Тромбапікс 2,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТРОМБАПИКС (TROMBАPIX)

действующее вещество: апиксабан; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг апиксабана; вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат; повидон; лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; кроспovидон; натрия стеарилфумарат; пленочная оболочка Opadry II Yellow 32К220078: гипромеллоза; лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171); триацетин; железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: желтые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Код АТХ B01A F02.

Механизм действия. Апиксабан является мощным обратимым прямым и высокоселективным ингибитором активного центра фактора Ха, предназначенным для перорального приема. Для антитромботического действия он не требует антитромбина III. Апиксабан подавляет свободный и связанный с тромбом фактор Ха, а также подавляет активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно подавляет процесс агрегации тромбоцитов, индуцированный тромбином. За счет подавления фактора Ха апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабана на животных показали эффективность антитромботического действия лекарственного средства для профилактики артериального и венозного тромбоза при приеме в дозах, которые не нарушали процессов гемостаза.

Фармакодинамические эффекты. Фармакодинамика апиксабана отражает его механизм действия (подавление фактора Xa). В результате подавления фактора Ха апиксабан увеличивает значения таких показателей, как протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения, наблюдаемые в показателях свертывания крови при применении в терапевтических дозах, являются незначительными и крайне вариабельными, и их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств апиксабана. При проведении анализа образования тромбина апиксабан снижал эндогенный потенциал тромбина — количественный показатель образования тромбина в плазме крови человека. Апиксабан также проявляет активность в отношении подавления фактора Ха, что подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха по результатам оценки с применением различных коммерческих наборов для выявления подавления активности фактора Ха, хотя конкретные результаты для разных наборов отличались. Результаты клинических исследований имеются только для хромогенного анализа Rotachrom ® heparin (результаты приведены ниже). Активность в отношении подавления фактора Ха связана с концентрацией апиксабана в плазме крови. Эта взаимосвязь носит приблизительно линейный характер, максимальная активность в отношении подавления фактора Ха наблюдается при достижении пиковых концентраций апиксабана в плазме крови. Взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью в отношении подавления фактора Ха имеет приблизительно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабана. Таблица 1 демонстрирует прогнозируемую равновесную концентрацию и активность в отношении подавления фактора Ха для каждого показания. У пациентов, которым применяли апиксабан для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после хирургического вмешательства по протезированию коленного или тазобедренного сустава, наблюдалось менее чем 1,6-кратное колебание между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым применяли апиксабан для профилактики инсультов и системной эмболии, полученные результаты свидетельствуют о менее чем 1,7-кратном колебании между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов, которым применяли апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, наблюдалось менее чем 2,2-кратное колебание между пиковым и минимальным уровнями. Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабана и активность в отношении подавления фактора Ха Таблица 1 Дозирование Апиксабан, C max (нг/мл) Апиксабан, C min (нг/мл) Максимальная активность апиксабана в отношении подавления фактора Xa (МЕ/мл) Минимальная активность апиксабана в отношении подавления фактора Xa (МЕ/мл) Медиана [5-й, 95-й перцентиль] Профилактика ВТЭ после плановой операции по протезированию коленного или тазобедренного сустава 2,5 мг 2 р. д. 77 [41, 146] 51 [23, 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8] Профилактика инсультов и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий 2,5 мг 2 р. д.* 123 [69, 221] 79 [34, 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] 5 мг 2 р. д. 171 [91, 321] 103 [41, 230] 2,6 [1,4; 4.8] 1,5 [0,61; 3,4] Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭл) 2,5 мг 2 р. д. 67 [30, 153] 32 [11, 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] 5 мг 2 р. д. 132 [59, 302] 63 [22, 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] 10 мг 2 р. д. 251 [111, 572] 120 [41, 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8] * Дозирование для популяции корректировалось с учетом 2 из 3 критериев снижения дозы в исследовании ARISTOTLE. 2 р. д. – 2 раза в сутки. Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь принять клиническое решение (например, в случае передозировки и неотложного оперативного вмешательства), можно использовать калибровочный метод количественного определения активности подавления фактора Ха Rotachrom ® . Клиническая эффективность и безопасность. Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭп) при протезировании коленного или тазобедренного сустава. Клиническая программа по исследованию апиксабана была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности применения апиксабана для профилактики венозной тромбоэмболии у различных групп взрослых пациентов, которым проводят плановую замену тазобедренного или коленного сустава. Всего 8464 пациентов были рандомизированы в двух базовых двойных слепых многонациональных исследованиях для сравнения применения 2,5 мг апиксабана перорально два раза в сутки (4236 пациентов) и эноксапарина 40 мг 1 раз в сутки (4228 пациентов). В общее число входили 1262 пациентов в возрасте от 75 лет (из них 618 в группе лечения апиксабаном), 1004 пациентов с низкой массой тела (≤ 60 кг) (из них 499 в группе лечения апиксабаном), 1495 пациентов с индексом массы тела ≥ 33 кг/м 2 (из них 743 в группе лечения апиксабаном) и 415 пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (из них 203 в группе лечения апиксабаном). В исследовании ADVANCE-3 участвовали 5407 пациентов, которым проводили плановую замену тазобедренного сустава, а в исследовании ADVANCE-2 участвовали 3057 пациентов, которым проводили плановую замену коленного сустава. Участники получали либо 2,5 мг апиксабана перорально два раза в сутки (п/о 2 р. д.), либо 40 мг эноксапарина 1 раз в сутки подкожно (п/к 1 р. д.). Первую дозу апиксабана применяли через 12–24 часов после операции, тогда как эноксапарин начинали вводить за 9‑15 часов до начала операции. Апиксабан и эноксапарин в исследовании ADVANCE-3 применяли пациентам в течение 32–38 дней, а в исследовании ADVANCE-2 – в течение 10‑14 дней. По данным анамнеза 8 464 пациентов, участвовавших в исследованиях ADVANCE-3 и ADVANCE-2, 46 % пациентов имели гипертензию, у 10 % была выявлена гиперлипидемия, у 9 % – диабет, а у 8 % – атеросклероз коронарных сосудов. Апиксабан статистически достоверно обеспечивает более выраженное снижение показателей первичной конечной точки (объединенная конечная точка всех случаев венозного тромбоза и общей летальности) и показателей конечной точки «Значимые случаи венозного тромбоза» (объединенная конечная точка для показателей проксимального тромбоза глубоких вен, нелетальной эмболии легких и летальных случаев, связанных с возникновением венозного тромбоза) по сравнению с эноксапарином у пациентов обеих групп – плановой замены тазобедренного и коленного суставов (см. таблицу 2). Результаты определения эффективности в базовых исследованиях фазы III Таблица 2 Исследование ADVANCE-3 (тазобедренный сустав) ADVANCE-2 (коленный сустав) Исследуемое лечение Доза Длительность лечения Апиксабан 2,5 мг п/о 2 р. д. 35 ± 3 дни Эноксапарин 40 мг п/к 1 р. д. 35 ± 3 дни Значение р Апиксабан 2,5 мг п/о 2 р. д. 12 ± 2 дни Эноксапарин 40 мг п/к 1 р. д. 12 ± 2 дни Значение р Суммарное количество случаев венозной тромбоэмболии/общая летальность Количество случаев/ участников Частота возникновения 27/1949 1,39 % 74/1917 3,86 % <0,0001 147/976 15,06 % 243/997 24,37 % <0,0001 Относительный риск 95 % ДИ 0,36 (0,22, 0,54) - - 0,62 (0,51, 0,74) - Значимые случаи венозной тромбоэмболии Количество случаев/ участников Частота возникновения 10/2199 0,45 % 25/2195 1,14 % 0,0107 13/1195 1,09 % 26/1199 2,17 % 0,0373 Относительный риск (%) 0,40 0,50 95 % ДИ (0,15; 0,80) (0,26; 0,97) У пациентов, которым применяли 2,5 мг апиксабана или 40 мг эноксапарина, наблюдали сходную частоту для таких конечных точек безопасности, как сильное кровотечение, объединенная конечная точка сильного и клинически значимого несильного кровотечения (КЗНК), а также конечная точка всех кровотечений. Все критерии кровотечения включали кровотечение из места оперативного вмешательства. В исследованиях II и III фазы с участием пациентов, которым проводили плановые операции по замене тазобедренного или коленного сустава, общая частота таких нежелательных явлений, как кровотечение, анемия и отклонения показателей уровней трансаминаз (например, уровня аланин-аминотрансферазы), у пациентов из группы лечения апиксабаном была численно ниже по сравнению с группой лечения эноксапарином. Среди пациентов, которым проводили операции по замене коленного сустава, в группе лечения апиксабаном в течение запланированного периода лечения было зарегистрировано 4 случаев эмболии легких против ни одного случая в группе лечения эноксапарином. Объяснить такое увеличение количества случаев эмболии легких невозможно.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. В клинической программе (исследование ARISTOTLE: апиксабан по сравнению с варфарином и AVERROES: апиксабан по сравнению с ацетилсалициловой кислотой) были рандомизированы 23 799 пациентов, из которых 11 927 – в группы лечения апиксабаном. Программа была разработана таким образом, чтобы показать эффективность и безопасность применения апиксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и наличием одного или нескольких дополнительных факторов риска, а именно: • наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки; • возраст ≥ 75 лет; • артериальная гипертензия; • сахарный диабет; • симптоматическая сердечная недостаточность (класс ≥ II по классификации NYHA). Исследование ARISTOTLE. В исследовании ARISTOTLE всего было рандомизировано 18 201 пациента; участников распределяли между группами двойного слепого лечения апиксабаном по 5 мг 2 раза в сутки (или для некоторых пациентов (4,7 %) по 2,5 мг 2 раза в сутки, см. раздел «Способ применения и дозы») или варфарином (целевой уровень МНО в пределах 2–3). Пациенты получали действующее вещество в среднем в течение 20 месяцев. Средний возраст участников составил 69,1 года, средний индекс CHADS 2 – 2,1. В анамнезе 18,9 % пациентов имели инсульт или транзиторную ишемическую атаку. В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически достоверное преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. таблицу 3) по сравнению с применением варфарина. Эффективность у пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании ARISTOTLE Таблица 3 Показатель Апиксабан N=9120 n (%/год) Варфарин N=9081 n (%/год) Отношение рисков (95 % ДИ) Значение р Инсульт или системная эмболия 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 Ишемический или неуточненный инсульт 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13) Геморрагический инсульт 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75) Системная эмболия 15 (0,09) 17 (0,1) 0,87 (0,44; 1,75) У пациентов, которые были распределены в группу лечения варфарином, медиана времени (%), в течение которого МНО было в пределах 2–3 при применении лекарственного средства в терапевтическом окне, составила 66 %. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения инсульта и системной эмболии (по сравнению с лечением варфарином) при различных значениях среднего времени терапевтического окна. Для наивысшего квартиля относительно среднего значения отношение рисков для апиксабана и варфарина достигало 0,73 (95 % ДИ 0,38, 1,40). Основные вторичные конечные точки сильного кровотечения и общей летальности изучали с помощью заранее выбранной стратегии иерархической проверки гипотез для контроля суммарной ошибки I типа в исследовании. Для основных вторичных конечных точек сильного кровотечения и общей летальности также была получена статистически достоверная разница в пользу апиксабана (см. таблицу 4). При более тщательном контроле МНО преимущества апиксабана над варфарином по общей летальности уменьшались. Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE Таблица 4 Показатель Апиксабан N = 9088 n (%/год) Варфарин N = 9052 n (%/год) Отношение рисков (95 % ДИ) Значение р Конечные точки кровотечения Сильные* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,8) < 0,0001 Летальные 10 (0,06) 37 (0,24) Внутричерепные 52 (0,33) 122 (0,8) Сильные + КЗНК 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) < 0,0001 Все случаи 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) < 0,0001 Прочие конечные точки Общая летальность 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1) 0,0465 Инфаркт миокарда 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17) *Сильное кровотечение, определенное согласно критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH). Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании ARISTOTLE составила 1,8 % при применении апиксабана и 2,6 % при применении варфарина. Результаты эффективности в заранее выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS 2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовывались с первичными результатами эффективности для общей популяции исследования. Частота возникновения значимых желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (включая кровотечения из верхних, нижних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечения из прямой кишки) составила 0,76 % в год при применении апиксабана и 0,86 % в год при применении варфарина. Показатели частоты сильных кровотечений в заранее выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS 2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовывались с результатами общей популяции. Исследование AVERROES. Всего в исследовании AVERROES было рандомизировано 5598 пациентов, которым было невозможно применять лечение антагонистами витамина К. Участники исследования были распределены в группы лечения апиксабаном по 5 мг два раза в сутки (или для некоторых пациентов (6,4 %) по 2,5 мг два раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»)) или ацетилсалициловой кислотой. Ацетилсалициловую кислоту применяли 1 раз в сутки в дозе 81 мг (64 %), 162 мг (26,9 %), 243 мг (2,1 %) или 324 мг (6,6 %). Величину дозы определял исследователь. Пациенты получали действующее вещество в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст участников составил 69,9 года, средний индекс CHADS 2 – 2,0. 13,6 % пациентов ранее перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Обычно к причинам невозможности применения терапии антагонистами витамина К относили: невозможность/низкую вероятность достижения необходимых уровней международного нормализованного отношения в требуемый срок (42,6 %), отказ пациента от лечения антагонистами витамина К (37,4 %), индекс CHADS2 = 1 и рекомендацию врача не проводить лечение антагонистами витамина К (21,3 %), невозможность обеспечить соблюдение пациентом инструкций по применению антагониста витамина К (15 %) и сложность/прогнозируемую сложность выхода на связь с пациентом в случае необходимости немедленного изменения дозирования (11,7 %). Исследование AVERROES было завершено досрочно по рекомендации независимого Комитета по мониторингу данных в связи с получением убедительных доказательств снижения частоты возникновения инсульта и системной эмболии в сочетании с благоприятным профилем безопасности лекарственного средства. Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании AVERROES составила 1,5 % при применении апиксабана и 1,3 % при применении ацетилсалициловой кислоты. В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически достоверное преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неуточненного) или системной эмболии (см. таблицу 5) по сравнению с применением ацетилсалициловой кислоты. Ключевые результаты эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании AVERROES Таблица 5 Показатель Апиксабан N = 2807 n (%/год) Ацетилсалицило-вая кислота N = 2791 n (%/год) Отношение рисков (95 % ДИ) Значе-ние р Инсульт или системная эмболия* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001 Ишемический или неуточненный инсульт 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) Геморрагический инсульт 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Системная эмболия 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68) Инсульт, системная эмболия, инфаркт миокарда или летальный исход из-за сосудистых заболеваний*† 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 Инфаркт миокарда 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48) Летальный исход из-за сосудистых заболеваний 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17) Общая летальность† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068 * Оценка с помощью стратегии последовательной проверки гипотез, разработанной таким образом, чтобы контролировать суммарную ошибку I типа в исследовании. † Вторичная конечная точка. Статистически достоверной разницы в частоте сильных кровотечений при применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты не было.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с острым коронарным синдромом (ОКС) и/или подлежащие чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ). В исследование AUGUSTUS – открытое рандомизированное контролируемое исследование, имевшее факторный дизайн 2 на 2, – было привлечено 4614 пациентов с НФП, имевших ОКС (43 %) и/или перенесших ЧКВ (56 %). Все пациенты получали основное лечение ингибитором P2Y12 (клопидогрел: 90,3 %), назначавшимся в соответствии с местными стандартами лечения. Пациентов в течение 14 суток после ОКС и/или ЧКВ рандомизировали для получения апиксабана в дозе 5 мг два раза в сутки (2,5 мг два раза в сутки, если пациент соответствовал двум или более критериям снижения дозы; 4,2 % получали более низкую дозу) или антагониста витамина К (АВК) и ацетилсалициловой кислоты (АСК) (81 мг раз в сутки) или плацебо. Средний возраст пациентов составил 69,9 года, 94 % рандомизированных пациентов имели балл > 2 по шкале CHA 2DS2-VASc и 47 % пациентов имели балл > 3 по шкале HAS-BLED. Для пациентов, рандомизированных на получение АВК, доля времени в терапевтическом диапазоне (ВТД) (МНО 2-3) составила 56 %, причем 32 % имели время менее ВТД и 12 % имели время более ВТД. Первичной целью исследования AUGUSTUS было оценить безопасность, а первичной конечной точкой было большое или небольшое клинически значимое кровотечение по критериям ISTH. В группе сравнения апиксабана и АВК первичная конечная точка – большое или небольшое клинически значимое кровотечение по критериям ISTH через 6 месяцев – отмечалась у 241 (10,5 %) и 332 (14,7 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК (ОР = 0,69, 95 % ДИ: 0,58, 0,82, двусторонняя р < 0,0001 для не меньшей эффективности и р < 0,0001 для большей эффективности). Для АВК дополнительный анализ с использованием подгрупп ВТД показал, что наибольшая частота кровотечений была ассоциирована с наименьшим квартилем ВТД. Частота кровотечений была одинаковой при сравнении применения апиксабана с применением АВК в подгруппе при наивысшем квартиле ВТД. При сравнении АСК с плацебо первичная конечная точка – большое или небольшое клинически значимое кровотечение по критериям ISTH через 6 месяцев – отмечалась у 367 (16,1 %) и 204 (9,0 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо (ОР = 1,88, 95 % ДИ: 1,58, 2,23, двусторонняя р < 0,0001). В частности, у пациентов, получавших лечение апиксабаном, большое или небольшое клинически значимое кровотечение наступало у 157 (13,7 %) и 84 (7,4 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. У пациентов, получавших лечение АВК, большое или небольшое клинически значимое кровотечение наступало у 208 (18,5 %) и 122 (10,8 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. Другие эффекты лечения оценивались как вторичная цель исследования, с комбинированными конечными точками. При сравнении апиксабана с АВК комбинированная конечная точка – летальный исход или повторная госпитализация – отмечалась у 541 (23,5 %) и 632 (27,4 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК. Комбинированная конечная точка – летальный исход или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или неотложная реваскуляризация) – отмечалась у 170 (7,4 %) и 182 (7,9 %) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК. При сравнении АСК с плацебо комбинированная конечная точка – летальный исход или повторная госпитализация – отмечалась у 604 (26,2 %) и 569 (24,7 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. Комбинированная конечная точка – летальный исход или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или неотложная реваскуляризация) – отмечалась у 163 (7,1 %) и 189 (8,2 %) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Пациенты, которым проводится кардиоверсия. EMANATE – открытое многоцентровое исследование, в котором участвовали 1500 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП), не принимавших антикоагулянты или получавших лечение менее 48 часов и которым была запланирована кардиоверсия. Рандомизацию пациентов провели в соотношении 1:1 на группы, принимавшие апиксабан или гепарин и/или антагонисты витамина К для профилактики сердечно-сосудистых событий. Электрическую и/или фармакологическую кардиоверсию проводили после не менее чем 5 доз апиксабана по 5 мг 2 раза в сутки (или по 2,5 мг два раза в сутки у отдельных пациентов)* или не менее чем через 2 часов после 10 мг нагрузочной дозы (или 5 мг нагрузочной дозы у отдельных пациентов)*, если было необходимо провести кардиоверсию раньше (* см. раздел «Способ применения и дозы»). В группе лечения апиксабаном 342 пациентов получали нагрузочную дозу (331 пациент получал дозу 10 мг, а 11 получали дозу 5 мг). В группе лечения апиксабаном (n = 753) не было инсультов (0 %), в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К (n = 747, ОР 0,00, 95 % ДИ 0,00, 0,64) наблюдали 6 (0,80 %) инсультов. Летальный исход от всех причин наблюдали у 2 пациентов (0,27 %) в группе лечения апиксабаном и у 1 пациента (0,13 %) в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К. Случаев системной эмболии не сообщалось. Случаи сильных и клинически важных несильных кровотечений наблюдали у 3 (0,41 %) и 11 (1,50 %) пациентов соответственно в группе лечения апиксабаном по сравнению с 6 (0,83 %) и 13 (1,80 %) пациентами в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К. Проведенное поисковое исследование показало сопоставимую эффективность и безопасность между группами лечения апиксабаном и гепарином и/или антагонистами витамина К во время кардиоверсии.

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭл). Клиническая программа (AMPLIFY: апиксабан по сравнению с эноксапарином/варфарином; AMPLIFY-EXT: апиксабан по сравнению с плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабана для лечения ТГВ и/или ТЭЛА (AMPLIFY) и расширенных возможностей лекарственного средства в профилактике рецидивов ТГВ и/или ТЭЛА после 6–12 месяцев лечения ТГВ и/или ТЭЛА с помощью антикоагулянтов (AMPLIFY-EXT). Оба исследования были рандомизированными двойными слепыми международными испытаниями в параллельных группах, проводившимися с участием пациентов с симптоматическим проксимальным ТГВ или симптоматической ТЭЛА. Все основные конечные точки безопасности и эффективности оценивались независимым комитетом на основе замаскированных данных.

Исследование AMPLIFY. В исследовании AMPLIFY 5 395 пациентов были рандомизированы в: группу лечения апиксабаном перорально по 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с последующим применением апиксабана перорально по 5 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев, группу лечения эноксапарином по 1 мг/кг 2 раза в сутки подкожно в течение не менее 5 дней (до достижения показателя МНО (международное нормализованное отношение) ≥ 2) и группу лечения варфарином (целевой диапазон значений МНО 2–3) перорально в течение 6 месяцев. Средний возраст пациентов составил 56,9 года, и у 89,8 % рандомизированных пациентов наблюдались непровоцированные случаи ВТЭ. У пациентов, вошедших в группу лечения варфарином, средний процент времени пребывания в терапевтическом диапазоне показателя МНО (2–3) составил 60,9. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения рецидивирующей симптоматической ВТЭ или летальных случаев, связанных с ВТЭ, при различных значениях среднего времени терапевтического окна МНО. Для наивысшего квартиля относительно среднего значения отношение рисков для апиксабана и эноксапарина/варфарина составило 0,79 (95 % ДИ 0,39; 1,61). В этом исследовании было показано, что апиксабан не уступает эноксапарину/варфарину по такой комбинированной первичной точке, как классифицированная рецидивирующая симптоматическая ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или летальный исход, связанный с ВТЭ. Эффективность апиксабана в ходе начального курса лечения ВТЭ была сопоставимой у пациентов, получавших апиксабан с целью лечения ТЭЛА [относительный риск 0,9; 95 % ДИ (0,5, 1,6)] и ТГВ [относительный риск 0,8; 95 % ДИ (0,5, 1,3)]. Эффективность для различных подгрупп, в том числе классифицированных по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), функции почек, величине показателя ТЭЛА, месту расположения тромба ТГВ, а также предшествующему применению парентерального гепарина, в целом была подобной. Основной первичной конечной точкой для анализа безопасности было кровотечение. В этом исследовании апиксабан выявил статистически значимые преимущества по сравнению с эноксапарином/варфарином по первичной конечной точке безопасности [относительный риск 0,31, 95 % ДИ (0,17, 0,55), величина P < 0,0001] (см. таблицу 6). Результаты анализа кровотечений в исследовании AMPLIFY Таблица 6 Показатель Апиксабан N=2676 n (%) Эноксапарин/варфарин N=2689 n (%) Относительный риск (95 % ДИ) Значительное 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55) Значительное + КЗНК 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55) Незначительное 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70) Все виды 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66) Установленные значительные кровотечения и КЗНК (клинически значимые небольшие кровотечения) в любой анатомической области, как правило, были ниже в группе апиксабана по сравнению с группой эноксапарина/варфарина. Классифицированное по системе ISTH значительное желудочно-кишечное кровотечение отмечалось у 6 пациентов (0,2 %), принимавших апиксабан, и у 17 пациентов (0,6 %), принимавших эноксапарин/варфарин.

Исследование AMPLIFY-EXT. В исследовании AMPLIFY-EXT 2482 пациентов были рандомизированы в группу лечения апиксабаном по 2,5 мг два раза в сутки перорально, в группу лечения апиксабаном по 5 мг два раза в сутки перорально или в группу лечения плацебо в течение 12 месяцев после завершения начального курса лечения антикоагулянтами в течение 6 – 12 месяцев. Среди них 836 пациентов (33,7 %) участвовали в исследовании AMPLIFY перед включением в исследование AMPLIFY-EXT. Средний возраст пациентов составил 56,7 года, и у 91,7 % рандомизированных пациентов наблюдались непровоцированные случаи ВТЭ. В этом исследовании обе дозы апиксабана выявили статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо по такой первичной конечной точке, как симптоматическая рецидивирующая ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или летальные исходы по любой причине (см. таблицу 7). Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY-EXT Таблица 7 Показатель Апиксабан Апиксабан Плацебо Относительный риск (95 % ДИ) 2,5 мг (N=840) 5,0 мг (N=813) (N=829) апиксабан 2,5 мг по сравнению с плацебо апиксабан 5,0 мг по сравнению с плацебо n (%) Летальный исход из-за рецидива ВТЭ или по любым причинам 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 (0,15; 0,40) ¥ 0,19 (0,11; 0,33) ¥ ВТЭ* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) ТЭЛА* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Летальный исход по любым причинам 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) Летальный исход, связанный с рецидивом ВТЭ или с ВТЭ 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 (0,11, 0,33) 0,20 (0,11; 0,34) Летальный исход, связанный с рецидивом ВТЭ или сердечно-сосудистыми нарушениями 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 (0,10; 0,32) 0,19 (0,11; 0,33) ТГВ † без летального исхода 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 (0,05; 0,26) 0,15 (0,07; 0,32) ТЭЛА † без летального исхода 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 (0,22; 1,21) 0,27 (0,09; 0,80) Летальный исход, связанный с ВТЭ 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 (0,06; 1,37) 0,45 (0,12; 1,71) ¥ Значение p <0,0001. * Для пациентов, у которых наблюдалось более одного события – составляющего комплексной конечной точки, в отчете указывали только первое событие (например, если у участника исследования сначала наблюдался ТГВ, а затем ТЭЛА, в отчет вносили только ТГВ). † У отдельных лиц могло возникнуть более одного события, и они могли быть указаны в обеих классификациях. Эффективность апиксабана для профилактики рецидива ВТЭ оставалась стабильной в различных подгруппах, в том числе классифицированных по таким признакам, как возраст, пол, индекс массы тела и функция почек. Основной первичной конечной точкой безопасности было значительное кровотечение в течение периода лечения. В этом исследовании частота значительных кровотечений для обеих доз апиксабана не имела статистических отличий от плацебо. Не было выявлено статистически значимой разницы по частоте возникновения значительных, незначительных кровотечений, КЗНК и всех кровотечений между группами применения апиксабана по 2,5 мг два раза в сутки и плацебо. Классифицированное по системе ISTH значительное желудочно-кишечное кровотечение наблюдалось у 1 (0,1 %) пациента, принимавшего апиксабан в дозе 5 мг два раза в сутки, не наблюдалось ни у одного из пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг два раза в сутки, и было отмечено у 1 пациента (0,1 %), принимавшего плацебо.

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отсрочило обязательное предоставление результатов исследований применения апиксабана с участием пациентов, которые принадлежат к одной или более подгруппам пациентов детского возраста, с венозной или артериальной тромбоэмболией (информацию о применении детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Всасывание. Абсолютная биодоступность апиксабана при применении доз до 10 мг включительно составляет примерно 50 %. Апиксабан быстро всасывается, максимальная концентрация (C max ) лекарственного средства достигается через 3–4 часа после приёма таблетки. Приём с пищей не влияет на AUC или C max апиксабана при применении дозы 10 мг. Апиксабан можно принимать с пищей или без пищи. При пероральном приёме в дозах, не превышающих 10 мг, фармакокинетика апиксабана демонстрирует линейный характер с дозопропорциональным ростом экспозиции. В дозах ³ 25 мг для апиксабана характерно всасывание, ограниченное растворимостью, и сниженная биодоступность. Показателям экспозиции апиксабана присуща низкая или умеренная вариабельность, что отражается внутренней вариабельностью у одного участника в пределах ~20 % коэффициента вариации (КВ) и вариабельностью между многими участниками в пределах ~30 % КВ. После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельчённых таблеток по 5 мг, суспендированных в 30 мл воды, экспозиция была сопоставима с экспозицией после перорального применения 2 целых таблеток по 5 мг. После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельчённых таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре показатели C max и AUC были ниже на 20 % и 16 % соответственно по сравнению с применением 2 целых таблеток по 5 мг. Снижение экспозиции не считается клинически значимым. После применения измельчённой таблетки апиксабана по 5 мг, суспендированной в 60 мл 5 % водного раствора глюкозы и введённой через назогастральный зонд, экспозиция была подобна экспозиции, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, которым перорально применяли одну таблетку апиксабана по 5 мг. Учитывая прогнозируемый фармакокинетический профиль апиксабана, имеющего пропорциональную зависимость от дозы, результаты проведённых исследований биодоступности применимы к более низким дозам апиксабана. Распределение. Связывание с белками плазмы у людей составляет примерно 87 %. Объём распределения составляет примерно 21 литр. Биотрансформация и выведение. Апиксабан выводится из организма несколькими путями. Примерно 25 % введённой в организм человека дозы апиксабана выводилось в виде метаболитов, причём большая часть метаболитов выводилась с калом. Почечный клиренс апиксабана обеспечивает примерно 27 % общего клиренса. В клинических и доклинических исследованиях наблюдали дополнительную роль билиарного и прямого кишечного путей выведения лекарственного средства. Общий клиренс апиксабана составляет примерно 3,3 л/ч, а период полувыведения примерно равен 12 часам. Основными путями биотрансформации являются О-деметилирование и гидроксилирование 3‑оксопиперидинилового ядра. Метаболизм апиксабана происходит преимущественно за счёт CYP3A4/5. Незначительную роль в метаболизме лекарственного средства играют CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. В плазме крови человека неизменённый апиксабан является основным циркулирующим соединением, связанным с апиксабаном. Циркулирующих активных метаболитов лекарственного средства в плазме крови нет. Апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-gp и белка резистентности рака молочной железы. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) наблюдали более высокую концентрацию лекарственного средства в плазме крови по сравнению с более молодыми пациентами; средние значения AUC у пациентов пожилого возраста были выше примерно на 32 % и без изменения C max . Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не влияло на пиковую концентрацию апиксабана. По результатам оценки клиренса креатинина было выявлено, что рост экспозиции апиксабана коррелирует со снижением функции почек. У лиц с лёгким (клиренс креатинина 51‑80 мл мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30–50 мл мл/мин) и тяжёлым (клиренс креатинина 15–29 мл мл/мин) нарушением функции почек концентрация апиксабана в плазме крови по сравнению с лицами с нормальным клиренсом креатинина возрастала на 16 %, 29 % и 44 % соответственно. Нарушение функции почек не оказывало выраженного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и выраженностью подавления фактора Ха. Нарушение функции печени. В исследовании, где 8 участников с лёгким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлда–Пью с индексом 5 (n = 6) и 6 (n = 2)) и 8 участников с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда–Пью с индексом 7 (n=6) и 8 (n=2)) сравнивали с 16 здоровыми добровольцами из контрольной группы, фармакокинетика и фармакодинамика разовой дозы апиксабана (5 мг) не менялись при наличии нарушения функции печени. Изменения активности подавления фактора Ха и изменения международного нормализованного отношения были сопоставимы у здоровых добровольцев и пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени. Пол. Уровень экспозиции апиксабана у женщин был примерно на 18 % выше, чем у мужчин. Этническое происхождение и расовая принадлежность. Результаты исследований I фазы свидетельствуют об отсутствии заметной разницы между показателями фармакокинетики апиксабана у представителей европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведённого с участием пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, соответствовали результатам исследований I фазы. Масса тела. При сравнении экспозиции апиксабана у лиц с различной массой тела, при массе тела свыше 120 кг экспозиция снижалась примерно на 30 % по сравнению с таковой при нормальной массе (65–85 кг), а для массы тела ниже 50 кг было характерно повышение экспозиции примерно на 30 %. Фармакодинамическая/фармакокинетическая взаимосвязь. Фармакокинетическое/фармакодинамическое (ФК/ФД) соотношение между концентрацией апиксабана в плазме крови и некоторыми ФД конечными точками (активность подавления фактора Ха, МНО, ПИ, аПТВ) оценивали после введения различных доз апиксабана в широком диапазоне от 0,5 до 50 мг. Наилучшим образом взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью подавления фактора Ха описывает линейная модель. Соотношения фармакокинетических/фармакодинамических параметров, выявленные у пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, соответствовали показателям у здоровых добровольцев. Клинические характеристики. Показания. Профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенёсших плановую операцию по протезированию коленного или тазобедренного сустава. Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска, таких как наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки, возраст от 75 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, симптоматическая сердечная недостаточность (не менее класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (информация о пациентах, страдающих ТЭЛА и имеющих нестабильную гемодинамику, приведена в разделе «Особенности применения»).

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному компоненту. Клинически значимое активное кровотечение. Заболевания печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения. Патология или состояние, сопровождающееся значительным риском сильного кровотечения (например, имеющаяся или недавно перенесённая язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, свежие травмы головного или спинного мозга, недавно перенесённые операции на головном или спинном мозге либо офтальмологические вмешательства, недавние внутричерепные кровотечения, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов, выраженные внутрипозвоночные или внутричерепные сосудистые аномалии). Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, дальтепарин и др.), производных гепарина (фондапаринукс и др.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, дабигатран и др.), за исключением специфических случаев изменения антикоагулянтной терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»): введение нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или введение нефракционированного гепарина во время катетерной абляции для лечения фибрилляции предсердий (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ингибиторы CYP3A4 и Р-gp. Одновременное применение апиксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), который является мощным ингибитором CYP3A4 и Р-gp, приводило к двукратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней C max апиксабана. Апиксабан не рекомендуется назначать пациентам, получающим системное лечение мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-gp, такими как азольные антимикотики (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например ритонавир) (см. раздел «Особенности применения»). Ожидается, что активные вещества, которые не считаются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил), будут в меньшей степени повышать концентрацию апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана при его одновременном применении с веществами, которые не являются сильными ингибиторами CYP3A4 и/или Р-gp, не требуется. Например, дилтиазем (в дозировке 360 мг 1 раз в сутки), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором Р-gp, приводил к 1,4-кратному увеличению средней AUC и 1,3-кратному увеличению средней C max апиксабана. Напроксен (разовая доза 500 мг) является ингибитором Р-gp, но не влияет на CYP3A4. Этот лекарственный препарат приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней C max апиксабана. Кларитромицин (500 мг, два раза в сутки), ингибитор Р-gp и сильный ингибитор CYP3A4, приводил к 1,6-кратному и 1,3-кратному увеличению среднего уровня AUC и Cmax апиксабана соответственно. Индукторы CYP3A4 и Р-gp. Одновременное применение апиксабана и рифампицина (мощный индуктор CYP3A4 и Р-gp) приводило к снижению средних AUC и Cmax апиксабана примерно на 54 % и 42 % соответственно. Одновременное применение апиксабана и других мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и Р-gp (например фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) также может привести к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана не требуется при его одновременном применении с подобными средствами. Однако для профилактики ВТЭ во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА пациентам, которые одновременно получают лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, апиксабан следует применять с осторожностью. Апиксабан не рекомендуется для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, которым одновременно проводится системное лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть нарушена (см. раздел «Особенности применения»). Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина (ИОЗСН) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). В связи с ростом риска кровотечения одновременное применение пациентам любых других антикоагулянтов противопоказано, за исключением конкретных обстоятельств смены антикоагулянтной терапии, когда нефракционированный гепарин вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, либо нефракционированный гепарин вводится во время катетерной абляции для лечения фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»). После комбинированного введения эноксапарина (разовая доза 40 мг) и апиксабана (разовая доза 5 мг) наблюдался аддитивный эффект по активности фактора анти-Ха. При одновременном применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты (325 мг 1 раз в сутки) выраженных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не было. Одновременное применение апиксабана с клопидогрелем (75 мг 1 раз в сутки) или с комбинацией 75 мг клопидогреля и 162 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки, либо с прасугрелем (начальная доза – 60 мг, последующее дозирование – 10 мг 1 раз в сутки) в исследованиях I фазы не выявило значимого увеличения модельного времени кровотечения или дополнительного ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с применением антитромбоцитарных средств без апиксабана. Повышение показателей свертывания крови (ПВ, МНО и аЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана как монотерапии. Напроксен (500 мг), являющийся ингибитором Р-gp, приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней C max апиксабана. Апиксабан вызывал соответствующее повышение показателей свертывания крови. Одновременное применение напроксена и апиксабана не изменяло эффекта напроксена на агрегацию тромбоцитов, обусловленную влиянием арахидоновой кислоты, и не приводило к клинически значимому увеличению времени кровотечения. Тем не менее, у отдельных лиц может развиваться более выраженный фармакодинамический ответ на одновременное введение антитромбоцитарных средств и апиксабана. Апиксабан следует с осторожностью применять в сочетании с СИОЗС/ИОЗСН, НПВС, ацетилсалициловой кислотой и/или ингибиторами P2Y12, поскольку эти лекарственные средства обычно увеличивают риск возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Имеется ограниченный опыт одновременного применения с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, дипиридамол, декстран или сульфинпиразон) или тромболитическими средствами. Поскольку такие средства повышают риск кровотечений, одновременное их применение вместе с апиксабаном не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Другие сопутствующие лекарственные средства. При одновременном применении апиксабана и атенолола или фамотидина клинически выраженных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 100 мг атенолола не оказывало клинически важного влияния на фармакокинетику апиксабана. После последующего приема двух лекарственных средств одновременно средние значения AUC и C max апиксабана были ниже на 15 % и 18 % соответственно по сравнению с применением в качестве монотерапии. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 40 мг фамотидина не влияло на значения AUC или C max апиксабана. Влияние апиксабана на другие лекарственные средства. Исследования апиксабана in vitro показали отсутствие подавляющего влияния этого лекарственного средства на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ИК50 > 45 мкмоль/л) и наличие слабого ингибирующего влияния на активность CYP2C19 (ИК50 > 20 мкмоль/л) в концентрациях, значительно превышающих пиковые концентрации лекарственного средства в плазме крови пациентов. Апиксабан в концентрациях до 20 мкмоль/л не индуцирует активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5. Поэтому считается, что апиксабан не будет изменять показатели метаболического клиренса сопутствующих средств, метаболизм которых происходит с участием этих ферментов. Апиксабан не подавляет в значительной степени активность Р-gp. Как описано ниже, в исследованиях с участием здоровых добровольцев апиксабан не приводил к значительным изменениям фармакокинетики дигоксина, напроксена или атенолола. Дигоксин. Одновременное применение апиксабана (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина, являющегося субстратом Р-gp (0,25 мг 1 раз в сутки), не изменяло AUC или C max дигоксина. Таким образом, апиксабан не подавляет транспортировку субстратов, обусловленную Р-gp. Напроксен. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного НПВС напроксена (500 мг) не влияло на AUC или C max напроксена. Атенолол. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного бета-блокатора атенолола (100 мг) не влияло на фармакокинетику атенолола. Активированный уголь. Применение активированного угля снижает уровни экспозиции апиксабана (см. раздел «Передозировка»).

Риск кровотечения. Как и при приёме других антикоагулянтов, пациенты, принимающие апиксабан, нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления признаков кровотечения. Апиксабан необходимо применять с осторожностью при состояниях, сопровождающихся повышенным риском кровотечения. При возникновении тяжёлого кровотечения применение апиксабана следует прекратить (см. раздел «Нежелательные реакции» и «Передозировка»). Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь принять клиническое решение (например при передозировке и неотложном оперативном вмешательстве), может быть использован метод количественного определения активности ингибирования фактора Ха Rotachrom ® (см. раздел «Фармакодинамика»). Существует лекарственное средство для нейтрализации активности ингибитора фактора Ха. Взаимодействия с другими лекарственными средствами, влияющими на свёртывание крови. В связи с ростом риска кровотечения параллельное лечение пациентов любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Применение апиксабана одновременно с антитромбоцитарными средствами повышает риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует проявлять осторожность, если пациенты параллельно получают лечение ИОЗСС или ИОЗСН, или НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту. После оперативного вмешательства не рекомендуется одновременно с апиксабаном назначать другие ингибиторы агрегации тромбоцитов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими проведения моно- или двойной антитромбоцитарной терапии, до начала комбинирования такой терапии с апиксабаном следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риски. Во время клинического исследования с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение ацетилсалициловой кислоты повышало риск возникновения сильного кровотечения, связанного с лечением апиксабаном, – с 1,8 % в год до 3,4 % в год, а риск, связанный с варфарином, – с 2,7 % в год до 4,6 % в год. В этом клиническом исследовании сопутствующее применение двойной антитромбоцитарной терапии было ограниченным (2,1 %) (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническое исследование были включены пациенты с фибрилляцией предсердий с ОКС и/или подлежащие ЧКВ с плановым периодом лечения ингибитором P2Y12, с или без АСК, и пероральным антикоагулянтом (апиксабан или антагонист витамина К (АВК)) в течение 6 месяцев. Одновременный приём АСК у субъектов, получавших апиксабан, повышал риск массивного или немассивного клинически значимого кровотечения по критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH) на 16,4‑33,1 % в год (см. раздел «Фармакодинамика»). В ходе клинического исследования с участием пациентов группы высокого риска после перенесённого острого коронарного синдрома без фибрилляции предсердий, имевших одновременно несколько сопутствующих заболеваний кардиологического и некардиологического характера и получавших ацетилсалициловую кислоту или комбинацию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела, применение апиксабана сопровождалось значительным ростом риска сильных кровотечений по классификации ISTH – 5,13 % в год по сравнению с группой плацебо, для которой этот риск составлял 2,04 % в год. Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта. Опыт применения тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимавших апиксабан, крайне ограничен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты с искусственным клапаном сердца. Безопасность и эффективность апиксабана не изучались у пациентов, имеющих искусственный клапан сердца с или без артериальной фибрилляции. Поэтому применение апиксабана не рекомендуется в этом случае. Пациенты с антифосфолипидным синдромом. Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая апиксабан, не рекомендованы пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов, положительных по трём факторам (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и бета-2-гликопротеину I), лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с увеличением частоты повторных тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К. Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры. Лечение апиксабаном следует прекратить не менее чем за 48 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур с умеренным или высоким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, для которых развитие клинически значимых кровотечений не может быть исключено, и процедур, для которых риск развития кровотечения неприемлем. Лечение апиксабаном следует прекратить не менее чем за 24 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур с незначительным риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, при проведении которых любые возможные кровотечения ожидаются незначительными по объёму, некритичными для данного участка или легко контролируемыми. Если операцию или инвазивную процедуру невозможно отложить, необходимо принять соответствующие меры предосторожности с учётом повышенного риска кровотечения. Следует взвесить риск возникновения кровотечения и степень неотложности вмешательства. Лечение апиксабаном следует возобновить как можно скорее после хирургического вмешательства или инвазивной процедуры при условии, что это позволяет клиническая ситуация и были приняты надлежащие меры для обеспечения гемостаза (для кардиоверсии см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам, проходящим катетерную аблацию для лечения фибрилляции предсердий, нет необходимости прерывать лечение апиксабаном (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Временное прекращение лечения апиксабаном. Прекращение лечения антикоагулянтами (в том числе апиксабаном) в связи с активным кровотечением, проведением плановой операции или инвазивных процедур повышает риск развития тромбоза у пациентов. Следует избегать перерыва в лечении, а в случае, когда лечение апиксабаном необходимо временно прекратить (по любым причинам), следует как можно скорее возобновить приём лекарственного средства. Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция. При применении нейроаксиальной (спинномозговой или эпидуральной) анестезии или проведении спинальной или эпидуральной пункции пациенты, получающие лечение антитромбоцитарными средствами с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, имеют повышенный риск образования эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или окончательному параличу. Риск возникновения этих явлений может увеличиваться из-за использования постоянных катетеров в послеоперационный период или сопутствующего применения лекарственных средств, влияющих на процессы свёртывания крови. Постоянный эпидуральный или подоболочечный катетер необходимо удалить не менее чем за 5 часов до приёма первой дозы апиксабана. Также риск может увеличиваться вследствие травматичной или неоднократной эпидуральной или спинномозговой пункции. Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов для выявления симптомов неврологических нарушений (например онемение или слабость в ногах, нарушения функций кишечного тракта или мочевого пузыря). Если у пациента появляются признаки неврологических нарушений, обязательно следует незамедлительно провести диагностику и лечение. Перед нейроаксиальным вмешательством врач должен взвесить потенциальную пользу и риски для пациентов, получающих антикоагулянты или будущих получать антикоагулянты с целью профилактики образования тромбов. Клинический опыт применения апиксабана пациентам с постоянными подоболочечными или эпидуральными катетерами отсутствует. При необходимости такого применения лекарственного средства следует, опираясь на данные фармакокинетики, выдержать интервал между последним приёмом апиксабана и удалением катетера в 20–30 часов (то есть вдвое больше периода полувыведения). Кроме того, перед удалением катетера необходимо пропустить не менее одной дозы апиксабана. Следующую дозу лекарственного средства можно применять не ранее чем через 5 часов после удаления катетера. Как и в отношении всех новых антикоагулянтных средств, опыт применения апиксабана пациентам с нейроаксиальной блокадой ограничен. Поэтому применение апиксабана этим пациентам требует особой осторожности. Пациенты, страдающие ТЭЛА и имеющие нестабильную гемодинамику, или пациенты, нуждающиеся в тромболизисе или лёгочной эмбологэктомии. Апиксабан не рекомендуется применять как альтернативу нефракционированному гепарину пациентам, страдающим тромбоэмболией лёгочной артерии и имеющим нестабильную гемодинамику или могущим проходить тромболизис или лёгочную эмболэктомию, поскольку безопасность и эффективность апиксабана в указанных клинических ситуациях не установлены. Пациенты с активным раком. Пациенты с активным раком могут иметь высокий риск развития как венозной тромбоэмболии, так и кровотечений. Когда апиксабан рассматривается для лечения ТГВ или ТЭЛА у больных раком, следует тщательно оценить преимущества и риски (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с нарушением функции почек. Некоторые клинические данные свидетельствуют о том, что концентрация апиксабана в плазме крови повышена у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл мл/мин), что может повышать риск кровотечений. Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЭп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭл) апиксабан следует применять с осторожностью пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, у которых имеются тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл мл/мин) или уровень сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст старше 80 лет или масса тела менее 60 кг, необходимо применять более низкую дозу апиксабана – 2,5 мг два раза в сутки (см. раздел «Способ применения»). Клинический опыт применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Пациенты пожилого возраста. С возрастом может повышаться риск возникновения кровотечений (см. раздел «Фармакокинетика»). Также апиксабан в сочетании с ацетилсалициловой кислотой для лечения пациентов пожилого возраста следует применять с осторожностью из-за повышения риска кровотечения. Масса тела. Сниженная масса тела (< 60 кг) повышает риск возникновения кровотечений (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушением функции печени. Апиксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»). Апиксабан не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»). Апиксабан следует с осторожностью применять для лечения пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по Чайлд–Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) превышают верхнюю границу нормы более чем в 2 раза) или общим билирубином, превышающим верхнюю границу нормы в 1,5 или более раз, не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому апиксабан следует с осторожностью применять для лечения этой популяции пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). До начала лечения апиксабаном необходимо провести исследование функций печени. Взаимодействия с ингибиторами как цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), так и Р-гликопротеина (P-gp). Апиксабан не рекомендуется назначать пациентам, получающим системное лечение мощными ингибиторами одновременно CYP3A4 и P-gp, такими как азольные антимикотики (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например ритонавир). Эти лекарственные средства могут увеличить экспозицию апиксабана вдвое (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») или даже более при наличии дополнительных факторов повышения экспозиции апиксабана (таких как тяжёлое нарушение функции почек). Взаимодействия со средствами, одновременно являющимися индукторами CYP3A4 и P-gp. Одновременное применение апиксабана и мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и P-gp (например рифампицина, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) может привести к снижению экспозиции апиксабана примерно на 50 %. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение апиксабана и мощных индукторов CYP3A4 и P-gp снижало эффективность антикоагулянта и повышало риск кровотечения по сравнению с применением апиксабана в виде монотерапии. Для пациентов, одновременно получающих лечение мощными индукторами CYP3A4 и P‑gp, применяются нижеуказанные рекомендации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): - апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики ВТЭ при плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА; - не следует применять апиксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА, поскольку его эффективность может быть нарушена. Хирургическое лечение перелома бедра. Клинические исследования эффективности и безопасности применения апиксабана пациентам, проходящим хирургическое лечение перелома бедра, не проводились. Таким образом, применение лекарственного средства таким пациентам не рекомендуется. Лабораторные показатели. Результаты анализов свёртывания крови (например протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ)) изменяются соответственно ожиданиям в связи с механизмом действия апиксабана. Изменения, выявленные в результатах этих анализов при применении терапевтических доз, незначительны и крайне вариабельны (см. раздел «Фармакодинамика»). Важная информация о вспомогательных веществах. Лекарственное средство содержит лактозу, его не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, полной недостаточностью лактазы или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы. Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в таблетке, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Данных о применении апиксабана беременным женщинам нет. Исследования на животных не выявили непосредственного или опосредованного вредного воздействия на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения апиксабана в период беременности. Период кормления грудью. В настоящее время неизвестно, проникает ли апиксабан или его метаболиты в грудное молоко человека. Информация, полученная в ходе исследований на животных, свидетельствует о проникновении апиксабана в молоко. Невозможно исключить риск для ребёнка, которого кормят грудью. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от лечения апиксабаном, принимая во внимание преимущества грудного вскармливания для ребёнка и преимущества лечения для женщины. Влияние на репродуктивную функцию. Исследования на животных, которым непосредственно вводили апиксабан, не выявили влияния этого лекарственного средства на фертильность.

Лекарственное средство не влияет или почти не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения. Лекарственное средство применять перорально, его следует принимать, запивая водой, с пищей или без пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, их можно измельчить и суспендировать в воде, 5 % водном растворе глюкозы или в яблочном соке, а также можно смешать с яблочным пюре; после этого сразу применить перорально (см. раздел «Фармакокинетика»). Также таблетки лекарственного средства можно измельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5 % водном растворе глюкозы и сразу ввести через назогастральный зонд (см. раздел «Фармакокинетика»). Лекарственное средство в форме таблеток после измельчения является стабильным в воде, 5 % водном растворе глюкозы, яблочном соке или яблочном пюре до 4 часов. Дозирование. Профилактика венозной тромбоэмболии при плановом протезировании коленного или тазобедренного сустава. Рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 2,5 мг перорально два раза в сутки. Первую дозу следует принять через 12–24 часа после операции. Выбирая время для первого введения лекарственного средства в пределах этого окна, врачи должны учитывать потенциальную пользу от более раннего начала введения антикоагулянтов для профилактики венозной тромбоэмболии и потенциальный риск возникновения послеоперационного кровотечения. Для пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава, рекомендуемая продолжительность лечения составляет 32–38 дней, а для пациентов, перенесших операцию по замене коленного сустава, – 10–14 дней. Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 5 мг перорально два раза в сутки. Снижение дозы. Для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и по меньшей мере двумя из таких характеристик, как: возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг или уровень креатинина сыворотки крови ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 2,5 мг перорально два раза в сутки. Лечение следует проводить длительное время. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Рекомендуемая доза лекарственного средства для лечения ТГВ и ТЭЛА составляет 10 мг перорально два раза в сутки в течение первых 7 дней. Затем апиксабан применять в дозировке 5 мг перорально два раза в сутки. Согласно действующим медицинским рекомендациям, короткая продолжительность лечения (по меньшей мере 3 месяца) должна учитывать преходящие факторы риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация). Рекомендуемая доза лекарственного средства для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально два раза в сутки. Если пациенту показана профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА, дозу 2,5 мг два раза в сутки следует начинать принимать после завершения 6-месячного курса лечения апиксабаном в дозе 5 мг два раза в сутки или курса лечения другим антикоагулянтом, как указано в таблице 8 (также см. «Фармакодинамика»). Рекомендации по дозированию (ВТЭл) Таблица 8 Показания Схема применения Максимальная суточная доза Лечение ТГВ или ТЭЛА первые 7 дней – 10 мг два раза в сутки 20 мг дальнейшее применение дозы 5 мг два раза в сутки 10 мг Профилактика рецидива ТГВ и/или ТЭЛА после завершения 6-месячного курса лечения ТГВ или ТЭЛА 2,5 мг два раза в сутки 5 мг Продолжительность общего курса лечения определять индивидуально после тщательной оценки преимуществ лечения и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Пропуск приема дозы. Если прием лекарственного средства был пропущен, пациенту следует немедленно его принять и продолжать лечение в обычном режиме два раза в сутки. Замена лекарственных средств. Перевод с парентерального введения антикоагулянтов на лечение апиксабаном (и наоборот) можно проводить в момент приема следующей запланированной дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эти лекарственные средства не следует применять одновременно. Перевод с лечения антагонистами витамина К на лечение апиксабаном. При переводе пациентов со схемы лечения антагонистом витамина К на лечение апиксабаном следует прекратить применение варфарина или другого антагониста витамина К и начать лечение апиксабаном, когда международное нормализованное отношение станет < 2,0. Перевод с лечения апиксабаном на лечение антагонистами витамина К. Переводя пациентов с лечения апиксабаном на лечение антагонистом витамина К, следует продолжать приём апиксабана по меньшей мере в течение 2 дней после назначения антагониста витамина К. После двух дней одновременного приема апиксабана и антагониста витамина К перед приемом следующей дозы лекарственного средства определяют международное нормализованное отношение. Комбинированное лечение апиксабаном и антагонистом витамина К продолжают, пока международное нормализованное отношение не достигнет уровней ≥ 2,0. Пациенты пожилого возраста. Профилактика венозной тромбоэмболии при плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых: нет необходимости в коррекции дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»). Нарушение функции почек. Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек существуют следующие рекомендации: - для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЭп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (ВТЭл) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»); - для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в совокупности с такими факторами, как возраст старше 80 лет или масса тела менее 60 кг, следует применять более низкую дозу апиксабана, как описано выше. В случае отсутствия других критериев для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) применять нижеследующие рекомендации (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»): - для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЭп), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (ВТЭл) апиксабан следует применять с осторожностью; - для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) следует применять более низкую дозу апиксабана – по 2,5 мг два раза в сутки. Клинический опыт применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендован для применения этой категории пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени. Лекарственное средство противопоказано пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственное средство не рекомендовано применять для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Лекарственное средство следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А или В по классификации Чайлда–Пью); таким пациентам не требуется коррекция дозы лекарственного средства (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (АЛТ/АСТ превышают верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2 раза) или общего билирубина (превышение ВГН в 1,5 и более раз) не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому лекарственное средство следует с осторожностью применять для лечения этой группы пациентов (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Перед началом лечения апиксабаном необходимо провести исследование функций печени. Масса тела. Профилактика венозной тромбоэмболии при плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых: нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»). Пол. Нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты, проходящие процедуру катетерной абляции. Пациенты могут продолжать получать апиксабан во время катетерной абляции (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, которым проводят кардиоверсию. Пациенты с НФП, которым необходимо проводить кардиоверсию, могут начинать или продолжать прием апиксабана. У пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, следует исключить наличие тромба левого предсердия с помощью методов визуализации (например, трансэзофагеальная эхокардиография (TEE) или компьютерная томография (КТ)) перед кардиоверсией в соответствии с установленными медицинскими рекомендациями. Пациентам, начинающим лечение апиксабаном, следует назначать 5 мг лекарственного средства два раза в сутки в течение по меньшей мере 2,5 дня (5 разовых доз) перед кардиоверсией, чтобы обеспечить адекватную антикоагуляцию (см. раздел «Фармакодинамика»). Если пациент соответствует критериям снижения дозы (см. выше подразделы «Снижение дозы» и «Нарушение функции почек»), дозу необходимо снизить до 2,5 мг апиксабана два раза в сутки в течение по меньшей мере 2,5 дня (5 разовых доз). Если необходима кардиоверсия, перед приемом 5 доз апиксабана следует назначить нагрузочную дозу 10 мг, затем принимать 5 мг два раза в сутки. Режим дозирования нужно снизить до нагрузочной дозы 5 мг, а затем 2,5 мг два раза в сутки, если пациент соответствует критериям снижения дозы (см. выше подразделы «Снижение дозы» и «Нарушение функции почек»). Нагрузочную дозу следует принимать по меньшей мере за 2 часа до кардиоверсии (см. раздел «Фармакодинамика»). Для всех пациентов, проходящих процедуру кардиоверсии, следует иметь подтверждение того, что пациент получал апиксабан согласно назначению. Решение о начале и продолжительности лечения необходимо принимать согласно установленным рекомендациям по применению антикоагулянтов пациентам, проходящим процедуру кардиоверсии. Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) или острым коронарным синдромом (ОКС) и/или чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ). Существует ограниченный опыт применения апиксабана в рекомендованной дозе пациентам с НФП в комбинации с антитромбоцитарными средствами – пациентам с ОКС и/или тем, кто подлежит ЧКВ после достижения гемостаза (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Передозировка апиксабана может привести к повышению риска возникновения кровотечения. В случае возникновения геморрагических осложнений необходимо прекратить лечение и провести обследование источника кровотечения. Следует рассмотреть инициирование соответствующего лечения, например проведение хирургического гемостаза, переливание свежезамороженной плазмы или применение нейтрализующего средства для ингибитора фактора Ха. В ходе контролируемых клинических исследований пероральное применение апиксабана здоровым добровольцам в дозах до 50 мг в сутки ежедневно в течение 3–7 дней (25 мг дважды в сутки в течение 7 дней или 50 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней) не приводило к возникновению клинически значимых нежелательных реакций. У здоровых добровольцев применение активированного угля через 2 и 6 часов после приема 20 мг апиксабана приводило к снижению средней AUC апиксабана на 50 % и 27 % соответственно и не влияло на Cmax лекарственного средства. Применение активированного угля через 2 или 6 часов после приема апиксабана приводило к снижению периода полувыведения апиксабана, который при монотерапии составлял 13,4 часа, до 5,3 и 4,9 часа соответственно. Таким образом, применение активированного угля может быть полезным для лечения передозировки апиксабана или случайного приема этого лекарственного средства. Для нейтрализации в случае необходимости антикоагуляции из-за угрожающего жизни кровотечения или неконтролируемого кровотечения существует нейтрализующее лекарственное средство для ингибитора фактора Ха (см. раздел «Особенности применения»). Можно также рассмотреть введение концентратов факторов протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIa. Обратимость фармакодинамических эффектов апиксабана, подтвержденная изменениями в анализе образования тромбина, была очевидна в конце инфузии и достигала исходных значений у здоровых добровольцев в течение 4 часов после начала 30-минутной инфузии концентрата 4 факторов протромбинового комплекса. Однако клинический опыт применения концентрата 4 факторов протромбинового комплекса для устранения кровотечения у лиц, получавших апиксабан, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa для лечения лиц, получающих апиксабан, в настоящее время отсутствует. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и подбора дозы в зависимости от нормализации кровотечения. В случае значительного кровотечения необходимо рассмотреть возможность консультации врача-гематолога. При однократном применении 5 мг апиксабана перорально гемодиализ снижал AUC апиксабана на 14 % у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Поэтому маловероятно, что гемодиализ будет эффективным средством для лечения передозировки апиксабана.

Безопасность апиксабана изучали в ходе 7 клинических исследований фазы III с участием более 21 000 пациентов: более 5 000 пациентов в исследованиях ВТЭп, более 11 000 пациентов в исследованиях НФП и более 4 000 пациентов в исследованиях лечения ВТЭ (ВТЭл); средняя общая продолжительность применения составила 20 дней, 1,7 года и 221 день соответственно (см. раздел «Фармакодинамика»). Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, контузия, носовое кровотечение и гематома (профиль нежелательных явлений и частота, классифицированные по показаниям, приведены в таблице 9). В ходе исследований ВТЭп в целом у 11 % пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг два раза в сутки, наблюдались побочные реакции. Общая частота побочных реакций, связанных с кровотечениями, в исследованиях сравнения апиксабана и эноксапарина составила 10 % в группе апиксабана. В исследованиях НФП общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечениями, в группе апиксабана составила 24,3 % в исследовании сравнения апиксабана с варфарином и 9,6 % в исследовании сравнения апиксабана с аспирином. В исследовании сравнения апиксабана с варфарином частота значительных желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (Международное общество по тромбозу и гемостазу) (в том числе из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нижних отделов желудочно-кишечного тракта, а также прямой кишки) у пациентов, которым применяли апиксабан, составила 0,76 %/год. Частота значительных внутриглазных кровотечений по классификации ISTH у пациентов, которым применяли апиксабан, составила 0,18 %/год. В исследованиях ВТЭл общая частота побочных реакций, связанных с кровотечениями, в группе апиксабана составила 15,6 % в исследовании сравнения апиксабана с эноксапарином/варфарином и 13,3 % в исследовании сравнения апиксабана с плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). В таблице 9 приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении лекарственного средства для профилактики венозной тромбоэмболии, неклапанной фибрилляции предсердий, для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых, по классам систем органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации). Таблица 9 Нежелательные реакции ВТЭп НФП с одним или несколькими факторами риска ВТЭл Со стороны крови и лимфатической системы Анемия Часто Часто Часто Тромбоцитопения Нечасто Нечасто Часто Расстройства иммунитета Гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия Редко Нечасто Нечасто Зуд Нечасто Нечасто Нечасто * Ангионевротический отек Неизвестно Неизвестно Неизвестно Со стороны нервной системы Кровоизлияние в мозг † Неизвестно Нечасто Редко Со стороны органов зрения Кровоизлияние в глаз (включая конъюнктивальную геморрагию) Редко Часто Нечасто Со стороны сосудистой системы Кровотечения, гематома Часто Часто Часто Гипотензия (в том числе гипотензия во время выполнения процедур) Нечасто Часто Нечасто Внутрибрюшное кровотечение Неизвестно Нечасто Неизвестно Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения Носовое кровотечение Нечасто Часто Часто Кровохаркание Редко Нечасто Нечасто Кровотечения из дыхательных путей Неизвестно Редко Редко Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота Часто Часто Часто Желудочно-кишечное кровотечение Нечасто Часто Часто Гематохезия Нечасто Нечасто Нечасто Геморроидальные кровотечения Неизвестно Нечасто Нечасто Кровотечения в ротовой полости Неизвестно Нечасто Часто Кровотечение из прямой кишки, кровотечение из десен Редко Часто Часто Кровотечение в забрюшинное пространство Неизвестно Редко Неизвестно Со стороны гепатобилиарной системы Отклонения в результатах печеночных проб, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы крови, повышение уровня билирубина крови Нечасто Нечасто Нечасто Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы Нечасто Часто Часто Повышение уровня аланинаминотрансферазы Нечасто Нечасто Часто Со стороны кожи и подкожных тканей Сыпь на коже Неизвестно Нечасто Часто Алопеция Редко Нечасто Нечасто Мультиформная эритема Неизвестно Очень редко Неизвестно Кожный васкулит Неизвестно Неизвестно Неизвестно Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Кровоизлияние в мышцы Редко Редко Нечасто Со стороны почек и мочевыводящей системы Гематурия Нечасто Часто Часто Нефропатия, связанная с антикоагулянтами Неизвестно Неизвестно Неизвестно Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Патологические вагинальные кровотечения, кровотечения из мочеполового тракта Нечасто Нечасто Часто Общие расстройства Кровотечение в месте введения лекарственного средства Неизвестно Нечасто Нечасто Лабораторные исследования Положительный результат теста на скрытую кровь Неизвестно Нечасто Нечасто Травмы, отравления и осложнения процедур Синяки Часто Часто Часто Кровянистые выделения из раны после медицинской процедуры (включая гематому после медицинской процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематому в месте прокола сосуда и кровотечение из места установки катетера), выделения из раны, кровотечение из места хирургического разреза (включая гематому в месте хирургического разреза), оперативное кровотечение Нечасто Нечасто Нечасто Травматическое кровотечение Неизвестно Нечасто Нечасто * В исследовании CV185057 (долгосрочная профилактика ВТЭ) случаев генерализованного зуда не наблюдалось. † Термин «Кровоизлияние в мозг» объединяет все внутричерепные или внутриспинальные кровоизлияния (например, геморрагический инсульт, путаменальные, церебеллярные, интравентрикулярные или субдуральные кровоизлияния). Применение апиксабана может быть связано с повышением риска скрытого или явного кровотечения из любой ткани или органа, что может привести к постгеморрагической анемии. Симптомы и их тяжесть будут меняться в зависимости от локализации и выраженности или масштабов кровотечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 20 таблеток в блистере; по 1 блистера в картонной пачке.

По рецепту

АДАЛЬВО ЛИМИТЕД. Фармадокс Хелскейр Лимитед.

Мальта Лайф Сайнс Парк, Здание 1, Уровень 4, Сир Теми Заммит Билдингс, Промышленная зона Сан Гванн, Сан Гванн, SGN 3000, Мальта. Kw20а Кордин Индастриал Парк, Паола, PLA 3000, Мальта.