Тромбапікс 5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТРОМБАПИКС (TROMBAPIX)

действующее вещество: апиксабан; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг апиксабана; вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат; повидон; лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; кроспповидон; натрия стеарилфумарат; пленочная оболочка Opadry II Pink 32К240066: гипромеллоза; лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171); триацетин; железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: розовые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Код АТХ B01A F02.

Механизм действия. Апиксабан является мощным обратимым прямым и высокоселективным ингибитором активного центра фактора Ха, предназначенным для перорального приема. Для антитромботического действия он не нуждается в антитромбине III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный с тромбом фактор Ха, а также ингибирует активность протромбиназы. Апиксабан не влияет непосредственно на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует процесс агрегации тромбоцитов, индуцированный тромбином. За счет ингибирования фактора Ха апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабана на животных показали эффективность антитромботического действия апиксабана для профилактики артериального и венозного тромбоза при приеме в дозах, которые не нарушали процессов гемостаза.

Фармакодинамические эффекты. Фармакодинамика апиксабана отражает его механизм действия (ингибирование фактора Xa). В результате ингибирования фактора Ха апиксабан увеличивает значения таких показателей, как протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ). Изменения, наблюдаемые в показателях свертывания крови при применении в терапевтических дозах, незначительны и крайне вариабельны, и их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств апиксабана. При проведении анализа образования тромбина апиксабан снижал эндогенный потенциал тромбина – количественный показатель образования тромбина в плазме крови человека. Апиксабан также проявляет активность в отношении ингибирования фактора Ха, что подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха по результатам оценки с применением различных коммерческих наборов для выявления ингибирования активности фактора Ха, хотя конкретные результаты для разных наборов отличались. Результаты клинических исследований имеются только для хромогенного анализа Rotachrom® heparin (результаты приведены ниже). Активность в отношении ингибирования фактора Ха связана с концентрацией апиксабана в плазме крови. Эта взаимосвязь имеет приблизительно линейный характер, и максимальная активность в отношении ингибирования фактора Ха наблюдается при достижении пиковых концентраций апиксабана в плазме крови. Взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью в отношении ингибирования фактора Ха имеет приблизительно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабана. Таблица 1 (см. ниже) демонстрирует прогнозируемую равновесную концентрацию и анти-Ха активность для каждого показания. У пациентов с фибрилляцией предсердий, которым применяли апиксабан для профилактики инсультов и системной эмболии, полученные результаты свидетельствуют о менее чем 1,7-кратных колебаниях между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов, которым применяли апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, наблюдались менее чем 2,2-кратные колебания между пиковым и минимальным уровнями.

Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабана и активность в отношении ингибирования фактора Ха Таблица 1 Дозирование | Апиксабан Cmax (нг/мл) | Апиксабан Cmin (нг/мл) | Максимальная активность апиксабана в отношении ингибирования фактора Xa (МЕ/мл) | Минимальная активность апиксабана в отношении ингибирования фактора Xa (МЕ/мл) Медиана [5-й, 95-й перцентиль] Профилактика инсультов и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий 2,5 мг 2 р. д.* | 123 [69, 221] | 79 [34, 162] | 1,8 [1,0; 3.3] | 1,2 [0,51; 2,4] 5 мг 2 р. д. | 171 [91, 321] | 103 [41, 230] | 2.6 [1,4; 4.8] | 1,5 [0,61; 3,4] Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭО) 2,5 мг 2 р. д. | 67 [30, 153] | 32 [11, 90] | 1,0 [0,46; 2,5] | 0,49 [0,17; 1,4] 5 мг 2 р. д. | 132 [59, 302] | 63 [22, 177] | 2,1 [0,91; 5,2] | 1,0 [0,33; 2,9] 10 мг 2 р. д. | 251 [111, 572] | 120 [41, 335] | 4,2 [1,8; 10,8] | 1,9 [0,64; 5,8]

* Дозирование для популяции корректировалось с учетом 2 из 3 критериев снижения дозы в исследовании ARISTOTLE. 2 р. д. – 2 раз(а) в сутки.

Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь принять клиническое решение (например, при передозировке и неотложном оперативном вмешательстве), можно использовать калибровочный метод количественного определения активности ингибирования фактора Ха Rotachrom®.

Клиническая эффективность и безопасность. Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. В клинической программе (исследование ARISTOTLE: апиксабан по сравнению с варфарином и AVERROES: апиксабан по сравнению с ацетилсалициловой кислотой) было рандомизировано 23 799 пациентов, из которых 11 927 — в группы лечения апиксабаном. Программа была разработана таким образом, чтобы показать эффективность и безопасность применения апиксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и наличием одного или нескольких дополнительных факторов риска, а именно: • наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки; • возраст ≥ 75 лет; • артериальная гипертензия; • сахарный диабет; • симптоматическая сердечная недостаточность (класс ≥ II по классификации NYHA).

Исследование ARISTOTLE. В исследовании ARISTOTLE всего было рандомизировано 18 201 пациентов; участников распределяли между группами двойного слепого лечения апиксабаном по 5 мг 2 раз(а) в сутки (или для некоторых пациентов (4,7 %) 2,5 мг 2 раз(а) в сутки, см. раздел «Способ применения и дозы»), или варфарином (целевой уровень МНО в пределах 2,0–3,0). Пациенты получали действующее вещество в среднем в течение 20 месяцев. Средний возраст участников составил 69,1 лет, средний индекс CHADS — 2 – 2,1. В анамнезе у 18,9 % пациентов был инсульт или транзиторная ишемическая атака. В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически достоверное преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. таблицу 2) по сравнению с применением варфарина.

Эффективность у пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании ARISTOTLE Таблица 2 Показатель | Апиксабан N=9120 n (%/год) | Варфарин N=9081 n (%/год) | Отношение рисков (95 % ДИ) | Значение р Инсульт или системная эмболия | 212 (1,27) | 265 (1,60) | 0,79 (0,66; 0,95) | 0,0114 Ишемический или неуточненный инсульт | 162 (0,97) | 175 (1,05) | 0,92 (0,74; 1,13) | Геморрагический инсульт | 40 (0,24) | 78 (0,47) | 0,51 (0,35; 0,75) | Системная эмболия | 15 (0,09) | 17 (0,10) | 0,87 (0,44; 1,75) |

У пациентов, распределенных в группу лечения варфарином, медиана времени, в течение которого МНО было в пределах 2,0–3,0 при применении апиксабана в терапевтическом интервале, составила 66 %. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения инсульта и системной эмболии (по сравнению с лечением варфарином) при различных значениях среднего времени терапевтического окна. Для наивысшего квартиля относительно среднего значения отношение рисков для апиксабана и варфарина достигало 0,73 (95 % ДИ 0,38, 1,40).

Основные вторичные конечные точки сильного кровотечения и общей летальности изучались с помощью предварительно выбранной стратегии иерархической проверки гипотез для контроля суммарной ошибки I типа в исследовании. Для основных вторичных конечных точек сильного кровотечения и общей летальности также было получено статистически достоверное преимущество (см. таблицу 3). При более тщательном контроле МНО преимущества апиксабана над варфарином по общей летальности уменьшались.

Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE Таблица 3 Показатель | Апиксабан N = 9088 n (%/год) | Варфарин N = 9052 n (%/год) | Отношение рисков (95 % ДИ) | Значение р Конечные точки кровотечения Сильные* | 327 (2,13) | 462 (3,09) | 0,69 (0,60; 0,80) | <0,0001 Летальные | 10 (0,06) | 37 (0,24) | Внутричерепные | 52 (0,33) | 122 (0,80) | Сильные + КЗКК | 613 (4,07) | 877 (6,01) | 0,68 (0,61; 0,75) | <0,0001 Все случаи | 2356 (18,1) | 3060 (25,8) | 0,71 (0,68; 0,75) | <0,0001 Прочие конечные точки Общая летальность | 603 (3,52) | 669 (3,94) | 0,89 (0,80; 1,00) | 0,0465 Инфаркт миокарда | 90 (0,53) | 102 (0,61) | 0,88 (0,66; 1,17) |

*Сильное кровотечение, определенное согласно критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании ARISTOTLE составила 1,8 % при применении апиксабана и 2,6 % при применении варфарина. Результаты эффективности в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS 2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) соответствовали первичным результатам эффективности для общей популяции исследования.

Частота возникновения значимых желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (включая кровотечения из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечения из прямой кишки) составила 0,76 % в год при применении апиксабана и 0,86 % в год при применении варфарина. Показатели частоты сильных кровотечений в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS 2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) соответствовали результатам общей популяции.

Исследование AVERROES. Всего в исследовании AVERROES было рандомизировано 5598 пациентов, которым было невозможно применять лечение антагонистами витамина К. Участники исследования были распределены в группы лечения апиксабаном по 5 мг раз(а) в сутки (или для некоторых пациентов (6,4 %) по 2,5 мг раз(а) в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»)) или ацетилсалициловой кислотой. Ацетилсалициловую кислоту применяли 1 раз в сутки в дозе 81 мг (64 %), 162 мг (26,9 %), 243 мг (2,1 %) или 324 мг (6,6 %). Величину дозы определял исследователь. Пациенты получали действующее вещество в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст участников составил 69,9 лет, средний индекс CHADS — 2 – 2,0. 13,6 % пациентов в прошлом перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку.

Обычно к причинам невозможности лечения антагонистами витамина К относили: невозможность/низкую вероятность достижения необходимых уровней международного нормализованного отношения в необходимый срок (42,6 %), отказ пациента от лечения антагонистами витамина К (37,4 %), индекс CHADS 2 = 1 и рекомендацию врача не проводить лечение антагонистами витамина К (21,3 %), невозможность обеспечить соблюдение пациентом инструкций по применению антагониста витамина К (15 %) и сложность/прогнозируемую сложность выхода на связь с пациентом в случаях необходимости немедленного изменения дозирования (11,7 %).

Исследование AVERROES было завершено досрочно по рекомендациям независимого Комитета по мониторингу данных в связи с получением убедительных доказательств снижения частоты инсульта и системной эмболии в сочетании с благоприятным профилем безопасности апиксабана. Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании AVERROES составила 1,5 % при применении апиксабана и 1,3 % при применении ацетилсалициловой кислоты.

В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически достоверное преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неуточненного) или системной эмболии (см. таблицу 4) по сравнению с применением ацетилсалициловой кислоты.

Ключевые результаты эффективности для пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании AVERROES Таблица 4 Показатель | Апиксабан N = 2807 n (%/год) | Ацетилсалициловая кислота N = 2791 n (%/год) | Отношение рисков (95 % ДИ) | Значение р Инсульт или системная эмболия* | 51 (1,62) | 113 (3,63) | 0,45 (0,32; 0,62) | <0,0001 Ишемический или неуточненный инсульт | 43 (1,37) | 97 (3,11) | 0,44 (0,31; 0,63) | Геморрагический инсульт | 6 (0,19) | 9 (0,28) | 0,67 (0,24; 1,88) | Системная эмболия | 2 (0,06) | 13 (0,41) | 0,15 (0,03; 0,68) | Инсульт, системная эмболия, инфаркт миокарда или летальный исход от сосудистых заболеваний* † | 132 (4,21) | 197 (6,35) | 0,66 (0,53; 0,83) | 0,003 Инфаркт миокарда | 24 (0,76) | 28 (0,89) | 0,86 (0,50; 1,48) | Летальный исход от сосудистых заболеваний | 84 (2,65) | 96 (3,03) | 0,87 (0,65; 1,17) | Общая летальность † | 111 (3,51) | 140 (4,42) | 0,79 (0,62; 1,02) | 0,068

* Оценка с помощью стратегии последовательной проверки гипотез, разработанной таким образом, чтобы контролировать суммарную ошибку I типа в исследовании. † Вторичная конечная точка.

Статистически достоверной разницы в частоте сильных кровотечений при применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты не было.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с острым коронарным синдромом (ОКС) и/или подлежащие чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ)

Исследование AUGUSTUS — открытое рандомизированное контролируемое исследование, имевшее факторный дизайн 2 на 2 — было привлечено 4614 пациентов с НФП, которые имели ОКС (43 %) и/или перенесли ЧКВ (56 %). Все пациенты получали основное лечение ингибитором P2Y12 (клопидогрель: 90,3 %), который назначали в соответствии с местными стандартами лечения. Пациентов в течение 14 суток после ОКС и/или ЧКВ рандомизировали для получения апиксабана в дозе 5 мг раз(а) в сутки (2,5 мг раз(а) в сутки, если пациент соответствовал двум или более критериям снижения дозы; 4,2 % получали более низкую дозу) или антагониста витамина К (АВК) и ацетилсалициловой кислоты (АСК) (81 мг раз в сутки) или плацебо.

Средний возраст пациентов составил 69,9 лет, 94 % рандомизированных пациентов имели балл > 2 по шкале CHA2DS2-VASc, и 47 % пациентов имели балл > 3 по шкале HAS-BLED. Для пациентов, рандомизированных для получения АВК, пропорция времени в терапевтическом диапазоне (ВТД) (МНО 2-3) составила 56 %, причем 32 % имели время меньше ВТД и 12 % имели время больше ВТД.

Первичной целью исследования AUGUSTUS была оценка безопасности, а первичной конечной точкой было большое или малое клинически значимое кровотечение по критериям ISTH. В группе сравнения апиксабана и АВК первичная конечная точка — большое или малое клинически значимое кровотечение по критериям ISTH через 6 месяцев — отмечалась у 241 (10,5 %) и 332 (14,7 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК (ОР = 0,69, 95 % ДИ: 0,58, 0,82, двусторонняя р < 0,0001 для не меньшей эффективности и р < 0,0001 для высшей эффективности).

Для АВК дополнительный анализ с использованием подгрупп ВТД показал, что наивысшая частота кровотечений была ассоциирована с наименьшим квартилем ВТД. Частота кровотечений была одинаковой при сравнении применения апиксабана с применением АВК в подгруппе при наивысшем квартиле ВТД.

При сравнении АСК с плацебо первичная конечная точка — массивное или немассивное клинически значимое кровотечение по критериям ISTH через 6 месяцев — отмечалась у 367 (16,1 %) и 204 (9,0 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо (ОР = 1,88, 95 % ДИ: 1,58, 2,23, двусторонняя р < 0,0001). В частности, у пациентов, получавших лечение апиксабаном, большое или малое клинически значимое кровотечение наступало у 157 (13,7 %) и 84 (7,4 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. У пациентов, получавших лечение АВК, большое или малое клинически значимое кровотечение наступало у 208 (18,5 %) и 122 (10,8 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Другие эффекты лечения оценивались как вторичная цель исследования с комбинированными конечными точками. При сравнении апиксабана с АВК комбинированная конечная точка — летальный исход или повторная госпитализация — отмечалась у 541 (23,5 %) и 632 (27,4 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК. Комбинированная конечная точка — летальный исход или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или экстренная реваскуляризация) — отмечалась у 170 (7,4 %) и 182 (7,9 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК. При сравнении АСК с плацебо комбинированная конечная точка — летальный исход или повторная госпитализация — отмечалась у 604 (26,2 %) и 569 (24,7 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. Комбинированная конечная точка — летальный исход или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или экстренная реваскуляризация) — отмечалась у 163 (7,1 %) и 189 (8,2 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Пациенты, которым проводят кардиоверсию

EMANATE — открытое многоцентровое исследование, в котором участвовали 1500 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП), которые не принимали антикоагулянты или получали лечение менее 48 часов и которым было запланировано проведение кардиоверсии. Рандомизацию пациентов провели в соотношении 1:1 на группы, принимавшие апиксабан или гепарин и/или антагонисты витамина К для профилактики сердечно-сосудистых событий. Электрическую и/или фармакологическую кардиоверсию проводили после как минимум 5 доз апиксабана по 5 мг 2 раз(а) в сутки (или по 2,5 мг раз(а) в сутки у отдельных пациентов*) или как минимум через 2 часов после 10 мг нагрузочной дозы (или 5 мг нагрузочной дозы у отдельных пациентов)*, если было необходимо провести кардиоверсию раньше (* см. раздел «Способ применения и дозы»). В группе лечения апиксабаном 342 пациентов получали нагрузочную дозу (331 пациент получал дозу 10 мг, а 11 получали дозу 5 мг).

В группе лечения апиксабаном (n = 753) не было инсультов (0 %), в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К (n = 747, RR 0,00, 95 % CI 0,00, 0,64) наблюдали 6 (0,80 %) инсультов. Летальный исход от всех причин наблюдали у 2 пациентов (0,27 %) в группе лечения апиксабаном и у 1 пациента (0,13 %) в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К. Случаев системной эмболии не сообщалось. Случаи сильных и клинически важных несильных кровотечений наблюдали у 3 (0,41 %) и 11 (1,50 %) пациентов соответственно в группе лечения апиксабаном по сравнению с 6 (0,83 %) и 13 (1,80 %) пациентами в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К. Проведенное поисковое исследование показало сопоставимую эффективность и безопасность между группами лечения апиксабаном и гепарином и/или антагонистами витамина К во время кардиоверсии.

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭО)

Клиническая программа (AMPLIFY: апиксабан по сравнению с эноксапарином/варфарином, AMPLIFY-EXT: апиксабан по сравнению с плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабана для лечения ТГВ и/или ТЭЛА (AMPLIFY) и расширенных возможностей апиксабана в профилактике рецидивов ТГВ и/или ТЭЛА после 6–12 месяцев лечения ТГВ и/или ТЭЛА с помощью антикоагулянтов (AMPLIFY-EXT). Оба исследования были рандомизированными двойными слепыми международными испытаниями в параллельных группах, проводившимися с участием пациентов с симптоматическим проксимальным ТГВ или симптоматической ТЭЛА. Все основные конечные точки безопасности и эффективности оценивались независимым комитетом на основе замаскированных данных.

Исследование AMPLIFY. В исследовании AMPLIFY 5 395 пациентов были рандомизированы в: группу лечения апиксабаном перорально по 10 мг 2 раз(а) в сутки в течение 7 дней с последующим применением апиксабана перорально по 5 мг 2 раз(а) в сутки в течение 6 месяцев, группу лечения эноксапарином по 1 мг/кг 2 раз(а) в сутки подкожно в течение не менее 5 дней (до достижения показателя МНО ³ 2) и группу лечения варфарином (целевой диапазон значений МНО 2,0 – 3,0) перорально в течение 6 месяцев. Средний возраст пациентов составил 56,9 лет, и у 89,8 % рандомизированных пациентов наблюдались непровоцированные явления ВТЭО. У пациентов, вошедших в группу варфарина, средний процент времени пребывания в терапевтическом диапазоне МНО (2,0–3,0) составил 60,9. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты рецидивирующей симптоматической ВТЭО или летальных случаев, связанных с ВТЭО, при различных значениях среднего времени терапевтического окна МНО. Для наивысшего квартиля относительно среднего значения отношение рисков для апиксабана и эноксапарина/варфарина составило 0,79 (95 % ДИ 0,39; 1,61).

В этом исследовании было показано, что апиксабан не уступает эноксапарину/варфарину по такой комбинированной первичной точке, как классифицированная рецидивирующая симптоматическая ВТЭО (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или летальный исход, связанный с ВТЭО. Эффективность апиксабана в течение начального курса лечения ВТЭО была сопоставимой для пациентов, получавших апиксабан с целью лечения ТЭЛА [относительный риск 0,9; ДИ (0,5; 1,6)] и ТГВ [относительный риск 0,8; 95 % ДИ (0,5; 1,3)]. Эффективность для различных подгрупп, в том числе классифицированных по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), функции почек, величине показателя ТЭЛА, месту расположения тромба ТГВ, а также предшествующему применению парентерального гепарина, в целом была подобной.

Основной первичной конечной точкой для анализа безопасности было кровотечение. В этом исследовании апиксабан показал статистически значимые преимущества по сравнению с эноксапарином/варфарином по первичной конечной точке безопасности [относительный риск 0,31, 95 % доверительный интервал (0,17; 0,55), величина P < 0,0001] (см. таблицу 5).

Результаты анализа кровотечений в исследовании AMPLIFY Таблица 5 Показатель | Апиксабан N=2676 n (%) | Эноксапарин/варфарин N=2689 n (%) | Относительный риск (95 % ДИ) Значимое 15 (0,6) | 49 (1,8) | 0,31 (0,17; 0,55) | Значимое + КНВК 115 (4,3) | 261 (9,7) | 0,44 (0,36; 0,55) | Незначимое 313 (11,7) | 505 (18,8) | 0,62 (0,54; 0,70) | Все виды 402 (15,0) | 676 (25,1) | 0,59 (0,53; 0,66) |

Установленные значимые кровотечения и кровотечения КНВК (клинически значимые небольшие кровотечения) в любой анатомической области, как правило, были ниже в группе апиксабана по сравнению с группой эноксапарина/варфарина. Классифицированное по системе ISTH значимое желудочно-кишечное кровотечение имело место у 6 пациентов (0,2 %), принимавших апиксабан, и у 17 пациентов (0,6 %), принимавших эноксапарин/варфарин.

Исследование AMPLIFY-EXT. В исследовании AMPLIFY-EXT 2482 пациентов были рандомизированы в группу лечения апиксабаном по 2,5 мг раз(а) в сутки перорально, в группу лечения апиксабаном по 5 мг раз(а) в сутки перорально или в группу лечения плацебо в течение 12 месяцев после завершения начального курса лечения антикоагулянтами в течение 6–12 месяцев. Среди них 836 пациентов (33,7 %) участвовали в исследовании AMPLIFY перед включением в исследование AMPLIFY-EXT. Средний возраст пациентов составил 56,7 лет, и у 91,7 % рандомизированных пациентов наблюдались непровоцированные явления ВТЭО.

В этом исследовании обе дозы апиксабана показали статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо по такой первичной конечной точке, как симптоматическая рецидивирующая ВТЭО (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или летальные исходы по любой причине (см. таблицу 6).

Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY-EXT Таблица 6 Показатель | Апиксабан | Апиксабан | Плацебо | Относительный риск (95 % ДИ) | 2,5 мг (N=840) | 5,0 мг (N=813) | (N=829) | Апиксабан 2,5 мг по сравнению с плацебо | Апиксабан 5,0 мг по сравнению с плацебо | n (%) | | | | Летальный исход из-за рецидива ВТЭО или по любым причинам | 19 (2,3) | 14 (1,7) | 77 (9,3) | 0,24 (0,15; 0,40) ¥ | 0,19 (0,11; 0,33) ¥ ТГВ* | 6 (0,7) | 7 (0,9) | 53 (6,4) | | ТЭЛА* | 7 (0,8) | 4 (0,5) | 13 (1,6) | | Летальный исход по любым причинам | 6 (0,7) | 3 (0,4) | 11 (1,3) | | Летальный исход, связанный с рецидивом ВТЭО или с ВТЭО | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 73 (8,8) | 0,19 (0,11; 0,33) | 0,20 (0,11; 0,34) Летальный исход, связанный с рецидивом ВТЭО или сердечно-сосудистыми нарушениями | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 76 (9,2) | 0,18 (0,10; 0,32) | 0,19 (0,11; 0,33) ТГВ † без летального исхода | 6 (0,7) | 8 (1,0) | 53 (6,4) | 0,11 (0,05; 0,26) | 0,15 (0,07; 0,32) ТЭЛА † без летального исхода | 8 (1,0) | 4 (0,5) | 15 (1,8) | 0,51 (0,22; 1,21) | 0,27 (0,09; 0,80) Летальный исход, связанный с ВТЭО | 2 (0,2) | 3 (0,4) | 7 (0,8) | 0,28 (0,06; 1,37) | 0,45 (0,12; 1,71)

¥ значение p < 0,0001. * Для пациентов, у которых наблюдалось более одного события — составляющего комплексной конечной точки, в отчете указывали только первое событие (например, если у участника исследования сначала наблюдалось событие ТГВ, а затем ТЭЛА, в отчет вносилось только событие ТГВ). † У отдельных лиц могло возникнуть более одного события, и они могли быть указаны в обеих классификациях.

Эффективность апиксабана в профилактике рецидива ВТЭО оставалась стабильной в различных подгруппах, в том числе классифицированных по таким признакам, как возраст, пол, индекс массы тела и функция почек.

Первичной конечной точкой безопасности было значимое кровотечение в течение периода лечения. В этом исследовании частота значимых кровотечений для обеих доз апиксабана не имела статистических отличий от плацебо. Не было отмечено статистически значимой разницы по частоте возникновения значимых, незначимых кровотечений, кровотечений КНВК и всех кровотечений между группами применения апиксабана в дозе 2,5 мг раз(а) в сутки и плацебо. Классифицированное по системе ISTH значимое желудочно-кишечное кровотечение наблюдалось у 1 (0,1 %) пациента, принимавшего апиксабан в дозе 5 мг раз(а) в сутки, не наблюдалось ни у одного из пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг раз(а) в сутки, и было отмечено у 1 (0,1 %) пациента, принимавшего плацебо.

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отсрочило обязательное представление результатов исследований применения апиксабана с участием пациентов, относящихся к одной или нескольким подгруппам пациентов детского возраста, с венозной или артериальной тромбоэмболией (информацию о применении детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Всасывание. Абсолютная биодоступность апиксабана при применении доз до 10 мг включительно составляет примерно 50 %. Апиксабан быстро всасывается, максимальная концентрация (C max ) достигается через 3–4 часа после приёма таблетки. Приём с пищей не влияет на AUC или C max апиксабана при применении дозы 10 мг. Апиксабан можно принимать с пищей или без пищи. При пероральном приёме в дозах, не превышающих 10 мг, фармакокинетика апиксабана демонстрирует линейный характер с дозопропорциональным ростом экспозиции. В дозах ³ 25 мг для апиксабана характерно всасывание, ограниченное растворимостью, и сниженная биодоступность. Показателям экспозиции апиксабана присуща низкая или умеренная вариабельность, что отражается внутренней вариабельностью у одного участника в пределах ~20 % коэффициента вариации (КВ) и вариабельностью между многими участниками в пределах ~30 % КВ. После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельчённых таблеток по 5 мг, суспендированных в 30 мл воды, экспозиция была сопоставима с экспозицией после перорального применения 2 цельных таблеток по 5 мг. После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельчённых таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре показатели C max и AUC были ниже на 20 % и 16 % соответственно по сравнению с применением 2 цельных таблеток по 5 мг. Снижение экспозиции не считается клинически значимым. После применения измельчённой таблетки апиксабана по 5 мг, суспендированной в 60 мл 5 % водного раствора глюкозы и введённой через назогастральный зонд, экспозиция была схожей с экспозицией, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, которым перорально применяли одну таблетку апиксабана по 5 мг. Учитывая прогнозируемый фармакокинетический профиль апиксабана, имеющего пропорциональную зависимость от дозы, результаты проведённых исследований биодоступности применимы к более низким дозам апиксабана. Распределение. Связывание с белками плазмы крови у людей составляет примерно 87 %. Объём распределения (Vs) составляет примерно 21 литр. Биотрансформация и выведение. Апиксабан выводится из организма несколькими путями. Примерно 25 % введённой в организм человека дозы апиксабана выводилось в виде метаболитов, причём большая часть метаболитов выводилась с калом. Почечный клиренс апиксабана обеспечивает примерно 27 % от общего клиренса. В клинических и доклинических исследованиях наблюдали дополнительную роль билиарного и прямого кишечного путей выведения апиксабана. Общий клиренс апиксабана составляет примерно 3,3 л/ч, а период полувыведения примерно равен 12 часам. Основными механизмами биотрансформации являются О-деметилирование и гидроксилирование 3‑оксопиперидинилового ядра. Метаболизм апиксабана происходит преимущественно за счёт CYP3A4/5. Незначительную роль в метаболизации апиксабана играют CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. В плазме крови человека неизменённый апиксабан является основным циркулирующим соединением, связанным с этим лекарственным средством. Циркулирующих активных метаболитов апиксабана в плазме крови нет. Апиксабан является субстратом транспортных белков, P-gp и белка резистентности рака молочной железы. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) наблюдали более высокую концентрацию апиксабана в плазме крови по сравнению с более молодыми пациентами; средние значения AUC у пациентов пожилого возраста были выше примерно на 32 % и без изменения C max . Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не влияло на пиковую концентрацию апиксабана. По результатам оценки клиренса креатинина было выявлено, что рост экспозиции апиксабана коррелирует со снижением функции почек. У лиц с лёгким (клиренс креатинина 51‑80 мл мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30–50 мл мл/мин) и тяжёлым (клиренс креатинина 15–29 мл мл/мин) нарушением функции почек концентрация апиксабана в плазме крови по сравнению с лицами с нормальным клиренсом креатинина возрастала на 16 %, 29 % и 44 % соответственно. Нарушение функции почек не оказывало выраженного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и выраженностью подавления фактора Ха. При применении разовой дозы апиксабана (5 мг) сразу после гемодиализа у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности концентрация апиксабана возрастала на 36 % по сравнению с лицами с нормальным клиренсом креатинина. Нарушение функции печени. В исследовании, где 8 участников с лёгким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд–Пью с индексом 5 (n = 6) и 6 (n = 2)) и 8 участников с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд–Пью с индексом 7 (n = 6) и 8 (n = 2)) сравнивали с 16 здоровыми добровольцами из контрольной группы, фармакокинетика и фармакодинамика разовой дозы апиксабана (5 мг) не менялась при наличии нарушения функции печени. Изменения активности подавления фактора Ха и изменения международного нормализованного отношения были сопоставимы у здоровых добровольцев и пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени. Пол. Уровень экспозиции апиксабана у женщин был примерно на 18 % выше, чем у мужчин. Этническое происхождение и расовая принадлежность. Результаты исследований I фазы свидетельствуют об отсутствии заметной разницы между показателями фармакокинетики апиксабана у представителей европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведённого с участием пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, соответствовали результатам исследований I фазы. Масса тела. При сравнении экспозиции апиксабана у лиц с различной массой тела, при массе тела свыше 120 кг экспозиция снижалась примерно на 30 % по сравнению с таковой при нормальной массе (65–85 кг), а для массы тела ниже 50 кг было характерно возрастание экспозиции примерно на 30 %. Фармакодинамическая/фармакокинетическая взаимосвязь. Фармакокинетическое/фармакодинамическое (ФК/ФД) соотношение между концентрацией апиксабана в плазме крови и некоторыми ФД конечными точками (активность по подавлению фактора Ха, МНО, ПВ, аЧТВ) оценивали после введения различных доз апиксабана в широком диапазоне от 0,5 до 50 мг. Наилучшим образом взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью подавления фактора Ха описывает линейная модель. Соотношения фармакокинетических/фармакодинамических параметров, выявленные у пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, соответствовали показателям у здоровых добровольцев. Клинические характеристики. Показания. Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска, таких как наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки, возраст от 75 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, симптоматическая сердечная недостаточность (не менее класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (информация о пациентах, страдающих ТЭЛА и имеющих нестабильную гемодинамику, приведена в разделе «Особенности применения»).

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному компоненту. Клинически значимое активное кровотечение. Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения. Патология или состояние, сопровождающееся значительным риском сильного кровотечения (например, имеющаяся или недавно перенесённая язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, свежие травмы головного или спинного мозга, недавно перенесённые операции на головном, спинном мозге или офтальмологические вмешательства, недавние внутричерепные кровотечения, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов, выраженные внутрипозвоночные или внутричерепные сосудистые аномалии). Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, дальтепарин и т. д.), производных гепарина (фондапаринукс и т. д.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, дабигатран и т. д.), за исключением специфических случаев смены антикоагулянтной терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»): или введение нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или введение нефракционированного гепарина во время катетерной абляции для лечения фибрилляции предсердий (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp. Одновременное применение апиксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), который является мощным ингибитором CYP3A4 и P-gp, приводило к двукратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней C max апиксабана. Апиксабан не рекомендуется назначать пациентам, получающим системное лечение мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp, такими как азольные антимикотики (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например ритонавир) (см. раздел «Особенности применения»). Ожидается, что активные вещества, которые не рассматриваются как мощные ингибиторы CYP3A4 и/или P-gp (например амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил), будут в меньшей степени повышать концентрацию апиксабана в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы апиксабана при его одновременном применении с веществами, которые не являются сильными ингибиторами CYP3A4 и/или P-gp. Например, дилтиазем (в дозировке 360 мг 1 раз в сутки), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором P-gp, приводил к 1,4-кратному увеличению средней AUC и 1,3-кратному увеличению средней C max апиксабана. Напроксен (разовая доза 500 мг) является ингибитором P-gp, но не влияет на CYP3A4. Этот лекарственный препарат приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней C max апиксабана. Кларитромицин (500 мг, два раза в сутки), ингибитор P-gp и сильный ингибитор CYP3A4, приводил к 1,6-кратному и 1,3-кратному увеличению среднего уровня AUC и C max апиксабана соответственно. Индукторы CYP3A4 и P-gp. Одновременное применение апиксабана и рифампицина (мощный индуктор CYP3A4 и P-gp) приводило к снижению средних AUC и C max апиксабана примерно на 54 % и 42 % соответственно. Одновременное применение апиксабана и других мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и P-gp (например фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) также может привести к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана не требуется при его одновременном применении с подобными лекарственными средствами. Однако для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА пациентам, которые одновременно применяют лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, апиксабан следует применять с осторожностью. Апиксабан не рекомендован для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, которым одновременно проводят системное лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть нарушена (см. раздел «Особенности применения»). Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина (ИОЗСН) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). В связи с возрастанием риска кровотечения применение пациентам любых других антикоагулянтов противопоказано, за исключением конкретных обстоятельств смены антикоагулянтной терапии, когда нефракционированный гепарин вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, либо нефракционированный гепарин вводится во время катетерной абляции для лечения фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»). После комбинированного введения эноксапарина (разовая доза 40 мг) и апиксабана (разовая доза 5 мг) наблюдался аддитивный эффект по активности анти-Ха фактора. При одновременном применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты (325 мг 1 раз в сутки) выраженных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не было. Одновременное применение апиксабана с клопидогрелем (75 мг 1 раз в сутки) или с комбинацией 75 мг клопидогреля и 162 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки, либо с прасугрелем (начальная доза – 60 мг, последующее дозирование – 10 мг 1 раз в сутки) в исследованиях I фазы не выявило значимого увеличения модельного времени кровотечения или дополнительного ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с применением антитромбоцитарных средств без апиксабана. Повышение показателей свертывания крови (ПВ, МНО и аПТВ) соответствовало эффектам апиксабана в монотерапии. Напроксен (500 мг), являющийся ингибитором P-gp, приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней C max апиксабана. Апиксабан вызывал соответствующее повышение показателей свертывания крови. Одновременное применение напроксена и апиксабана не изменяло эффект напроксена в отношении агрегации тромбоцитов, обусловленной воздействием арахидоновой кислоты, и не приводило к клинически значимому увеличению времени кровотечения. Тем не менее, у отдельных лиц может развиваться более выраженный фармакодинамический ответ на одновременное введение антитромбоцитарных средств и апиксабана. Апиксабан следует с осторожностью применять в сочетании с СИОЗС/ИОЗСН, НПВС, ацетилсалициловой кислотой и/или ингибиторами P2Y12, поскольку эти лекарственные средства обычно увеличивают риск возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Имеется ограниченный опыт одновременного применения с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, дипиридамол, декстран или сульфинпиразон) или тромболитическими средствами. Поскольку такие средства повышают риск кровотечений, одновременное их применение с апиксабаном не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Другие сопутствующие лекарственные средства. При одновременном применении апиксабана и атенолола или фамотидина клинически выраженных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 100 мг атенолола не оказывало клинически важного влияния на фармакокинетику апиксабана. После последующего приема двух лекарственных средств одновременно средние значения AUC и C max апиксабана были ниже на 15 % и 18 % соответственно по сравнению с применением в виде монотерапии. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 40 мг фамотидина не влияло на значения AUC или C max апиксабана. Влияние апиксабана на другие лекарственные средства. Исследования апиксабана in vitro показали отсутствие угнетающего влияния этого средства на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ИК50 > 45 мкмоль/л) и наличие слабого ингибирующего влияния на активность CYP2C19 (ИК50 > 20 мкмоль/л) в концентрациях, значительно превышающих пиковые концентрации апиксабана в плазме крови пациентов. Апиксабан в концентрациях до 20 мкмоль/л не индуцирует активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5. Поэтому считается, что апиксабан не будет изменять показатели метаболического клиренса сопутствующих средств, метаболизм которых происходит с участием этих ферментов. Апиксабан не угнетает в значительной степени активность P-gp. Как описано ниже, в исследованиях с участием здоровых добровольцев апиксабан не приводил к значимым изменениям фармакокинетики дигоксина, напроксена или атенолола. Дигоксин. Одновременное применение апиксабана (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина, являющегося субстратом P-gp (0,25 мг 1 раз в сутки), не изменяло AUC или C max дигоксина. Таким образом, апиксабан не угнетает транспортировку субстратов, обусловленную P-gp. Напроксен. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного НПВС напроксена (500 мг) не влияло на AUC или C max напроксена. Атенолол. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного бета-блокатора атенолола (100 мг) не влияло на фармакокинетику атенолола. Активированный уголь. Применение активированного угля снижает уровни экспозиции апиксабана (см. раздел «Передозировка»).

Риск кровотечения. Как и при приёме других антикоагулянтов, пациенты, принимающие апиксабан, нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления признаков кровотечения. Лекарственный препарат необходимо применять с осторожностью при состояниях, сопровождающихся повышенным риском кровотечения. В случае возникновения тяжёлого кровотечения применение апиксабана следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции» и «Передозировка»). Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь принять клиническое решение (например, при передозировке и неотложном оперативном вмешательстве), может быть использован метод количественного определения активности ингибирования фактора Ха Rotachrom ® (см. раздел «Фармакодинамика»). Существует лекарственное средство для нейтрализации активности ингибитора фактора Ха. Взаимодействия с другими лекарственными средствами, влияющими на свёртывание крови. В связи с ростом риска кровотечения параллельное лечение пациентов любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Применение апиксабана одновременно с антитромбоцитарными средствами повышает риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует проявлять осторожность, если пациенты параллельно получают лечение ИОЗСС или ИОЗСИН, или НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту. После оперативного вмешательства не рекомендуется одновременно с апиксабаном назначать другие ингибиторы агрегации тромбоцитов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими проведения моно- или двойной антитромбоцитарной терапии, до начала комбинирования такой терапии с апиксабаном следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риски. Во время клинического исследования с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение ацетилсалициловой кислоты повышало риск возникновения сильного кровотечения, связанного с лечением апиксабаном, – с 1,8 % в год до 3,4 % в год, а риск, связанный с варфарином, – с 2,7 % в год до 4,6 % в год. В этом клиническом исследовании сопутствующее применение двойной антитромбоцитарной терапии было ограниченным (2,1 %) (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническое исследование были включены пациенты с фибрилляцией предсердий с ОКС и/или подлежащие ЧКВ с плановым периодом лечения ингибитором P2Y12, с или без АСК, и пероральным антикоагулянтом (апиксабан или антагонист витамина К (АВК)) в течение 6 месяцев. Одновременный приём АСК у субъектов, получавших апиксабан, повышал риск массивного или немассивного клинически значимого кровотечения по критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH) на 16,4‑33,1 % в год (см. раздел «Фармакодинамика»). В ходе клинического исследования с участием пациентов группы высокого риска, после перенесённого острого коронарного синдрома без фибрилляции предсердий, имевших одновременно несколько сопутствующих заболеваний кардиологического и некардиологического характера и получавших ацетилсалициловую кислоту или комбинацию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела, применение апиксабана сопровождалось значительным ростом риска сильных кровотечений по классификации ISTH – 5,13 % в год по сравнению с группой плацебо, для которой этот риск составлял 2,04 % в год. Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта. Опыт применения тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимавших апиксабан, крайне ограничен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты с искусственным клапаном сердца. Безопасность и эффективность апиксабана не изучались у пациентов, имеющих искусственный клапан сердца с или без фибрилляции предсердий. Поэтому применение апиксабана в этом случае не рекомендуется. Пациенты с антифосфолипидным синдромом. Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая апиксабан, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов, положительных по трём факторам (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и бета-2-гликопротеину I), лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с увеличением частоты повторных тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К. Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры. Лечение апиксабаном следует прекратить не менее чем за 48 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур с умеренным или высоким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, для которых развитие клинически значимых кровотечений не может быть исключено, и процедур, для которых риск развития кровотечения неприемлем. Лечение апиксабаном следует прекратить не менее чем за 24 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур с незначительным риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, при проведении которых любые возможные кровотечения ожидаются незначительными по объёму, некритичными для данной области или легко контролируемыми. Если операцию или инвазивную процедуру невозможно отложить, необходимо принять соответствующие меры предосторожности с учётом повышенного риска кровотечения. Следует взвесить риск возникновения кровотечения и степень неотложности вмешательства. Лечение апиксабаном следует возобновить как можно быстрее после хирургического вмешательства или инвазивной процедуры, при условии, что это позволяет клиническая ситуация и были приняты надлежащие меры для обеспечения гемостаза (для кардиоверсии см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам, проходящим катетерную аблацию для лечения фибрилляции предсердий, нет необходимости прерывать лечение апиксабаном (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Временное прекращение лечения апиксабаном. Прекращение лечения антикоагулянтами (в том числе апиксабаном) в связи с активным кровотечением, проведением плановой операции или инвазивных процедур повышает риск развития тромбоза у пациентов. Следует избегать перерыва в лечении, а в случаях, когда лечение апиксабаном необходимо временно прекратить (по любым причинам), следует как можно быстрее возобновить приём апиксабана. Пациенты, страдающие ТЭЛА и имеющие нестабильную гемодинамику, или пациенты, которым требуется тромболизис или лёгочная эмболэктомия. Апиксабан не рекомендуется применять как альтернативу нефракционированному гепарину пациентам, страдающим тромбоэмболией лёгочной артерии и имеющим нестабильную гемодинамику или которые могут проходить тромболизис или лёгочную эмболэктомию, поскольку безопасность и эффективность апиксабана в указанных клинических ситуациях не установлены. Пациенты с активным раком. Пациенты с активным раком могут иметь высокий риск развития как венозной тромбоэмболии, так и кровотечений. Когда апиксабан рассматривается для лечения ТГВ или ТЭЛА у больных раком, следует тщательно оценить преимущества и риски (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с нарушением функции почек. Некоторые клинические данные свидетельствуют о том, что концентрация апиксабана в плазме крови повышена у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин), что может повышать риск кровотечений. Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЭл), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭл) апиксабан следует применять с осторожностью пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП), имеющих тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина 15‑29 мл/мин) или уровень сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст старше 80 лет или масса тела менее 60 кг, необходимо применять более низкую дозу апиксабана – 2,5 мг два раза в сутки (см. раздел «Способ применения»). Клинического опыта применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, нет, поэтому апиксабан не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Пациенты пожилого возраста. С возрастом может повышаться риск возникновения кровотечений (см. раздел «Фармакокинетика»). Также апиксабан в сочетании с ацетилсалициловой кислотой для лечения пациентов пожилого возраста следует применять с осторожностью из-за повышения риска возникновения кровотечения. Масса тела. Сниженная масса тела (< 60 кг) может повышать риск возникновения кровотечений (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушением функции печени. Апиксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»). Апиксабан не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»). Апиксабан следует с осторожностью применять для лечения пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по Чайлд–Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) превышают верхнюю границу нормы более чем в 2 раза) или общим билирубином, превышающим верхнюю границу нормы в 1,5 или более раз, не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому апиксабан следует с осторожностью применять для лечения этой популяции пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). До начала лечения апиксабаном необходимо провести исследование функций печени. Взаимодействия с ингибиторами как цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), так и Р-гликопротеина (P-gp). Апиксабан не рекомендуется назначать пациентам, получающим системное лечение мощными ингибиторами одновременно CYP3A4 и P-gp, такими как азольные антимикотики (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти лекарственные средства могут увеличить экспозицию апиксабана вдвое (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») или даже более при наличии дополнительных факторов, способных повышать экспозицию апиксабана (таких как тяжёлое нарушение функций почек). Взаимодействия со средствами, которые одновременно являются индукторами CYP3A4 и P-gp. Одновременное применение апиксабана и мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и P-gp (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя) может привести к снижению экспозиции апиксабана примерно на 50 %. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение апиксабана и мощных индукторов CYP3A4 и P-gp снижало эффективность антикоагулянта и повышало риск кровотечения по сравнению с применением апиксабана в виде монотерапии. Для пациентов, одновременно получающих лечение мощными индукторами CYP3A4 и P‑gp, применяются нижеследующие рекомендации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): - апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА; - не следует применять апиксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА, поскольку его эффективность может быть нарушена. Лабораторные показатели. Результаты анализов свёртывания крови (например, протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ)) изменяются соответственно ожиданиям в связи с механизмом действия апиксабана. Изменения, выявленные в результатах этих анализов при применении терапевтических доз, незначительны и крайне вариабельны (см. раздел «Фармакодинамика»). Важная информация о вспомогательных веществах. Лекарственный препарат содержит лактозу, его не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, полной недостаточностью лактазы или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы. Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Данных о применении апиксабана беременным женщинам нет. Исследования на животных не выявили непосредственного или опосредованного вредного воздействия на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения апиксабана в период беременности. Период кормления грудью. В настоящее время неизвестно, проникает ли апиксабан или его метаболиты в грудное молоко человека. Информация, полученная в ходе исследований на животных, свидетельствует о проникновении апиксабана в молоко. Невозможно исключить риск для ребенка, которого кормят грудью. Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от лечения апиксабаном, принимая во внимание преимущества грудного вскармливания для ребенка и преимущества лечения для женщины. Влияние на репродуктивную функцию. Исследования на животных, которым непосредственно вводили апиксабан, не выявили влияния апиксабана на фертильность.

Лекарственное средство не влияет или почти не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения. Лекарственное средство применять перорально, его следует принимать, запивая водой, с пищей или без пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки апиксабана можно измельчить и суспендировать в воде, 5 % водном растворе глюкозы или в яблочном соке, а также можно смешать с яблочным пюре; после этого сразу же его применить перорально (см. раздел «Фармакокинетика»). Также таблетки апиксабана можно измельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5 % водном растворе глюкозы и сразу ввести через назогастральный зонд (см. раздел «Фармакокинетика»). Лекарственное средство в форме таблеток после измельчения является стабильным в воде, 5 % водном растворе глюкозы, яблочном соке или яблочном пюре до 4 часов. Дозирование. Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Рекомендуемая доза апиксабана составляет 5 мг перорально два раза в сутки. Снижение дозы. Для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и по меньшей мере двумя из следующих характеристик: возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг или уровень креатинина сыворотки крови ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендуемая доза апиксабана составляет 2,5 мг перорально два раза в сутки. Лечение следует проводить в течение длительного времени. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Рекомендуемая доза апиксабана для лечения острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) составляет 10 мг перорально два раза в сутки в течение первых 7 дней. Затем апиксабан применять в дозировке 5 мг перорально два раза в сутки. Согласно действующим медицинским рекомендациям, короткая продолжительность лечения (по меньшей мере 3 месяца) должна учитывать преходящие факторы риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация). Рекомендуемая доза апиксабана для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально два раза в сутки. Если пациенту показана профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА, дозу 2,5 мг два раза в сутки следует начинать принимать после завершения 6-месячного курса лечения апиксабаном в дозе 5 мг два раза в сутки или курса лечения другим антикоагулянтом, как указано в таблице 7 (также см. «Фармакодинамика»). Рекомендации по дозированию (ВТЭ) Таблица 7 Показания Схема применения Максимальная суточная доза Лечение ТГВ или ТЭЛА 10 мг два раза в сутки в течение первых 7 дней 20 мг с последующим применением дозы 5 мг два раза в сутки 10 мг Профилактика рецидива ТГВ и/или ТЭЛА после завершения 6-месячного курса лечения ТГВ или ТЭЛА 2,5 мг два раза в сутки 5 мг Продолжительность общего курса лечения определять индивидуально после тщательной оценки преимуществ от лечения и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Пропуск приема дозы. Если прием апиксабана был пропущен, пациенту следует немедленно его принять и продолжать лечение в обычном режиме два раза в сутки. Замена лекарственных средств. Перевод с парентерального введения антикоагулянтов на лечение апиксабаном (и наоборот) можно проводить в момент приема следующей запланированной дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эти лекарственные средства не следует применять одновременно. Перевод с лечения антагонистами витамина К на лечение апиксабаном. При переводе пациентов со схемы лечения антагонистом витамина К на лечение апиксабаном следует прекратить применение варфарина или другого антагониста витамина К и начать лечение апиксабаном, когда международное нормализованное отношение составит < 2,0. Перевод с лечения апиксабаном на лечение антагонистами витамина К. Переводя пациентов с лечения апиксабаном на лечение антагонистом витамина К, следует продолжать прием апиксабана по меньшей мере в течение 2 дней после назначения антагониста витамина К. После двух дней одновременного приема апиксабана и антагониста витамина К перед приемом следующей дозы апиксабана определяют международное нормализованное отношение. Комбинированное лечение апиксабаном и антагонистом витамина К продолжают, пока международное нормализованное отношение не достигнет уровней ≥ 2,0. Пациенты пожилого возраста. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых: нет необходимости в коррекции дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»). Нарушение функции почек. Относительно пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек существуют следующие рекомендации: - для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (ВТЭ) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»); - для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст старше 80 лет или масса тела менее 60 кг, следует применять более низкую дозу апиксабана, как описано выше. При отсутствии других критериев для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) существуют следующие рекомендации (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»): - для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (ВТЭ) апиксабан следует применять с осторожностью; - для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) следует применять более низкую дозу апиксабана – по 2,5 мг два раза в сутки. Клинического опыта применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, нет, поэтому апиксабан не рекомендован для применения этой категории пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени. Апиксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»). Апиксабан не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Апиксабан следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по классификации Чайлд–Пью); такие пациенты не нуждаются в коррекции дозы апиксабана (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (АЛТ/АСТ превышают верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2 раза) или общего билирубина (превышение ВГН в 1,5 и более раз) не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому его следует с осторожностью применять для лечения этой группы пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Перед началом лечения апиксабаном необходимо провести исследование функции печени. Масса тела. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии ТЭЛА, а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых: нет необходимости в коррекции дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»). Пол. Нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты, проходящие процедуру катетерной абляции. Пациенты могут продолжать получать апиксабан во время катетерной абляции (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кардиоверсия (неклапанная фибрилляция предсердий). Лечение апиксабаном можно начинать или продолжать у пациентов с НФП, которым может потребоваться кардиоверсия. У пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, следует исключить наличие тромба левого предсердия с помощью методов визуализации (например, трансэзофагеальная эхокардиография (ТЭЭ) или компьютерная томография (КТ)) перед кардиоверсией в соответствии с установленными медицинскими рекомендациями. Пациентам, начинающим лечение апиксабаном, следует назначать 5 мг апиксабана два раза в сутки в течение по меньшей мере 2,5 дня (5 разовых доз) перед кардиоверсией, чтобы обеспечить адекватную антикоагуляцию (см. раздел «Фармакодинамика»). Если пациент соответствует критериям снижения дозы (см. выше подразделы «Снижение дозы» и «Нарушение функции почек»), дозу необходимо снизить до 2,5 мг апиксабана два раза в сутки в течение по меньшей мере 2,5 дня (5 разовых доз). Если необходима кардиоверсия, перед приемом 5 доз апиксабана следует назначить нагрузочную дозу 10 мг, затем принимать 5 мг два раза в сутки. Режим дозирования нужно снизить до нагрузочной дозы 5 мг, а затем 2,5 мг два раза в сутки, если пациент соответствует критериям снижения дозы (см. выше подразделы «Снижение дозы» и «Нарушение функции почек»). Нагрузочную дозу следует принимать по меньшей мере за 2 часов до кардиоверсии (см. раздел «Фармакодинамика»). Для всех пациентов, проходящих процедуру кардиоверсии, следует иметь подтверждение того, что пациент получал апиксабан согласно назначению. Решение о начале и продолжительности лечения необходимо принимать согласно установленным рекомендациям по применению антикоагулянтов пациентам, проходящим процедуру кардиоверсии. Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) или острым коронарным синдромом (ОКС) и/или чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ) Существует ограниченный опыт применения апиксабана в рекомендуемой дозе пациентам с НФП в комбинации с антитромбоцитарными средствами – пациентам с ОКС и/или тем, кто подлежит ЧКВ после достижения гемостаза (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Передозировка апиксабана может привести к повышению риска развития кровотечения. В случае возникновения геморрагических осложнений необходимо прекратить лечение и провести обследование источника кровотечения. Следует рассмотреть инициирование соответствующего лечения, например проведение хирургического гемостаза, переливание свежезамороженной плазмы или применение нейтрализующего средства для ингибитора фактора Ха. В ходе контролируемых клинических исследований пероральное применение апиксабана здоровым добровольцам в дозах до 50 мг в сутки ежедневно в течение 3–7 дней (25 мг два раза в сутки в течение 7 дней или 50 мг один раз в сутки в течение 3 дней) не приводило к возникновению клинически значимых нежелательных реакций. У здоровых лиц применение активированного угля через 2 и 6 часов после приёма 20 мг апиксабана приводило к снижению средней AUC апиксабана на 50 % и 27 % соответственно и не влияло на Cmax апиксабана. Применение активированного угля через 2 или 6 часов после приёма апиксабана приводило к снижению периода полувыведения апиксабана, который при монотерапии составлял 13,4 часа, до 5,3 и 4,9 часа соответственно. Таким образом, применение активированного угля может быть полезным для лечения передозировки апиксабана или случайного приёма апиксабана. Для нейтрализации в случае необходимости антикоагуляции из-за угрожающего жизни кровотечения или неконтролируемого кровотечения существует нейтрализующий лекарственный препарат ингибитора фактора Ха (см. раздел «Особенности применения»). Можно также рассмотреть введение концентратов факторов протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIa. Обратимость фармакодинамических эффектов апиксабана, подтверждённая изменениями в анализе образования тромбина, была очевидна в конце инфузии и достигала исходных значений у здоровых добровольцев в течение 4 часов после начала 30-минутной инфузии концентрата 4 факторов протромбинового комплекса. Однако клинический опыт применения концентрата 4 факторов протромбинового комплекса для устранения кровотечения у лиц, получавших апиксабан, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa для лечения лиц, получающих апиксабан, в настоящее время отсутствует. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и подбора дозы в зависимости от нормализации кровотечения. В случае значительного кровотечения необходимо рассмотреть возможность консультации врача-гематолога. При однократном применении 5 мг апиксабана перорально гемодиализ снижал AUC апиксабана на 14 % у лиц с терминальной стадией почечной недостаточности. Поэтому маловероятно, что гемодиализ будет эффективным средством для лечения передозировки апиксабана.

Безопасность апиксабана исследовали в ходе 4 клинических исследований фазы III с участием более 15 000 пациентов: более 11 000 пациентов в исследованиях ФНП и более 4 000 пациентов в исследованиях лечения ВТЭ (ВТЭл); средняя общая продолжительность применения составила 1,7 года и 221 день соответственно (см. раздел «Фармакодинамика»). Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, контузия, носовое кровотечение и гематома (профиль нежелательных явлений и частота, классифицированные по показаниям, приведены в таблице 8). В исследованиях ФНП общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечениями, в группе апиксабана составила 24,3 % в исследовании сравнения апиксабана с варфарином и 9,6 % в исследовании сравнения апиксабана с аспирином. В исследовании сравнения апиксабана с варфарином частота значительных желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (Международное общество по проблемам тромбоза и гемостаза) (в том числе из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нижних отделов желудочно-кишечного тракта, а также прямой кишки) у пациентов, которым применяли апиксабан, составила 0,76 %/год. Частота значительных внутриглазных кровотечений по классификации ISTH у пациентов, которым применяли апиксабан, составила 0,18 % в год. В исследованиях ВТЭл общая частота побочных реакций, связанных с кровотечениями, в группе апиксабана составила 15,6 % в исследовании сравнения апиксабана с эноксапарином/варфарином и 13,3 % в исследовании сравнения апиксабана с плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). В таблице 8 приведены нежелательные реакции по классам систем органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации) для ФНП и ВТЭл соответственно. Таблица 8 Нежелательные реакции ФНП с одним или несколькими факторами риска ВТЭл Со стороны крови и лимфатической системы Анемия Часто Часто Тромбоцитопения Нечасто Часто Нарушения иммунитета Гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия Нечасто Нечасто Зуд Нечасто Нечасто* Ангионевротический отек Неизвестно Неизвестно Со стороны нервной системы Кровоизлияние в мозг Нечасто Редко Со стороны органов зрения Кровоизлияние в глаз (включая конъюнктивальную геморрагию) Часто Нечасто Со стороны сосудистой системы Кровотечение, гематома Часто Часто Гипотония (в том числе гипотония во время выполнения процедур) Часто Нечасто Внутрибрюшное кровотечение Нечасто Неизвестно Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения Кровотечение из носа Часто Часто Кровохарканье Нечасто Нечасто Кровотечения из дыхательных путей Редко Редко Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота Часто Часто Желудочно-кишечное кровотечение Часто Часто Геморроидальные кровотечения Нечасто Нечасто Кровотечения в ротовой полости Нечасто Часто Гематохезия Нечасто Нечасто Кровотечение из прямой кишки, кровотечение из десен Часто Часто Кровотечение в заброюшинное пространство Редко Неизвестно Со стороны гепатобилиарной системы Отклонения в результатах печёночных проб, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы крови, повышение уровня билирубина крови Нечасто Нечасто Повышение уровня гамма-глутаминотрансферазы Часто Часто Повышение уровня аланинаминотрансферазы Нечасто Часто Со стороны кожи и подкожных тканей Высыпание на коже Нечасто Часто Алопеция Нечасто Нечасто Мультиформная эритема Очень редко Неизвестно Кожный васкулит Неизвестно Неизвестно Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Кровоизлияние в мышцы Редко Нечасто Со стороны почек и мочевыводящей системы Гематурия Часто Часто Нефропатия, связанная с антикоагулянтами Неизвестно Неизвестно Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Патологические вагинальные кровотечения, кровотечения из мочеполового тракта Нечасто Часто Нарушения общего характера Кровотечение в месте введения лекарственного средства Нечасто Нечасто Лабораторные исследования Положительный результат теста на скрытую кровь Нечасто Нечасто Травмы, отравления и осложнения процедур Синяки Часто Часто Кровянистые выделения из раны после медицинской процедуры (включая гематому после медицинской процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематому в месте прокола сосуда и кровотечение из места установки катетера), выделения из раны, кровотечение из места хирургического разреза (включая гематому в месте хирургического разреза), оперативное кровотечение Нечасто Нечасто Травматическое кровотечение Нечасто Нечасто * В исследовании CV185057 (долгосрочная профилактика ВТЭ) случаев генерализованного зуда не наблюдалось. † Термин «Кровоизлияние в мозг» объединяет все внутричерепные или внутрispинальные кровоизлияния (например, геморрагический инсульт, путаменальные, церебеллярные, интравентрикулярные или субдуральные кровоизлияния). Применение апиксабана может быть связано с увеличением риска скрытого или явного кровотечения из любых тканей или органов, что может привести к постгеморрагической анемии. Симптомы и их тяжесть будут изменяться в зависимости от локализации, степени и продолжительности кровотечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 20 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной пачке.

По рецепту

АДАЛЬВО ЛИМИТЕД. Фармадокс Хелскейр Лимитед.

Мальта Лайф Сайнс Парк, Дом 1, Уровень 4, Сир Теми Заммит Билдингс, Сан Джван SGN3000, Мальта. Kw20а Кордин Индастриал Парк, Паола, PLA 3000, Мальта.