Тробінта ІС 60 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТРОБИНТА IC

действующее вещество: тикагрелор; 1 таблетка содержит 60 мг или 90 мг тикагрелора; вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кальция гидрофосфат дигидрат, натрия крахмалгликолят, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза, полиэтиленгликоль, кальция карбонат.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета.

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код ATX B01A C24.

Механизм действия Лекарственное средство Тробинта IC содержит тикагрелор, представителя химического класса циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП), который является пероральным, селективным и обратимым антагонистом рецепторов P2Y12 прямого действия и предотвращает аденозиндифосфат-опосредованную P2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не препятствует связыванию с аденозинфосфатом (АДФ), но, будучи связанным с рецептором P2Y12, препятствует передаче сигналов, индуцированной АДФ. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, подавление функции тромбоцитов, как было показано, снижает риск сердечно-сосудистых (СС) событий, таких как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт. Тикагрелор также повышает локальные уровни эндогенного аденозина, подавляя равновесный нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1). Было показано, что у здоровых лиц и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) тикагрелор усиливает следующие индуцированные аденозином эффекты: вазодилатацию (определяемую по усилению коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головная боль), подавление функции тромбоцитов (in vitro в цельной крови человека) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровня аденозина и клиническими исходами (например, показатели заболеваемости и смертности) чётко не установлена. Фармакодинамические эффекты Начало действия У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) на фоне применения ацетилсалициловой кислоты (АСК) фармакологический эффект тикагрелора проявляется быстро. Об этом свидетельствуют результаты определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0,5 часа после приёма нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора среднее значение ИАТ составляет приблизительно 41 %; максимальное значение ИАТ 89 % достигается через 2–4 часа после приёма дозы и сохраняется в течение 2–8 часов. У 90 % пациентов окончательное значение ИАТ > 70 % достигается через 2 часа после приёма дозы. Окончание действия Если запланирована процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, принимающих тикагрелор, повышен по сравнению с теми, кто получает клопидогрел, в случае прекращения терапии менее чем за 96 часов до процедуры. Данные о переходе с одного лекарственного средства на другое Переход с приёма клопидогрела в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26,4 %, а переход с тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24,5 %. Пациенты могут быть переведены с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромбоцитарного эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клиническая эффективность и безопасность Клинические доказательства эффективности и безопасности тикагрелора были получены в двух исследованиях III фазы: – исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – Подавление тромбоцитов и исходы для пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрел при их применении в комбинации с АСК и другой стандартной терапией; – исследование PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of Secondary Thrombotic Events in High-Risk Acute Coronary Syndrome Patients – Профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с ОКС из группы высокого риска с помощью тикагрелора], в котором сравнивали тикагрелор в комбинации с АСК с терапией только АСК. Исследование PLATO (острый коронарный синдром) В исследовании PLATO участвовали 18 624 пациентов, у которых в течение 24 часов, предшествовавших включению в исследование, развились симптомы нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (ИМбпST) или инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМпST), которых первоначально лечили медикаментозно или с помощью чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или АКШ. Клиническая эффективность На фоне ежедневного приёма АСК применение тикагрелора в дозе 90 мг 2 раза в сутки было более эффективным, чем применение клопидогрела в дозе 75 мг в сутки, для предотвращения возникновения комбинированной конечной точки, включавшей смерть от СС событий, ИМ или инсульт, за счёт разницы в показателях смерти от СС событий и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогрела (в случае ЧКВ – возможно 600 мг) или 180 мг тикагрелора. Терапевтический эффект достигался быстро (снижение абсолютного риска (САР) на 0,6 % и снижение относительного риска (СОР) на 12 % через 30 дней) и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения, что обеспечило снижение абсолютного риска на 1,9 % со снижением относительного риска на 16 % в год. Результаты исследования свидетельствуют о целесообразности применения пациентам тикагрелора в дозе 90 мг 2 раза в сутки в течение 12 месяцев (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение 54 пациентов с ОКС тикагрелором вместо клопидогрела позволило предотвратить 1 атеротромботическое событие; лечение тикагрелором 91 пациента позволило предотвратить 1 случай смерти от СС событий. Большая эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелом не зависела от массы тела и пола пациентов, наличия в анамнезе сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки или негеморрагического инсульта, либо реваскуляризации; сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарины, ингибиторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов и ингибиторы протонной помпы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); от метода лечения, выбранного при рандомизации (инвазивного или медикаментозного), как у пациентов с НС, так и у пациентов с ИМбпST или ИМпST. Выявлена слабая связь между эффективностью лечения и географическим регионом. При этом соотношение рисков для первичной конечной точки свидетельствовало в пользу тикагрелора, который применяли в других странах мира, кроме Северной Америки, представители которой составляли приблизительно 10 % от всей исследуемой популяции (р-значение взаимодействия = 0,045). Поисковый анализ свидетельствует о возможной связи с дозой АСК, поскольку снижение эффективности тикагрелора наблюдали при увеличении дозы АСК. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с тикагрелором должны составлять 75–150 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Лечение тикагрелором снижало частоту возникновения первичной комбинированной конечной точки по сравнению с клопидогрелом у пациентов с НС, ИМбпST и ИМпST. Таким образом, применение тикагрелора в дозе 90 мг 2 раза в сутки в комбинации с низкими дозами АСК может назначаться пациентам с ОКС (НС, ИМбпST или ИМпST), включая пациентов, которых лечат медикаментозно или с помощью ЧКВ или АКШ. Генетическое подисследование PLATO Генотипирование 10 285 пациентов по CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO установило связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелора над клопидогрелом в снижении частоты основных СС событий в значительной степени не зависели от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота крупных кровотечений в исследовании PLATO не отличалась между группами пациентов, принимавших тикагрелор и клопидогрел, независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота не связанных с АКШ крупных кровотечений по критериям исследования PLATO была повышена при применении тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у пациентов с одним или более аллелями CYP2C19, имеющими потерю функции, но была сходной с таковой при применении клопидогрела у пациентов без аллелей, имеющих потерю функции. Комплексная оценка эффективности и безопасности Комплексная оценка эффективности и безопасности (смерть от СС событий, ИМ, инсульт или общее количество крупных кровотечений по критериям исследования PLATO) указывает на то, что преимущества в эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелом не нивелируются случаями крупных кровотечений (САР 1,4 %, СОР 8 %, соотношение рисков 0,92; p = 0,0257) в течение 12 месяцев после ОКС. Клиническая безопасность Подисследование с применением холтеровского мониторирования ЭКГ Для определения частоты возникновения эпизодов асистолии желудочков и других эпизодов аритмии во время исследования PLATO было проведено холтеровское мониторирование ЭКГ в подгруппе, в которую было включено около 3 000 пациентов, из которых примерно 2 000 пациентов имели записи ЭКГ во время острой фазы ОКС и через 1 месяц после начала острой фазы. По данным холтеровского мониторирования, пациентов с эпизодами асистолии желудочков ≥ 3 секунд было больше в группе лечения тикагрелором (6,0 %), чем в группе лечения клопидогрелом (3,5 %), во время острой фазы ОКС; и 2,2 % и 1,6 % соответственно через 1 месяц после начала острой фазы (см. раздел «Особенности применения»). Увеличение частоты асистолии желудочков во время острой фазы ОКС было более выраженным у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в анамнезе, принимавших тикагрелор (9,2 % против 5,4 % у пациентов без ХСН в анамнезе; для пациентов, принимавших клопидогрел, – 4,0 % против 3,6 % у пациентов без ХСН в анамнезе); через 1 месяц после начала острой фазы ОКС дисбаланса по этому показателю не отмечали: 2,0 % против 2,1 % для пациентов, принимавших тикагрелор, с ХСН в анамнезе и без неё, соответственно; и 3,8 % против 1,4 % для пациентов, принимавших клопидогрел, с ХСН в анамнезе и без неё. Нежелательных клинических последствий, обусловленных таким дисбалансом (в том числе возникновения необходимости установки кардиостимулятора), в данной популяции пациентов не наблюдали. Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе) Исследование PEGASUS TIMI-54 – рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельных групп, международное многоцентровое исследование типа «случай – контроль» с участием 21 162 пациентов, которое проводилось для оценки профилактики атеротромботических событий с помощью применения тикагрелора в дозе 90 мг 2 раза в сутки или в дозе 60 мг 2 раза в сутки в комбинации с низкими дозами АСК (75–150 мг) по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза. В исследование включали пациентов в возрасте ≥ 50 лет с ИМ в анамнезе (от 1 до 3 лет до рандомизации), имевших хотя бы один из следующих факторов риска атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, второй ИМ в анамнезе, признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническое нарушение функции почек, не в терминальной стадии. Критериями невключения пациентов в исследование были запланированное в течение периода исследования применение антагониста рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии; нарушения свёртывания крови, ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов; желудочно-кишечное кровотечение, развившееся в течение предыдущих 6 месяцев, или масштабное хирургическое вмешательство, проведённое в течение предыдущих 30 дней. Клиническая эффективность Применение тикагрелора в дозах 60 мг 2 раза в сутки и 90 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК было более эффективным по сравнению с применением только АСК в профилактике атеротромботических событий (комбинированная конечная точка: смерть от СС событий, ИМ и инсульт). Стабильный терапевтический эффект наблюдали в течение всего периода исследования, что привело к СОР на 16 % и САР на 1,27 % при применении тикагрелора в дозе 60 мг и к СОР на 15 % и САР на 1,19 % при применении тикагрелора в дозе 90 мг. Хотя профили эффективности тикагрелора в дозах 90 мг и 60 мг были сходными, имеются данные, что более низкая доза имеет лучшую переносимость и профиль безопасности в отношении риска кровотечений и одышки. Поэтому для профилактики атеротромботических событий (смерть от СС событий, ИМ и инсульт) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий рекомендуется применять тикагрелор только в дозе 60 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК. По сравнению с применением только АСК тикагрелор в дозе 60 мг 2 раза в сутки значимо снижал частоту возникновения первичной комбинированной конечной точки (смерть от СС событий, ИМ и инсульт), что было обусловлено снижением частоты каждого из её компонентов (СОР смерти от СС событий – на 17 %, СОР ИМ – на 16 % и СОР инсульта – на 25 %). СОР комплексной конечной точки с 1-го по 360-й день (17 %) и с 361-го дня и далее (16 %) было практически одинаковым. Данные об эффективности и безопасности тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены. Не было получено доказательств преимущества [отсутствие снижения частоты возникновения первичной комбинированной конечной точки (смерть от СС событий, ИМ и инсульт) и увеличение частоты крупных кровотечений] применения тикагрелора в дозе 60 мг 2 раза в сутки у клинически стабильных пациентов более чем через 2 лет после перенесённого ИМ или более чем через 1 год после прекращения предшествующего лечения ингибитором рецепторов АДФ (см. также раздел «Способ применения и дозы»). Клиническая безопасность Частота прекращения применения тикагрелора в дозе 60 мг из-за кровотечения и одышки была выше у пациентов в возрасте > 75 лет (42 %), чем у пациентов более молодого возраста (диапазон: 23–31 %), с разницей по сравнению с плацебо более 10 % (42 % против 29 %) у пациентов в возрасте > 75 лет. Дети В рандомизированном, двойном слепом исследовании III фазы с параллельными группами (HESTIA3) 193 пациентов детского возраста (от 2 до 18 лет) с серповидноклеточной анемией были рандомизированы для приёма плацебо или тикагрелора в дозах от 15 мг до 45 мг 2 раза в сутки в зависимости от массы тела. После достижения равновесной концентрации тикагрелора в плазме крови медиана подавления тромбоцитов составила 35 % до приёма дозы тикагрелора и 56 % через 2 часа после приёма лекарственного средства. По сравнению с плацебо не было выявлено преимущества тикагрелора в отношении влияния на частоту развития вазоокклюзивных кризов. Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство представить результаты исследований тикагрелора во всех подгруппах педиатрической популяции с ОКС и ИМ в анамнезе (см. раздел «Дети», чтобы получить информацию о применении детям).

Фармакокинетика тикагрелора является линейной, экспозиция тикагрелора и экспозиция его активного метаболита (AR-C124910XX) приблизительно пропорциональны дозе до 1260 мг. Абсорбция. Тикагрелор всасывается быстро, медиана t max составляет примерно 1,5 часа. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелора AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро, медиана t max – примерно 2,5 часа. После перорального приема разовой дозы тикагрелора 90 мг натощак здоровыми добровольцами максимальная концентрация в плазме крови (C max ) тикагрелора составляла 529 нг/мл, площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) – 3451 нг*ч/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения равно 0,28 по показателю C max и 0,42 по показателю AUC. Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе в целом была подобна таковой, наблюдаемой в популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS при применении тикагрелора в дозе 60 мг после достижения равновесной концентрации медиана C max тикагрелора составляла 391 нг/мл, AUC – 3801 нг*ч/мл. При применении тикагрелора в дозе 90 мг после достижения равновесной концентрации C max составляла 627 нг/мл, AUC – 6255 нг*ч/мл. Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36 %. Прием пищи с высоким содержанием жиров приводит к увеличению AUC тикагрелора на 21 % и снижению C max активного метаболита на 22 %, но не влияет на C max тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти незначительные изменения имеют минимальное клиническое значение, поэтому тикагрелор можно применять независимо от приема пищи. Тикагрелор и его активный метаболит являются субстратами P-гликопротеина (P-gp). Биодоступность тикагрелора при его пероральном применении в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, или введении в таком виде через назогастральный зонд в желудок сопоставима с таковой при применении тикагрелора в виде целых таблеток по показателям AUC и C max тикагрелора и его активного метаболита. Начальная экспозиция тикагрелора (через 0,5 и 1 часа после приема дозы) при приеме в виде измельченных и смешанных с водой таблеток была выше, чем при приеме тикагрелора в виде целых таблеток, в дальнейшем (через 2–48 часов) профиль концентраций был одинаковым. Распределение. Равновесный объем распределения тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит значительно связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0 %). Биотрансформация. CYP3A4 является основным ферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, их взаимодействие с другими субстратами CYP3A варьирует от активации до ингибирования. Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, также активный, о чем свидетельствует связывание с P2Y 12 рецепторами АДФ тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет около 30–40 % от системной экспозиции тикагрелора. Выведение. Основным путем выведения тикагрелора является печеночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелора средний уровень выведенной радиоактивности составлял примерно 84 % (57,8 % с калом, 26,5 % с мочой). Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляло менее 1 % от дозы. Основным путем выведения активного метаболита, вероятнее всего, является экскреция билиарным путем. Средний период полувыведения (t 1/2) тикагрелора составлял примерно 7 часов, активного метаболита – 8,5 часа. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) с ОКС наблюдали более высокие показатели экспозиции тикагрелора (примерно на 25 % как для C max , так и для AUC) и активного метаболита, чем у пациентов более молодого возраста. Эти различия не считают клинически значимыми (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дети. Данные о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией ограничены (см. подраздел «Фармакодинамика» и раздел «Способ применения и дозы»). В исследовании HESTIA 3 пациентам в возрасте от 2 до 18 лет с массой тела от ≥ 12 до ≤ 24 кг, от > 24 до ≤ 48 кг и > 48 кг применяли тикагрелор в форме таблеток, диспергируемых в воде, по 15 мг в дозах соответственно 15, 30 и 45 мг 2 раза в сутки. По результатам фармакокинетического анализа в указанной популяции после достижения равновесной концентрации тикагрелора в плазме крови среднее значение AUC тикагрелора колебалось в диапазоне от 1095 нг*ч/мл до 1458 нг*ч/мл, среднее значение C max – от 143 нг/мл до 206 нг/мл. Пол. У женщин отмечали более высокую экспозицию тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считают клинически значимыми. Нарушение функции почек. Экспозиция тикагрелора была примерно на 20 % ниже, а экспозиция активного метаболита примерно на 17 % выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ, значения AUC и C max тикагрелора при применении в дозе 90 мг, при приеме тикагрелора в день, когда гемодиализ не проводили, были соответственно на 38 % и 51 % выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Подобное повышение экспозиции наблюдали при применении тикагрелора непосредственно перед диализом (49 % и 61 % соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелор не подвергается диализу. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени (AUC на 13–14 % и C max на 17–36 %). У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности влияние тикагрелора на показатель ИАТ не зависело от диализа и было подобным таковому у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени. C max и AUC тикагрелора были соответственно на 12 % и 23 % выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако влияние тикагрелора на показатель ИАТ было подобным в обеих группах. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени коррекция дозы не требуется. Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени не изучали; данные о фармакокинетике тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени средней степени отсутствуют. У пациентов, которые имели умеренное или выраженное повышение одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне, концентрации тикагрелора в плазме крови в среднем были подобными или несколько выше по сравнению с таковыми у пациентов без отклонений на исходном уровне. Пациентам с нарушением функции печени средней степени коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Этническая принадлежность. У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность тикагрелора на 39 % выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора была на 18 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы. В исследованиях клинической фармакологии экспозиция (C max и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40 % (на 20 % после поправки на массу тела) выше, чем у пациентов европеоидной расы. Экспозиция тикагрелора у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения была подобной таковой у пациентов европеоидной расы. Клинические характеристики.

Применение лекарственного средства Тробинта IC одновременно с ацетилсалициловой кислотой показано для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов с: – острым коронарным синдромом или – инфарктом миокарда в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав» (см. раздел «Побочные реакции»). Активное патологическое кровотечение. Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»). Нарушение функции печени тяжелой степени (см. подраздел «Фармакокинетика», разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Одновременное применение тикагрелора с сильными ингибиторами CYP3А4 (например, с кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку это может привести к значительному повышению экспозиции тикагрелора (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и слабым ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P-gp и слабым ингибитором P-gp, может повышать экспозицию субстратов P-gp. Влияние лекарственных средств и других веществ на тикагрелор Ингибиторы CYP3A4 ‒ Сильные ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение кетоконазола и тикагрелора увеличивает C max и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. C max и AUC активного метаболита снижаются на 89 % и 56 % соответственно. Ожидается, что другие сильные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать подобное воздействие, поэтому одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). ‒ Умеренные ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение дилтиазема и тикагрелора увеличивает C max тикагрелора на 69 %, AUC – в 2,7 раза и снижает C max активного метаболита на 38 %, AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на концентрацию дилтиазема в плазме крови. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, амprenавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать подобное воздействие, поэтому их можно применять одновременно с тикагрелором. ‒ Ежедневное употребление грейпфрутового сока в больших количествах (200 мл × 3) повышает экспозицию тикагрелора в 2 раза. Не ожидается, что такое увеличение экспозиции будет иметь клиническое значение для большинства пациентов. Индукторы CYP3A4 Одновременное применение рифампицина и тикагрелора снижает C max и AUC тикагрелора на 73 % и 86 % соответственно. C max активного метаболита не меняется, AUC снижается на 46 %. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут снижать экспозицию тикагрелора. Одновременное применение тикагрелора с сильными индукторами CYP3A может снижать экспозицию и эффективность тикагрелора, поэтому их одновременное применение с тикагрелором не рекомендуется. Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A) Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора увеличивает C max и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. AUC активного метаболита увеличивается на 32 %, C max снижается на 15 %. Данные об одновременном применении тикагрелора с другими действующими веществами, которые также являются сильными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамил, хинидин) и которые также могут повышать экспозицию тикагрелора, отсутствуют. Если такой комбинации невозможно избежать, одновременное применение этих лекарственных средств следует проводить с осторожностью. Прочие Исследования клинической фармакологической взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора и его активного метаболита или на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только тикагрелора. При наличии клинических показаний к назначению лекарственные средства, влияющие на гемостаз, следует с осторожностью применять в комбинации с тикагрелором. У пациентов с ОКС, получавших морфин, наблюдали снижение экспозиции и удлинение периода времени до начала действия пероральных ингибиторов рецепторов P2Y 12, в том числе тикагрелора и его активного метаболита (снижение экспозиции тикагрелора на 35 %). Это взаимодействие может быть связано со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта, подобное воздействие могут оказывать и другие опиоиды. Клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна, но данные указывают на возможное снижение эффективности тикагрелора у пациентов, одновременно получающих тикагрелор и морфин. Для пациентов с ОКС, у которых применение морфина нельзя отсрочить и для которых быстрое ингибирование рецепторов P2Y 12 считается критически важным, можно рассмотреть возможность применения ингибитора рецепторов P2Y 12, предназначенного для парентерального введения. Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A4 ‒ Симвастатин. Одновременное применение тикагрелора и симвастатина увеличивает C max и AUC симвастатина на 81 % и 56 % соответственно, и увеличивает C max и AUC симвастатиновой кислоты на 64 % и 52 % соответственно, при этом в отдельных случаях отмечали увеличение значений этих показателей в 2–3 раза. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином в дозах более 40 мг в сутки может вызвать побочные эффекты симвастатина и требует оценки соотношения потенциальной пользы и риска. Симвастатин не влияет на концентрацию тикагрелора в плазме крови. Подобное воздействие тикагрелор может оказывать на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозах более 40 мг не рекомендуется. ‒ Аторвастатин. Одновременное применение тикагрелора и аторвастатина увеличивает C max и AUC аторвастатиновой кислоты на 23 % и 36 % соответственно. Подобное увеличение AUC и C max наблюдали для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Такое увеличение значений показателей не считается клинически значимым. ‒ Нельзя исключить подобное воздействие на другие статины, метаболизирующиеся CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, при этом не было выявлено ни одной проблемы, связанной с безопасностью применения статинов, у 93 % участников исследования, принимавших эти лекарственные средства. Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств. Субстраты P-gp (в том числе дигоксин и циклоспорин) Одновременное применение тикагрелора и дигоксина увеличивает C max и AUC дигоксина на 75 % и 28 % соответственно. При одновременном применении с тикагрелором среднее значение наименьшей концентрации дигоксина увеличивалось примерно на 30 %, в отдельных случаях наблюдали максимальное увеличение значения показателя в 2 раза. Дигоксин не влияет на C max и AUC тикагрелора и его активного метаболита. Поэтому рекомендуется надлежащий клинический и/или лабораторный мониторинг при одновременном применении с тикагрелором P-gp-зависимых лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин. Тикагрелор не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучали. Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C9 Одновременное применение тикагрелора и толбутамида не влияло на концентрации в плазме крови обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9. Поэтому маловероятно, что он будет влиять на CYP2C9-опосредованный метаболизм таких лекарственных средств, как варфарин и толбутамид. Розувастатин Тикагрелор может влиять на выведение почками розувастатина, повышая риск кумуляции последнего. Хотя точный механизм неизвестен, в отдельных случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолизу. Пероральные контрацептивы Одновременное применение тикагрелора и левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивало экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20 %, но не меняло фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива при одновременном применении левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором. Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию Поскольку наблюдали случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (см. раздел «Особенности применения»). Однако в исследовании PLATO не было выявлено клинически значимых побочных реакций при одновременном применении с одним или несколькими лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33 % – блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем и верапамил) и 4 % – дигоксин). Иная сопутствующая терапия В ходе клинических исследований тикагрелор обычно применяли вместе с АСК, ингибиторами протонной помпы, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие заболевания пациентов, а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов, вводимыми внутривенно, в течение непродолжительного периода (см. подраздел «Фармакодинамика»). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдали. Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или на результаты количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз. В связи с сообщениями о патологических кровотечениях в кожу на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, пароксетина, сертралина и циталопрама) рекомендуется с осторожностью применять СИОЗС с тикагрелором, поскольку это может повысить риск кровотечения.

Риск кровотечения Назначение тикагрелора пациентам с известным повышенным риском развития кровотечения требует оценки соотношения пользы от профилактики атеротромботических событий и риска развития кровотечений (см. подраздел «Фармакодинамика» и раздел «Побочные реакции»). При наличии клинических показаний тикагрелор следует с осторожностью применять следующим группам пациентов: ‒ Пациентам с склонностью к кровотечению (например, в связи с недавней травмой или хирургическим вмешательством, нарушениями свертывания крови, активным или недавно перенесенным желудочно-кишечным кровотечением) или с повышенным риском травматизма. Применение тикагрелора противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, с ВЧК в анамнезе и пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). ‒ Пациентам, которые одновременно применяют лекарственные средства, которые могут повышать риск кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), пероральные антикоагулянты и/или фибринолитические средства) в течение 24 часов после приема тикагрелора. В двух рандомизированных контролируемых исследованиях (TICO и TWILIGHT) у пациентов с ОКС, перенесших процедуру ЧКВ с использованием стента с лекарственным покрытием, было показано, что прекращение приема АСК через 3 месяцев после начала двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) тикагрелором и АСК и продолжение применения тикагрелора в качестве монотерапии в течение 9 и 12 месяцев соответственно снижает риск кровотечения без наблюдаемого повышения риска возникновения основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с продолжением применения ДАТТ. Решение о прекращении приема АСК через 3 месяцев после начала ДАТТ и продолжении применения тикагрелора в качестве монотерапии в течение 9 месяцев у пациентов с повышенным риском возникновения кровотечения должно основываться на клинической оценке с учетом риска развития кровотечения по сравнению с риском возникновения тромботических событий (см. раздел «Способ применения и дозы»). Переливание тромбоцитарной массы не нивелировало антитромбоцитарный эффект тикагрелора у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным в лечении пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелора и десмопрессина не уменьшало стандартизированное время кровотечения, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным в лечении кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и/или рекомбинантного фактора VIIа может улучшить гемостаз. Применение тикагрелора можно возобновить после того, как причина кровотечения будет установлена и взята под контроль. Хирургическое вмешательство Пациентов необходимо проинформировать о необходимости сообщать врачам, в том числе стоматологам, о том, что они принимают тикагрелор, до планирования любого хирургического вмешательства и перед началом приема любого нового лекарственного средства. В исследовании PLATO у пациентов, которым проводили АКШ, при применении тикагрелора случаев кровотечения было больше, чем при применении клопидогрела, в случае прекращения терапии за 1 сутки до операции, но, если терапию было прекращено за 2 или более суток до хирургического вмешательства, частота развития крупных кровотечений была схожей в группах лечения тикагрелором и клопидогрелом (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациент нуждается в плановом хирургическом вмешательстве, и антитромбоцитарный эффект нежелателен, применение тикагрелора следует прекратить за 5 дней до операции (см. подраздел «Фармакодинамические свойства»). Пациенты, перенесшие ишемический инсульт Пациенты с ОКС, перенесшие ишемический инсульт, могут получать лечение тикагрелором до 12 месяцев (исследование PLATO). Пациентов с ИМ в анамнезе, перенесших ишемический инсульт, не включали в исследование PEGASUS. Поэтому ввиду отсутствия данных проведение лечения продолжительностью более 1 года таким пациентам не рекомендуется. Нарушение функции печени Применение тикагрелора противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Опыт применения тикагрелора пациентам с нарушением функции печени умеренной степени ограничен, поэтому рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство таким пациентам (см. подраздел «Фармакокинетические свойства» и раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с риском развития брадикардии По результатам холтеровского мониторирования ЭКГ выявили повышение частоты эпизодов преимущественно бессимптомной асистолии желудочков во время лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелом. Пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора, у которых диагностирован синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада II или III степени или синкопе, связанные с брадикардией) не включались в основные исследования, в которых оценивали безопасность и эффективность применения тикагрелора. Поэтому, учитывая ограниченный клинический опыт, тикагрелор следует с осторожностью применять таким пациентам (см. подраздел «Фармакодинамика»). Кроме того, следует соблюдать осторожность при одновременном применении тикагрелора с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию. Однако в исследовании PLATO не было выявлено клинически значимых побочных реакций при одновременном применении с одним или несколькими лекарственными средствами, которые способны вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33 % – блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем и верапамил) и 4 % – дигоксин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В ходе подисследования с применением холтеровского мониторирования ЭКГ в рамках исследования PLATO эпизоды асистолии желудочков продолжительностью ≥ 3 секунд во время острой фазы ОКС наблюдались чаще при применении тикагрелора, чем клопидогрела. Увеличение частоты эпизодов асистолии желудочков, зарегистрированных с помощью холтеровского мониторинга, на фоне применения тикагрелора было более выраженным у пациентов с ХСН, чем в общей популяции исследования во время острой фазы ОКС, но через 1 месяц после обострения дисбаланс по этому показателю не отмечали. Нежелательных клинических последствий, связанных с таким дисбалансом (в том числе синкопе или возникновение необходимости установки кардиостимулятора), в этой популяции пациентов не наблюдали (см. подраздел «Фармакодинамика»). В пострегистрационный период сообщали о случаях брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады у пациентов, принимавших тикагрелор (см. раздел «Побочные реакции»), преимущественно у пациентов с ОКС, у которых ишемия сердца и прием сопутствующих лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений или влияющих на сердечную проводимость, потенциально могли бы оказывать влияние. Перед тем, как корректировать лечение, необходимо оценить клиническое состояние пациента и сопутствующие лекарственные средства как потенциальные причины. Одышка Сообщали об одышке у пациентов, принимавших тикагрелор. Одышка при применении тикагрелора обычно является слабо или умеренно выраженной и часто проходит без необходимости прекращения лечения. У пациентов с бронхиальной астмой (БА) / хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) абсолютный риск развития одышки при применении тикагрелора может быть повышенным. Следует с осторожностью применять тикагрелор пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе. Механизм развития одышки на фоне применения тикагрелора не выяснен. Если пациент сообщает о развитии нового эпизода одышки, длительном сохранении одышки или усилении одышки, следует провести полное обследование и при наличии непереносимости необходимо прекратить лечение тикагрелором. Подробную информацию см. в разделе «Побочные реакции». Центральное апноэ во сне В пострегистрационный период сообщали о центральном апноэ во сне, включая дыхание Чейна–Стокса, у пациентов, принимавших тикагрелор. При подозрении на центральное апноэ во сне следует рассмотреть возможность дальнейшего клинического обследования. Повышение уровня креатинина Во время лечения тикагрелором может повышаться уровень креатинина. Механизм развития этого явления не выяснен. Следует проверять функцию почек в соответствии с рутинной клинической практикой. У пациентов с ОКС рекомендуется также проверить функцию почек через 1 месяц после начала лечения тикагрелором, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥ 75 лет, пациентам с нарушением функции почек умеренной/тяжелой степени и пациентам, получающим сопутствующее лечение БРА. Повышение уровня мочевой кислоты Во время лечения тикагрелором может возникать гиперурикемия (см. раздел «Побочные реакции»). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве превентивной меры не рекомендуется применение тикагрелора пациентам с мочекислой нефропатией. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Очень редко сообщали о случаях тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) на фоне применения тикагрелора. ТТП характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией и сопровождается неврологическими нарушениями, нарушением функции почек или лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, требующим неотложного лечения, включая плазмаферез. Влияние на результаты оценки функциональной активности тромбоцитов для диагностики гепарининдуцированной тромбоцитопении В тесте гепарин-индуцированной активации тромбоцитов (ГИАТ), который используют для диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ), антитела к комплексу гепарина с антитромбоцитарным фактором 4 в сыворотке крови пациента активируют тромбоциты здоровых доноров в присутствии гепарина. У пациентов, получавших тикагрелор, наблюдали ложноотрицательные результаты оценки функциональной активности тромбоцитов (включая тест ГИАТ) для диагностики ГИТ. Это обусловлено подавлением рецепторов P2Y 12 тромбоцитов здорового донора тикагрелором в сыворотке/плазме крови пациента при проведении теста. При интерпретации результатов оценки функциональной активности тромбоцитов с целью диагностики ГИТ следует учитывать информацию о сопутствующей терапии тикагрелором. У пациентов, у которых развилась ГИТ, необходимо провести оценку соотношения польза/риск продолжения лечения тикагрелором, учитывая как протромботическое состояние вследствие ГИТ, так и повышенный риск возникновения кровотечения при одновременном лечении антикоагулянтными средствами и тикагрелором. Прочее Учитывая зависимость между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелом, наблюдавшуюся в исследовании PLATO, одновременное применение тикагрелора и высоких поддерживающих доз АСК (> 300 мг) не рекомендуется (см. подраздел «Фармакодинамика»). Преждевременное прекращение лечения Преждевременное прекращение любой антиагрегантной терапии, в том числе применения лекарственного средства Тробинта IC, может привести к повышению риска смерти от СС событий, ИМ или инсульта вследствие основного заболевания пациента. Поэтому следует избегать преждевременного прекращения лечения. Содержание натрия 1 таблетка лекарственного средства Тробинта IC содержит менее 1 ммоль (или 23 мг) натрия, то есть лекарственное средство практически не содержит натрия.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции, чтобы избежать беременности во время лечения тикагрелором. Период беременности Данные о применении тикагрелора беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Во время исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Тикагрелор не рекомендуется применять во время беременности. Период грудного вскармливания Данные исследований фармакодинамики/токсикологии у животных свидетельствуют о том, что тикагрелор и его активный метаболит выделяются в грудное молоко. Невозможно исключить риск для новорожденного/грудного ребенка. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении лечения тикагрелором необходимо принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для матери. Фертильность Тикагрелор не влиял на фертильность самцов и самок животных.

Тикагрелор не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Сообщали о случаях головокружения и спутанности сознания во время лечения тикагрелором. Поэтому пациентам, у которых появляются эти симптомы, следует быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Дозирование

Пациентам, принимающим лекарственное средство Тробиnta IC, следует также ежедневно принимать АСК в поддерживающей дозе 75–150 мг, если для этого нет особых противопоказаний.

Острый коронарный синдром

Терапию лекарственным средством Тробиnta IC необходимо начинать с разовой нагрузочной дозы 180 мг (2 таблетки по 90 мг) и далее принимать по 90 мг 2 раза в сутки. Рекомендуемая продолжительность терапии лекарственным средством Тробиnta IC в дозе 90 мг 2 раза в сутки для пациентов с ОКС составляет 12 месяцев при отсутствии клинических показаний для прекращения лечения (см. подраздел «Фармакодинамика»). У пациентов с ОКС, перенесших процедуру ЧКВ и имеющих повышенный риск возникновения кровотечения, возможность прекращения приёма АСК можно рассматривать через 3 месяца после начала двойной антитромбоцитарной терапии тикагрелором и АСК. В таком случае применение тикагрелора в качестве монотерапии следует продолжать в течение 9 месяцев (см. раздел «Особенности применения»).

Инфаркт миокарда в анамнезе

При необходимости длительного лечения пациентов с ИМ в анамнезе (ИМ перенесён 1 год и более назад) и высоким риском развития атеротромботических событий рекомендуемая доза лекарственного средства Тробиnta IC составляет 60 мг 2 раза в сутки (см. подраздел «Фармакодинамика»). Лечение пациентов с ОКС с высоким риском атеротромботических событий можно начинать без перерыва как продолжение лечения после первичной терапии лекарственным средством Тробиnta IC в дозе 90 мг 2 раза в сутки в течение 12 месяцев или другим ингибитором рецепторов АДФ. Лечение также можно начинать в течение периода до 2 лет после перенесённого ИМ или в течение одного года после прекращения предыдущего курса лечения ингибитором рецепторов АДФ. Данные по эффективности и безопасности применения тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены. В случае необходимости перехода на лекарственное средство Тробиnta IC первую дозу следует принять через 24 часов после применения последней дозы другого антитромбоцитарного лекарственного средства.

Пропуск приёма дозы

Следует избегать пропусков приёма лекарственного средства. Если пациент пропустил приём лекарственного средства Тробиnta IC, ему следует принять только одну таблетку (следующую дозу) в запланированное время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени не изучали, поэтому его применение таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Данные о применении тикагрелора пациентам с нарушением функции печени умеренной степени ограничены. Коррекция дозы не требуется, но применять тикагрелор следует с осторожностью (см. подраздел «Фармакокинетика» и раздел «Особенности применения»). Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени лёгкой степени не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения. Лекарственное средство Тробиnta IC можно принимать независимо от приёма пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку(и) следует измельчить до порошкообразного состояния, размешать в ½ стакана питьевой воды и полученную суспензию сразу выпить. Остатки в стакане необходимо смешать с дополнительной ½ стакана питьевой воды и выпить полученную суспензию. Суспензию также можно вводить через назогастральный зонд (CH8 или большего размера). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения суспензии.

Дети

Безопасность и эффективность применения тикагрелора детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Нет релевантных данных о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Тикагрелор хорошо переносится в разовых дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была дозолимитирующей в исследовании однократной возрастающей дозы. Другими клинически значимыми побочными реакциями, которые могут возникать при передозировке, являются одышка и эпизоды асистолии желудочков (см. раздел «Побочные реакции»). При передозировке могут возникнуть вышеуказанные потенциальные побочные реакции, поэтому следует рассмотреть возможность ЭКГ-мониторинга. На сегодняшний день антидот для устранения эффектов тикагрелора неизвестен, тикагрелор не подвергается диализу (см. подраздел «Фармакокинетика»). Лечение передозировки следует проводить в соответствии с местными стандартами медицинской практики. Ожидаемым следствием передозировки тикагрелора является удлинение продолжительности периода повышенного риска возникновения кровотечения, связанного с подавлением тромбоцитов. Переливание тромбоцитарной массы, вероятно, не будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением (см. раздел «Особенности применения»). В случае возникновения кровотечения следует принять других соответствующих поддерживающих мер.

Побочные реакции Краткий обзор профиля безопасности Профиль безопасности тикагрелора оценивали во время двух крупномасштабных клинических исследований III фазы, проводившихся с целью изучения результатов лечения (исследования PLATO и PEGASUS), с участием более 39 000 пациентов (см. подраздел «Фармакодинамика»). В исследовании PLATO у пациентов, получавших тикагрелор, частота прекращения лечения из-за развития побочных явлений была выше, чем у пациентов, получавших клопидогрел (7,4 % против 5,4 %). В исследовании PEGASUS частота прекращения лечения из-за развития побочных явлений была выше при применении тикагрелора, чем при монотерапии АСК (16,1 % при применении тикагрелора в дозе 60 мг с АСК против 8,5 % при применении только АСК). Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших лечение тикагрелором, были кровотечение и одышка (см. раздел «Особенности применения»).

Перечень побочных реакций Нижеперечисленные побочные реакции были выявлены во время клинических исследований или о них сообщали в пострегистрационный период применения тикагрелора. Побочные реакции приведены по классам систем органов в соответствии с Медицинским словарем для регуляторной деятельности (MedDRA). В пределах каждого класса системы органов побочные реакции распределены по следующим категориям частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить частоту по имеющимся данным).

Психические расстройства: нечасто — спутанность сознания. Со стороны нервной системы: часто — головокружение, синкопе, головная боль; нечасто — внутричерепное кровоизлияние 1. Со стороны органа зрения: нечасто — кровоизлияние в глаз 2. Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго; нечасто — ушное кровотечение. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — подкожное кровоизлияние или кровоизлияние в кожу 3, сыпь, зуд. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — кровоизлияния в мышцы 4. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипотензия; частота неизвестна — брадиаритмия, атриовентрикулярная блокада 5. Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — кровотечения, связанные с нарушениями со стороны крови 6; частота неизвестна — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура 5. Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек 5. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы): нечасто — кровотечения из опухоли 7. Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — кровотечение из мочевыводящих путей 8. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — кровотечения из половых органов 9. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — желудочно-кишечное кровотечение 10, диарея, тошнота, диспепсия, запор; нечасто — забрюшинное кровоизлияние. Метаболические расстройства и нарушения питания: очень часто — гиперурикемия 11, часто — подагра / подагрический артрит. Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: очень часто — одышка, часто — кровотечения из органов дыхания 12. Результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто — повышение уровня креатинина в крови 11. Травмы, отравления и осложнения процедур: часто — кровотечение после проведения процедуры, травматические кровотечения 13.

________________________________________________________________________________ 1 то есть спонтанное, связанное с процедурой или травматическое внутричерепное кровоизлияние. 2 например, кровоизлияние под конъюнктиву, кровоизлияние в сетчатку глаза, внутриглазное кровоизлияние. 3 например, экхимозы, кровоизлияния в кожу, петехии. 4 например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу. 5 Выявлено в пострегистрационный период. 6 например, повышенная склонность к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез. 7 например, кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, злокачественной опухоли желудка, злокачественной опухоли толстой кишки. 8 например, гематурия, геморрагический цистит. 9 например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение. 10 например, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение при язвенной болезни желудка. 11 Приведена частота отклонений лабораторных показателей (повышение концентрации мочевой кислоты выше верхней границы нормы от исходного значения, которое было в пределах нормы или не достигало нижней границы нормы; повышение концентрации креатинина на > 50 % от исходного значения), а не частота сообщений о побочном явлении. 12 например, эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье. 13 например, образование синяков, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

Описание отдельных побочных реакций Кровотечения Случаи кровотечений в исследовании PLATO Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PLATO приведены в таблице 1.

Таблица 1. Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка по методу Каплана – Мейера за 12 месяцев (PLATO) Категории кровотечений | Тикагрелор по 90 мг 2 раза в сутки N = 9235 | Клопидогрел N = 9186 | p-значение* Крупные кровотечения по критериям PLATO | 11,6 | 11,2 | 0,4336 Крупные летальные / угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO | 5,8 | 5,8 | 0,6988 Не связанные с АКШ крупные кровотечения по критериям PLATO | 4,5 | 3,8 | 0,0264 Не связанные с процедурами крупные кровотечения по критериям PLATO | 3,1 | 2,3 | 0,0058 Крупные + мелкие кровотечения по критериям PLATO | 16,1 | 14,6 | 0,0084 Не связанные с процедурами крупные + мелкие кровотечения по критериям PLATO | 5,9 | 4,3 | < 0,0001 Крупные кровотечения по критериям TIMI | 7,9 | 7,7 | 0,5669 Крупные + мелкие кровотечения по критериям TIMI | 11,4 | 10,9 | 0,3272

* p-значение, рассчитанное с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, где группа лечения является единственной объясняющей переменной.

Определение категорий кровотечений Крупное летальное / угрожающее жизни кровотечение по критериям PLATO: клинически выраженное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина более чем на 50 г/л или требующее переливания 4 или более единиц эритроцитарной массы; либо летальное; либо любой вид ВЧК; либо кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца; либо с геповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующими применения вазопрессорных лекарственных средств или хирургического вмешательства. Другое крупное кровотечение по критериям PLATO: клинически выраженное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30 – 50 г/л или требующее переливания 2 – 3 единиц эритроцитарной массы; либо кровотечение, приводящее к стойкой утрате трудоспособности. Мелкое кровотечение по критериям PLATO: кровотечение, требующее медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения. Крупное кровотечение по критериям TIMI: клинически выраженное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина более чем на 50 г/л, или ВЧК. Мелкое кровотечение по критериям TIMI: клинически выраженное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30 – 50 г/л.

Частота случаев крупных кровотечений по критериям PLATO, крупных летальных / угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO, крупных кровотечений по критериям TIMI или мелких кровотечений по критериям TIMI в группе применения тикагрелора не отличалась от таковой в группе применения клопидогрела (таблица 1). Однако частота комбинированных крупных и мелких кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела. У небольшого количества пациентов в исследовании PLATO были летальные кровотечения: 20 (0,2 %) в группе лечения тикагрелором и 23 (0,3 %) в группе лечения клопидогрелом (см. раздел «Особенности применения»). Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность, географический регион, сопутствующие заболевания, сопутствующая терапия и медицинский анамнез, в том числе перенесенный инсульт или перенесенная транзиторная ишемическая атака, не были прогностическими факторами для частоты крупных кровотечений по критериям PLATO или частоты не связанных с процедурами крупных кровотечений по критериям PLATO. Таким образом, не было выявлено групп с повышенным риском возникновения кровотечения любой категории.

Кровотечения, связанные с АКШ В исследовании PLATO у 42 % из 1 584 пациентов (12 % когорты), перенесших АКШ, возникло крупное летальное / угрожающее жизни кровотечение без значимой разницы между группами лечения. У 6 пациентов из каждой группы лечения возникло летальное кровотечение, связанное с АКШ (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами Частота случаев не связанных с АКШ летальных / угрожающих жизни крупных кровотечений по критериям PLATO в группе применения тикагрелора не отличалась от таковой в группе применения клопидогрела, но частота крупных кровотечений по критериям PLATO, крупных кровотечений по критериям TIMI и крупных + мелких кровотечений по критериям TIMI была выше в группе лечения тикагрелором. Если исключить все случаи кровотечений, связанных с процедурами, то больше случаев кровотечений отмечается при применении тикагрелора, чем при применении клопидогрела (таблица 1). Прекращение лечения из-за кровотечений, не связанных с процедурами, происходило чаще в группе лечения тикагрелором (2,9 %), чем в группе лечения клопидогрелом (1,2 %; p< 0,001).

Внутричерепное кровоизлияние При применении тикагрелора было больше случаев ВЧК, не связанных с процедурами (n = 27 случаев у 26 пациентов, 0,3 %), чем при применении клопидогрела (n = 14 случаев, 0,2 %), из которых летальными были 11 – в группе тикагрелора и 1 – в группе клопидогрела. Значимой разницы в общем количестве летальных кровотечений не было.

Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PEGASUS приведены в таблице 2.

Таблица 2. Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка по методу Каплана – Мейера за 36 месяцев (PEGASUS) Конечные точки безопасности | Тикагрелор 60 мг 2 раза в сутки + АСК N = 6958 | Монотерапия АСК N = 6996 | КМ % | Отношение рисков (95 % ДИ) | КМ % | p-значение Категории кровотечений по критериям TIMI Кровотечения по критериям TIMI Крупные | 2,3 | 2,32 | (1,68 – 3,21) | 1,1 | < 0,0001 Летальные | 0,3 | 1,00 | (0,44 – 2,27) | 0,3 | 1,0000 ВЧК | 0,6 | 1,33 | (0,77 – 2,31) | 0,5 | 0,3130 Другие крупные кровотечения | 1,6 | 3,61 | (2,31 – 5,65) | 0,5 | < 0,0001 Крупные + мелкие кровотечения по критериям TIMI | 3,4 | 2,54 | (1,93 – 3,35) | 1,4 | < 0,0001 По критериям TIMI крупные или мелкие кровотечения или кровотечения, требующие медицинской помощи | 16,6 | 2,64 | (2,35 – 2,97) | 7,0 | < 0,0001 Категории кровотечений по критериям PLATO Кровотечения по критериям PLATO Крупные | 3,5 | 2,57 | (1,95 – 3,37) | 1,4 | < 0,0001 Летальные / угрожающие жизни кровотечения | 2,4 | 2,38 | (1,73 – 3,26) | 1,1 | < 0,0001 Другие крупные кровотечения | 1,1 | 3,37 | (1,95 – 5,83) | 0,3 | < 0,0001 Крупные + мелкие кровотечения по критериям PLATO | 15,2 | 2,71 | (2,40 – 3,08) | 6,2 | < 0,0001

Определение категорий кровотечений Крупное кровотечение по критериям TIMI: летальное кровотечение, или любой вид ВЧК, или клинически выраженное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 50 г/л и более, или снижением гематокрита на 15 %, если показатели уровня гемоглобина отсутствуют. Летальное кровотечение: случай кровотечения, который непосредственно привел к смерти в течение 7 дней. ВЧК: внутричерепное кровоизлияние. Другое крупное кровотечение по критериям TIMI: не связанное с ВЧК нелетальное крупное кровотечение по критериям TIMI. Мелкое кровотечение по критериям TIMI: клинически выраженное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30 – 50 г/л. Кровотечение, требующее медицинской помощи, по критериям TIMI: кровотечение, требующее медицинского вмешательства, или приводящее к госпитализации, или требующее обследования. Крупное летальное / угрожающее жизни кровотечение по критериям PLATO: летальное кровотечение, или любой вид ВЧК, или кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца, или с геповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующими применения вазопрессорных/инотропных лекарственных средств или хирургического вмешательства, или клинически выраженное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина более чем на 50 г/л, или требующее переливания 4 или более единиц эритроцитарной массы. Другое крупное кровотечение по критериям PLATO: кровотечение, приводящее к стойкой утрате трудоспособности, или клинически выраженное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30 – 50 г/л, или требующее переливания 2 – 3 единиц эритроцитарной массы. Мелкое кровотечение по критериям PLATO: кровотечение, требующее медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения.

В исследовании PEGASUS крупные кровотечения по критериям TIMI при применении тикагрелора в дозе 60 мг 2 раза в сутки возникали чаще, чем при монотерапии АСК. Не наблюдали повышения риска летальных кровотечений, только незначительное повышение частоты ВЧК по сравнению с монотерапией АСК. Отмечали несколько случаев летальных кровотечений в исследовании: 11 (0,3 %) при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 12 (0,3 %) при применении только АСК. Повышенный риск крупных кровотечений по критериям TIMI при применении тикагрелора в дозе 60 мг был обусловлен, главным образом, более высокой частотой других крупных кровотечений по критериям TIMI, вызванных нарушениями со стороны ЖКТ. Увеличение частоты кровотечений, подобное таковому для крупных кровотечений по критериям TIMI, наблюдали также для крупных или мелких кровотечений по критериям TIMI, крупных кровотечений по критериям PLATO и для крупных или мелких кровотечений по критериям PLATO (см. таблицу 2). Прекращение лечения из-за кровотечения чаще наблюдали при применении тикагрелора в дозе 60 мг, чем при монотерапии АСК (6,2 % и 1,5 % соответственно). Большинство этих кровотечений были менее серьезными (классифицированными как кровотечения, требующие медицинской помощи, по критериям TIMI), в частности носовое кровотечение, образование синяков, гематомы. Профиль крупных кровотечений по критериям TIMI, крупных или мелких кровотечений по критериям TIMI и крупных кровотечений по критериям PLATO при применении тикагрелора в дозе 60 мг был сопоставим в различных предварительно определенных подгруппах (например, по возрасту, полу, массе тела, расовой принадлежности, географическому региону, сопутствующим заболеваниям, сопутствующей терапии другими лекарственными средствами и медицинскому анамнезу).

Внутричерепное кровоизлияние Спонтанные ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и при применении только АСК наблюдали с похожей частотой (n = 13; 0,2 % в обеих группах лечения). Травматические и связанные с процедурами ВЧК возникали несколько чаще при применении тикагрелора в дозе 60 мг (n = 15; 0,2 %), чем при монотерапии АСК (n = 10; 0,1 %). Было зарегистрировано 6 летальных ВЧК при приеме тикагрелора в дозе 60 мг и 5 летальных ВЧК при монотерапии АСК. Частота ВЧК была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительную сопутствующую патологию и факторы риска СС заболеваний в исследуемой популяции.

Одышка Пациенты, получавшие лечение тикагрелором, сообщали об одышке, ощущении нехватки воздуха. В исследовании PLATO такие нежелательные явления, как одышка (одышка, одышка в состоянии покоя, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка), в целом наблюдали у 13,8 % пациентов, принимавших тикагрелор, и у 7,8 % пациентов, принимавших клопидогрел. По оценке исследователей у 2,2 % пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,6 % пациентов, получавших клопидогрел, развитие одышки было связано с терапией, некоторые из случаев одышки были серьезными (0,14 % в группе лечения тикагрелором; 0,02 % в группе лечения клопидогрелом) (см. раздел «Особенности применения»). В большинстве случаев одышка была слабо или умеренно выраженной, чаще сообщали об однократном эпизоде одышки, развивавшемся вскоре после начала лечения. По сравнению с пациентами, принимающими клопидогрел, пациенты с БА/ХОБЛ, принимающие тикагрелор, могут иметь повышенный риск возникновения несерьезной одышки (3,29 % при применении тикагрелора против 0,53 % при применении клопидогрела) и серьезной одышки (0,38 % при лечении тикагрелором против 0,00 % при лечении клопидогрелом). В абсолютных величинах этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»). Примерно 30 % эпизодов одышки прошли в течение 7 дней. В исследование PLATO были включены пациенты с исходной застойной сердечной недостаточностью, ХОБЛ или БА; эти пациенты, а также пациенты пожилого возраста чаще сообщали о развитии одышки. 0,9 % пациентов, получавших тикагрелор, прекратили прием исследуемого лекарственного средства из-за появления одышки по сравнению с 0,1 % пациентов, получавших клопидогрел. Более высокая частота возникновения одышки на фоне применения тикагрелора не связана с развитием новой или ухудшением течения имеющейся болезни сердца или легких (см. раздел «Особенности применения»). Тикагрелор не влияет на результаты исследования легочной функции. В исследовании PEGASUS одышку наблюдали у 14,2 % пациентов, получавших тикагрелор в дозе 60 мг 2 раза в сутки, и у 5,5 % пациентов, получавших только АСК. Как и в исследовании PLATO, в большинстве случаев одышка была слабо или умеренно выраженной (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых наблюдали одышку, как правило, были пожилого возраста и чаще имели исходную одышку, ХОБЛ или БА.

Данные лабораторных и инструментальных исследований Повышение уровня мочевой кислоты В исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови повысилась выше верхней границы нормы у 22 % пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13 % пациентов, получавших клопидогрел. В исследовании PEGASUS значения этого показателя составили 9,1 %, 8,8 % и 5,5 % при применении тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови повышалась примерно на 15 % при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5 % при применении клопидогрела, и после прекращения лечения снизилась примерно до 7 % в группе лечения тикагрелором без снижения в группе лечения клопидогрелом. В исследовании PEGASUS наблюдали обратимое повышение средней концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови на 6,3 % и 5,6 % при применении тикагрелора в дозе 90 мг и 60 мг соответственно по сравнению со снижением на 1,5 % в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составила 0,2 % при применении тикагрелора против 0,1 % при применении клопидогрела. В исследовании PEGASUS значения этого показателя составили 1,6 %, 1,5 % и 1,1 % в группе лечения тикагрелором в дозе 90 мг, 60 мг и группе плацебо соответственно.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в картонной пачке.

Вы не предоставили текст для перевода. Пожалуйста, вставьте фрагмент инструкции на украинском языке, который нужно перевести на русский, и я переведу его, сохранив все плейсхолдеры в неизменном виде.

Общество с дополнительной ответственностью «ИНТЕРХИМ».

Украина, 65025, г. Одесса, 21-й км. Старокиевской дороги, 40-А.