Трабектедин Евер Фарма 0,25 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТРАБЕКТЕДИН ЭВЕР ФАРМА (TRABECTEDIN EVER PHARMA)

действующее вещество: трабектедин; 1 флакон содержит 0,25 мг или 1 мг трабектедина; вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, L-аргинин, кислота фосфорная разведенная, кислота фосфорная концентрированная, натрия гидроксид.

Порошок для концентрата для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: порошок/масса от белого до почти белого цвета.

Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Код АТХ L01C X01.

Механизм действия. Трабектедин связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Это запускает последовательность процессов, влияющих на несколько факторов транскрипции ДНК, белки, которые связываются с ДНК, и механизмы репарации ДНК, что приводит к нарушению клеточного цикла. Фармакодинамические эффекты. Трабектедин оказывает антипролиферативное действие in vitro и in vivo на некоторые культуры клеток опухолей человека и на экспериментальные опухоли, включая саркому, рак молочной железы, немелкоклеточный рак лёгких, рак яичника и меланому. Исследования электрокардиограммы (ЭКГ). В плацебо-контролируемых исследованиях интервала QT/корригированного интервала QT (QTc) трабектедин не приводил к удлинению интервала QTc у пациентов с солидными опухолями на поздних стадиях.

Распределение. Уровень системного воздействия трабектедина после проведённой внутривенной инфузии с постоянной скоростью пропорционален введённой дозе вплоть до дозы 1,8 мг/м 2. Фармакокинетика трабектедина соответствует многокамерной модели распределения. После внутривенного введения трабектедин демонстрирует большой кажущийся объём распределения, обусловленный значительным связыванием с периферическими тканями и белками плазмы крови (от 94 % до 98 % трабектедина в плазме крови связывается с белками). Объём распределения трабектедина в равновесном состоянии у человека превышает 5000 л.

Биотрансформация. Изофермент 3А4 системы цитохрома Р450 является главным изоферментом, отвечающим за окислительный метаболизм трабектедина при клинически значимых концентрациях. Нельзя исключать влияние других ферментов системы цитохрома Р450 на метаболизм трабектедина. Трабектедин не индуцирует и не угнетает основные ферменты цитохрома Р450.

Выведение. Малое количество (менее 1 %) неизменённого трабектедина у людей выводится почками. Конечный период полувыведения длительный (популяционное значение конечной фазы элиминации: 180 часов). После введения радиоактивно меченного трабектедина онкологическим больным среднее количество (SD) общей радиоактивности составило 58 % (17 %) и 5,8 % (1,73 %) от введённой дозы в кале и моче соответственно. Исходя из популяционной оценки выведения трабектедина из плазмы крови (30,9 л/ч) и коэффициента кровь/плазма (0,89), выведение трабектедина из цельной крови составляет около 35 л/ч. Эта величина составляет приблизительно половину печёночного кровотока человека. Таким образом, коэффициент очищения крови может считаться умеренным. Значение межиндивидуальной изменчивости выведения трабектедина из плазмы крови составило 49 %, а значение внутрииндивидуальной изменчивости – 28 %. Популяционный анализ фармакокинетики показал, что при одновременном применении трабектедина и пегилированного липосомального доксорубицина (ПЛД) выведение трабектедина из плазмы крови уменьшилось на 31 %; фармакокинетика ПЛД не изменялась при одновременном применении трабектедина.

Особые категории пациентов. Во время популяционного анализа фармакокинетики было установлено, что выведение трабектедина из плазмы крови не зависит от возраста (19–83 лет), пола пациента, общей массы тела (36–148 кг) или площади поверхности тела (0,9–2,8 м 2). Популяционный анализ фармакокинетики показал, что концентрации трабектедина в плазме крови, наблюдаемые в популяции пациентов-японцев при дозе 1,2 мг/м 2, были эквивалентны концентрациям, наблюдаемым в неяпонской западной популяции при дозе 1,5 мг/м².

Почечная недостаточность. Функция почек, оцениваемая по клиренсу креатинина, не оказывала клинически важного влияния на фармакокинетику трабектедина в диапазоне значений (≥ 30 мл/мин) у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях. Для пациентов с клиренсом креатинина менее 30,3 мл/мин данных нет. Низкое содержание (< 9 % у всех исследованных пациентов) радиоактивности в моче после однократного введения 14 С-меченого трабектедина является признаком того, что нарушение функции почек мало влияет на выведение трабектедина или его метаболитов.

Печёночная недостаточность. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику трабектедина оценивали у 15 пациентов с онкологическими заболеваниями с применением дозы от 0,58 до 1,3 мг/м 2, вводимой путём трёхчасовой инфузии. Средняя геометрическая нормализованная по дозе экспозиция трабектедина (AUC) возрастала на 97 % (90 % ДИ: 20–222 %) у 6 пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение уровня билирубина в сыворотке крови от 1,5 до 3 х ВГН и повышение уровней аминотрансфераз (АСТ или АЛТ) < 8 х ВГН) после применения однократной дозы трабектедина 0,58 мг/м 2 (n=3) или 0,9 мг/м 2 (n=3) по сравнению с 9 пациентами с нормальной функцией печени после применения однократной дозы трабектедина 1,3 мг/м 2 (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Клинические характеристики.

Лечение взрослых пациентов с саркомой мягких тканей на поздних стадиях после неэффективной терапии антрациклинами и ифосфамидом, или если такое лечение противопоказано. Эффективность продемонстрирована в основном у больных липосаркомой и лейомиосаркомой. Лечение пациенток с платиночувствительным рецидивирующим раком яичников в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином (ПЛД).

· Гиперчувствительность к трабектедину или к любому из вспомогательных веществ. · Активная серьёзная или неконтролируемая инфекция. · Период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). · Одновременное применение с вакциной против жёлтой лихорадки (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние других лекарственных средств на трабектедин

Исследования взаимодействий проводили только с участием взрослых. Поскольку трабектедин метаболизируется в основном CYP3A4, одновременное применение ингибиторов этого фермента может повышать концентрацию трабектедина в плазме крови. Аналогично применение мощных индукторов этого фермента может повышать метаболический клиренс трабектедина. Два исследования фазы 1 in vivo по изучению взаимодействия лекарственных средств подтвердили тенденции к увеличению и уменьшению экспозиции трабектедина при одновременном применении с кетоконазолом и рифампицином соответственно. При одновременном применении кетоконазола с трабектедином наблюдали рост экспозиции трабектедина в плазме крови (увеличение C max и AUC приблизительно на 21 % и 66 % соответственно), но не было выявлено никаких новых угроз для безопасности. Пациентам, получающим трабектедин в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, пероральным кетоконазолом, флуконазолом, ритонавиром, кларитромицином или апрепитантом), необходим тщательный мониторинг токсических эффектов, и таких комбинаций следует избегать, если это возможно. Если такие комбинации необходимы, следует применять соответствующую коррекцию дозы в случае возникновения токсических эффектов (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Совместное применение рифампицина с трабектедином приводило к снижению экспозиции трабектедина в плазме крови (уменьшение C max и AUC приблизительно на 22 % и 31 % соответственно). Поэтому, если возможно, следует избегать одновременного применения трабектедина с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, фенобарбиталом, препаратами зверобоя) (см. раздел «Особенности применения»). Следует избегать употребления алкоголя в период лечения трабектедином вследствие гепатотоксичности препарата (см. раздел «Особенности применения»). Доклинические исследования показали, что трабектедин является субстратом P-гликопротеина. Одновременное применение ингибиторов P-гликопротеина, например циклоспорина и верапамила, может изменять распределение и/или выведение трабектедина. Значение этого взаимодействия, например, для развития токсичности в отношении центральной нервной системы (ЦНС), не установлено. В таких случаях следует соблюдать осторожность.

Нарушение функции печени Для начала лечения Трабектедином Евер Фарма пациенты должны соответствовать специфическим критериям функции печени. Поскольку вследствие нарушения функции печени системная экспозиция трабектедина в среднем примерно удваивается (см. раздел «Фармакокинетика»), а значит, возможен рост риска токсических эффектов, пациенты с клинически значимыми заболеваниями печени, такими как активный хронический гепатит, должны находиться под тщательным наблюдением, а дозу лекарственного средства следует скорректировать при необходимости. Пациентам с повышенным уровнем билирубина лечение трабектедином проводить нельзя (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции почек Перед началом и в ходе лечения следует контролировать клиренс креатинина. Трабектедин Евер Фарма в качестве монотерапии и в составе комбинированного лечения нельзя применять пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин и < 60 мл/мин соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нейтропения, тромбоцитопения При применении трабектедина часто сообщали о случаях нейтропении и тромбоцитопении 3 или 4 степени. Следует проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов перед началом лечения, еженедельно в течение первых двух циклов и затем один раз между циклами (см. раздел «Способ применения и дозы»). При развитии лихорадки пациенту необходимо срочно обратиться к врачу. В таком случае следует незамедлительно начать активную поддерживающую терапию. Трабектедин Евер Фарма не следует назначать пациентам с исходным уровнем нейтрофилов менее 1500 кл/мм 3 и количеством тромбоцитов менее 100000 кл/мм 3. При развитии тяжелой нейтропении (менее 500 кл/мм 3), продолжающейся более 5 дней или сопровождающейся лихорадкой или инфекцией, рекомендуется уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). Тошнота и рвота Всем больным следует проводить противорвотную премедикацию кортикостероидами, например, дексаметазоном (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рабдомиолиз и значительное повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) (>5 × ВГН) Трабектедин нельзя применять пациентам с уровнем креатинфосфокиназы, который в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Редко сообщали о случаях рабдомиолиза, обычно при наличии миелотоксичности, тяжелого нарушения функции печени и/или почечной или полиорганной недостаточности. Поэтому следует контролировать уровень креатинфосфокиназы крови, если у пациента развивается любая из этих форм токсичности, а также мышечная слабость или боли в мышцах. При возникновении рабдомиолиза следует незамедлительно принять поддерживающие меры, такие как парентеральная гидратация, ощелачивание мочи и диализ, по показаниям. Применение лекарственного средства Трабектедин Евер Фарма следует прекратить до полного выздоровления пациента. Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, способными вызывать рабдомиолиз (например, статины), поскольку при этом может повышаться риск развития рабдомиолиза. Изменение показателей функции печени У большинства пациентов наблюдали обратимое острое повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Трабектедин Евер Фарма нельзя применять пациентам с повышенным уровнем билирубина. Пациентам с повышенным уровнем АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы между циклами может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Реакции в месте введения Настоятельно рекомендуется проводить инфузию только через центральный венозный катетер (см. раздел «Способ применения и дозы»). При введении трабектедина в периферические вены могут развиться потенциально тяжелые реакции в месте введения. Экстравазация трабектедина может вызвать некроз тканей, требующий хирургической обработки. Специфического антидота при проникновении трабектедина в ткани не существует. Лечение экстравазации следует проводить в соответствии с национальной стандартной практикой. Аллергические реакции Очень редко сообщали о случаях реакций гиперчувствительности с летальным исходом, ассоциированных с применением трабектедина в качестве монотерапии или в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином (ПЛД). Сердечная дисфункция Следует наблюдать за пациентами на предмет побочных эффектов со стороны сердца или миокардиальной дисфункции. Перед началом лечения трабектедином и с интервалом 2–3 месяца в дальнейшем до отмены трабектедина следует проводить тщательное кардиологическое обследование, включая определение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) с помощью эхокардиографии и радионуклидной вентрикулографии (MUGA). Пациенты с ФВЛЖ ниже нижней границы нормы (ФВЛЖ < НГН), предшествующей кумулятивной дозой антрациклина > 300 мг/м 2, возрастом > 65 лет или сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе (особенно принимающие сердечные препараты) могут иметь повышенный риск развития сердечной дисфункции при лечении трабектедином в качестве монотерапии или в комбинации с доксорубицином. Пациентам с побочными явлениями со стороны сердца 3 или 4 степени, свидетельствующими о кардиомиопатии, или пациентам с ФВЛЖ ниже НГН (оцениваемой как абсолютное снижение ФВЛЖ на ≥ 15 % или < НГН с абсолютным снижением ≥ 5 %) применение трабектедина следует отменить. Синдром капиллярной утечки (СКУ) Сообщали о случаях синдрома капиллярной утечки (СКУ) при применении трабектедина (включая случаи с летальным исходом). При появлении симптомов возможного СКУ, таких как отек неясной этиологии с артериальной гипотензией или без нее, следует повторно определить уровень альбумина в сыворотке крови. Быстрое снижение уровня альбумина в сыворотке крови может свидетельствовать о СКУ. В случае подтверждения диагноза СКУ после исключения других причин следует отменить трабектедин и начать лечение СКУ в соответствии с клиническими рекомендациями (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Прочее Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Трабектедин Евер Фарма с мощными ингибиторами фермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если это невозможно, следует тщательно контролировать развитие токсичности и при необходимости уменьшить дозу трабектедина. Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, обладающими гепатотоксическим действием, поскольку при этом повышается риск развития гепатотоксичности. Одновременное применение трабектедина и фенитоина может снижать абсорбцию фенитоина, что приводит к усилению судорог. Не рекомендуется применение комбинации трабектедина с фенитоином или живой аттенуированной вакциной. Одновременное применение трабектедина с вакциной против желтой лихорадки противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Следует избегать употребления алкоголя в период лечения трабектедином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными средствами контрацепции в течение и в течение 3 месяцев после завершения лечения и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности. Мужчины репродуктивного возраста также должны применять надежные средства контрацепции в течение лечения и в течение 5 месяцев после прекращения терапии (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Также см. инструкцию для медицинского применения лекарственного средства ПЛД относительно предостережений и мер предосторожности. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одном флаконе, то есть практически не содержит натрия.

Беременность

Клинических данных о применении препарата во время беременности недостаточно. Однако, исходя из известного механизма действия, применение трабектедина в период беременности может вызывать серьезные врожденные пороки развития. Трабектедин проникал через плаценту при введении беременным самкам крыс. Трабектедин не следует применять в период беременности. В случае наступления беременности во время лечения пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода и тщательно наблюдать за ее состоянием. При применении трабектедина в конце беременности нужно тщательно контролировать возможные нежелательные реакции у новорожденных.

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста следует пользоваться эффективными средствами контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения и незамедлительно сообщить врачу о наступлении беременности. При развитии беременности во время лечения следует рассмотреть возможность проведения генетической консультации.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли трабектедин в грудное молоко человека. Проникновение трабектедина в молоко животных не исследовали. Грудное вскармливание противопоказано в период лечения и в течение 3 месяцев после него (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Мужчины детородного возраста должны пользоваться эффективными средствами контрацепции в течение лечения и в течение 5 месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»). Трабектедин может оказывать генотоксическое действие. Перед началом лечения следует проконсультировать пациента о целесообразности криоконсервации яйцеклеток или спермы ввиду возможности развития необратимого бесплодия после применения лекарственного средства Трабектедин Евер Фарма. Генетическая консультация также рекомендована пациентам, которые хотят иметь детей после лечения.

Исследований влияния трабектедина на способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Однако сообщали о слабости и/или астении при применении трабектедина. Пациентам с такими симптомами нельзя управлять автомобилем и работать с техникой.

Трабектедин Эвер Фарма необходимо применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапии. Применение данного лекарственного средства должны осуществлять только компетентные онкологи или другие медицинские работники, прошедшие специальную подготовку по применению цитотоксических средств. Дозирование Для лечения мягкотканной саркомы рекомендуемая доза составляет 1,5 мг/м 2 площади поверхности тела путем 24-часовой внутривенной инфузии с интервалом между циклами в три недели. Для лечения рака яичников Трабектедин Эвер Фарма следует назначать каждые три недели в виде трехчасовой внутривенной инфузии в дозировке 1,1 мг/м 2 сразу же после введения пегилированного липосомального доксорубицина (ПЛД) в дозировке 30 мг/м 2. Для снижения риска реакций после инфузии ПЛД первоначальную дозу следует вводить со скоростью не более 1 мг/мин. Если не наблюдается реакций после инфузии, последующие инфузии ПЛД можно вводить в течение 1 часа (см. также Инструкцию по медицинскому применению ПЛД). Всем пациентам следует проводить премедикацию кортикостероидами, например, 20 мг дексаметазона внутривенно за 30 минут до каждой инфузии ПЛД (комбинированная терапия) или Трабектедин Эвер Фарма (монотерапия), не только с целью противорвотного действия, но и ввиду гепатопротекторного действия дексаметазона. При необходимости можно применять дополнительные противорвотные средства. Лечение Трабектедином Эвер Фарма можно проводить только при соответствии следующим условиям: · абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм 3; · количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм 3; · уровень билирубина не должен превышать верхнюю границу нормы (ВГН); · уровень щелочной фосфатазы не должен превышать верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза (если повышение может иметь костное происхождение, то необходимо проанализировать уровень печеночных изоферментов 5-нуклеотидазы или γ-глутамилтранспептидазы); · уровень альбумина ≥ 25 г/л; · уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) не должен превышать ВГН более чем в 2,5 раза; · клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (монотерапия), уровень сывороточного креатинина ≤ 1,5 мг/дл (≤ 132,6 мкмоль/л) или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (комбинированная терапия); · уровень креатинфосфокиназы (КФК) не должен превышать ВГН более чем в 2,5 раза; · уровень гемоглобина ≥ 9 г/дл. Те же самые критерии необходимо выполнять и перед последующими циклами. В противном случае лечение следует отложить на срок до 3 недель, пока все показатели не будут соответствовать данным критериям. Следует дополнительно контролировать уровень билирубина, щелочной фосфатазы, аминотрансфераз и креатинфосфокиназы каждую неделю в течение первых двух циклов и не менее одного раза между циклами лечения. Одну и ту же дозу следует применять при всех циклах лечения при отсутствии токсичности 3–4 степени и соответствии критериям перед началом каждого последующего цикла. Коррекция дозы во время лечения Перед каждым последующим циклом лечения следует проверить показатели на соответствие вышеуказанным основным критериям. Если в любое время между инфузиями наблюдается хотя бы одно из следующих явлений, то дозу при следующей инфузии снижать на один уровень, согласно таблице 1, приведенной ниже: · нейтропения < 500 клеток/мм 3, длящаяся более 5 дней или сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией; · тромбоцитопения < 2 5 000 кл/мм 3; · повышение уровня билирубина выше ВГН и/или щелочной фосфатазы выше ВГН более чем в 2,5 раза; · повышение уровня аминотрансфераз (АСТ или АЛТ) более чем в 2,5 раза (монотерапия) или более чем в 5 раз (комбинированная терапия) выше ВГН, не нормализовавшееся к 21-му дню цикла; · любая нежелательная реакция 3 или 4 степени тяжести (например, тошнота, рвота, слабость). Если доза была снижена из-за токсичности, не рекомендуется повышать её в последующих циклах лечения. Если какая-либо из токсических реакций вновь возникнет в последующих циклах у пациента с положительным ответом на лечение, дозу можно уменьшить ещё раз (см. таблицу 1). Для коррекции гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы в последующих циклах согласно местной стандартной практике. Таблица 1 Таблица коррекции доз для трабектедина (как монотерапии для лечения мягкотканной саркомы) или в комбинации с ПЛД (для лечения рака яичников) Мягкотканная саркома Рак яичников Трабектедин Трабектедин ПЛД Начальная доза 1,5 мг/м 2 1,1 мг/м 2 30 мг/м 2 Первое снижение дозы 1,2 мг/м 2 0,9 мг/м 2 25 мг/м 2 Второе снижение дозы 1 мг/м 2 0,75 мг/м 2 20 мг/м 2 Подробную информацию по коррекции дозы ПЛД см. в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства ПЛД. Если необходимо ещё большее снижение дозы, следует рассмотреть возможность отмены лечения. Продолжительность лечения В клинических исследованиях не было определенных ограничений по количеству циклов лечения. Лечение продолжалось, пока наблюдался клинический эффект. Трабектедин вводили в течение 6 или более циклов у 29,5 % и 52 % пациентов как монотерапию и как комбинированную терапию соответственно. Количество циклов лечения при монотерапии и комбинированном режиме достигало 38 и 21 цикла соответственно. У пациентов, многократно проходивших несколько циклов лечения, кумулятивной токсичности не наблюдалось. Особые категории пациентов Пациенты пожилого возраста Никаких специфических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводилось. В целом 20 % из 1164 пациентов по данным комплексного анализа безопасности клинических исследований трабектедина как монотерапии были в возрасте от 65 лет. Из 333 пациенток с раком яичников, получавших трабектедин в комбинации с ПЛД, 24 % были в возрасте от 65 лет и 6 % были в возрасте от 75 лет. Никаких значительных различий показателей безопасности у этой категории пациентов не выявлено. Это свидетельствует об отсутствии влияния возраста пациентов на клиренс и объём распределения трабектедина. Поэтому коррекция дозы только с учётом возраста обычно не рекомендуется. Пациенты с печеночной недостаточностью Следует проявлять особую осторожность. Пациентам с нарушением функции печени может потребоваться коррекция дозы, поскольку системное воздействие трабектедина может увеличиваться и может повышаться риск возникновения гепатотоксичности. Пациентам с повышенным уровнем билирубина на исходном уровне нельзя применять Трабектедин Эвер Фарма. Во время лечения лекарственным средством Трабектедин Эвер Фарма следует контролировать показатели функции печени, поскольку может быть показана коррекция дозы (см. таблицу 1 и раздел «Особенности применения»). Пациенты с почечной недостаточностью Исследований с участием пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин (монотерапия), < 60 мл/мин (комбинированная терапия)) не проводилось, поэтому Трабектедин Эвер Фарма нельзя применять данной категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»). Учитывая фармакокинетические характеристики трабектедина, коррекция дозы не требуется для пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (см. раздел «Фармакокинетика»). Способ применения Настоятельно рекомендуется введение препарата только через центральный венозный катетер (см. раздел «Особенности применения»). Приготовление для внутривенного введения. Для проведения внутривенной инфузии Трабектедин Эвер Фарма следует растворить и разбавить. Для приготовления инфузионного раствора используют соответствующие методы асептики (см. «Инструкции по восстановлению» и «Инструкции по разбавлению»). При применении в комбинации с ПЛД систему для внутривенной инфузии следует промыть раствором глюкозы для инфузий 50 мг/мл (5 %) после применения ПЛД и перед применением Трабектедин Эвер Фарма. Применение любого другого растворителя, кроме раствора глюкозы для инфузий 50 мг/мл (5 %), может привести к преципитации ПЛД (см. также инструкцию по медицинскому применению пегилированного липосомального доксорубицина). Инструкции по восстановлению. Трабектедин Эвер Фарма 0,25 мг Флакон, содержащий 0,25 мг трабектедина, восстанавливать 5 мл водой для инъекций. Полученный раствор имеет концентрацию 0,05 мг/мл и предназначен только для однократного применения. С помощью шприца вводить 5 мл стерильной воды для инъекций во флакон. Флакон необходимо встряхивать до полного растворения содержимого. Восстановленный раствор должен быть прозрачным, бесцветным или слегка желтоватого цвета, практически свободным от видимых частиц. Полученный раствор содержит 0,05 мг/мл трабектедина. Он требует дальнейшего разбавления и предназначен только для однократного применения. Трабектедин Эвер Фарма 1 мг Флакон, содержащий 1 мг трабектедина, восстанавливать 20 мл водой для инъекций. Полученный раствор имеет концентрацию 0,05 мг/мл и предназначен только для однократного применения. С помощью шприца вводить 20 мл стерильной воды для инъекций во флакон. Флакон необходимо встряхивать до полного растворения содержимого. Восстановленный раствор должен быть прозрачным, бесцветным или слегка желтоватого цвета, практически свободным от видимых частиц. Полученный раствор содержит трабектедина 0,05 мг/мл. Он требует дальнейшего разбавления и предназначен только для однократного применения. С микробиологической точки зрения восстановленный раствор следует разбавить и использовать немедленно. Если не разбавить и не использовать немедленно, продолжительность и условия хранения во время использования восстановленного продукта являются ответственностью пользователя и обычно не должны превышать 24 часов при температуре от 2 °C до 8 °C, если восстановление не проводилось в контролируемых и проверенных асептических условиях. Инструкции по разбавлению. Для разбавления раствора использовать раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий или раствор глюкозы 50 мг/мл (5 %) для инфузий. Объём раствора рассчитывать по формуле: объём (мл) = ППТ (м 2) × индивидуальная доза (мг/м 2) 0,05 мг/мл ППТ = площадь поверхности тела. Для инфузий через центральный венозный катетер соответствующее количество восстановленного раствора забирать из флакона и вносить в инфузионный мешок, содержащий ≥ 50 мл растворителя (раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий или раствор глюкозы 50 мг/мл (5 %) для инфузий), концентрация трабектедина в инфузионном растворе составляет ≤ 0,030 мг/мл. При невозможности инфузии в центральную вену и необходимости введения в периферическую вену восстановленный раствор вносить в инфузионный мешок, содержащий ≥ 1000 мл растворителя (раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий или раствор глюкозы 50 мг/мл (5 %) для инфузий). Перед введением парентеральные растворы визуально проверять на отсутствие частиц. Раствор следует использовать немедленно после приготовления. Инструкции по обращению с препаратом и его утилизации Трабектедин Эвер Фарма – это цитотоксическое противоопухолевое лекарственное средство, и при обращении с ним следует быть осторожными. Следует выполнять процедуры по правильному обращению и уничтожению цитотоксических препаратов. Персонал должен владеть методиками правильного восстановления и разбавления лекарственного средства и пользоваться защитными средствами, включая маску, перчатки и очки. Беременным женщинам нельзя работать с этим препаратом. В случае попадания препарата на кожу, слизистые оболочки или в глаза следует немедленно промыть место контакта большим количеством воды. Трабектедин Эвер Фарма не проявляет несовместимости с флаконами из стекла I типа, поливинилхлоридом и полиэтиленом инфузионных мешков и трубок, полиизопреновыми резервуарами и титановыми имплантируемыми системами сосудистого доступа. Неиспользованный лекарственный препарат и отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями к утилизации цитотоксических медицинских средств.

Трабектедин Евер Фарма не следует применять детям.

Данные о передозировке трабектедином ограничены. Основными ожидаемыми видами токсичности являются желудочно-кишечная токсичность, угнетение костного мозга и гепатотоксичность. На данный момент нет специфического антидота для трабектедина. В случае передозировки следует тщательно контролировать состояние больного и, при необходимости, проводить симптоматическую поддерживающую терапию.

Общий профиль безопасности

У большинства пациентов, получающих лечение препаратом Трабектедин Евер Фарма, можно ожидать появления нежелательных реакций любой степени (у 91 % при монотерапии и у 99,4 % при комбинированной терапии), у менее чем одной трети пациентов можно ожидать появления серьезных нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести (10 % (монотерапия) и 25 % (комбинированная терапия)). Наиболее распространенными нежелательными реакциями любой степени тяжести были нейтропения, тошнота, рвота, повышение уровня АСТ/АЛТ, анемия, слабость, тромбоцитопения, анорексия и диарея. Нежелательные реакции с летальным исходом возникли у 1,9 % пациентов, получавших лечение трабектедином в виде монотерапии, и у 0,6 % пациентов, получавших трабектедин в составе комбинированной терапии. Часто летальный исход наступал в результате комбинации нежелательных реакций, включая панцитопению, фебрильную нейтропению; некоторые из них включали сепсис, поражение печени, почечную или полиорганную недостаточность и рабдомиолиз.

Перечень нежелательных реакций в форме таблицы

Приведенный ниже профиль безопасности трабектедина основан на данных о нежелательных реакциях, полученных в клинических исследованиях, пострегистрационных исследованиях безопасности и спонтанных сообщениях. В таблице 2 ниже приведены нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов с саркомой мягких тканей и раком яичников, получавших лечение по рекомендованной схеме для каждого показания. Для указания частоты использовали данные как о нежелательных реакциях, так и лабораторных показателях. Нежелательные реакции приведены по классам систем органов и частоте. Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Таблица 2

Класс системы органов | Очень часто | Часто | Нечасто | Редко Инфекции и инвазии | Нейтропеническая инфекция | Сепсис | Септический шок | Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Нейтропения | Тромбоцитопения, анемия | Лейкопения | Фебрильная нейтропения Нарушения со стороны иммунной системы | | | Гиперчувствительность | Нарушения метаболизма и питания | | Снижение аппетита | Дегидратация | Гипокалиемия Нарушения психики | | Бессонница | | Нарушения со стороны нервной системы | | Головная боль, головокружение, дисгевзия | Периферическая сенсорная нейропатия | Синкопе* Нарушения со стороны сердца | | Ощущение сердцебиения* | Дисфункция левого желудочка* | Нарушения со стороны сосудов | | Артериальная гипотензия, приливы | Синдром капиллярной утечки | Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | | Диспноэ, кашель | Легочная эмболия* | Отек легких Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Тошнота, рвота | Боль в животе, запор, диарея, стоматит, диспепсия | | Нарушения со стороны гепатобилиарной системы | Повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы | Повышение уровня щелочной фосфатазы крови, билирубина, гамма-глутамилтрансферазы | | Печеночная недостаточность Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | | Синдром пальмарно-плантарной эритродизестезии* | Сыпь, алопеция, гиперпигментация кожи* | Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | | Боль в спине, повышение уровня креатинфосфокиназы крови, артралгия, миалгия | | Рабдомиолиз Общие нарушения и состояние места введения | | Повышенная утомляемость, пирексия, отек | Воспаление слизистых оболочек* | Реакции в месте введения, экстравазация, некроз мягких тканей Результаты исследований | | Повышение уровня креатинина крови, снижение уровня альбумина крови, снижение массы тела |

*Нежелательные реакции только для пациенток с раком яичников, включая данные исследования ET743 OVA 301, рандомизированного исследования фазы III с участием 672 пациенток, получавших либо трабектедин (1,1 мг/м 2) и ПЛД (30 мг/м 2) каждые 3 недель, либо ПЛД (50 мг/м 2) каждые 4 недель; и из исследования ET743-OVC-3006, в котором участвовали 576 пациентов, получавших либо ПЛД (30 мг/м 2) с последующим применением трабектедина (1,1 мг/м 2) каждые 3 недель, либо только ПЛД (50 мг/м 2) каждые 4 недель. В исследовании ET743 OVA 301 в группе трабектедин + ПЛД у пациенток неевропеоидной расы (преимущественно азиатского происхождения) наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций 3 или 4 степени тяжести, чем у пациенток европеоидной расы (96 % против 87 %), а также серьезных нежелательных реакций (всех степеней, 44 % против 23 %). Различия преимущественно наблюдались в отношении нейтропении (93 % против 66 %), анемии (37 % против 14 %) и тромбоцитопении (41 % против 19 %). Однако частота клинических осложнений, связанных с гематологической токсичностью, таких как тяжелые инфекции или кровотечения, либо приводивших к летальному исходу или прекращению лечения, была схожей в обеих подгруппах.

Описание отдельных нежелательных реакций

Наиболее частые нежелательные реакции

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения

Нейтропения – наиболее частая гематологическая токсичность. Нейтропения имела предсказуемый характер, проявлялась быстро, была обратимой и редко сопровождалась лихорадкой или инфекцией. Самый низкий уровень нейтрофильных лейкоцитов наблюдался в среднем на 15-й день и возвращался к исходному уровню в течение недели. Контроль уровня нейтрофилов в каждом цикле, проводившийся у пациентов, получавших лечение в виде монотерапии, выявил нейтропению 3 степени в 19 % циклов и нейтропению 4 степени в 8 % циклов. В данной группе пациентов фебрильная нейтропения развивалась у 2 % пациентов и в < 1 % циклов.

Тромбоцитопения

Кровотечения, связанные с тромбоцитопенией, наблюдались у < 1 % пациентов, получавших трабектедин в виде монотерапии. Контроль уровня тромбоцитов в каждом цикле, проводившийся у этих пациентов, показал тромбоцитопению 3 степени примерно в 3 % циклов и тромбоцитопению 4 степени в < 1 % циклов.

Анемия

Анемия развивалась у 93 % (монотерапия) и 94 % (комбинированная терапия) пациентов соответственно. Процент пациентов, имевших анемию до начала лечения, составляет 46 % и 35 % соответственно. Анализ уровня эритроцитов в каждом цикле, проводившийся у пациентов, получавших трабектедин в виде монотерапии, выявил анемию 3 степени примерно в 3 % циклов и анемию 4 степени в 1 % циклов.

Со стороны гепатобилиарной системы

Повышение уровня АЛТ/АСТ

Медиана времени достижения максимального уровня АСТ и АЛТ составляла 5 дней. В большинстве случаев уровни АСТ/АЛТ снижались до 1 степени токсичности или приходили в норму к 14–15-му дню (см. раздел «Особенности применения»). Анализ цикла, проводившийся у пациентов, получавших трабектедин в виде монотерапии, показал повышение АСТ и АЛТ 3 степени в 12 % и 20 % циклов соответственно. Повышение АСТ и АЛТ 4 степени наблюдалось в 1 % и 2 % циклов соответственно. В большинстве случаев уровень трансаминаз снижался до 1 степени или до уровня перед началом лечения в течение 15 дней, и лишь в < 2 % циклов для его нормализации требовалось более 25 дней. Повышение уровней АЛТ и АСТ не имело кумулятивного характера, однако наблюдалась тенденция к менее тяжелым повышениям с течением времени.

Гипербилирубинемия

Максимальное повышение билирубина достигалось примерно через неделю после начала повышения уровня билирубина и нормализовалось через две недели от начала повышения. Показатели функции печени, прогнозирующие тяжелую токсичность (в соответствии с законом Хая), и клинические проявления тяжелого поражения печени и симптомов, включавших желтуху, гепатомегалию и боль в области печени, наблюдались нечасто и не превышали 1 % случаев. Летальность пациентов из-за поражения печени не превышала 1 % для обоих режимов лечения.

Другие нежелательные реакции

Печеночная недостаточность

При лечении трабектедином были зарегистрированы редкие случаи возникновения печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом) у пациентов с серьезными сопутствующими клиническими состояниями, в ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде. Вероятными факторами риска в этих случаях повышения токсичности трабектедина были: несоответствие дозирования препарата рекомендациям, потенциальное взаимодействие с CYP3A4 из-за наличия нескольких конкурирующих субстратов CYP3A4 или ингибиторов CYP3A4 либо отсутствие премедикации дексаметазоном.

Синдром капиллярной утечки (СКУ)

Сообщалось о случаях СКУ в связи с применением трабектедина (в том числе случаях с летальным исходом) (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях

Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить в холодильнике при температуре 2 – 8 ºC. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Трабектедин Евер Фарма нельзя смешивать или разводить другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

1. По 0,25 мг порошка в прозрачном стеклянном флаконе, укупоренном бутилкаучуковой пробкой с фторполимерным покрытием и обжатом алюминиевым колпачком с пластиковым диском светло-синего цвета; по 1 флакона в картонной коробке. 2. По 1 мг порошка в прозрачном стеклянном флаконе, укупоренном бутилкаучуковой пробкой с фторполимерным покрытием и обжатом алюминиевым колпачком с пластиковым диском розового цвета; по 1 флакона в картонной коробке.

По рецепту

ЭВЕР Фарма Йена ГмбХ / EVER Pharma Jena GmbH.

Отто-Шотт-Штрассе 15, Юг, Йена, Тюрингия, 07745, Германия / Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Thuringia, 07745, Germany.