выше, в метаанализе 6 исследований с учётом показателей равновесного состояния пациентов, получавших клопидогрел, было продемонстрировано, что концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 28 % у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72 % у лиц со сниженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также уменьшилось, при этом разница в показателях ТАТ составила 5,9 % и 21,4 % соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрел, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучали. Однако был проведён ряд ретроспективных анализов с целью оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрел, для которых имеются результаты генотипирования: CURE, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A. Кроме того, имеются результаты нескольких опубликованных когортных исследований. В ходе анализа TRITON TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, состоявшая из лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом, имела значительно более высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (летальный исход, ИМ и инсульт) или тромбоза стентов, чем лица с интенсивным метаболизмом. В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у лиц со сниженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в одном из когортных исследований (Trenk) частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не зависела от особенностей метаболизма. Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов со сниженным метаболизмом. Особые категории пациентов. Фармакокинетику активного метаболита клопидогрела не исследовали у нижеуказанных особых категорий пациентов. Почечная недостаточность. После регулярного применения 75 мг клопидогрела в сутки у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5−15 мл мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, а время кровотечения было удлинено почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогрела в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов. Печёночная недостаточность. После регулярного приёма 75 мг клопидогрела в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах. Расовая принадлежность. Распространённость аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, различается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). Имеются ограниченные данные о пациентах монголоидной расы, позволяющие оценить клиническое значение генотипирования этого CYP. Доклинические данные по безопасности. Побочными эффектами, наиболее часто наблюдавшимися при доклинических исследованиях на животных, были изменения со стороны печени. Они появлялись при введении доз, почти в 25 раз превышавших терапевтическую дозу 75 мг клопидогрела в сутки у человека, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печёночном метаболизме. При применении терапевтических доз клопидогрела у человека никакого влияния на ферменты, участвующие в печёночном метаболизме, не наблюдалось. При введении высоких доз клопидогрела животным наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникали гастрит, эрозивное поражение желудка и/или рвота). При введении клопидогрела мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышало терапевтическую дозу 75 мг клопидогрела в сутки у человека) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата. Был проведён ряд исследований генотоксичности клопидогрела в условиях in vitro и in vivo, однако они не выявили никакого генотоксического действия препарата. Клопидогрел не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении самкам крыс в период лактации клопидогрел приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с радиоактивно меченным клопидогрелом показали, что исходное вещество и его метаболиты проникают в грудное молоко. Поэтому нельзя исключать ни непосредственного влияния препарата на потомство (незначительное токсическое действие), ни опосредованного влияния (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока). Клинические характеристики.

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых: · пациентов, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий; · пациентов с острым коронарным синдромом: – с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК); – с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у пациентов, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия). Транзиторная ишемическая атака (ТИА) среднего и высокого степени риска или малый ишемический инсульт (ИИ) Клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с ТИА среднего и высокого степени риска (показатель по шкале ABCD2 1 ≥ 4) или малым ишемическим инсультом (показатель по шкале NIHSS 2 ≤ 3) в течение 24 часов после события ТИА или ИИ. [1] Возраст, артериальное давление, клинические признаки, продолжительность и диагноз сахарного диабета. 2 Шкала инсульта Национального института здоровья. Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющим как минимум один фактор риска возникновения сосудистых событий, у которых есть противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта. Для получения дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений. Из-за потенциального аддитивного эффекта существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, которые длительное время получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемостаз. Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам, которые получают ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»). Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего действия клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раз в сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, клопидогрель и АСК совместно применялись в течение 1 года (см. раздел «Фармакологические свойства»). Гепарин. По данным клинического исследования с участием здоровых добровольцев, клопидогрель не требовал коррекции дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифичных или фибринонеспецифичных тромболитических агентов и гепаринов изучалась с участием пациентов с острым ИМ. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогичной той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК (см. раздел «Нежелательные реакции»). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В ходе клинического исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП до сих пор не выяснено, повышается ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем (см. раздел «Особенности применения»). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Необходимо с осторожностью одновременно применять СИОЗС с клопидогрелем, поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений. Одновременное применение других препаратов. Индукторы CYP2C19. Поскольку клопидогрель метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность этого фермента, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля. Рифампицин сильно индуцирует CYP2C19, что приводит как к повышенному уровню активного метаболита клопидогреля, так и к ингибированию тромбоцитов, что, в частности, может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы CYP2C19. Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятно, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). К препаратам, подавляющим активность CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренц. Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении с клопидогрелем или в течение 12 часов между приемами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и на 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и на 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что аналогичное взаимодействие с клопидогрелем будет и у эзомепразола. По результатам обсервационных и клинических исследований получены противоречивые данные о клинических последствиях этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол (см. раздел «Особенности применения»). Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола. При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки концентрации активного метаболита в плазме крови снизились на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола. Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, уменьшающие выработку кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля. Бустерная антиретровирусная терапия. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), высокий риск возникновения сосудистых событий. Существенно сниженное ингибирование тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, получавших АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническая значимость этих данных не определена, получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших АРТ, усиленную ритонавиром, которые перенесли повторные окклюзионные явления после деобструкции или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидогреля. При одновременном применении клопидогреля и ритонавира возможно снижение среднего ингибирования тромбоцитов. Таким образом, следует отказаться от одновременного применения клопидогреля с бустерной АРТ. Комбинация с другими лекарственными средствами. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не менялись при одновременном применении с клопидогрелем. Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля. Данные, полученные в ходе исследований микросом печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильные метаболиты клопидогреля могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме крови таких лекарственных средств, как фенитоин и толбутамид, и НПВП, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Несмотря на это, результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем. Лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. Учитывая риск увеличения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогреля и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования взаимодействия клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогреля, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого нежелательного действия. Как и при применении других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может потенциально задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогреля, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость этого неизвестна. Следует рассмотреть применение парентерального антитромбоцитарного средства пациентам с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное введение морфина или других агонистов опиоидов. Розувастатин. Было обнаружено, что после приема клопидогреля в дозе 300 мг у пациентов экспозиция розувастатина увеличивается в 2 раза (AUC) и в 1,3 раза (C max ), а после повторного приема клопидогреля в дозе 75 мг экспозиция розувастатина увеличивается в 1,4 раза (AUC) без влияния на C max .

Кровотечение и гематологические нарушения. Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также при применении пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 или ИОЗСС, или другие лекарственные средства, такие как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Из-за повышенного риска кровотечения не рекомендуется тройная антитромбоцитарная терапия (клопидогрел + АСК + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта у пациентов с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Необходимо тщательно следить за проявлениями у пациентов симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, лечение клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (в т.ч. стоматологу) о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного). Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелом (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что пациенты должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или продолжительности) кровотечения. Применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогрела не рекомендуется пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и в возрасте ≥ 75 лет из-за повышенного риска кровотечений в этой группе. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко наблюдались случаи ТТП после применения клопидогрела, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному исходу, и поэтому требует немедленного лечения, в том числе проведения плазмафереза. Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случае подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающегося или не сопровождающегося кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должен быть рассмотрен. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать надлежащее лечение; применение клопидогрела таким пациентам следует прекратить. Недавно перенесенный ишемический инсульт. Начало лечения · Пациентам с острым малым ИИ или с ТИА средней и высокой степени риска двойную антиагрегантную терапию (клопидогрел и АСК) следует начинать не позднее чем через 24 часов после начала события. · Нет данных о соотношении польза-риск краткосрочной двойной антиагрегантной терапии для пациентов с острым малым ИИ или ТИА средней и высокой степени риска с (нетравматическим) внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе. · Пациентам с немалым ИИ монотерапию клопидогрелом следует начинать только через 7 дней после наступления события. Пациенты с немалым ИИ (показатель по шкале NIHSS > 4). Ввиду отсутствия данных использование двойной антитромбоцитарной терапии не рекомендуется (см. раздел «Показания»). Пациенты с недавним малым ИИ или с ТИА средней и высокой степени риска, которым назначено или планируется интервенционное вмешательство. Нет данных, подтверждающих целесообразность применения двойной антиагрегантной терапии пациентам, которым показано проведение каротидной эндартерэктомии или внутрисосудистой тромбэктомии, или пациентам, которым планируется проведение тромболизиса или антикоагулянтной терапии. Двойная антиагрегантная терапия в этих ситуациях не рекомендуется. Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19). Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект при применении рекомендуемых доз клопидогрела. Сейчас существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента. Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятно, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; перечень ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе «Фармакокинетика»). Ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Субстраты фермента CYP2C8. Необходимо соблюдать осторожность пациентам, получающим одновременно клопидогрел и лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перекрестная гиперчувствительность тиенопиридинов. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как клопидогрел, тиклопидин, прасугрел), поскольку поступали сообщения о перекрестной гиперчувствительности тиенопиридинов (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые имели в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг на наличие признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридины. Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогрела пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Одна таблетка препарата Тромбонет®-Фармак содержит 3,3 мг масла касторового гидрогенизированного, которое может вызывать расстройство желудка и диарею. Особые указания по удалению остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Беременность. Ввиду отсутствия клинических данных о применении клопидогреля в период беременности нежелательно назначать препарат беременным женщинам (предосторожность). Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности»). Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли клопидогрель в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было показано, что он выделяется в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом Тромбонет®-Фармак кормление грудью следует прекратить. Фертильность. Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогрела на фертильность.

Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста. Тромбонет® -Фармак принимать по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приёма пищи. Для пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем следует начинать с однократной нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг. Нагрузочная доза 600 мг может применяться у пациентов в возрасте до 75 лет в случае, когда необходимо чрескожное коронарное вмешательство (см. раздел «Особенности применения»). Лечение клопидогрелем следует продолжать дозой 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75−325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST клопидогрель принимать по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение пациентов в возрасте от 75 лет начинать без нагрузочной дозы клопидогрела. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Пользу от применения комбинации клопидогрела с АСК свыше 4 недель при этом заболевании не изучали (см. раздел «Фармакологические свойства»). Взрослые пациенты с ТИА среднего и высокого степени риска или с малым ишемическим инсультом. Взрослым пациентам с ТИА среднего и высокого степени риска (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или с малым ИИ (показатель по шкале NIHSS ≤ 3) необходимо получить нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг, а затем продолжать лечение дозой 75 мг клопидогрела один раз в сутки и АСК в дозе 75−100 мг один раз в сутки. Лечение клопидогрелем и АСК следует начинать в течение 24 часов после события и продолжать в течение 21 дня с последующей антиагрегантной монотерапией. Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрел применять в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75−100 мг в сутки) (см. раздел «Фармакологические свойства»). В случае пропуска дозы: – если с момента, когда нужно было принять очередную дозу, прошло менее 12 часов: пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принимать уже в обычное время; – если прошло более 12 часов, пациент должен принять следующую очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы. Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»). Печёночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

При передозировке клопидогрела возможно удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение. Антидот фармакологической активности клопидогрела неизвестен. При необходимости немедленного корректирования удлинённого времени кровотечения действие клопидогрела может быть прекращено путём переливания тромбоцитарной массы.

Краткое описание профиля безопасности. Безопасность применения клопидогрела изучена у более чем 44000 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях (из них более чем у 12000 человек курс лечения длился от 1 года). Клинически значимые побочные действия, наблюдавшиеся в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, описаны ниже. В исследовании CAPRIE действие клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в целом было сопоставимо с действием АСК в дозе 325 мг в сутки независимо от возраста, пола или расы пациентов. Помимо данных клинических исследований учитывались данные о побочных реакциях при применении препарата в клинической практике. Кровотечение было наиболее распространенной побочной реакцией, наблюдавшейся как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, при этом оно чаще всего возникало в первый месяц лечения. В исследовании CAPRIE у пациентов, принимавших клопидогрель или АСК, общая частота кровотечений составила 9,3 %. Частота возникновения тяжелых кровотечений была одинаковой для клопидогрела и АСК. В исследовании CURE не наблюдалось увеличения частоты возникновения крупных кровотечений при применении комбинации клопидогрель + АСК в течение 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, продолжавших лечение в течение 5 дней до операции аортокоронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составила 9,6 % в группе клопидогрель + АСК и 6,3 % в группе плацебо + АСК. В исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты кровотечений в группе, принимавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК. Частота возникновения крупного кровотечения была сходной в обеих группах. Эта величина была стабильной в подгруппах пациентов, различавшихся по исходным параметрам и типу фибринолитика или гепаринотерапии. В исследовании COMMIT общая частота возникновения крупных нецеребральных или церебральных кровотечений была низкой и сходной в обеих группах. В исследовании ACTIVE-А частота возникновения крупных кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК (6,7 % против 4,3 %). В обеих группах крупные кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5,3 % в группе клопидогрель + АСК, 3,5 % в группе плацебо + АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3,5 % против 1,8 %). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогрель + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4 % против 0,8 % соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1,1 % в группе клопидогрель + АСК и 0,7 % в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта (0,8 % и 0,6 % соответственно). В исследовании TARDIS пациенты с недавно перенесенным ишемическим инсультом, получавшие интенсивную антитромбоцитарную терапию из трех лекарственных средств (АСК + клопидогрель + дипиридамол), имели избыточные кровотечения и кровотечения тяжелой степени по сравнению с монотерапией клопидогрелем или комбинацией АСК и дипиридамола (скорректированное общее ОР 2,54, 95 % ДИ 2,05-3,16, p<0,0001). Список побочных реакций в виде таблицы. Побочные эффекты, наблюдавшиеся во время клинических исследований или при применении лекарственного средства в клинической практике, приведены в таблице ниже. Побочные реакции распределены по системе «Орган-Класс», частота их возникновения определена следующим образом: часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна. Для каждого класса системы органов побочные эффекты указаны в порядке убывания их серьезности. Система «Орган-Класс» Часто Нечасто Редко Очень редко, частота неизвестна* Со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия Нейтропения, включая тяжелую нейтропению ТТП (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия Со стороны сердца Коунис-синдром (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда) как следствие реакции повышенной чувствительности к клопидогрелю* Со стороны иммунной системы Сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность к лекарственным средствам группы тиенопиридинов (таким как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»)*, аутоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 подтипом Психические расстройства Галлюцинации, спутанность сознания Со стороны нервной системы Внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях – с летальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение Изменение вкусового восприятия, агевзия Со стороны органов зрения Кровоизлияние в области глаза (конъюнктивальное, глазное, ретинальное) Со стороны органов слуха и лабиринта Вертиго Со стороны сосудов Гематома Тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Носовое кровотечение Кровотечения из респираторных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония Со стороны желудочно-кишечного тракта Желудочно-кишечное кровотечение, диарея, абдоминальная боль, диспепсия Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм Ретроперитонеальное кровоизлияние Желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит Со стороны гепатобилиарной системы Острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени Со стороны кожи и подкожных тканей Подкожное кровоизлияние Сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура) Буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса − Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), ангионевротический отек, лекарственный синдром гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эритематозные или эксфолиативные высыпания, крапивница, экзема, красный плоский лишай Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Гинекомастия Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия Со стороны почек и мочевыводящих путей Гематурия Гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови Общие расстройства и реакции в месте введения препарата Кровотечение в месте инъекции Лихорадка Изменения в результатах лабораторных исследований Удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 1 или 3, или 6, или 8 блистеров в пачке.

По рецепту

АО «Фармак».

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.