Трастива 600 мг/200 мг/300 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТРАСТИВА (TRU STIVA)

действующие вещества: efavirenz, emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate; 1 таблетка содержит 600 мг эфавиренца, 200 мг эмтрицитабина, 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, краситель «Опадрай II розовый 85F94172» (состав: полиэтиленгликоль (макрогол), спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172).

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые плёночной оболочкой, розового цвета, капсулообразной формы, с гравировкой «Н» с одной стороны и «128» — с другой.

Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код АТХ J05A R06.

Механизм действия. Эфавиренц – это ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренц неконкурентным путем ингибирует обратную транскриптазу вируса ВИЧ-1 и не ингибирует в значительной степени обратную транскриптазу ВИЧ-2 или полимеразы клеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) – α, β, γ и δ. Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидного фосфата (нуклеотида) аденозинмонофосфата. Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что и эмтрицитабин, и тенофовир могут полностью фосфорилироваться, когда объединяются вместе в клетках. Эмтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентным путем подавляют обратную транскриптазу вируса ВИЧ-1, что приводит к разрушению цепочек вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами полимеразы ДНК у млекопитающих, кроме того, не было свидетельств митохондриальной токсичности как in vitro, так и in vivo. Антивирусная активность in vitro. Эфавиренц показал антивирусную активность в отношении наиболее нефилогенетических изолятов В (подтипы A, AE, AG, C, D, F, G, J и N), но его антивирусная активность снижена в отношении группы О вирусов. Эмтрицитабин проявляет антивирусную активность в отношении типов A, B, C, D, T, F и G ВИЧ-1. Тенофовир проявляет антивирусную активность в отношении типов A, B, C, D, T, F, G и O ВИЧ-1. Эмтрицитабин и тенофовир показали специфическую активность против штаммов ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита В (ВГВ). В комбинированных исследованиях in vitro антивирусной активности при одновременном применении эфавиренца и эмтрицитабина, эфавиренца и тенофовира, а также эмтрицитабина и тенофовира наблюдались дополнительные синергические антивирусные эффекты. Резистентность. Резистентность к эфавиренцу может определяться in vitro и проявляться как замещение одной или нескольких аминокислот в обратной транскриптазе ВИЧ-1, в том числе L100I, V108I, V179D и Y181C. K103N – наиболее частая замена обратной транскриптазы в вирусных изолятах пациентов с рецидивом вирусной нагрузки во время клинических исследований эфавиренца. Замещения также наблюдали в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225 обратной транскриптазы, однако с меньшей частотой и часто только в комбинации с К103N. Профили перекрестной резистентности для эфавиренца, невирапина и делавирдина in vitro показали, что замещение К103N приводит к потере чувствительности ко всем трем ННИОТ. Возможна перекрестная резистентность между эфавиренцом и НИОТ низкая, поскольку у них различные связывающие позиции на целевом энзиме, а также различные механизмы действия. Возможная перекрестная резистентность между эфавиренцом и ингибиторами протеазы низкая, поскольку целевые энзимы различны. Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro, а также у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов в связи с заменами M184V, М184I в обратной транскриптазе при применении эмтрицитабина или с заменой К65R в обратной транскриптазе при применении тенофовира. Других путей развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру не выявлено. Эмтрицитабинрезистентные вирусы с мутациями M184V/I имели перекрестную резистентность к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R могла также быть селективной для абакавира или диданозина и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Тенофовира дизопроксила фумарат нельзя назначать пациентам, у которых есть мутации К65R вируса ВИЧ-1. Обе мутации К65R и М184V/I сохраняли полную чувствительность к эфавиренцу. У пациентов с ВИЧ-1 с мутациями, ассоциированными с тремя или более аналогами тимидина (ТАМ), включающими M41L или L210W аминокислотные замещения в обратной транскриптазе, наблюдалось снижение чувствительности к тенофовира дизопроксила фумарату. Резистентность in vivo (у пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты). В настоящее время очень мало данных о резистентности у пациентов, получавших лечение препаратом Трастива. Однако в 144-недельном открытом рандомизированном исследовании (GS-01-934) с участием пациентов, ранее не получавших лечение противовирусными препаратами, при применении эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в отдельных формах выпуска (или эфавиренц + фиксированная комбинация эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата с 96 до 144 недели) проводили генотипирование изолятов ВИЧ-1 (из плазмы крови) у всех пациентов с подтвержденными уровнями РНК ВИЧ > 400 копий/мл на 144-й неделе или при раннем прекращении участия в исследовании. На 144-й неделе: · мутация M184V/I возникла у 2 из 19 (10,5 %) проанализированных изолятов, полученных от пациентов группы эфавиренц + эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат, и у 10 из 29 (34,5 %) проанализированных изолятов, полученных в группе эфавиренц + ламивудин/зидовудин (p-показатель < 0,05, точный критерий Фишера для сравнения среди всех пациентов групп эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат и ламивудин/зидовудин); · ни один из проанализированных вирусов не имел мутации K65R. Генотипическая резистентность к эфавиренцу, преимущественно мутация К103N, возникала у 13 из 19 (68 %) пациентов группы эфавиренц + эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат и у 21 из 29 (72 %) пациентов группы эфавиренц + ламивудин/зидовудин. Следует ознакомиться с инструкциями на препараты относительно информации о in vivo резистентности. Пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГВ. Очень малый клинический опыт относительно пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ указывает на то, что лечение эмтрицитабином или тенофовира дизопроксила фумаратом при проведении КАРТ для контроля ВИЧ-инфекции также приводит к снижению уровней ДНК ВГВ (3 log 10 снижение или снижение на 4 – 5 log 10 соответственно).

Препарат представляет собой комбинацию фиксированных доз эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Отдельные фармацевтические формы эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата использовали для определения фармакокинетических свойств эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, которые по отдельности назначали ВИЧ-инфицированным пациентам. Биоэквивалентность 1 таблетки препарата, покрытой оболочкой, и 1 таблетки, покрытой оболочкой, эфавиренца 600 мг + 1 твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг + 1 таблетки, покрытой оболочкой, тенофовира дизопроксила 245 мг (эквивалентно 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата), принятых одновременно, определялась для однократной дозы, принятой натощак здоровыми добровольцами. Всасывание. У ВИЧ-инфицированных пациентов максимальная концентрация эфавиренца в плазме крови достигается через 5 часов, а концентрации равновесного состояния достигаются через 6-7 дней. У 35 пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг 1 раз в сутки, равновесная максимальная концентрация (C max) составляла 12,9±3,7 мкмоль (29 %) [среднее значение ± стандартное отклонение (SD) (коэффициент вариабельности (% CV)], а значение C min в равновесном состоянии составляло 5,6±3,2 мкмоль (57 %), значение AUC достигало 184±73 мкмоль•ч (40 %). Эмтрицитабин быстро всасывается с достижением максимальных концентраций в плазме крови через 1-2 часа после приема препарата. После многократного перорального применения эмтрицитабина у 20 ВИЧ-инфицированных пациентов показатель C max равновесного состояния составлял 1,8±0,7 мкг/мл (среднее ± SD) (39 % CV), показатель C min равновесного состояния составлял 0,09±0,07 мкг/мл (80 %), а значение AUC составляло 10,0±3,1 мкг • ч/мл (31 %) в течение 24-часового интервала между приемами препарата. После приема тенофовира дизопроксила фумарата в однократной дозе 300 мг ВИЧ-инфицированными пациентами натощак максимальные концентрации тенофовира достигались в течение 1 часа, а значения C max и AUC (среднее ± SD) (% CV) составляли 296±90 нг/мл (30 %) и 2 287±685 нг • ч/мл (30 %) соответственно. Пероральная биодоступность тенофовира из тенофовира дизопроксила фумарата при применении натощак составляла приблизительно 25 %. Влияние приема пищи. Препарат Трастива рекомендуется применять натощак, поскольку пища может усиливать экспозицию эфавиренца, что может приводить к повышению частоты развития побочных реакций. Ожидается, что экспозиция тенофовира (AUC) будет приблизительно на 30 % ниже после приема препарата Трастива натощак, чем при приеме отдельно тенофовира дизопроксила фумарата во время еды. Распределение. Эфавиренц активно связывается (> 99 %) с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови составляет < 4 % и не зависит от концентрации в диапазоне 0,02-200 мкг/мл. После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина составляет 1,4 л/кг. После перорального применения эмтрицитабин широко распределяется во всех тканях тела. Среднее соотношение концентрации в плазме крови и крови составляет приблизительно 1,0, а среднее соотношение концентрации в сперме и плазменной концентрации составляет приблизительно 4,0. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы крови и сыворотки крови человека составляет соответственно < 0,7 % и 7,2 % при диапазоне концентраций тенофовира 0,01-25 мкг/мл. После внутривенного введения объем распределения тенофовира составляет приблизительно 800 мл/кг. После перорального приема тенофовир активно распределяется во всех тканях организма. Выведение. Эфавиренц имеет относительно длительный период полувыведения – минимально 52 часов после приема разовой дозы и 40-55 часов после многократного применения. Приблизительно 14-34 % дозы радиоактивно меченного эфавиренца выводится с мочой, и менее 1 % дозы выводится с мочой в виде неизмененного эфавиренца. После перорального применения период полувыведения эмтрицитабина составляет приблизительно 10 часов. Эмтрицитабин выводится преимущественно почками с почти полным выведением дозы с мочой (приблизительно 86 %) и калом (приблизительно 14 %). 13 % дозы эмтрицитабина выводится с мочой в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина составляет около 307 мл/мин. После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12-18 часов. Тенофовир главным образом выводится почками, как фильтрационной, так и активной тубулярной транспортной системой, причем приблизительно 70-80 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде после внутривенного введения. Видимый клиренс тенофовира составляет приблизительно 307 мл/мин. Почечный клиренс составляет приблизительно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это свидетельствует о важности активной тубулярной секреции для выведения тенофовира. Клинические характеристики.

Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1), у пациентов в возрасте от 18 лет с уровнями вирусологической супрессии РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл при текущей антиретровирусной терапии продолжительностью более трёх месяцев. В анамнезе пациента не должно быть вирусологической неэффективности при проведении предыдущей антиретровирусной терапии, а также перед началом первого курса антиретровирусного лечения должно быть подтверждено отсутствие штаммов вирусов с мутациями, характеризующимися выраженной резистентностью к любому компоненту препарата Трастива.

· Гиперчувствительность к любому действующему или вспомогательному веществу, входящему в состав препарата. · Нарушение функции печени тяжёлой степени (степень С по шкале Чайлд-Пью). · Одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином). Конкуренция эфавиренца за цитохром P450 (CYP) 3A4 может привести к ингибированию метаболизма и потенцировать развитие серьёзных побочных реакций, угрожающих жизни (например сердечных аритмий, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания). · Одновременное применение с элбасвиром/гразопревиром из-за ожидаемого значительного снижения концентрации элбасвира и гразопревира в плазме крови. Этот эффект обусловлен индукцией CYP3A4 или P-gp эфавиренцем и может привести к утрате терапевтического эффекта элбасвира/гразопревира. · Одновременное применение с вориконазолом. Эфавиренц значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови, а вориконазол значительно повышает концентрации эфавиренца в плазме крови. Поскольку Траствива является комбинированным препаратом с фиксированной дозой компонентов, коррекция дозы эфавиренца невозможна. · Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), поскольку существует риск снижения концентраций в плазме крови и ослабления клинических эффектов эфавиренца. · Применение у пациентов с: – семейным анамнезом внезапной летальной исхода или врождённого удлинения интервала QTc на электрокардиограммах или с любым другим клиническим состоянием, известным как удлинение интервала QTc; – наличием в анамнезе симптоматических сердечных аритмий или с клинически значимой брадикардией либо с застойной сердечной недостаточностью, сопровождающейся снижением фракции выброса левого желудочка; – серьёзными нарушениями электролитного баланса, например гипокалиемией или гипомагниемией. · Одновременное применение с препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QTc (антиаритмические средства). К таким препаратам относятся: - антиаритмические средства классов IA и III; - нейролептики, антидепрессанты; - некоторые антибиотики, включая некоторые агенты следующих классов: макролиды, фторхинолоны, имидазол- и триазольные противогрибковые средства; - некоторые антигистаминные препараты, не обладающие седативным эффектом (терфенадин, астемизол); - цизаприд; - флекаинид; - некоторые противомалярийные средства; - метадон.

Исследования взаимодействий препарата Трастива с другими препаратами не проводились. Поскольку в состав препарата входят эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, могут возникать взаимодействия, наблюдавшиеся при применении этих лекарственных средств по отдельности. Исследования взаимодействий для этих компонентов проводились с участием взрослых пациентов. Поскольку препарат Трастива является комбинированным препаратом, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими такие же действующие вещества – эмтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарат. Препарат Трастива не следует применять с лекарственными средствами, содержащими эфавиренц, за исключением случаев, когда необходима коррекция дозы (например, при применении с рифампицином). Из-за аналогичности эмтрицитабина препарат Трастива не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина (например, с ламивудином). Также препарат не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом или лекарственными средствами, содержащими тенофовира алафенамид. Эфавиренц in vivo индуцирует CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. Препараты, являющиеся субстратами этих ферментов, могут иметь более низкие концентрации в плазме крови при одновременном применении с эфавиренцем. Эфавиренц может быть индуктором CYP2C19 и CYP2C9; также наблюдалась ингибиция in vitro, а суммарное влияние при одновременном применении субстратов этих ферментов не выяснено. Экспозиция эфавиренца может усиливаться при одновременном применении с препаратами (например, с ритонавиром) или пищей (например, с грейпфрутовым соком), ингибирующими активность CYP3A4 или CYP2B6. Препараты, ингибирующие такие ферменты, могут приводить к снижению концентраций эфавиренца в плазме крови. Растительные препараты (например, экстракт гинкго билоба или зверобоя), индуцирующие эти ферменты, могут привести к снижению концентрации в плазме крови при одновременном применении с эфавиренцем. Одновременное применение зверобоя противопоказано. Одновременное применение экстракта гинкго билоба не рекомендуется. In vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий продемонстрировали низкий потенциал CYP450-опосредованных взаимодействий с участием эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и других лекарственных средств. Взаимодействие с тестом на каннабиноиды. Эфавиренц не связывается с рецепторами каннабиноидов. Ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды были зарегистрированы с помощью некоторых скрининговых анализов у неинфицированных и ВИЧ-инфицированных субъектов, получавших эфавиренц. В таких случаях рекомендуется подтверждающее тестирование более специфичным инструментальным методом. Противопоказания к одновременному применению. Препарат Трастива не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, с эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), поскольку ингибирование их метаболизма может приводить к развитию серьезных реакций, угрожающих жизни. Элбасвир/гразопревир. Одновременное применение препарата Трастива с элбасвиром/гразопревиром противопоказано, так как это может привести к утрате вирусологического ответа на элбасвир/гразопревир. Вориконазол. Одновременное применение стандартной дозы эфавиренца и вориконазола противопоказано. Поскольку Трастива является комбинированным препаратом с фиксированной дозой, дозу эфавиренца изменить невозможно; поэтому нельзя применять одновременно вориконазол и Трастиву. Зверобой (Hypericum perforatum). Одновременное применение препарата Трастива и растительных препаратов, содержащих зверобой, противопоказано. Уровни эфавиренца в плазме крови могут снижаться при одновременном применении зверобоя вследствие индукции последним метаболизирующих препарат ферментов и/или транспортных белков. Если пациент уже применяет препарат зверобоя, его следует отменить, проверить уровни вируса и, если возможно, уровни эфавиренца, так как возможно их повышение после отмены препарата зверобоя. Индуцирующее действие зверобоя может сохраняться по меньшей мере 2 недель после прекращения лечения. Препараты, удлиняющие интервал QTc. Трастива противопоказана при одновременном применении препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QTc и могут привести к Torsade de Pointes, таких как: антиаритмические средства классов IA и III, нейролептики и антидепрессанты, некоторые антибиотики следующих классов: макролиды, фторхинолоны, имидазол и триазольные противогрибковые средства, некоторые антигистаминные средства, не обладающие седативным эффектом (терфенадин, астемизол), цизаприд, флекаинид, некоторые противомалярийные средства и метадон. Одновременное применение не рекомендуется. Атазанавир/ритонавир. Недостаточно данных для разработки рекомендаций по дозированию атазанавира/ритонавира в комбинации с препаратом Трастива. Поэтому одновременное применение атазанавира/ритонавира и препарата Трастива не рекомендуется. Диданозин. Одновременное применение диданозина и препарата Трастива не рекомендуется. Софосбувир/велпатасвир и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Одновременное применение Трастивы и софосбувира/велпатасвира или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира не рекомендуется. Препараты, выводимые почками. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, одновременное применение Трастивы с препаратами, ухудшающими функцию почек или конкурирующими за активную тубулярную секрецию (например, с цидофовиром), может повышать сывороточные концентрации эмтрицитабина, тенофовира и/или одновременно применяемых препаратов. Следует избегать назначения препарата Трастива во время или незадолго до применения нефротоксичных препаратов (например (но не только!) аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира или интерлейкина-2). Другие взаимодействия. Взаимодействия между компонентами препарата Трастива и ингибиторами протеаз, антиретровирусными средствами (отличными от ингибиторов протеаз) и другими препаратами, не относящимися к антиретровирусным, представлены ниже. ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ Антиретровирусные препараты Ингибиторы протеаз Атазанавир/ритонавир. Одновременное применение с тенофовиром приводит к повышению экспозиции тенофовира. Более высокие концентрации тенофовира могут приводить к возникновению побочных реакций, включая нарушение функции почек. Одновременное применение с эфавиренцем не рекомендуется. Взаимодействие с эмтрицитабином не изучалось. Одновременное применение атазанавира/ритонавира и препарата Трастива не рекомендуется. Дарунавир/ритонавир. Взаимодействие с эфавиренцем и тенофовиром: Трастива в комбинации с дарунавиром/ритонавиром в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может привести к субоптимальным уровням Cmin дарунавира. Если препарат Трастива применять в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, комбинацию дарунавира/ритонавира следует применять в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью в комбинации с препаратом Трастива (см. ритонавир ниже). Взаимодействие с эмтрицитабином не изучалось; поскольку пути выведения различны, взаимодействие не ожидается. Может потребоваться мониторинг функции почек, особенно у пациентов с основным системным заболеванием или заболеванием почек, а также у пациентов, применяющих нефротоксичные препараты. Фосампренавир/ритонавир. Клинически значимых фармакокинетических реакций с эфавиренцем не наблюдалось. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом не изучались. Трастива и фосампренавир/ритонавир можно применять одновременно без коррекции дозы (см. ритонавир ниже). Индинавир. При применении индинавира в дозе 1000 мг каждые 8 часов с эфавиренцем в дозе 600 мг 1 раз в сутки наблюдалось снижение экспозиции индинавира (индукция CYP3A4). Недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозированию индинавира при применении препарата Трастива. Поскольку клиническое значение снижения концентраций индинавира не установлено, величину выявленного фармакокинетического взаимодействия следует учитывать при выборе схемы лечения, в которой присутствуют эфавиренц (компонент препарата Трастива) и индинавир. Лопинавир/ритонавир. Концентрации тенофовира выше 300 мг 1 раз в сутки могут стимулировать развитие побочных реакций, включая нарушение функции почек. Взаимодействие с эфавиренцем: значительное снижение экспозиции лопинавира, при котором необходима коррекция дозы лопинавира/ритонавира; при применении комбинации с эфавиренцем и двумя НИОТ, 533/133 мг лопинавира/ритонавира (мягкие капсулы) 2 раза в сутки приводит к подобным концентрациям лопинавира в плазме крови, как и применение лопинавира/ритонавира (мягкие капсулы) 400/100 мг 2 раза в сутки без эфавиренца (исторические данные). Взаимодействия с эмтрицитабином не изучались. Недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозированию лопинавира/ ритонавира при применении препарата Трастива. Одновременное применение лопинавира/ ритонавира с препаратом Трастива не рекомендуется. Ритонавир. Комбинация эфавиренца с ритонавиром (500 мг или 600 мг 2 раза в сутки) переносилась не очень хорошо (возникали головокружение, тошнота, парестезия, повышение уровней печеночных ферментов). Данных о переносимости эфавиренца с низкими дозами ритонавира (100 мг 1 или 2 раза в сутки) недостаточно. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом не изучались. Одновременное применение ритонавира в дозе 600 мг и препарата Трастива не рекомендуется. При применении препарата Трастива с низкими дозами ритонавира следует помнить о возможном росте частоты эфавиренц-ассоциированных побочных реакций (вследствие возможного фармакодинамического взаимодействия). Саквинавир/ритонавир. Взаимодействия с эмтрицитабином и с эфавиренцем не изучались. Относительно одновременного применения эфавиренца с низкими дозами ритонавира в комбинации с ингибитором протеазы см. ритонавир выше. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата с ритонавиром и саквинавиром. Недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозированию саквинавира/ ритонавира при применении препарата Трастива. Одновременное применение саквинавира/ритонавира и препарата Трастива не рекомендуется. Применение препарата Трастива в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы не рекомендуется. Антагонисты CCR5. Маравирок. Концентрации эфавиренца и тенофовира не определялись; влияния не ожидается. Взаимодействие с эмтрицитабином не изучалось. Следует ознакомиться с инструкцией на препарат, содержащий маравирок. Ингибитор переноса цепи интегразой. Ралтегравир. Взаимодействие с эмтрицитабином не изучалось. Трастива и ралтегравир можно применять одновременно без коррекции дозирования. НИОТ и ННИОТ. НИОТ. Специальных исследований взаимодействий между эфавиренцем и НИОТ (отличными от ламивудина, зидовудина, тенофовира дизопроксила фумарата) не проводилось. Клинически значимые взаимодействия не наблюдались и не ожидаются, поскольку НИОТ и эфавиренц метаболизируются разными путями, поэтому маловероятно, чтобы они конкурировали за одни и те же ферменты метаболизма и пути выведения. Из-за сходства ламивудина и эмтрицитабина (компонента Трастивы) их не следует применять одновременно. ННИОТ. Взаимодействия с эфавиренцем не изучались. Поскольку подтверждено, что применение двух ННИОТ не является благоприятным с точки зрения эффективности и безопасности, одновременное применение препарата Трастива и другого ННИОТ не рекомендуется. Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60 % росту системной экспозиции диданозина, что может повышать риск возникновения побочных реакций, ассоциированных с диданозином. Редко сообщалось о панкреатите и лактоцидозе (иногда с летальным исходом). Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки ассоциировано со значимым снижением количества CD4 клеток, возможно, вследствие внутриклеточного взаимодействия, повышающего уровень фосфорилированного (то есть активного) диданозина. Снижение дозы диданозина до 250 мг при одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата ассоциировалось с сообщениями о высоких показателях вирусологической неэффективности (в ходе тестирования нескольких комбинаций). Взаимодействия с эфавиренцем и эмтрицитабином не изучались. Одновременное применение препарата Трастива и диданозина не рекомендуется. Средства против вируса гепатита С. Элбасвир/гразопревир. Одновременное применение препарата Трастива с элбасвиром/гразопревиром противопоказано, так как это может привести к утрате вирусологического ответа на элбасвир/гразопревир. Эта утрата объясняется значительным снижением концентрации элбасвира/гразопревира в плазме крови, вызванным индукцией CYP3A4 или P-gp. Для получения дополнительной информации следует обратиться к инструкции на элбасвир/гразопревир. Глекапревир/пибрентасвир. Одновременное применение глекапревира/пибрентасвира с эфавиренцем, входящим в состав препарата Трастива, может значительно уменьшить концентрацию глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира/пибрентасвира с препаратом Трастива. Для получения дополнительной информации следует обратиться к инструкции на глекапревир/пибрентасвир. Ледипасвир/софосбувир. Коррекция дозы не рекомендуется. Повышенное воздействие тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксилом, включая почечные нарушения. Следует внимательно следить за функцией почек. Софосбувир/велпатасвир, софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Ожидается, что одновременное применение препарата Трастива и софосбувира/велпатасвира или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира снизит плазменные концентрации велпатасвира и воксилапревира. Не рекомендуется одновременное применение препарата Трастива с софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром. Софосбувир. Препарат Трастива и софосбувир можно применять одновременно без коррекции дозы. Антибиотики. Кларитромицин. У 46 % неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренц и кларитромицин, возникала сыпь. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Клиническое значение изменений уровней кларитромицина в плазме крови неизвестно. Можно рассмотреть вопрос о применении альтернативного препарата вместо кларитромицина (например, азитромицина). Другие макролидные антибиотики, такие как эритромицин, в комбинации с Трастивой не изучались. Антимикобактериальные. Рифабутин. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Суточную дозу рифабутина следует повысить на 50 % при применении препарата Трастива. Следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы рифабутина в 2 раза при применении в схемах лечения, когда рифабутин следует принимать 2 или 3 раза в неделю в комбинации с Трастивой. Рифампицин. Взаимодействие с эмтрицитабином не изучалось. При применении препарата Трастива с рифампицином пациентам с массой тела ≥50 кг дополнительная доза эфавиренца 200 мг/сутки (всего 800 мг) может обеспечить экспозицию, достигаемую при дозе эфавиренца 600 мг без рифампицина. Клинический эффект такой коррекции дозы надлежащим образом не оценивался. При коррекции дозы следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ. Не рекомендуется корректировать дозу рифампицина при применении с препаратом Трастива. Противогрибковые. Итраконазол. При взаимодействии с эфавиренцем наблюдалось снижение концентраций итраконазола (индукция CYP3A4). Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Поскольку нет рекомендаций относительно дозы итраконазола при применении с препаратом Трастива, следует рассмотреть вопрос об альтернативном противогрибковом лечении. Позаконазол. При взаимодействии с эфавиренцем (400 мг 1 раз в сутки) наблюдалось значительное снижение AUC и Cmax (индукция УДФ-глюкуронилтрансферазы). Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Одновременного применения позаконазола и препарата Трастива следует избегать, за исключением случаев, когда польза превышает риск. Вориконазол. Одновременное применение стандартных доз эфавиренца и вориконазола противопоказано. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Поскольку Трастива является комбинированным препаратом с фиксированной дозой, дозу эфавиренца изменить невозможно; поэтому нельзя применять одновременно Трастиву и вориконазол. Противомалярийные. Артеметер/лумефантрин. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Снижение концентраций артеметера, дигидроартемизинина или лумефантрина может повлиять на снижение противомалярийного эффекта, рекомендуется осторожно применять одновременно Трастиву и артеметер/лумефантрин. Атоваквон и прогуанила гидрохлорид. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Одновременное применение атоваквона/прогуанила с препаратом Трастива следует избегать при возможности. ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Карбамазепин. При взаимодействии с эфавиренцем наблюдалось снижение концентраций карбамазепина (индукция CYP3A4) и снижение концентраций эфавиренца (индукция CYP3A4 и CYP2В6); одновременное применение более высоких доз эфавиренца или карбамазепина не изучалось. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Нет рекомендаций по применению карбамазепина и препарата Трастива. Следует рассмотреть вопрос о применении альтернативного противосудорожного препарата. Следует периодически проверять уровни карбамазепина. Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные препараты, являющиеся субстратами изоферментов CYP450. Взаимодействие с эфавиренцем, эмтрицитабином или тенофовира дизопроксила фумаратом не изучалось. Существует возможность снижения или повышения плазменных концентраций фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных средств, являющихся субстратами изоферментов CYP450, при применении с эфавиренцем. При применении препарата Трастива с противосудорожным препаратом, являющимся субстратом изоферментов CYP450, следует периодически определять уровни противосудорожного препарата. Вальпроевая кислота. Нет клинически значимого влияния на фармакокинетику эфавиренца. Ограниченные данные указывают на отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику вальпроевой кислоты. Взаимодействие с эмтрицитабином или тенофовиром не изучалось. Трастиву и вальпроевую кислоту можно применять одновременно без коррекции дозы. За состоянием пациентов необходимо наблюдать в отношении контроля судорог. Вигабатрин, габапентин. Взаимодействия не изучались. Клинически значимые взаимодействия не ожидаются, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся только в неизмененном виде с мочой, поэтому маловероятна конкуренция с эфавиренцем за одни и те же метаболические ферменты и пути выведения. Трастиву и вигабатрин можно применять одновременно без коррекции дозы. АНТИКОАГУЛЯНТЫ. Варфарин, аценокумарол. Взаимодействия не изучались. Плазменные концентрации и эффекты варфарина или аценокумарола потенциально повышаются или снижаются эфавиренцем. При одновременном применении с препаратом Трастива может потребоваться коррекция дозы варфарина или аценокумарола. АНТИДЕПРЕССАНТЫ. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Сертралин. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. При одновременном применении препарата Трастива дозу сертралина повышают в зависимости от клинического ответа. Пароксетин. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Препарат Трастива и пароксетин можно применять одновременно без коррекции дозы. Флуоксетин. Взаимодействия не изучались. Поскольку флуоксетин и пароксетин имеют схожие профили метаболизма (например, сильное ингибирующее влияние на CYP2D6), ожидается подобное отсутствие взаимодействия с флуоксетином. Ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и допамина. Бупропион. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Увеличение дозы бупропиона должно зависеть от клинического ответа, но не следует превышать максимальную рекомендуемую дозу. Нет необходимости в коррекции дозы эфавиренца. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Блокаторы кальциевых каналов. Дилтиазем. Повышение фармакокинетических показателей эфавиренца не считается клинически значимым. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. При одновременном применении с препаратом Трастива дозу дилтиазема следует корректировать в зависимости от клинического ответа (см. инструкцию на дилтиазем). Верапамил, фелодипин, нифедипин, никардипин. Взаимодействия с эфавиренцем, эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом не изучались. При одновременном применении эфавиренца с блокаторами кальциевых каналов, являющимися субстратами фермента CYP3A4, возможно снижение плазменной концентрации блокатора кальциевых каналов. При одновременном применении с препаратом Трастива дозу блокатора кальциевых каналов следует корректировать в зависимости от клинического ответа (см. инструкцию на препарат). ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ УРОВНИ ЛИПИДОВ. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Аторвастатин. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Следует периодически проверять уровни холестерина. При одновременном применении с препаратом Трастива может потребоваться коррекция дозы аторвастатина (см. инструкцию на аторвастатин). Правастатин. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Следует периодически проверять уровни холестерина. При одновременном применении с препаратом Трастива может потребоваться коррекция дозы правастатина (см. инструкцию на правастатин). Симвастатин. Одновременное применение эфавиренца с аторвастатином, правастатином или симвастатином не влияло на показатели AUC и Cmax эфавиренца. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Следует периодически проверять уровни холестерина. При одновременном применении с препаратом Трастива может потребоваться коррекция дозы симвастатина (см. инструкцию на симвастатин). Розувастатин. Взаимодействия не изучались. Розувастатин выводится преимущественно в неизмененном виде с калом, поэтому взаимодействие с эфавиренцем не ожидается. Препарат Трастива и розувастатин можно применять одновременно без коррекции дозы. ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ. Перорально: этинилэстрадиол + норгестимат. Эфавиренц: отсутствие клинически значимого взаимодействия. Клиническое значение таких эффектов неизвестно. Взаимодействия с эмтрицитабином не изучались. Дополнительно к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции. Инъекции: депомедроксипрогестерона ацетат (ДМПА). В трехмесячном исследовании взаимодействий не наблюдалось существенных различий показателей фармакокинетики ДМПА у пациентов, получавших антиретровирусную терапию с эфавиренцем, и у не получавших антиретровирусного лечения. Подобные результаты наблюдали и другие исследователи, хотя плазменные уровни ДМПА были более вариабельными во втором исследовании. В обоих исследованиях уровни прогестерона в плазме крови у пациентов, получавших эфавиренц и ДМПА, оставались низкими, что свидетельствует об подавлении овуляции. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Поскольку данных очень мало, дополнительно к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции. Имплант: этоногестрел. Взаимодействия не изучались. Возможно снижение экспозиции этоногестрела (индукция CYP3A4). В постмаркетинговый период были единичные случаи неэффективности контрацепции у пациентов, применявших этоногестрел с эфавиренцем. Дополнительно к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции. ИММУНОСУПРЕССОРЫ. Иммуносупрессоры, метаболизирующиеся CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус). Взаимодействия с эфавиренцем не изучались. Возможно снижение экспозиции иммуносупрессора (индукция CYP3A4). Не предполагается, что иммуносупрессоры будут влиять на экспозицию эфавиренца. Может потребоваться коррекция дозы иммуносупрессора. В начале и в конце лечения препаратом Трастива рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации иммуносупрессора в течение по меньшей мере 2 недель (до достижения стабильных концентраций). ОПИОИДЫ. Метадон. Следует избегать одновременного применения метадона с препаратом Трастива из-за риска удлинения интервала QTc. В исследовании с участием ВИЧ-инфицированных инъекционных наркоманов одновременное применение эфавиренца и метадона приводило к снижению плазменных уровней метадона и появлению признаков отмены опиатов. Для облегчения симптомов отмены дозу метадона повышали в среднем на 22 %. Взаимодействия с эмтрицитабином не изучались. Бупренорфин/налоксон. Нет клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с эфавиренцем. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Хотя экспозиция бупренорфина снижается, симптомов отмены не наблюдалось. При одновременном применении с препаратом Трастива коррекция дозы бупренорфина может не потребоваться. Исследования, проводившиеся с другими препаратами. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий, когда эфавиренц применяли вместе с азитромицином, цетиризином, фосампренавиром/ритонавиром, лоразепамом, зидовудином, антацидами, содержащими гидроксид магния/алюминия, фамотидином или флуконазолом. Возможность взаимодействия с эфавиренцем или другими азольными противогрибковыми средствами (например, кетоконазолом) не изучалась. Не выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении эмтрицитабина со ставудином, зидовудином или фамцикловиром, а также клинически значимого взаимодействия при одновременном приеме тенофовира дизопроксила фумарата с эмтрицитабином или рибавирином.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Поскольку препарат Трастива является комбинированным препаратом, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими такие же действующие вещества – эмтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарат. Препарат Трастива не следует применять с лекарственными средствами, содержащими efavirenz, за исключением случаев, когда необходима коррекция дозы (например, при применении с рифампицином). По причине аналогичности эмтрицитабину препарат Трастива не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина (например, с ламивудином). Также препарат не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом или лекарственными средствами, содержащими тенофовира алафенамид. Одновременное применение препарата Трастива и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение препарата Трастива и софосбувира/велпатасвира или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира не рекомендуется, поскольку ожидается снижение концентрации велпатасвира и воксилапревира в плазме крови после одновременного применения с эфавиренцем, что приведет к снижению терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира или софосбувира. Нет данных о безопасности и эффективности применения препарата Трастива в комбинации с другими противовирусными препаратами. Одновременное применение с экстрактом гинкго билоба не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Переход от схемы противовирусного лечения, включающей ингибитор протеазы. Имеющиеся данные указывают на то, что у пациентов при переходе от схемы противовирусного лечения, включающей ингибитор протеазы, к применению препарата Трастива может снижаться ответ на терапию. За состоянием таких пациентов следует внимательно наблюдать на предмет повышения вирусной нагрузки и (поскольку профиль безопасности эфавиренца и ингибиторов протеазы отличается) побочных реакций. Оппортунистические инфекции. У пациентов, получающих препарат Трастива или любую другую противовирусную терапию, могут развиваться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции. По этой причине врач должен проводить тщательное клиническое наблюдение состояния пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями. Передача ВИЧ. Пациенту следует объяснить, что противовирусные препараты, в том числе Трастива, не защищают от риска передачи ВИЧ другим людям при половом контакте или через кровь. Следует продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности. Влияние приема пищи. Применение препарата Трастива во время приема пищи может усиливать экспозицию эфавиренца и приводить к росту частоты возникновения побочных реакций. Препарат рекомендуется применять натощак, желательно перед сном. Заболевания печени. Фармакокинетика, безопасность и эффективность препарата Трастива у пациентов с серьезными заболеваниями печени не установлены. Препарат Трастива противопоказан пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени и не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Поскольку эфавиренц метаболизируется главным образом системой цитохрома P450 (CYP450), препарат Трастива следует с осторожностью применять пациентам и с нарушениями функции печени легкой степени. За состоянием таких пациентов необходимо тщательно наблюдать на предмет появления побочных эффектов эфавиренца, особенно симптомов со стороны нервной системы. С периодическими интервалами следует проводить лабораторные анализы для оценки течения заболевания печени. У пациентов с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, в ходе комбинированной противовирусной терапии повышается частота патологических изменений функции печени; за состоянием таких пациентов следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При признаках ухудшения течения заболевания печени или стойком повышении уровней трансаминаз сыворотки крови (в >5 раз по верхней границе нормы) следует сопоставить преимущества продолжения лечения препаратом Трастива и потенциальные риски выраженной печеночной токсичности. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о временном прекращении или отмене лечения. У пациентов, получающих лечение другими препаратами, ассоциированными с развитием печеночной токсичности, рекомендуется контролировать уровни печеночных ферментов. Реакции со стороны печени. В постмаркетинговом периоде сообщали о печеночной недостаточности у пациентов без анамнеза заболеваний печени или известных факторов риска. У всех пациентов (независимо от наличия нарушения функции печени или факторов риска) следует рассмотреть вопрос о мониторинге уровней печеночных ферментов. Пациенты с ВИЧ и коинфекцией вируса гепатита B (ВГB) или C (ВГC). Пациенты с хроническим гепатитом B или C, получающие комбинированную противовирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врач должен руководствоваться текущими рекомендациями по лечению ВИЧ для проведения оптимальной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с коинфекцией ВГB. При одновременной противовирусной терапии гепатита B или C следует ознакомиться с соответствующими инструкциями на применяемые препараты. Безопасность и эффективность применения препарата Трастива для лечения хронической инфекции ВГB не исследовались. В исследованиях фармакодинамики эмтрицитабин и тенофовир по отдельности и в комбинации продемонстрировали активность против ВГB. Небольшой клинический опыт свидетельствует об активности против ВГB у эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата при их применении в комбинированной противовирусной терапии для контроля ВИЧ-инфекции. Отмена препарата Трастива у пациентов с ВИЧ и ВГB может приводить к резкому тяжелому обострению гепатита. Пациенты с ВИЧ и ВГB, прекратившие лечение препаратом Трастива, должны находиться под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением в течение как минимум 4 месяцев после окончания терапии. При необходимости лечение гепатита B может быть возобновлено. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку посттерапевтическое обострение гепатита может приводить к декомпенсации функции печени. Удлинение интервала QTc. При применении эфавиренца наблюдалось удлинение интервала QTc. Пациентам с повышенным риском Torsade de Pointes или тем, кто принимает лекарства с известным риском Torsade de Pointes, следует рассмотреть альтернативы препарату Трастива. Симптомы со стороны психики. О побочных реакциях со стороны психики сообщали у пациентов, получавших лечение эфавиренцем. Пациенты с психическими расстройствами в анамнезе имеют более высокий риск развития серьезных побочных реакций со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе. В постмаркетинговом периоде сообщали о тяжелой депрессии, летальном исходе вследствие суицида, бреде и психозоподобном поведении. Необходимо информировать пациентов о том, что при появлении симптомов тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей они должны немедленно обратиться к врачу, чтобы установить, связаны ли эти симптомы с приемом эфавиренца, и если это подтвердится, определить, преобладает ли польза от продолжения лечения над риском. Симптомы со стороны нервной системы. О симптомах, включая (но не ограничиваясь) головокружение, бессонницу, сонливость, ухудшение концентрации внимания и патологические сны, часто сообщали у пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг в клинических исследованиях. Головокружение часто возникало в клинических исследованиях применения эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. О головной боли сообщали в ходе исследований эмтрицитабина. Симптомы со стороны нервной системы, ассоциированные с применением эфавиренца, обычно возникали в первые 1-2 дня и исчезали, как правило, через 2-4 недель лечения. Пациентов необходимо проинформировать, что вышеуказанные часто возникающие симптомы, вероятно, исчезнут при продолжении лечения и не предполагают дальнейшего развития каких-либо менее часто возникающих симптомов со стороны психики. Судороги. При применении эфавиренца судороги наблюдались у пациентов с судорогами в анамнезе. Пациентам, одновременно получающим противосудорожные препараты, которые метаболизируются преимущественно печенью (такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), может потребоваться периодический мониторинг их уровней в плазме крови. В исследовании взаимодействия лекарственных средств плазменные концентрации карбамазепина снижались при одновременном применении карбамазепина с эфавиренцем. Меры предосторожности необходимо принять для всех пациентов с судорогами в анамнезе. Нарушения функции почек. Препарат Трастива не рекомендуется пациентам с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина <50 мл /мин). У пациентов с такими состояниями при применении комбинированных таблеток невозможно скорректировать дозу эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Следует избегать применения препарата Трастива, если одновременно назначено или недавно проводилось лечение нефротоксичным препаратом. Если одновременное применение препарата Трастива и нефротоксичных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира, интерлейкина-2) неизбежно, функцию почек необходимо контролировать еженедельно. Сообщали о случаях острой почечной недостаточности после начала применения высоких доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксил и имевших факторы риска нарушения функции почек. Если Трастива применяется одновременно с НПВП, функцию почек следует должным образом контролировать. Сообщали о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышении креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила в клинической практике. Рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина у всех пациентов перед началом терапии препаратом Трастива, а также контролировать функцию почек (клиренс креатинина и фосфат сыворотки крови) через 2-4 недель лечения, после 3 месяцев лечения и каждые 3-6 месяцев после этого у пациентов без почечных факторов риска. Пациентам с нарушениями функции почек в анамнезе или пациентам, которым угрожает нарушение функции почек, требуется более частый контроль функции почек. Если фосфат сыворотки крови <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снизился до <50 мл/мин у любого пациента, получающего препарат Трастива, функцию почек необходимо повторно оценить в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, концентрации калия в крови и глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Поскольку Трастива является комбинированным препаратом и интервал дозирования отдельных компонентов невозможно изменить, лечение пациентов с подтвержденным клиренсом креатинина <50 мл/мин или снижением уровня фосфата сыворотки крови до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л) следует прекратить. Также следует рассмотреть возможность прекращения лечения препаратом Трастива при прогрессирующем снижении функции почек, когда не выявлено никакой другой причины. Если показано прекращение терапии одним из компонентов Трастива или необходимо изменение дозы, доступны отдельные препараты эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила. Влияние на кости. Аномалии костной ткани, такие как остеомаляция, которые могут проявляться постоянной или усиливающейся болью в костях и которые нечасто могут вызывать переломы, могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией, вызванной тенофовира дизопроксила фумаратом (см. раздел «Побочные реакции»). Уменьшение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) наблюдалось при применении тенофовира дизопроксила фумарата в ходе клинических исследований продолжительностью до 144 недель у пациентов, инфицированных ВИЧ или HBV (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). Это снижение МПКТ в целом улучшается после прекращения лечения. В других исследованиях наиболее выраженное снижение МПКТ наблюдалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в составе схемы лечения, содержащей усиленный ингибитор протеазы. В целом, учитывая аномалии костной ткани, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, и ограничения долгосрочных данных о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на здоровье костей и риск переломов, следует рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом или с переломами костей в анамнезе. При подозрении или выявлении аномалий костей следует получить соответствующую консультацию. Реакции со стороны кожи. При отдельном применении компонентов препарата Трастива сообщали о сыпи от легкой до умеренной степени. Сыпь, связанная с применением эфавиренца, обычно исчезала при продолжении лечения. Применение соответствующих антигистаминов и/или кортикостероидов может улучшать переносимость и ускорять исчезновение сыпи. Тяжелая форма сыпи, ассоциированная с образованием пузырей, влажной десквамацией или язв, наблюдалась более чем у 1 % пациентов при лечении эфавиренцем. Мультиформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона наблюдались с частотой 0,1 %. Препарат Трастива следует отменить пациентам с тяжелой формой сыпи, характеризующейся пузырями, десквамацией, поражением слизистых оболочек или лихорадкой. Опыт применения эфавиренца пациентам, которым был отменен другой препарат класса ННИОТ, ограничен. Препарат Трастива не рекомендуется применять пациентам с опасными для жизни реакциями со стороны кожи (такими как синдром Стивенса-Джонсона), возникавшими в период применения ННИОТ. Масса тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и уровня липидов крови и глюкозы. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, то в некоторых случаях есть доказательства эффекта лечения, тогда как для увеличения массы тела нет весомых доказательств, связывающих это с каким-либо конкретным лечением. Для мониторинга липидов крови и глюкозы делается ссылка на установленные рекомендации по лечению ВИЧ. Липидные расстройства следует лечить в соответствии с клиническими обстоятельствами. Митохондриальная дисфункция. Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов могут в различной степени влиять на функцию митохондрий, что наиболее выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Сообщали о нарушении функции митохондрий у ВИЧ-негативных детей, на которых влияли нуклеозидные аналоги in utero и/или в постнатальном периоде; они преимущественно касались лечения схемами, содержащими зидовудин. Наблюдались следующие основные побочные реакции: гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения метаболизма (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто имеют временный характер. Редко сообщали о некоторых поздних неврологических нарушениях (артериальная гипертензия, судороги, патологическое поведение). До сих пор точно не известно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. В отношении каждого ребенка (даже ВИЧ-негативного), на которого влияли in utero нуклеотидные и нуклеозидные аналоги, следует проводить дальнейшее клиническое и лабораторное наблюдение, а при появлении соответствующих признаков или симптомов – провести полное обследование на предмет возможной митохондриальной дисфункции. Эти данные не влияют на действующие национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ. Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены могут возникать чаще и быть причиной возникновения серьезных клинических состояний или обострения симптомов. В основном такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев проведения КАРТ. Важным примером являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые симптомы воспаления необходимо при необходимости оценить и назначить соответствующее лечение. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как базедова болезнь и аутоиммунный гепатит) при иммунной реактивации; однако период времени до возникновения нарушения был различным, и такие реакции могут возникать через много месяцев после начала лечения. Остеонекроз. Хотя и считается, что этиология многофакторна (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с выраженными проявлениями ВИЧ-инфекции и/или при длительной КАРТ. Пациентам следует сообщить о необходимости обратиться к врачу при возникновении ломоты и боли в суставах, ощущения скованности или при затруднении движения в суставах. Пациенты с мутациями ВИЧ-1. Следует избегать применения препарата Трастива пациентам с мутациями K65R, M184V/I или K103N ВИЧ-1. Пожилой возраст. Применение препарата Трастива не изучали у пациентов в возрасте от 65 лет. Более вероятно, что у людей пожилого возраста функция печени или почек ослаблена, поэтому лечение препаратом Трастива таких пациентов следует проводить с осторожностью. Вспомогательные вещества. Данный препарат содержит 1 ммоль (23,6 мг) натрия в 1 дозе, что следует учитывать пациентам, придерживающимся диеты с контролем потребления натрия.

Женщины репродуктивного возраста. Женщины, получающие препарат Трастива, не должны планировать беременность. У женщин репродуктивного возраста перед началом лечения препаратом следует провести тест на беременность. Контрацепция у мужчин и женщин. Всегда следует применять барьерный метод в комбинации с другими средствами контрацепции (например, пероральными или другими гормональными контрацептивами) во время лечения препаратом Трастива. Поскольку эфавиренц имеет длительный период полувыведения, рекомендовано применять соответствующие методы контрацепции в течение 12 недель после прекращения применения препарата. Беременность. Эфавиренц. По состоянию на июль 2013 года в Реестр беременностей с экспозицией антиретровирусных препаратов поступило 904 сообщений об экспозиции эфавиренцем (компонент схемы лечения) в I триместре беременности с последующим рождением 766 живых детей. У 1 ребенка был дефект нервной трубки, а частота и характер других врожденных патологий были подобными таковым у детей с экспозицией схем лечения, в которые не входил эфавиренц, а также у ВИЧ-негативных детей группы контроля. Частота дефекта нервной трубки в общей популяции составляет 0,5-1 случай на 1000 живых новорожденных. В ретроспективных сообщениях было 7 случаев, соответствующих дефекту нервной трубки, включая менингомиелоцеле; все эти случаи касались женщин, которые в I триместре беременности получали лечение, включавшее эфавиренц (за исключением любых фиксированных комбинаций таблеток, содержащих эфавиренц). Было зарегистрировано два дополнительных случая (1 проспективный и 1 ретроспективный), включая события, соответствующие дефектам нервной трубки, при применении комбинированной таблетки с фиксированной дозой, содержащей эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил. Причинно-следственная связь между такими явлениями и применением эфавиренца не установлена, а общее количество беременных, получавших лечение эфавиренцем, неизвестно. Поскольку дефект нервной трубки возникает в течение первых 4 недель фетального развития (до закрытия нервной трубки), потенциальный риск касается женщин, применяющих эфавиренц в течение I триместра беременности. При введении эфавиренца обезьянам наблюдались мальформации у плода. Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. Имеющиеся данные относительно беременных женщин (более 1000 исходов беременности) указывают на отсутствие мальформаций или фетальной/неонатальной токсичности, связанной с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом. Исследования на животных с применением этих препаратов не выявили репродуктивной токсичности. Препарат Трастива не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения эфавиренцем/эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом. Кормление грудью. Эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовир проникают в грудное молоко человека. Недостаточно информации о действии эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира у новорожденных/детей. Риск для новорожденного ребенка исключить нельзя, поэтому препарат Трастива не следует применять в период кормления грудью. Согласно общепринятому правилу, ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендовано кормить детей грудью для исключения передачи ВИЧ ребенку. Фертильность. Нет данных о влиянии препарата Трастива на человека. Исследования на животных не показали вредного влияния эфавиренца, эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.

Исследования влияния препарата на скорость реакции при управлении автомобилем и работе с другими механизмами не проводились. Однако сообщалось о случаях головокружения при приеме эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Эфавиренз также может вызывать ухудшение концентрации внимания и/или сонливость. Пациенты должны знать, что при появлении этих симптомов они должны избегать потенциально опасных занятий, например управления автомобилем или работы с различными механизмами.

Терапию должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции. Способ применения. Препарат Трастива применять 1 раз в сутки. Таблетки следует глотать целыми, запивая водой. Дозирование. Взрослые. Рекомендованная доза препарата Трастива составляет 1 таблетку (перорально) 1 раз в сутки. Если пациент пропустил приём очередной дозы препарата Трастива и с момента должного времени приёма прошло не более 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат и далее продолжать придерживаться обычного режима применения препарата. Если пациент пропустил приём очередной дозы препарата и с момента должного времени приёма прошло более 12 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но далее продолжить приём препарата в обычном установленном режиме. Если в течение 1 часа после приёма препарата Трастива у пациента возникла рвота, ему следует принять ещё одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 час после приёма препарата, принимать ещё 1 таблетку нет необходимости. Препарат Трастива рекомендуется принимать натощак, поскольку пища может усиливать экспозицию эфавиренца, что может приводить к повышению частоты побочных реакций. Для улучшения переносимости эфавиренца (учитывая побочные реакции со стороны нервной системы) препарат рекомендуется принимать перед сном. Если показано прекращение применения одного из компонентов препарата Трастива или необходимо модифицировать дозу, следует перейти на лечение формами выпуска эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата раздельно. Следует ознакомиться с инструкциями на эти препараты. При отмене препарата Трастива следует помнить о длительном периоде полувыведения эфавиренца и длительном внутриклеточном периоде полувыведения эмтрицитабина и тенофовира. Ввиду индивидуальных вариаций таких показателей и проблем развития резистентности следует руководствоваться указаниями по лечению ВИЧ, учитывая также причины отмены препарата. Коррекция дозы. Если препарат Трастива применять одновременно с рифампицином пациентам с массой тела ≥50 кг, следует рассмотреть вопрос о дополнительной дозе эфавиренца 200 мг/сутки (всего 800 мг). Отдельные группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Препарат Трастива следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста. Пациенты с нарушениями функции почек. Препарат Трастива не рекомендован пациентам с нарушениями функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин). Для пациентов с такими состояниями необходимо корректировать дозу эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что невозможно при применении комбинированных таблеток. Пациенты с нарушениями функции печени. Пациенты с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) могут применять препарат Трастива в обычной рекомендованной дозе. Состояние пациентов следует тщательно наблюдать на предмет развития побочных реакций, особенно симптомов со стороны нервной системы, связанных с применением эфавиренца. После отмены препарата Трастива следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ на предмет симптомов обострения гепатита.

Безопасность и эффективность применения препарата Трастива детям (в возрасте до 18 лет) не установлены, поэтому его применение не рекомендуется данной группе пациентов.

У пациентов, которые непреднамеренно применяли эфавиренц в дозе 600 мг 2 раз в сутки, усиливались симптомы со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдалось непроизвольное сокращение мышц. В случае передозировки следует наблюдать за состоянием пациента на предмет признаков токсичности и при необходимости провести стандартное поддерживающее лечение. Может быть целесообразным назначение активированного угля для выведения неабсорбированного эфавиренца. Специфического антидота эфавиренцу нет. Поскольку эфавиренц активно связывается с белками крови, маловероятно, что при диализе значительное количество препарата будет выведено из крови. При проведении гемодиализа из организма может быть выведено до 30 % эмтрицитабина и примерно 10 % тенофовира. Неизвестно о возможности выведения эмтрицитабина или тенофовира при проведении перитонеального диализа.

Краткая характеристика профиля безопасности. Комбинацию эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата изучали у 460 пациентов, которые применяли либо таблетки комбинированного препарата с фиксированной дозой (исследование AI266073), либо компоненты препарата (исследование GS-01-934). Побочные реакции были, как правило, подобными реакциям, наблюдавшимся в предыдущих исследованиях с применением отдельных компонентов. Чаще всего сообщали о таких побочных реакциях, которые рассматривались как возможно или вероятно связанные с применением комбинированного препарата с фиксированной дозой в течение 48 недель исследования AI266073: психические нарушения (16 %), нарушения со стороны нервной системы (13 %) и нарушения со стороны ЖКТ (7 %). Сообщали о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема; нейропсихических побочных реакциях (включая тяжелую депрессию, летальный исход вследствие суицида, психозоподобное поведение, судороги); тяжелых реакциях со стороны печени; панкреатите и лактоацидозе (иногда летальном). Также редко сообщали о нарушении функции почек, почечной недостаточности и почечной проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони), что иногда сопровождалось патологическими изменениями костной ткани (нечасто переломами). Рекомендовано проводить мониторинг функции почек у пациентов, получающих лечение препаратом Трастива. Прекращение лечения препаратом Трастива у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ может приводить к резкому тяжелому обострению гепатита. Применение препарата Трастива во время еды может повышать экспозицию эфавиренца и частоту развития побочных реакций. Таблица побочных реакций. Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде применения комбинированного препарата с фиксированной дозой и отдельных компонентов этого препарата при КАРТ, указаны в таблице ниже (по классам систем органов, частоте и компонентам препарата, к которым возникали побочные реакции). В каждой группе частоты побочные реакции указаны в порядке снижения серьезности. Частота определена как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) или редко (от ≥1/10000 до < 1/1000). Побочные реакции, ассоциированные с применением комбинированного препарата с фиксированной дозой. Побочные реакции, которые рассматривались как возможно или вероятно связанные с применением комбинированного препарата с фиксированной дозой в исследовании AI266073 (в течение 48 недель; n=203) и не ассоциированные с применением одного из отдельных компонентов препарата, включают: часто – анорексия; нечасто – сухость во рту, невнятная речь, усиление аппетита, снижение либидо, миалгия. Побочные реакции, ассоциированные с комбинированным препаратом с фиксированной дозой (по компоненту, вызвавшему побочную реакцию). Таблица Классы систем органов и частота побочных реакций Комбинированный препарат с фиксированной дозой эфавиренц эмтрицитабин тенофовира дизопроксила фумарат Со стороны системы крови и лимфатической системы часто нейтропения нечасто анемия 1 Со стороны иммунной системы часто аллергическая реакция нечасто гиперчувствительность Со стороны метаболизма и питания очень часто гипофосфатемия 2 часто гипертриглицеридемия 3 гипергликемия, гипертриглицеридемия нечасто гиперхолестеринемия 3 гипокалиемия 2 редко лактоацидоз Со стороны психики часто депрессия (тяжелая у 1,6 % случаев) 3, тревожность 3, патологические сны 3, бессонница 3 патологические сны бессонница нечасто попытка суицида 3, суицидальное мышление 3, психоз 3, мания 3, паранойя 3, галлюцинации 3, эйфорическое настроение 3, аффективная лабильность 3, спутанность сознания 3, агрессия 3, кататония 3 редко завершенный суицид 3,4, бред 3,4, невроз 3,4 Со стороны нервной системы очень часто головная боль головокружение часто нарушение церебральной координации и равновесия 3, сонливость (2,0 %) 3, головная боль (5,7 %) 3 нарушение внимания (3,6 %) 3 головокружение (8,5 %) 3 головокружение головная боль нечасто судороги 3, амнезия 3, патологическое мышление 3 атаксия 3, патологическая координация 3, возбуждение 3, тремор Со стороны органов зрения нечасто нечеткость зрения Со стороны органов слуха и лабиринта нечасто звон в ушах, вертиго Со стороны сосудистой системы нечасто приливы Со стороны желудочно-кишечного тракта очень часто диарея, тошнота диарея, рвота, тошнота часто диарея, рвота, абдоминальная боль, тошнота повышение уровня амилазы (в том числе панкреатической амилазы), повышение уровня липазы сыворотки крови, рвота, абдоминальная боль, диспепсия абдоминальная боль, вздутие живота, метеоризм нечасто панкреатит панкреатит 3 Со стороны гепатобилиарной системы часто повышение уровня АСТ повышение уровня АЛТ повышение уровня ГГТ повышение уровня АСТ и/или АЛТ в сыворотке крови, гипербилирубинемия повышение уровней трансаминаз нечасто острый гепатит редко печеночная недостаточность 3,4 печеночный стеатоз, гепатит Со стороны кожи и подкожной клетчатки очень часто сыпь (от умеренной до тяжелой – 11,6 %, всех степеней – 18 %) 3 сыпь часто зуд везикулобуллезная сыпь, пустулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, зуд, крапивница, изменение окраски кожи (усиление пигментации) 1 нечасто синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема 3, тяжелая форма сыпи (<1 %) ангионевротический отек 4 редко фотоаллергический дерматит ангионевротический отек Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани очень часто повышение уровня креатинкиназы часто снижение минеральной плотности костной ткани 5 нечасто рабдомиолиз 2, мышечная слабость 2 редко остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто приводит к переломам) 2,4, миопатия 2 Со стороны почечной и мочевыделительной системы нечасто повышение уровня креатинина, протеинурия, проксимальная почечная тубулопатия (включая синдром Фанкони) редко почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит) 4, нецукровый почечный диабет Со стороны репродуктивной системы и молочных желез нечасто гинекомастия Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата очень часто астения часто утомляемость боль, астения 1 При применении эмтрицитабина у детей анемия возникала часто, изменение цвета кожи (усиление пигментации) – очень часто. 2 Эта побочная реакция может возникать вследствие почечной проксимальной тубулопатии. При отсутствии такого состояния не рассматривается как причинно связанная с применением тенофовира дизопроксила фумарата. 3 См. ниже подраздел «Описание отдельных побочных реакций». 4 Эта побочная реакция идентифицирована в ходе постмаркетингового наблюдения при применении эфавиренца, эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата. Частота установлена методом статистического подсчета, учитывая общее количество пациентов, получавших эфавиренц в клинических исследованиях (n= 3 969) или эмтрицитабин в рандомизированных клинических исследованиях (n= 1 563) или тенофовира дизопроксила фумарат в рандомизированных клинических исследованиях и расширенной программе (n= 7 319). 5 Частота этой побочной реакции была оценена на основе данных о безопасности, полученных во время различных клинических исследований с тенофовира дизопроксила фумаратом у пациентов, инфицированных HBV (см. также разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Описание отдельных побочных реакций. Сыпь. В клинических исследованиях применения эфавиренца сыпь характеризовалась, как правило, макулопапулезной сыпью кожи легкой и умеренной степени, и возникала в течение первых двух недель после начала лечения эфавиренцом. У большинства пациентов сыпь исчезала в течение одного месяца при продолжении терапии эфавиренцом. Применение препарата Трастива можно возобновить пациентам, которые прекратили терапию из-за возникновения сыпи. При возобновлении лечения препаратом Трастива рекомендовано применять соответствующие антигистаминные средства и/или кортикостероиды. Психические симптомы. У пациентов с нарушениями со стороны психики в анамнезе более высокий риск развития серьезных психических побочных реакций (указаны в таблице). Симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы часто наблюдаются при применении эфавиренца (компонент препарата Трастива). В контролируемых клинических исследованиях эфавиренца симптомы со стороны нервной системы (умеренной и тяжелой степени) возникали у 19 % пациентов (тяжелой степени – у 2 %), а 2 % пациентов прекратили лечение из-за развития таких симптомов. Симптомы возникали, как правило, в течение первых 1-2 дней лечения эфавиренцом и исчезали через 2-4 недели лечения. Реакции могут возникать чаще при приеме препарата Трастива одновременно с пищей, возможно, вследствие роста уровней эфавиренца в плазме крови. Прием препарата перед сном улучшает переносимость таких симптомов. Печеночная недостаточность при применении препарата эфавиренц. Согласно постмаркетинговому опыту, печеночная недостаточность, в том числе у пациентов без заболевания печени в анамнезе или других факторов риска, иногда характеризовалась фульминантным течением, в некоторых случаях прогрессируя до необходимости трансплантации или летального исхода. Нарушения функции почек. Поскольку препарат Трастива может приводить к поражению почек, рекомендовано проводить мониторинг функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Проксимальная почечная тубулопатия, как правило, исчезает или улучшается после прекращения применения тенофовира дизопроксила. Однако у некоторых пациентов снижение клиренса креатинина не полностью исчезло, несмотря на прекращение применения тенофовира дизопроксила. Пациенты с риском почечной недостаточности (такие как пациенты с исходными факторами почечного риска, прогрессирующее заболевание ВИЧ или пациенты, которые одновременно принимают нефротоксичные препараты) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение применения тенофовира дизопроксила (см. раздел «Особенности применения»). Лактоацидоз. Сообщали о случаях лактоацидоза при применении тенофовира дизопроксила отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Пациенты с предрасполагающими факторами, такими как тяжелая печеночная недостаточность (СРТ, класс С), или пациенты, одновременно получающие сопутствующие препараты, известные как индуцирующие лактоацидоз, подвергаются повышенному риску развития тяжелого лактоацидоза во время лечения тенофовира дизопроксилом, включая летальные исходы. Метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и уровня липидов крови и глюкозы (см. раздел «Особенности применения»). Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом (на момент начала КАРТ) могут развиваться воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщали об аутоиммунных нарушениях (например, болезни Грейвса и аутоиммунном гепатите); однако период времени до возникновения нарушения был различным, и такие реакции могут возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Остеонекроз. Сообщали о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или при длительном применении КАРТ. Частота такого нарушения неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

За рецептом.

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Юнит-V, Блок V и V-А, TSIIC - Формуляйшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия / Unit - V, Block V and V - A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.