Тріумек 50 мг/600 мг/300 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТРИУМЕК (TRIUMEQ)

активные вещества: долутегравир, абакавир и ламивудин; 1 таблетка содержит 50 мг долутегравира (в форме долутегравира натрия), 600 мг абакавира (в форме абакавира сульфата) и 300 мг ламивудина; вспомогательные вещества: маннитол (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон K29/32, натрия крахмалгликолят, магния стеарат, Opadry II purple 85F90057, содержащий: спирт поливиниловый, частично гидролизованный; титана диоксид (E 171); полиэтиленгликоль; тальк; железа оксид черный (E 172); железа оксид красный (E 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: пурпурные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, овальные таблетки с маркировкой «572 Trı» с одной стороны.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код АТХ J05A R13.

Механизм действия. Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной ДНК, который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Абакавир и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Как абакавир, так и ламивудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до соответствующих 5’-трифосфатов (TP), которые являются действующими веществами с расширенным внутриклеточным периодом полувыведения, при условии применения 1 раз в сутки (см. «Фармакокинетика»). Ламивудин-TP (аналог цитидина) и карбовир-TP (активная трифосфатная форма абакавира, аналог гуанозина) являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ (ОТ). Однако их главная антивирусная активность осуществляется через включение монофосфатной формы в цепь ДНК вируса, что приводит к обрыву цепи. Трифосфаты абакавира и ламивудина демонстрируют значительно меньшую аффинность к полимеразам ДНК клеток хозяина. Антивирусное действие in vitro. Долутегравир, абакавир и ламивудин продемонстрировали подавление репликации лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ в ряде типов клеток, включая трансформированные линии Т-лимфоцитов, линии, полученные из моноцитов/макрофагов, первичные культуры активированных мононуклеарных клеток периферической крови и моноцитов/макрофагов. Концентрация лекарственного средства, необходимая для подавления вирусной репликации на 50 % (IC 50 – полумаксимальная ингибирующая концентрация), изменяется в зависимости от типа вируса и типа ткани-хозяина. IC 50 для долутегравира у различных лабораторных штаммов с использованием мононуклеарных клеток периферической крови составляла 0,5 нМ, а с использованием клеток MT-4 ее диапазон составляет 0,7–2 нМ. Подобные IC 50 были отмечены для клинических изолятов без какой-либо большой разницы между субтипами; в наборе 24 изолятов ВИЧ-1 групп A, B, C, D, E, F и G и группы O среднее значение IC 50 составило 0,2 нМ (диапазон 0,02–2,14). Среднее значение IC 50 для 3 изолятов ВИЧ-2 составило 0,18 нМ (диапазон 0,09–0,61). Среднее значение IC 50 для абакавира по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-1IIIB и ВИЧ-1HXB2 колебалось в диапазоне от 1,4 до 5,8 мкM. Медиана средних значений IC 50 для ламивудина по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-1 колебалась в диапазоне от 0,007 до 2,3 мкM. Среднее значение IC 50 по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-2 (LAV2 и EHO) колебалось в диапазоне от 1,57 до 7,5 мкM для абакавира и от 0,16 до 0,51 мкM для ламивудина. Значения IC 50 абакавира по сравнению с подтипами группы M ВИЧ-1 (A–G) колебались в диапазоне от 0,002 до 1,179 мкM по сравнению с группой O – от 0,022 до 1,21 мкM и по сравнению с изолятами ВИЧ-2 – от 0,024 до 0,49 мкM. Для ламивудина значения IC 50 по сравнению с подтипами ВИЧ-1 (A–G) колебались в диапазоне 0,001–0,170 мкM по сравнению с группой O – 0,030–0,160 мкM и по сравнению с изолятами ВИЧ-2 – от 0,002 до 0,120 мкM у мононуклеарных клеток периферической крови. Изоляты ВИЧ-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12 и подтип C или CRF_AC, n = 13) от 37 нелеченных пациентов в Африке и Азии продемонстрировали чувствительность к действию абакавира (кратность изменения IC 50 < 2,5) и ламивудина (кратность изменения IC 50 < 3,0), кроме двух изолятов CRF02_AG с кратностью изменения 2,9 и 3,4 для абакавира. Изоляты группы O от пациентов, не получавших лечение антивирусными препаратами, были проверены на действие ламивудина и показали высокую чувствительность. Комбинация абакавира и ламивудина продемонстрировала антивирусную активность в клеточных культурах против изолятов не подтипа B и изолятов ВИЧ-2 с эквивалентной антивирусной активностью для изолятов подтипа B. Антивирусное действие в комбинации с другими антивирусными препаратами. Никакого антагонистического эффекта in vitro не было отмечено при применении долутегравира или других антиретровирусных препаратов (испытанные средства: ставудин, абакавир, efавиренз, невирапин, лопинавир, амprenавир, энфувиртид, маравирок, адефовир и ралтегравир). Кроме того, рибавирин значимо не повлиял на действие долутегравира. Антивирусное действие абакавира в культуре клеток не было антагонизировано при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), а именно такими средствами, как диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир, зальцитабин или зидовудин, и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), а именно такими средствами, как невирапин, или ингибитор протеазы (ИП) амprenавир. Никакого антагонистического эффекта in vitro не было отмечено при применении ламивудина или других антиретровирусных препаратов (испытанные средства: абакавир, диданозин, невирапин, зальцитабин и зидовудин). Влияние сыворотки человека. В 100 % человеческой сыворотки среднее смещение кратности действия долутегравира составило 75 раз, что привело к корректировке IC 90 протеина до 0,064 мкг/мл. Исследования связывания с протеинами плазмы in vitro указывают, что абакавир связывается только в низко-умеренном диапазоне значений (~ 49 %) с протеинами плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин продемонстрирует линейную фармакокинетику в рамках терапевтического диапазона и демонстрирует низкое связывание с протеинами плазмы (менее чем 36 %). Резистентность. Резистентность in vitro (долутегравир). Серийный пассаж используется для изучения эволюции резистентности in vitro. В случае применения лабораторного штамма HIVIII в ходе пассажа в течение 112 суток выбранные мутации появляются медленно, с заменами в позициях S153Y и F. Эти мутации не были отмечены у пациентов, получавших долутегравир в клинических исследованиях. С помощью штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (кратность изменения 3) и G193E (кратность изменения 3). Эти мутации были отмечены у пациентов с предшествующей резистентностью к ралтегравиру, получавших долутегравир (приведено в перечне как вторичные мутации для долутегравира). В дальнейших экспериментах с отбором с использованием клинических изолятов подтипа B мутации R263K были отмечены во всех пяти изолятах (через 20 недель и далее). У изолятов подтипа C (n = 2) и A/G (n = 2) замена интегразы R263K была отмечена в одном изоляте и G118R – в двух изолятах. О наличии R263K сообщалось у двух отдельных пациентов с подтипом B и подтипом C, получавших антиретровирусные средства и не получавших ингибиторы интегразы, но без влияния на чувствительность долутегравира in vitro. G118R снижает чувствительность к долутегравиру к сайт-специфическим мутациям (кратность изменения 10), но не была выявлена у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III. Первичные мутации для ралтегравира/элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) не влияют на чувствительность долутегравира in vitro в виде отдельных мутаций. Если мутации перечислены как вторичные, связанные с ингибитором интегразы (для ралтегравира/элвитегравира), добавляются к первичным мутациям (за исключением Q148) в экспериментах с сайт-специфическими мутациями, чувствительность долутегравира остается на уровне дикого типа или приближается к нему. В случае вирусов мутации Q148 увеличение кратности измерения долутегравира рассматривается как количество увеличения вторичных мутаций. Влияние мутаций на основе Q148 (H/R/K) также согласовывалось с экспериментами пассажа in vitro с сайт-специфическими мутантами. В серийном пассаже с сайт-специфическими мутантами на основе штамма NL432 при N155H или E92Q дальнейший выбор резистентности не наблюдался (кратность изменения без изменений на уровне 1). В противоположность этому, исходный пассаж мутантов с мутацией Q148H (кратность изменения 1) и разница в количестве ралтегравирассоциированных вторичных мутаций привели к накоплению со значительным увеличением кратности измерения до значения > 10. Клинически значимое значение среза фенотипа (кратность изменения по сравнению с вирусом дикого типа) не определено; генотипическая резистентность была признана лучшим прогностическим фактором для получения результатов. 705 изолятов, резистентных к ралтегравиру, от пациентов, получавших ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Долутегравир имеет < 10 кратность измерения по сравнению с 94 % из 705 клинических изолятов. Резистентность in vivo (долутегравир). У пациентов, ранее не получавших лечение и получивших долутегравир + 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) в фазе IIb и фазе III, не наблюдалось никакого развития резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ (n = 876, период последующего наблюдения 48–96 недель). У нереспондеров на предшествующее лечение, которые, несмотря на это, не получали класс интегразы (исследование SAILING), замены ингибитора интегразы наблюдались у 4/354 пациентов (период последующего наблюдения 48 недель), получавших долутегравир, предоставленный в комбинации с выбранным исследователем фоновым терапевтическим режимом (ФР). Из этих четырех два пациента показали уникальную замену интегразы R263K с максимальной кратностью изменения 1,93, один пациент продемонстрировал замену полиморфной интегразы V151V/I с максимальной кратностью изменения 0,92 и один пациент имел предсуществующие мутации интегразы; считается, что последний испытал действие интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к интегразе, через передачу этого вируса. Мутация R263K также была выбрана in vitro (см. выше). Резистентность in vitro и in vivo (абакавир и ламивудин). Абакавиррезистентные изоляты ВИЧ-1 in vitro и in vivo связаны со специфическими генотипическими изменениями в области кодона ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). В ходе селекции абакавира in vitro мутация M184V произошла впервые и привела к примерно 2-кратному увеличению IC 50 ниже клинического среза абакавира при 4,5 кратности изменения. Продолжение пассажа при увеличении концентрации препарата привело к выбору для двойных мутантов ОТ 65R/184V и 74V/184V или тройного мутанта ОТ 74V/115Y/184V. Две мутации ответственны за 7–8-кратное увеличение чувствительности абакавира, и возникала необходимость в комбинации трех мутаций, которые обусловливали более чем 8-кратное изменение чувствительности. Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину включает развитие изменений аминокислоты M184I или M184V, близких к активному участку ревертазы вируса. Этот вариант возникает как in vitro, так и у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получавших лечение ламивудинсодержащей антиретровирусной терапией. Мутанты M184V демонстрируют довольно сниженную чувствительность к ламивудину и сниженную репликативную способность вируса in vitro. M184V связывается с 2-кратным увеличением резистентности к абакавиру, но не отвечает за клиническую резистентность к абакавиру. Изоляты, резистентные к абакавиру, могут также демонстрировать сниженную чувствительность к ламивудину. Комбинация абакавир/ламивудин продемонстрировала сниженную чувствительность к вирусам с заменами K65R с или без замены M184V/I и к вирусам с L74V плюс замена M184V/I. Перекрестная резистентность между долутегравиром или абакавиром, или ламивудином и антиретровирусными средствами других классов, например, с ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, маловероятна. Влияние на электрокардиограмму. При применении дозы долутегравира, превышающей терапевтическую дозу примерно в 3 раз, никаких влияний на корректированный интервал QT не наблюдалось. Подобные исследования с абакавиром или ламивудином не проводились.

Таблетка Триумека продемонстрировала биоэквивалентность таблетке долутегравира в качестве монодозы и таблетке с фиксированной дозой абакавира/ламивудина (ABC/3TC FDC), назначаемой отдельно. Это было продемонстрировано в 2-стороннем перекрестном исследовании биоэквивалентности Триумека в одной дозе (натощак) по сравнению с таблеткой долутегравира 1 × 50 мг плюс 1 таблетка × 600 мг абакавира/300 мг ламивудина (натощак) у здоровых добровольцев (n = 66). Влияние пищи с высоким содержанием жиров на Триумек, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, изучалось в подгруппе пациентов в этом исследовании (n = 12). Значения C max и AUC долутегравира в плазме вследствие применения Триумека с пищей с высоким содержанием жиров были соответственно на 37 % и 48 % выше, чем после применения Триумека натощак. Это не считается клинически значимым результатом (см. «Всасывание»). Влияние пищи на содержание абакавира и ламивудина в плазме крови после применения Триумека с пищей с высоким содержанием жиров было очень похожим на ранее полученные результаты влияния пищи при применении ABC/3TC FDC. Эти результаты указывают на то, что Триумек можно применять независимо от приема пищи. Фармакокинетические свойства долутегравира, ламивудина и абакавира описаны ниже. Всасывание. Долутегравир, абакавир и ламивудин быстро всасываются после перорального применения. Абсолютная биодоступность долутегравира не была установлена. Абсолютная биодоступность перорального абакавира и ламивудина у взрослых составляет около 83 % и 80–85 % соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке (t max ) составляет 2–3 часа (после дозы лекарственной формы в виде таблетки), 1,5 часа и 1,0 час для долутегравира, абакавира и ламивудина соответственно. Воздействие долутегравира было обычно схожим у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. У ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов после применения долутегравира в дозе 50 мг 1 раз в сутки равновесные фармакокинетические параметры (среднее геометрическое [% CV]) на основе фармакокинетического анализа популяции составляли: AUC (0-24) - 53,6 (27) мкг·ч/мл, C max - 3,67 (20) мкг/мл и C min - 1,11 (46) мкг/мл. После разовой дозы 600 мг абакавира среднее (CV) C max составляет 4,26 мкг/мл (28 %) и среднее (CV) AUC ¥ составляет 11,95 мкг·ч/мл (21 %). После перорального применения ламивудина в дозе 300 мг 1 раз в сутки в течение 7 суток среднее (CV) равновесное C max составляет 2,04 мкг/мл (26 %) и среднее (CV) AUC 24 составляет 8,87 мкг·ч/мл (21 %). Значения C max и AUC долутегравира в плазме крови вследствие применения Триумека с пищей с высоким содержанием жиров были соответственно на 37 % и 48 % выше, чем после применения Триумека натощак. Для абакавира наблюдалось снижение C max на 23 %, а значения AUC оставались без изменений. Влияние ламивудина было схожим как при применении с пищей, так и при приеме натощак. Эти результаты указывают на то, что Триумек можно применять независимо от приема пищи. Распределение. Видимый объем распределения долутегравира (после перорального применения в виде суспензии, Vd/F) рассчитан на 12,5 л. Внутривенные исследования с абакавиром и ламивудином продемонстрировали средний видимый объем распределения 0,8 и 1,3 л/кг соответственно. Долутегравир имеет высокую степень связывания (> 99 %) с белками плазмы человеческой крови на основе данных in vitro . Связывание долутегравира с белками плазмы не зависит от концентрации долутегравира. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная фракция долутегравира в плазме увеличивается при низких уровнях альбумина в сыворотке (< 35 г/л), который наблюдается у пациентов с умеренными нарушениями печени. Исследования связывания с белками плазмы in vitro указывают, что абакавир связывается только в низко-умеренном диапазоне значений (~ 49 %) с белками плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин производит линейную фармакокинетику в рамках терапевтического диапазона и демонстрирует низкое связывание с белками плазмы in vitro (< 36 %). Долутегравир, абакавир и ламивудин присутствуют в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 ранее не леченных пациентов, находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (по сравнению с несвязанной концентрацией в плазме, и выше IC 50 ). Исследования с абакавиром демонстрируют, что соотношение AUC в спинномозговой жидкости и плазме составляет 30–44 %. Отмеченные значения пиковых концентраций были в 9 раз выше, чем IC 50 абакавира 0,08 мкг/мл, или 0,26 мкМ, при применении абакавира в дозировке 600 мг дважды в сутки. Среднее соотношение между концентрациями ламивудина в спинномозговой жидкости и в сыворотке через 2–4 часа после перорального применения составляло приблизительно 12 %. Уровень проникновения ламивудина в ЦНС и его связь с клинической эффективностью неизвестны. Долутегравир присутствует в половой системе мужчин и женщин. Значения AUC в вагинальной жидкости, ткани шейки матки и вагинальной ткани составляли 6–10 % от соответствующего показателя в плазме в равновесном состоянии. Значения AUC составляли 7 % в сперме и 17 % на слизистой прямой кишки от соответствующего показателя в плазме в равновесном состоянии. Биотрансформация. Долутегравир преимущественно метаболизируется через UGT1A1, в меньшей степени через CYP3A (9,7 % всей примененной дозы в исследовании баланса массы человека). Долутегравир является преобладающим циркулирующим компонентом в плазме; выведение почками неизмененного действующего вещества низкое (< 1 % дозы). 53 % общей пероральной дозы выводится в виде неизмененного вещества с калом. Неизвестно, частично или полностью это происходит через действующее вещество, не всосавшееся, или через выведение желчными путями конъюгата глюкуронида, который может далее распадаться для формирования исходной смеси в просвете кишечника. 23 % общей пероральной дозы выводится с мочой либо в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), либо N-дезалкилирующего метаболита (3,6 % общей дозы), либо метаболита, образованного окислением на бензилкарбинole (3,0 % общей дозы). Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, примерно 2 % полученной дозы выводится почками в виде неизмененного компонента. Первичные пути метаболизма у человека обеспечены алкогольдегидрогеназой и глюкуронидизацией, в результате чего образуются 5’-карбоновая кислота и 5’-глюкуронид, составляющие около 66 % полученной дозы. Эти метаболиты выводятся с мочой. Большая часть ламивудина выводится неизмененной, и лишь незначительная часть подвергается метаболизму. Ламивудин выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Вероятность метаболических взаимодействий других субстанций с ламивудином низка из-за невысокой скорости метаболизма в печени (5–10 %). Лекарственные взаимодействия. In vitro долутегравир не показал прямого или слабого ингибирования (IC 50 > 50 мкM) ферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы UGT1A1 или UGT2B7, или переносчиков P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). In vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека. Выведение. Период полувыведения долутегравира составляет около 14 часов. Общий клиренс (CL/F) составляет приблизительно 1 л/ч у ВИЧ-инфицированных пациентов на основе фармакокинетического анализа популяции. Средний период полувыведения абакавира составляет 1,5 часа. Средний геометрический конечный период полувыведения внутриклеточного действующего вещества карбовир-трифосфата (TP) в равновесной концентрации составляет 20,6 часа. После многократных пероральных доз абакавира (300 мг дважды в сутки) статистически значимого накопления абакавира не отмечено. Элиминация абакавира происходит путем метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно с мочой. Метаболиты и неизмененный абакавир в моче составляют около 83 % полученной дозы абакавира. Остальное выводится с калом. Ожидаемый период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Для пациентов, получающих ламивудин в дозе 300 мг 1 раз в сутки, конечный период полувыведения ламивудина-TP составлял от 16 до 19 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, преимущественно за счет почечного клиренса (> 70 %) благодаря системе транспорта органических катионов. Исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью демонстрируют, что при почечных нарушениях снижается выведение ламивудина. Для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин требуется снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Связь фармакокинетики/фармакодинамики. В рандомизированном исследовании с ранжированием доз у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших долутегравир в виде монотерапии (ING111521), продемонстрировано быстрое и дозозависимое антивирусное действие со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 2,5 log 10 на 11-й день для дозы 50 мг. Антивирусный ответ поддерживался от 3 до 4 суток после последней дозы в группе применения 50 мг. Внутриклеточная фармакокинетика. Среднее геометрическое конечного периода внутриклеточного полураспада карбовир-TP в равновесном состоянии составляет 20,6 часа по сравнению со средним геометрическим периодом полураспада абакавира в плазме 2,6 часа. Конечный период внутриклеточного полураспада ламивудина-TP был продлен до 16–19 суток по сравнению с периодом полураспада ламивудина в плазме 5–7 часов, что свидетельствует об обоснованности дозирования 1 раз в сутки для абакавира и ламивудина. Особые группы пациентов. Печеночная недостаточность. Данные фармакокинетики были получены для долутегравира, абакавира и ламивудина отдельно. Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится через печень. Одна доза 50 мг долутегравира была предоставлена 8 пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлда – Пью) и 8 подобранным здоровым контрольным добровольцам. Хотя общая концентрация в плазме была схожей, наблюдалось 1,5–2-кратное увеличение экспозиции долутегравира у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Какая-либо коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику долутегравира не изучалось. Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по шкале Чайлда – Пью), получавших однократную дозу 600 мг. Результат продемонстрировал среднее увеличение AUC абакавира в 1,89 раза [1,32; 2,70] и периода полувыведения абакавира в 1,58 [1,22; 2,04] раза. Рекомендовать снижение дозы пациентам с легкой печеночной недостаточностью невозможно из-за значительной вариабельности влияния различных экспозиций абакавира. Данные, полученные у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, демонстрируют, что фармакокинетика ламивудина статистически значимо не зависит от нарушения функции печени. На основании данных, полученных для абакавира, Триумек не рекомендуется для пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Почечная недостаточность. Данные фармакокинетики были получены для долутегравира, абакавира и ламивудина отдельно. Лишь незначительная часть действующего вещества долутегравира метаболизируется почками. Исследование фармакокинетики долутегравира проводилось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CLcr) < 30 мл/мин). Никакой клинически значимой разницы в фармакокинетике между пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин) и здоровыми добровольцами отмечено не было. Долутегравир не изучался у пациентов, находящихся на диализе, поскольку разницы во влиянии не ожидалось. Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, примерно 2 % абакавира выводится неизмененным с мочой. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Исследования ламивудина демонстрируют, что концентрации в плазме крови (AUC) увеличиваются у пациентов с нарушением функции почек из-за сниженного клиренса. На основании данных по ламивудину Триумек не рекомендуется для применения пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин. Пациенты пожилого возраста. По результатам популяционного анализа пациентов, инфицированных ВИЧ-1, не выявлено клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику долутегравира. Фармакокинетические данные долутегравира, абакавира и ламивудина в отношении пациентов в возрасте > 65 лет ограничены. Дети. Показано, что фармакокинетика 50 мг долутегравира у 10 ВИЧ-1 инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), ранее леченных антиретровирусными препаратами, была сопоставима по уровню экспозиции с таковой у взрослых, получавших долутегравир в дозе 50 мг 1 раз в сутки. Данные о подростках, получавших суточную дозу 600 мг абакавира и 300 мг ламивудина, пока ограничены. Фармакокинетические показатели сопоставимы с параметрами, регистрировавшимися у взрослых пациентов. Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственное средство. Не существует доказательств клинически значимого влияния полиморфизма ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, на фармакокинетику долутегравира. В метаанализе с использованием фармакогеномных моделей, отобранных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев с генотипами UGT1A1 (n = 7), наблюдалось 32 % снижение клиренса долутегравира и 46 % увеличение AUC по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с генотипами, связанными с нормальным метаболизмом через UGT1A1 (n = 41). Пол. Популяционный анализ фармакокинетики с использованием сводных фармакокинетических данных исследований фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов не выявил никакого клинически значимого влияния пола на применение долутегравира. Не существует доказательств необходимости коррекции дозы долутегравира, абакавира или ламивудина на основании влияния пола на фармакокинетические параметры. Расовая принадлежность. Популяционный анализ фармакокинетики с использованием сводных фармакокинетических данных из исследований фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов не выявил какого-либо клинически значимого влияния расовой принадлежности на экспозицию долутегравира. Фармакокинетика однократной дозы долутегравира у японцев сопоставима с фармакокинетикой у граждан США. Не существует доказательств в пользу необходимости коррекции дозы долутегравира, абакавира или ламивудина на основании влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры. Коинфекция вируса гепатита B или C. Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что коинфекция вируса гепатита C не имеет клинически значимого влияния на экспозицию долутегравира. Фармакокинетические данные в отношении пациентов с коинфекцией вируса гепатита B ограничены (см. раздел «Особенности применения»). Клинические характеристики.

Лечение взрослых и детей в возрасте от 12 лет с массой тела от 40 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Перед началом терапии средствами, содержащими абакавир, необходимо провести проверку всех ВИЧ-инфицированных пациентов на наличие HLA-B*5701 аллеля независимо от расовой принадлежности (см. раздел «Особенности применения»). Абакавир не следует назначать пациентам, которые являются носителями HLA-B*5701 аллеля.

Гиперчувствительность к долутегравиру, абакавиру, ламивудину или к любому вспомогательному веществу препарата. Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, которые являются субстратами переносчика органических катионов (OCT2), включая фампридин (также известный как далфампридин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тришеумек содержит долутегравир, абакавир и ламивудин, поэтому любые взаимодействия, характерные для этих компонентов по отдельности, относятся также и к Тришеумеку. Никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий между долутегравиром, абакавиром и ламивудином не ожидается. Влияние других веществ на фармакокинетику долутегравира, абакавира и ламивудина. Долутегравир выводится преимущественно путем метаболизма UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp и BCRP. Одновременное применение Тришеумека с другими средствами, которые ингибируют UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 и/или P-gp, может увеличить концентрацию долутегравира в плазме крови. Лекарственные средства, которые активируют эти ферменты или переносчики, могут уменьшить концентрацию долутегравира в плазме крови и снизить терапевтический эффект долутегравира (см. таблицу 1). Всасывание долутегравира снижается под действием некоторых антацидных средств (см. таблицу 1). Абакавир метаболизируется ферментами УДФ-глюкуронилтрансферазой (UGT) и алкогольдегидрогеназой; одновременное применение индукторов или ингибиторов фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы или компонентов, выводящихся через алкогольдегидрогеназу, может изменить экспозицию абакавира. Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит через OCT2 и переносчики, элиминирующие лекарственные средства и токсины (MATE1 и MATE2-K). Одновременное применение ламивудина с ингибиторами OCT и MATE может увеличить экспозицию ламивудина. Долутегравир является ингибитором OCT2 и MATE1, однако, учитывая результаты перекрестного исследования, концентрации ламивудина были сходными при сопутствующем применении долутегравира или без него, что указывало на то, что долутегравир не влияет на экспозицию ламивудина in vivo. Абакавир и ламивудин значимо не метаболизируются ферментами CYP. В исследованиях in vitro абакавир не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. Поэтому не ожидается, что лекарственные средства, модулирующие указанные выше переносчики, могут влиять на уровень абакавира в плазме крови. Несмотря на то что абакавир и ламивудин также являются субстратами BCRP и P-gp в исследованиях in vitro, клинические исследования указывают на отсутствие существенных изменений фармакокинетики абакавира при его одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром (ингибиторы BCRP и P-gp), и маловероятно, что ингибиторы этих переносчиков способны изменять фармакокинетику ламивудина, учитывая его высокую биодоступность. В исследованиях in vitro ламивудин является субстратом MATE1, MATE2-K и OCT2. При применении триметоприма (ингибитора указанных выше переносчиков) было отмечено увеличение концентрации ламивудина в плазме крови, однако это взаимодействие не считается клинически значимым, поэтому коррекция дозы ламивудина не рекомендуется. Ламивудин является субстратом переносчика печёночного поглощения OCT1. Ввиду незначительной роли печени в выведении ламивудина лекарственное взаимодействие через ингибирование OCT1 вряд ли является клинически значимым. Влияние долутегравира, абакавира и ламивудина на фармакокинетику других веществ. In vivo долутегравир не влияет на действие мидазолама, являющегося тестером CYP3A4. На основании данных in vitro и/или in vivo не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого главного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (см. «Фармакокинетика»). In vitro долутегравир ингибировал почечные переносчики OCT2 и MATE1. In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE1). In vivo долутегравир способен увеличивать концентрации в плазме лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (например, фампридина (также известного как далфампридин), метформина) (см. таблицу 1 и раздел «Противопоказания»). In vitro долутегравир ингибировал накопление транспортных органических анионов в почках OAT1 и OAT3. Ввиду отсутствия влияния на фармакокинетику in vivo субстрата транспортных органических анионов тенофовира ингибирование OAT1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 in vivo не изучалось. Долутегравир способен увеличивать концентрацию лекарственных средств в плазме крови, секреция которых зависит от OAT3. Абакавир и ламивудин не ингибируют и не индуцируют ферменты CYP (такие как CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6) и демонстрируют отсутствие ингибирования или слабое ингибирование OATP1B3, BCRP, P-gp или MATE2-K. Данные in vitro указывают на то, что ингибирование P-gp и BCRP абакавиром нельзя исключать на уровне кишечника. Ламивудин демонстрирует отсутствие ингибирования или слабое ингибирование переносчиков лекарственных средств MATE1 или OCT3, а абакавир демонстрирует минимальное ингибирование OCT1 и OCT2. Таким образом, не ожидается, что абакавир и ламивудин способны изменять концентрацию в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами этих ферментов или переносчиков. In vitro ламивудин ингибирует OCT1 и OCT2. Несмотря на то что абакавир является ингибитором MATE1, а ламивудин является ингибитором OCT1 и OCT2 in vitro, они имеют низкий потенциал влияния на концентрацию субстратов этих переносчиков в плазме крови при терапевтических уровнях экспозиции (абакавир – до 600 мг, ламивудин – 300 мг). Информация о имеющихся и ожидаемых взаимодействиях с отобранными антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными средствами содержится в таблице 1 (повышение обозначено как «↑», снижение – как «↓», без изменений – как «↔», площадь под кривой концентрация-время – как «AUC», пик концентрации – как «C max », концентрация в конце интервала дозирования – как «Cτ»). Таблица не может считаться исчерпывающей, но является репрезентативной в отношении изучаемых классов. Таблица 1 Взаимодействие с другими лекарственными средствами Лекарственные средства, классифицированные по терапевтическим направлениям Среднее геометрическое изменение при взаимодействии (%) Рекомендации по одновременному применению Антиретровирусные лекарственные средства Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы/ долутегравир Долутегравир ¯ AUC ¯ 71 % C max ¯ 52 % C t ¯ 88 % Этравирин « (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме. Поскольку рекомендованной дозой долутегравира для пациентов, принимающих этравирин без бустированных ингибиторов протеазы, является 50 мг два раза в сутки, Тришеумек не рекомендуется для применения пациентам, принимающим этравирин без одновременного применения с атазанавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром или лопинавиром/ритонавиром (см. далее ниже в таблице). Лопинавир + ритонавир + этравирин/долутегравир Долутегравир « AUC ­ 11 % C max ­ 7 % C t ­ 28 % Лопинавир « Ритонавир « Этравирин « Коррекция дозы не требуется. Дарунавир + ритонавир + этравирин/долутегравир Долутегравир « AUC ¯ 25 % C max ¯ 12 % C t ¯ 36 % Дарунавир « Ритонавир « Этравирин « Коррекция дозы не требуется. Эфавиренц/долутегравир Долутегравир ¯ AUC ¯ 57 % C max ¯ 39 % C t ¯ 75 % Эфавиренц « (исторический контроль) (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Поскольку дозирование долутегравира при одновременном применении с эфавиренцем составляет 50 мг два раза в сутки, одновременное применение с Тришеумеком не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Невирапин/долутегравир Долутегравир ¯ (Не изучали. Ожидается сходное снижение экспозиции, как наблюдалось с эфавиренцем, вызванное индукцией) Одновременное применение с невирапином, которое может снизить концентрацию долутегравира в плазме благодаря индукции ферментов, не изучали. Влияние невирапина на экспозицию долутегравира, вероятно, сходно с влиянием эфавиренца или меньше него. Поскольку дозирование долутегравира при одновременном применении с невирапином составляет 50 мг два раза в сутки, одновременное применение невирапина с Тришеумеком не рекомендуется. Рилпивирин Долутегравир « AUC ­ 12 % C max ­ 13 % Cτ ­ 22 % Рилпивирин « Коррекция дозы не требуется. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Тенофовир Долутегравир « AUC ­ 1 % C max ¯ 3 % Cτ ¯ 8 % Тенофовир « Коррекция дозы не требуется при совместном применении Тришеумека с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Эмтрицитабин, диданозин, ставудин, зидовудин Взаимодействие не изучено. Тришеумек не рекомендуется для применения в сочетании с препаратами, содержащими эмтрицитабин, поскольку как ламивудин (в Тришеумеке), так и эмтрицитабин являются аналогами цитидина (то есть существует риск внутриклеточных взаимодействий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)). Ингибиторы протеазы Атазанавир/долутегравир Долутегравир ­ AUC ­ 91 % C max ­ 50 % C t ­ 180 % Атазанавир « (исторический контроль) (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) Коррекция дозы не требуется. Атазанавир + ритонавир/ долутегравир Долутегравир ­ AUC ­ 62 % C max ­ 34 % C t ­ 121 % Атазанавир « Ритонавир « Коррекция дозы не требуется. Типранавир + ритонавир/ долутегравир Долутегравир ¯ AUC ¯ 59 % C max ¯ 47 % C t ¯ 76 % Типранавир « Ритонавир « (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Поскольку рекомендованное дозирование долутегравира при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром составляет 50 мг два раза в сутки, одновременное применение этих средств с Тришеумеком не рекомендуется. Фосампренавир + ритонавир/ долутегравир Долутегравир ¯ AUC ¯ 35 % C max ¯ 24 % C t ¯ 49 % Фосампренавир « Ритонавир « (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Фосампренавир/ритонавир снижает концентрацию долутегравира, но, ввиду ограниченных данных, они не привели к снижению эффективности в исследованиях фазы III. Коррекция дозы не обязательна. Лопинавир + ритонавир/ долутегравир Долутегравир « AUC ¯ 4 % C max « 0 % C 24 ¯ 6 % Лопинавир « Ритонавир « Коррекция дозы не требуется. Дарунавир + ритонавир/ долутегравир Долутегравир ¯ AUC ¯ 22 % C max ¯ 11 % C t ¯ 38 % Дарунавир « Ритонавир « (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Коррекция дозы не требуется. Другие противовирусные препараты Телапревир Долутегравир ­ AUC ­ 25 % C max ­ 19 % Cτ ­ 37 % Телапревир « (исторический контроль) (ингибирование фермента CYP3A) Коррекция дозы не требуется. Даклатасвир/долутегравир Долутегравир « AUC ­ 33 % C max ­ 29 % C t ­ 45 % Даклатасвир « Даклатасвир существенно не изменяет концентрацию долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрацию даклатасвира в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы. Противоинфекционные средства Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/абакавир Взаимодействие не изучали. Коррекция дозы Тришеумека не требуется, кроме пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Триметоприм/ сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/ламивудин (160 мг/800 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней/300 мг, однократная доза) Ламивудин AUC ­ 43 % C max ­ 7 % Триметоприм AUC « Сульфаметоксазол AUC « (ингибирование транспорта органических катионов) Антимикобактериальные средства Рифампицин/долутегравир Долутегравир ¯ AUC ¯ 54 % C max ¯ 43 % C t ¯ 72 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Поскольку дозирование долутегравира при одновременном применении с рифампицином составляет 50 мг два раза в сутки, одновременное применение рифампицина с Тришеумеком не рекомендуется. Рифабутин Долутегравир « AUC ¯ 5 % C max ­ 16 % Cτ ¯ 30 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Коррекция дозы не требуется. Противоэпилептические средства Карбамазепин/долутегравир Долутегравир ¯ AUC ¯ 49 % C max ¯ 33 % C t ¯ 73 % Поскольку рекомендованной дозой долутегравира является 50 мг два раза в сутки при совместном применении с карбамазепином, не рекомендуется применение Тришеумека пациентам, находящимся на лечении карбамазепином. Фенобарбитал/долутегравир Фенитоин/долутегравир Окскарбазепин/долутегравир Долутегравир ¯ (взаимодействие не изучено, снижение ожидается вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, сходное с наблюдаемым при применении с карбамазепином) Поскольку рекомендованной дозой долутегравира является 50 мг два раза в сутки при совместном применении с этими метаболическими индукторами, не рекомендуется применение Тришеумека пациентам, находящимся на лечении этими метаболическими индукторами. Блокаторы калиевых каналов Фампридин (также известный как далфампридин) Фампридин ↑ (Взаимодействие не изучено. Потенциальное увеличение вследствие ингибирования переносчика OCT2) Противопоказано одновременное применение Тришеумека и фампридина из-за потенциальной угрозы для жизни, вызванной высокой концентрацией фампридина (см. раздел «Противопоказания») Антигистаминные средства (блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов) Ранитидин Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Коррекция дозы не требуется. Циметидин Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Коррекция дозы не требуется. Цитотоксические средства Кладрибин/ламивудин Взаимодействие не изучено. In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при комбинации в клинических условиях. Некоторые клинические результаты также свидетельствуют о возможном взаимодействии между ламивудином и кладрибином. Одновременное применение Тришеумека с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Опиоидные средства Метадон/абакавир (40–90 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней/600 мг однократная доза, затем 600 мг два раза в сутки в течение 14 дней) Абакавир AUC « C max ¯ 35 % Метадон CL/F ­ 22 % Коррекция дозы метадона, вероятно, не требуется для большинства пациентов; в отдельных случаях может потребоваться повторное титрование метадона. Ретиноидные средства Ретиноидные смеси (например, изотретиноин) Взаимодействие не изучено. Возможно взаимодействие ввиду общего пути выведения через алкогольдегидрогеназу (абакавирсодержащий компонент). Рекомендация коррекции дозы невозможна из-за недостаточности доказательной базы. Прочее Этанол Этанол/долутегравир Этанол/ламивудин Взаимодействие не изучено (ингибирование алкогольдегидрогеназы). Коррекция дозы не требуется. Этанол/абакавир (0,7 г/кг, однократная доза/ 600 мг, однократная доза) Абакавир AUC ­ 41 % Этанол AUC « Раствор сорбита Раствор сорбита (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) Разовая доза ламивудина 300 мг Ламивудин: AUC ¯ 14 %; 32 %; 36 % C max ¯ 28 %; 52 %; 55 % По возможности следует избегать длительного применения ламивудина с лекарственными средствами, содержащими сорбит, или рассмотреть более частый мониторинг вирусной нагрузки ВГВ, когда одновременного длительного применения невозможно избежать. Антацидные средства и пищевые добавки Магний/алюминийсодержащие антацидные средства/долутегравир Долутегравир ¯ AUC ¯ 74 % C max ¯ 72 % (связывание с поливалентными ионами) Прием магний/алюминийсодержащих антацидных средств должен быть разделен во времени с применением Тришеумека (минимум 2 часа после или 6 часов до приема). Добавки кальция/долутегравир Долутегравир ¯ AUC ¯ 39 % C max ¯ 37 % C 24 ¯ 39 % (связывание с поливалентными ионами) Прием добавок кальция, железа или мультивитаминов должен быть разделен во времени с применением Тришеумека (минимум 2 часа после или 6 часов до приема). Добавки железа/долутегравир Долутегравир ¯ AUC ¯ 54 % C max ¯ 57 % C 24 ¯ 56 % (связывание с поливалентными ионами) Мультивитамины/долутегравир Долутегравир ¯ AUC ¯ 33 % C max ¯ 35 % C 24 ¯ 32 % Кортикостероиды Преднизон Долутегравир « AUC ­ 11 % C max ­ 6 % Cτ ­ 17 % Коррекция дозы не требуется. Сахароснижающие средства Метформин/долутегравир Метформин ­ Долутегравир « При совместном применении с 50 мг долутегравира в сутки: метформин AUC ­ 79 % C max ­ 66 % При совместном применении с 50 мг долутегравира 2 раза в сутки: метформин AUC ­ 145 % C max ­ 111 % Следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при его совместном применении с долутегравиром, поскольку при повышенной концентрации метформина существует повышенный риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»). Лекарственные средства из растительного сырья Зверобой/долутегравир Долутегравир ¯ (не изучали. Снижение ожидается вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, сходное с наблюдаемым при применении с карбамазепином) Поскольку рекомендованной дозой долутегравира является 50 мг два раза в сутки при совместном применении с зверобоем, лечение Тришеумеком не рекомендуется. Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол (EE) и норэлгестромин (NGMN)/долутегравир Влияние долутегравира: EE « AUC ­ 3 % C max ¯ 1 % Влияние долутегравира: NGMN « AUC ¯ 2 % C max ¯ 11 % Долутегравир не влиял на фармакодинамику лютеинизирующего гормона (LH), фолликулостимулирующего гормона (FSH) и прогестерона. При одновременном применении с пероральными противозачаточными средствами коррекция дозы Тришеумека не требуется.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Передача ВИЧ. Несмотря на то, что эффективное применение антиретровирусной терапии значительно снизило риск передачи вирусов половым путём, окончательно риски нельзя исключить. Меры по предотвращению передачи вируса следует принимать с учётом национального регуляторного законодательства. Реакции гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). Применение абакавира и долутегравира связано с риском развития реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»), которые характеризуются общими симптомами, такими как лихорадка и/или сыпь, и симптомами, свидетельствующими о полиорганном поражении. Клинически невозможно определить, вызывают ли абакавир и долутегравир в составе Триумека реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности чаще наблюдались при применении абакавира, некоторые из них были угрожающими для жизни и иногда имели летальный исход, если пациентам не оказывалась надлежащая помощь. Риск развития реакций гиперчувствительности высок у пациентов, которые имели положительные результаты исследования на наличие аллеля HLA-B*5701. Однако у пациентов, не являющихся носителями этого аллеля, реакции гиперчувствительности на абакавир наблюдались, но с низкой частотой. Таким образом, необходимо соблюдать следующие правила: - Статус HLA-B*5701 необходимо всегда документировать до начала терапии. - Терапию Триумеком не следует назначать пациентам с положительным статусом HLA-B*5701 или отрицательным статусом HLA-B*5701 при подозрении на реакции гиперчувствительности на абакавир в предыдущей терапевтической схеме с применением абакавира. - Лечение Триумеком необходимо прекратить немедленно , даже при отсутствии аллеля HLA-B*5701, в случае подозрения на реакцию гиперчувствительности. Задержка с немедленным прекращением терапии Триумеком после начала реакции гиперчувствительности может привести к прогрессированию реакции и угрозе жизни пациента. Рекомендуется мониторинг клинического статуса, включая аминотрансферазы печени и билирубин. - После прекращения лечения Триумеком по причине подозреваемой реакции гиперчувствительности лечение Триумеком или любым другим лекарственным средством, содержащим абакавир или долутегравир, никогда нельзя возобновлять . - Повторная терапия средствами, содержащими абакавир, после подозреваемой реакции гиперчувствительности может привести к возобновлению симптомов в течение нескольких часов. Такие рецидивы обычно более тяжелые, чем при предыдущем лечении, и могут включать приступы угрожающей для жизни артериальной гипотензии и летальные случаи. - Чтобы избежать повторного лечения абакавиром и долутегравиром, пациенты, у которых подозревались реакции гиперчувствительности, должны получить инструкции по утилизации остатков таблеток Триумека. - Пациентов необходимо проинформировать о необходимости ознакомления с инструкцией и «Предупреждающей картой», которую следует достать из упаковки препарата и постоянно носить с собой. Клиническая картина реакций гиперчувствительности. О реакциях гиперчувствительности сообщалось у < 1 % пациентов, получавших лечение долутегравиром в клинических исследованиях, и эти реакции характеризовались сыпью, системными нарушениями и иногда дисфункцией органов, включая тяжелые гепатобилиарные реакции. Реакции гиперчувствительности вследствие применения абакавира получили соответствующую оценку в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного наблюдения. Симптомы, которые обычно появляются в первые шесть недель (медиана времени до возникновения 11 суток) от начала лечения абакавиром, также могут возникать в любое время в ходе лечения. Почти все реакции гиперчувствительности, возникающие вследствие применения абакавира, включают лихорадку и/или сыпь. Другие признаки и симптомы, наблюдавшиеся как составляющая реакции гиперчувствительности вследствие применения абакавира, подробно описаны в разделе «Побочные реакции», включая респираторные и желудочно-кишечные симптомы. Важно понимать, что такие симптомы могут привести к ошибочной интерпретации реакций гиперчувствительности как проявления респираторного заболевания (пневмония, бронхит, фарингит) или гастроэнтерита. Симптомы, связанные с реакциями гиперчувствительности, могут усугубляться при продолжении лечения и могут быть угрожающими для жизни пациента . Эти симптомы, как правило, исчезают после прекращения применения абакавира. В редких случаях пациенты, прекратившие принимать абакавир по причинам, отличным от симптомов гиперчувствительности, также испытывали угрожающие для жизни реакции в течение нескольких часов после возобновления лечения абакавиром (см. раздел «Побочные реакции»). Возобновление приема абакавира у таких пациентов должно происходить при условии возможности оказания неотложной медицинской помощи.

Лактоацидоз. При применении аналогов нуклеозидов наблюдался лактоацидоз, который обычно ассоциировался с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боль в животе), общую слабость, потерю аппетита, снижение массы тела, респираторные симптомы (учащённое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая моторную слабость). Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может быть связан с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Лактоацидоз, как правило, возникает после нескольких месяцев лечения. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при симптоматической гиперлактатемии и метаболическом ацидозе/лактоацидозе, прогрессирующей гепатомегалии или быстро повышающихся уровнях аминотрансфераз. Необходимо с осторожностью назначать аналоги нуклеозидов любому пациенту (в том числе женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболевания печени и стеатоза печени (включая некоторые лекарственные средства и алкоголь). Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита C, которые получали лечение альфа-интерфероном и рибавирином, могут иметь определённый риск. Пациенты групп повышенного риска нуждаются в тщательном мониторинге.

Масса тела и параметры метаболизма. Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии. Влиять на указанные уровни могут также контроль болезни и изменение образа жизни. Относительно увеличения массы тела и уровня липидов в некоторых случаях есть подтверждение влияния лечения, тогда как увеличение массы тела такого подтверждения не имеет. Мониторинг уровней липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утверждёнными протоколами лечения ВИЧ. Лечение нарушений липидов следует проводить по клиническим показаниям.

Заболевания печени. Безопасность и эффективность применения Триумека пациентам с тяжёлыми заболеваниями печени не оценивались. Триумек не рекомендуется применять пациентам с умеренной или тяжёлой степенью печёночной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с нарушениями функции печени, наблюдавшимися ещё до начала лечения, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту возникновения нарушений печени в ходе применения комбинированной антиретровирусной терапии и подлежат мониторингу в соответствии со стандартной практикой. При прогрессировании заболеваний печени следует рассмотреть вопрос о частичном или полном прекращении лечения.

Пациенты с хроническим гепатитом B или C. Пациенты с хроническим гепатитом B или C, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют риск тяжёлых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. При назначении сопутствующей противовирусной терапии против гепатита B или C следует учесть соответствующую инструкцию по медицинскому применению этих лекарственных средств. Триумек включает ламивудин, который является компонентом лечения гепатита B. Абакавир и долутегравир такого действия не оказывают. Монотерапия ламивудином обычно не считается достаточным средством лечения гепатита B, поскольку риск развития резистентности к гепатиту B высок. При применении Триумека пациентам, коинфицированным гепатитом B, следует назначить дополнительную противовирусную терапию. Следует пользоваться соответствующими инструкциями по медицинскому применению. В случае прекращения применения Триумека пациентам, коинфицированным вирусом гепатита B, рекомендуется проводить периодический контроль как печёночных проб, так и маркеров репликации вируса гепатита B, поскольку отказ от применения ламивудина может привести к обострению гепатита.

Синдром восстановления иммунного ответа. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на время введения комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители, которая может вызвать серьёзные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев с начала назначения комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (часто известная под названием PCP). Любые симптомы воспаления необходимо оценить и провести лечение, когда это необходимо. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались в условиях восстановления иммунного ответа; однако ожидаемое время до начала заболевания имело большую вариабельность, и поэтому эти явления могут возникать через много месяцев после начала лечения. Повышение уровней печёночных проб согласуется с синдромом восстановления иммунного ответа, наблюдавшимся у некоторых пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B и/или C до начала лечения долутегравиром. У пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B и/или C, рекомендуется контролировать уровни печёночных проб (см. «Пациенты с хроническим гепатитом B или C» и раздел «Побочные реакции»).

Нарушение функций митохондрий. Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать нарушения функций митохондрий различной степени, которые особенно выражены при совместном применении со ставудином, диданозином и зидовудином. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов в internal утробный и/или постнатальный период, главным образом это касалось режимов лечения, включавших зидовудин. Основные побочные реакции, о которых были сообщения, — это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были транзиторными. Были редкие сообщения о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, до сих пор неизвестно. Такие нарушения необходимо учитывать в отношении каждого ребёнка, подвергшегося воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов в internal утробный период и имеющего тяжёлые клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические. Эти данные не влияют на современные национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Сердечно-сосудистые заболевания. Хотя имеющиеся данные клинических и обсервационных эпидемиологических исследований с абакавиром показывают противоречивые результаты, некоторые исследования свидетельствуют о повышенном риске сердечно-сосудистых заболеваний (в том числе инфаркта миокарда) у пациентов, получавших абакавир. Таким образом, при назначении Триумека необходимо принять меры предосторожности , чтобы минимизировать все факторы риска (такие как курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия ). Кроме того, при лечении пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний следует рассмотреть альтернативную схему лечения вместо схемы, содержащей абакавир.

Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжёлую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), были сообщения о случаях остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить, что при появлении у них боли в суставах, ригидности суставов или затруднений при движении им следует обратиться за консультацией к врачу.

Инфекции, вызванные условно-патогенными организмами. Пациенты должны осознавать, что Триумек или другие антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и у них могут развиваться инфекции, вызванные условно-патогенными организмами, и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения этих заболеваний, связанных с ВИЧ.

Резистентность к препарату. Поскольку рекомендуемая для пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки, применение препарата Триумек не рекомендовано пациентам с резистентностью к ингибитору интегразы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Поскольку рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки, одновременное применение Триумека с эфавирензом, невирапином, рифампицином, типранавиром/ритонавиром, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, этравирином (без бустированных ингибиторов протеазы) и зверобоем не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Триумек не следует назначать вместе с поливалентными катионсодержащими антацидными средствами. Триумек рекомендуется применять за 2 часа до или через 6 часов после применения этих средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Триумек рекомендуется применять за 2 часа до или через 6 часов после применения препаратов кальция или железосодержащих пищевых добавок (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Долутегравир повышает концентрацию метформина. Врачу следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного с долутегравиром лечения для поддержания гликемического контроля (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Комбинация этих лекарственных средств может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45–59 мл мл/мин), также рекомендуется особое внимание. Врачу следует особо рассмотреть вопрос о снижении дозы метформина. Комбинация ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Триумек не рекомендуется применять с любыми лекарственными средствами, содержащими долутегравир, абакавир, ламивудин или эмтрицитабин.

Женщины детородного возраста Женщины детородного возраста перед применением препарата Триумек должны пройти тест на беременность. Женщин детородного возраста, принимающих препарат Триумек, следует предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции. Беременность. В исследовании рождаемости в Ботсване было зарегистрировано 5 случаев дефекта нервной трубки на 1683 (0,3 %) роженицы, которые с момента зачатия придерживались схемы лечения, содержащей долутегравир (компонент Триумека), по сравнению с 15 случаями на 14 792 (0,1 %) роженицы, которые с момента зачатия придерживались схемы лечения, не содержащей долутегравира (разница распространенности 0,20 %; 95 % ДИ 0,01−0,59). В этом же исследовании один из новорожденных на 3840 (0,03 %) рожениц, принимавших долутегравир во время беременности, имел дефект нервной трубки, по сравнению с тремя случаями на 5952 рожениц, придерживавшихся схемы лечения, не содержащей долутегравира. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется в пределах 0,5−1 случая на 1000 новорожденных (0,05−0,1 %). Поскольку дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель развития плода (в этот период формируются нервные трубки), такой потенциальный риск касается женщин, принимавших долутегравир на момент зачатия и на ранних сроках беременности. Из-за потенциального риска возникновения дефектов нервной трубки, связанного с долутегравиром, при планировании беременности или подтверждении первого триместра беременности во время лечения Триумеком следует оценить пользу и риски приема Триумека и рассмотреть переход на другие антиретровирусные схемы лечения. Более 1000 результатов воздействия долутегравира на беременных во втором и третьем триместрах свидетельствуют об отсутствии повышенного риска неблагоприятных исходов родов. Триумек можно применять во втором и третьем триместрах беременности только в случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода. В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравира на животных не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие плода, в том числе возникновения дефектов нервной трубки. Долутегравир проникает через плаценту у человека. У беременных, инфицированных ВИЧ, медиана концентрации долутегравира в пуповине плода была примерно в 1,3 раза больше по сравнению с концентрацией в плазме периферической крови матери. Недостаточно информации о влиянии долутегравира на новорожденных. Согласно информации о умеренном количестве беременных женщин, самостоятельно принимавших комбинацию абакавира и ламивудина, мальформационная токсичность не выявлена (более чем 400 результатов после применения в первом триместре). В случае применения ламивудина большое количество данных (более чем 3000 результатов после применения в первом триместре) не указывает на мальформационную токсичность. Умеренный объем данных (более чем 600 результатов после применения в первом триместре) также не свидетельствует о мальформационной токсичности абакавира. Абакавир и ламивудин способны подавлять клеточную репликацию ДНК, а абакавир проявил канцерогенность в исследованиях на животных. Клиническая значимость полученных результатов неизвестна. У пациенток, коинфицированных гепатитом B, получавших лечение ламивудинсодержащим препаратом, таким как Триумек, и впоследствии забеременевших, следует учитывать возможность рецидива гепатита в случае прекращения приема ламивудина. Дисфункция митохондрий. Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов продемонстрировали in vitro и in vivo различные уровни поражения митохондрий. Сообщалось о дисфункции митохондрий у ВИЧ-негативных младенцев, получавших аналоги нуклеозидов in utero и/или после рождения (см. раздел «Особенности применения»). Грудное вскармливание. Долутегравир экскретируется в грудное молоко человека в небольших количествах (среднее соотношение долутегравира в грудном молоке и плазме матери составляет 0,033). Недостаточно информации о влиянии долутегравира на новорожденных/младенцев. Абакавир и его метаболиты экскретируются в молоко лактирующих крыс. Абакавир также экскретируется в грудное молоко человека. На основании исследований более чем 200 пар матерей и младенцев, проходящих лечение по поводу ВИЧ, концентрации ламивудина в сыворотке крови младенцев, которых кормят грудью женщины, получающие лечение от ВИЧ-инфекции, очень низкие (< 4 % от уровней концентраций в сыворотке крови кормящих матерей) и прогрессивно снижаются до неопределяемых уровней, когда младенец достигает 24 недель от рождения. Нет данных о безопасности применения абакавира и ламивудина детям до 3 месяцев. ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью младенцев ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ. Репродуктивная функция. Нет данных о влиянии долутегравира, абакавира или ламивудина на репродуктивную функцию мужчин или женщин. Исследования на животных не продемонстрировали влияния долутегравира, абакавира или ламивудина на репродуктивную функцию самцов и самок.

Пациентов следует проинформировать о случаях головокружения в ходе применения долутегравира. Следует учитывать клинический статус пациента и профиль побочных эффектов Триумека при оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Терапию должен назначать специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Дозирование. Взрослые и дети с массой тела от 40 кг. Рекомендуемая доза Триумека для взрослых и детей составляет одну таблетку 1 раз в сутки. Триумек не следует назначать взрослым и детям с массой тела менее 40 кг, потому что таблетка содержит фиксированную терапевтическую дозу, которую нельзя уменьшить. Триумек является лекарственным средством в виде таблеток с фиксированной дозой, которое не рекомендуется назначать пациентам, нуждающимся в коррекции дозы. В случае необходимости прекращения приёма или коррекции дозы одного из действующих веществ данного лекарственного средства специалист может применить отдельные препараты долутегравира, абакавира или ламивудина. В таком случае врач должен руководствоваться инструкцией по медицинскому применению каждого из этих лекарственных средств. Пропущенные дозы. Пропущенную дозу Триумека можно принять за 4 часа до установленного времени применения следующей дозы. Если до применения следующей дозы меньше 4 часов, пропущенную дозу принимать не следует, нужно продолжить обычный режим применения. Пациенты пожилого возраста. Данные о применении долутегравира, абакавира и ламивудина пациентам в возрасте от 65 лет ограничены. Отсутствуют данные о том, что пациентам пожилого возраста требуется дозирование, отличное от дозирования, назначаемого взрослым пациентам более молодого возраста (см. раздел «Фармакологические свойства»). Этой возрастной группе рекомендуется специальный уход ввиду возрастных изменений, таких как снижение функции почек и изменение гематологических параметров. Нарушение функции почек. Триумек не рекомендован для применения пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин (см. раздел «Фармакологические свойства»). Нарушение функции печени. Абакавир метаболизируется главным образом в печени. Нет клинических данных о пациентах с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью, поэтому применение Триумека не рекомендуется, кроме случаев особой необходимости. Детальное наблюдение требуется за пациентами с легкой степенью печёночной недостаточности (индекс Чайлд – Пью – 5–6), включая мониторинг уровней абакавира в плазме крови пациентов при необходимости (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Способ применения. Пероральное применение. Триумек можно принимать независимо от приёма пищи (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Особых симптомов или признаков острой передозировки долутегравира, абакавира или ламивудина, кроме тех, что указаны в перечне побочных реакций, не установлено. Дальнейшее лечение должно быть клинически обоснованным или рекомендованным национальным центром по отравлениям, где это возможно. Специфического антидота для лечения передозировки Триумека не существует. При передозировке пациенты должны получить соответствующее лечение, если это необходимо, с надлежащим контролем. Поскольку ламивудин может выводиться путем диализа, для лечения передозировки можно использовать продолжительный гемодиализ, хотя последнее не исследовано. Неизвестно, может ли абакавир выводиться путем перитонеального диализа или гемодиализа. Поскольку долутегравир обладает высокой степенью связывания с белками плазмы, маловероятно, что он будет существенно удаляться во время диализа.

Краткий обзор профиля безопасности. Клинические данные по безопасности Трийвека в настоящее время ограничены. Нежелательными реакциями, о которых сообщалось наиболее часто и которые возможно или вероятно были связаны с долутегравиром и абакавиром/ламивудином (из клинических исследований IIb–IIIb фаз были собраны данные о 679 пациентах, принимавших комбинации долутегравира, абакавира и ламивудина и не получавших ранее антиретровирусных препаратов), были тошнота (12 %), бессонница (7 %), головокружение (6 %) и головная боль (6 %). Многие нежелательные реакции (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, заторможенность, высыпания), приведённые в таблице 2, возникают часто у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациенты с любыми из этих симптомов должны быть тщательно обследованы на предмет гиперчувствительности к абакавиру (см. раздел «Особенности применения»). Известны очень редкие случаи мультиформной эритемы, синдрома Стивенса – Джонсона или токсического эпидермального некролиза, когда реакции гиперчувствительности к абакавиру не удавалось исключить. В таких случаях применение лекарственных средств, содержащих абакавир, должно быть навсегда прекращено. Наиболее тяжелой нежелательной реакцией, которая, вероятно, могла быть связана с применением долутегравира и абакавира/ламивудина и наблюдалась у отдельных пациентов, была реакция гиперчувствительности, включавшая высыпания и тяжелые поражения печени (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций» в этом разделе). Нежелательные реакции, считающиеся как минимум связанными с лечением компонентами Трийвека по данным клинических исследований и пострегистрационного применения, указаны в таблице 2 и классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения. Частота возникновения определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении комбинации долутегравир + абакавир/ламивудин, при анализе сводных данных из клинических исследований фаз IIb–IIIb в целом соответствуют профилям нежелательных реакций для отдельных компонентов: долутегравира, абакавира и ламивудина. Различий в тяжести любых нежелательных реакций при применении комбинации и отдельных компонентов не было. Таблица 2 Резюме нежелательных реакций, связанных с комбинацией долутегравир + абакавир/ламивудин, в анализе сводных данных, полученных в ходе клинических испытаний фаз IIb–IIIb или пострегистрационного применения, и нежелательных реакций на долутегравир, абакавир и ламивудин из клинических исследований и в ходе пострегистрационного применения при их применении с другими антиретровирусными средствами Частота Нежелательная реакция Со стороны системы крови и лимфатической системы Нечасто Нейтропения 1, анемия 1, тромбоцитопения 1 Очень редко Истинная эритроцитарная аплазия 1 Со стороны иммунной системы Часто Гиперчувствительность (см. раздел «Особенности применения») Нечасто Синдром восстановления иммунного ответа (см. раздел «Особенности применения») Со стороны метаболизма и питания Часто Анорексия 1 Нечасто Гипертриглицеридемия, гипергликемия Очень редко Лактоацидоз 1 Со стороны психики Очень часто Бессонница Часто Необычные сновидения, депрессия, тревога 1, ночные кошмары, нарушения сна Нечасто Суицидальные мысли или попытки (особенно у пациентов с депрессией или психическими заболеваниями в анамнезе) Со стороны нервной системы Очень часто Головная боль Часто Головокружение, сонливость, заторможенность 1 Очень редко Периферическая невропатия 1, парестезия 1 Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Часто Кашель 1, назальные симптомы 1 Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота, диарея Часто Рвота, метеоризм, боль в животе, боль в верхней части живота, вздутие живота, ощущение дискомфорта в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия Редко Панкреатит 1 Со стороны гепатобилиарной системы Нечасто Гепатит Редко Острая печеночная недостаточность Со стороны кожи и подкожных тканей Часто Высыпания, зуд, алопеция 1 Очень редко Мультиформная эритема 1, синдром Стивенса – Джонсона 1, токсический эпидермальный некролиз 1 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Часто Артралгия 1, поражения мышц 1 (включая миалгию 1) Редко Рабдомиолиз 1 Общие расстройства Очень часто общая слабость Часто астения, лихорадка 1, недомогание 1 Лабораторные данные Часто Повышение уровней КФК, повышение уровней АЛТ/АСТ, увеличение массы тела Редко Повышение уровней амилазы 1 1 Данная нежелательная реакция не была выявлена в клинических исследованиях фазы III для Трийвека (долутегравир + абакавир/ламивудин) или долутегравира, но была получена в клинических исследованиях или в пострегистрационном периоде для долутегравира, абакавира или ламивудина при применении с другими антиретровирусными средствами или в пострегистрационный период после применения Трийвека. Описание отдельных нежелательных реакций. Реакции гиперчувствительности. Абакавир и долутегравир связаны с риском развития реакций гиперчувствительности, которые чаще всего наблюдались при применении абакавира. Реакции гиперчувствительности для каждого из этих препаратов (описанные ниже) имеют некоторые общие черты, такие как лихорадка и/или высыпания с другими симптомами, свидетельствующими о вовлечении многих органов. Время до начала реакций, связанных с абакавиром и долутегравиром, обычно составляло 10–14 суток, хотя реакции вследствие применения абакавира могут развиться в любой момент в ходе лечения. Лечение Трийвеком следует немедленно прекратить, если реакции гиперчувствительности нельзя исключить на основании клинических данных. Терапию Трийвеком или другими препаратами, содержащими абакавир и долутегравир, нельзя возобновлять позднее. Подробную информацию по ведению пациентов в случае возникновения подозрения на реакцию гиперчувствительности к Трийвеку см. в разделе «Особенности применения». Гиперчувствительность к долутегравиру. Симптомы включали высыпания, системные изменения и иногда дисфункцию органов, в том числе тяжелые реакции со стороны печени. Гиперчувствительность к абакавиру. Признаки и симптомы этой реакции гиперчувствительности перечислены ниже. Они были выявлены в клинических исследованиях или в ходе пострегистрационного применения. Если о признаках и симптомах гиперчувствительности сообщалось как минимум не менее чем у 10 % пациентов, эти проявления выделены жирным шрифтом. Почти все пациенты, у которых развиваются реакции гиперчувствительности, имели лихорадку и/или высыпания (обычно макулопапулезные или в виде крапивницы) как часть этого синдрома, однако реакции возникали и без высыпаний или лихорадки. Другие ключевые признаки включают желудочно-кишечные, респираторные или системные симптомы, такие как заторможенность и недомогание (таблица 3). Таблица 3 Со стороны кожи Высыпания (обычно макулопапулезные или в виде крапивницы) Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота, рвота, диарея, боль в животе, язвы слизистой оболочки ротовой полости Со стороны дыхательной системы Диспноэ, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность Прочие Лихорадка, заторможенность, недомогание, отек, лимфаденопатия, гипотензия, конъюнктивит, анафилактическая реакция Со стороны психики/нервной системы Головная боль, парестезия Со стороны системы крови и лимфатической системы Лимфопения Со стороны гепатобилиарной системы Повышение уровней печеночных проб, гепатит, печеночная недостаточность Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Миалгия, редко миолиз, артралгия, повышенные уровни креатинфосфокиназы Со стороны почек и мочевыводящих путей Повышенный уровень креатинина, почечная недостаточность Симптомы, связанные с реакциями гиперчувствительности, могут усугубиться с продолжением лечения, угрожать жизни пациента и в редких случаях быть летальными. Возобновление приема абакавира после реакций гиперчувствительности может привести к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Такие рецидивы реакций гиперчувствительности обычно более тяжелые, чем в начале лечения, и могут включать приступы угрожающей жизни артериальной гипотензии и летальные случаи. Подобные реакции также возникают нечасто после повторного применения абакавира у пациентов, которые имели только один из ключевых симптомов гиперчувствительности (см. выше) до прекращения применения абакавира; и очень редко наблюдались у пациентов, которые вновь начали лечение без предшествующих симптомов гиперчувствительности (то есть пациенты ранее демонстрировали надлежащую переносимость абакавира). Лактоацидоз. Сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда летальных, как правило связанных с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, при применении аналогов нуклеозидов (см. раздел «Особенности применения»). Параметры метаболизма. Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»). Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, в том числе у пациентов с общепринятыми факторами риска, ВИЧ-заболеванием на поздней стадии или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»). Синдром восстановления иммунного ответа. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент введения комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались в условиях восстановления иммунного ответа; однако время до начала заболевания было варьирующим и эти явления могут возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Изменения в лабораторных показателях. Увеличение количества креатинина в сыворотке крови выявляли в течение первой недели применения долутегравира, и этот показатель оставался стабильным в течение 96 недель. В исследовании SINGLE среднее отклонение от исходного уровня на 12,6 мкмоль/л наблюдалось через 96 недель после лечения. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации. Также сообщалось о бессимптомном повышении уровней креатининфосфокиназы (КФК), преимущественно связанном с физическими нагрузками при применении долутегравира. Коинфекция вирусом гепатита B или C. В исследования фазы III включали пациентов с гепатитом B и/или C, получавших долутегравир, при условии, что исходные значения печеночных проб не превышали верхнюю границу нормы в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B и/или C, был подобен таковому у пациентов без коинфекции вирусом гепатита B или C, несмотря на то, что уровни АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с коинфекцией вирусом гепатита B и/или C для всех групп лечения. Дети. Данные клинических исследований о применении Трийвека детям отсутствуют. С участием детей в возрасте от 12 до 17 лет исследовали отдельные компоненты этого лекарственного средства. Ввиду ограниченного количества имеющихся данных о применении только долутегравира в комбинации с другими антиретровирусными средствами для лечения пациентов детского возраста от 12 до 17 лет не было выявлено дополнительных типов нежелательных реакций, кроме тех, что наблюдались у взрослых пациентов. Монопрепараты абакавира и ламивудина исследовали отдельно и в нуклеозидной комбинации, в сочетании с антиретровирусной терапией для лечения двух групп ВИЧ-инфицированных детей, не получавших ранее антиретровирусную терапию, и получавших это лечение (данные на основе применения абакавира и ламивудина младенцам в возрасте до 3 месяцев ограничены). Не сообщалось о дополнительных типах нежелательных реакций, за исключением тех, что наблюдались у взрослых пациентов. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях. Сообщения о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Держать флакон плотно закрытым. Не вынимать поглотитель влаги из флакона. Хранить в месте, недоступном для детей.

По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и осушитель из силикагеля в непрозрачных белых флаконах из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовыми крышками, имеющими защиту от открывания детьми, с полиэтиленовой защитной пленкой. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

Делфарм Познань С.А., Польша / Delpharm Poznan S. A., Poland. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. 189, ул. Грюнвальдская, 60-322 Познань, Польша / 189 Grunwaldzka str., 60-322 Poznan, Poland. Представитель заявителя. ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина». Местонахождение представителя заявителя. 02152, г. Киев, проспект Павла Тычины, дом 1-В, тел: (044) 585-51-85, факс: (044) 585-51-92. Также обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства можно сообщать ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина» по круглосуточному телефону (044) 585-51-85 или на email oax70065@gsk.com. ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТРИУМЕК (TRIUMEQ)