Топотекан Аккорд 1 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТОПОТЕКАН АККОРД (TOPOTECAN ACCORD)

действующее вещество: топотекана гидрохлорид; 1 мл концентрата содержит топотекана гидрохлорида 1,0865 мг, что эквивалентно 1 мг топотекана; вспомогательные вещества: кислота винная, натрия гидроксид или кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтого цвета.

Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Код АТХ L01C E01.

Механизм действия

Противоопухолевая активность топотекана заключается в ингибировании топоизомеразы-I – фермента, непосредственно участвующего в репликации ДНК. Топотекан ингибирует топоизомеразу-I путём стабилизации ковалентного комплекса фермента и расщеплённой нити ДНК, являющегося промежуточным звеном каталитического механизма. Клеточными последствиями ингибирования топоизомеразы-I топотеканом является индукция протеинассоциированных одиночных разрывов цепи ДНК.

Дети

Применение топотекана также изучалось у детей; однако в настоящее время имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности. В ходе открытого исследования с участием детей (n = 108, возрастной диапазон: дети до 16 лет) с рецидивирующими или прогрессирующими солидными опухолями топотекан вводили в начальной дозе 2,0 мг/м² 2 в виде 30-минутной внутривенной инфузии в течение 5 дней с перерывом 3 недели в течение 1 года в зависимости от ответа на лечение. Опухоли включали саркому Юинга / примитивную нейроэктодермальную опухоль, нейробластому, остеобластому и рабдомиосаркому. Противоопухолевая активность была продемонстрирована преимущественно у пациентов с нейробластомой. Токсическое действие топотекана у детей с рецидивирующими и рефрактерными солидными опухолями было сходным с наблюдавшимся у взрослых пациентов. В этом исследовании 44 (43 %) пациентов получали G-CSF (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) в течение более чем 192 (42,1 %) курсов; 65 пациентам (60 %) проводили трансфузию эритроцитарной массы, а 50 (46 %) пациентам проводили трансфузию тромбоцитов в течение более чем 139 и 159 курсов (30,5 и 34,9 %) соответственно. С учётом дозолимитирующего токсического эффекта миелосупрессии максимальная переносимая доза (МПД) была установлена на уровне 2,0 мг/м² 2/сутки с G-CSF и 1,4 мг/м² 2/сутки без G-CSF в фармакокинетическом исследовании с участием детей с рефрактерными солидными опухолями (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Распределение При внутривенном введении топотекана путём 30-минутной инфузии в дозах от 0,5 до 1,5 мг/м 2 в течение 5 дней препарат имеет высокий клиренс (62 л/ч), что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. Топотекан также имеет большой объём распределения – около 132 л, что примерно в 3 раза превышает общее количество воды в организме, и относительно короткий период полувыведения – 2-3 часа. С учётом фармакокинетических параметров, никаких изменений в фармакокинетике препарата в течение 5 дней применения не происходит. Площадь под кривой концентрации увеличивалась пропорционально увеличению дозы. Данные об изменениях в фармакокинетике после применения многократных доз отсутствуют. Связывание топотекана с белками плазмы крови было низким (35 %) при почти равном распределении в клетках крови и плазме. Метаболизм Выведение топотекана у человека изучено лишь частично. Основным путём клиренса топотекана был гидролиз лактонового кольца с образованием гидроксикислоты с открытым кольцом. На метаболизм приходится менее 10 % выведенного топотекана. N-десметильный метаболит, который имеет сходную или меньшую активность, чем исходное вещество в пробах на клетках, обнаруживается в моче, плазме крови и фекалиях. Соотношение AUC (площадь под кривой концентрация/время) промежуточный метаболит/исходное вещество составляло ˂ 10 % как для общего топотекана, так и для лактона топотекана после внутривенного введения. О-глюкуронид и N-десметилтопотекан обнаруживаются в моче. Выведение Общее выведение лекарственного средства после применения топотекана в пяти суточных дозах составило 71–76 % дозы, введённой внутривенно. Приблизительно 51 % препарата в виде топотекана и 3 % в виде N-десметилтопотекана выводится с мочой. Элиминация с фекалиями топотекана составляет 18 %, тогда как такая элиминация N-десметилтопотекана составляет примерно 1,7 %. В целом N-десметильный метаболит составляет в среднем менее 7 % (4–9 %) топотекана, обнаруживаемого в моче и фекалиях. Топотекан-O-глюкуронид и N-десметилтопотекан-O-глюкуронид в моче составляют примерно менее чем 2 % дозы. Данные исследований in vitro с использованием микросом печени человека свидетельствуют об образовании незначительных количеств N-деметилированного топотекана. In vitro топотекан не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450 человека – CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или CYP4A и не ингибирует цитозольные ферменты человека – дигидропиримидиндегидрогеназы или ксантиноксидазы. При применении в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в течение 5 последовательных дней) клиренс топотекана на 5-й день уменьшался по сравнению с таковым на 1-й день (19,1 л/ч/м 2 по сравнению с 21,3 л/ч/м 2 соответственно). Особые группы пациентов Нарушение функции печени У пациентов с печёночной недостаточностью (уровень сывороточного билирубина 1,5–10 мг/дл) плазменный клиренс уменьшается примерно на 67 % по сравнению с таковым в контрольной группе. Период полувыведения топотекана возрастает примерно на 30 %, однако чётких признаков изменения объёма распределения выявлено не было. Общий плазменный клиренс общего топотекана (активного и неактивного) у пациентов с печёночной недостаточностью уменьшается лишь на 10 % по сравнению с таковым в контрольной группе. Нарушение функции почек Плазменный клиренс у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 41–60 мл/мин) уменьшается примерно на 67 % по сравнению с таковым в контрольной группе пациентов. Объём распределения уменьшается незначительно, а период полувыведения возрастает на 14 %. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана уменьшается до 34 % по сравнению с таковым в контрольной группе пациентов. Объём распределения также уменьшается примерно на 25 %, вследствие чего увеличивается период полувыведения с 1,9 часа до 4,9 часа. Возраст/масса тела Согласно данным демографического исследования, ряд факторов, включая возраст, массу тела и асцит, существенно не влияли на клиренс общего топотекана (активного и неактивного). Дети Фармакокинетика топотекана, вводимого в виде 30-минутной внутривенной инфузии в течение 5 дней, оценивалась в ходе 2 клинических исследований. Одно исследование включало диапазон доз от 1,4 до 2,4 мг/м 2 у детей (в возрасте от 2 до 12 лет, n = 18), подростков (в возрасте от 12 до 16 лет, n = 9) и молодых взрослых (в возрасте от 16 до 21 лет, n = 9) с рефрактерными солидными опухолями. Второе исследование включало диапазон доз от 2,0 до 5,2 мг/м 2 у детей (n = 8), подростков (n = 3) и молодых взрослых (n = 3) с лейкемией. В ходе этих исследований не выявлено существенных различий в фармакокинетике топотекана среди детей, подростков и молодых взрослых с солидными опухолями или лейкемией, однако ограниченность этих данных не даёт оснований для чётких выводов. Доклинические данные по безопасности Как и другие цитотоксические препараты, учитывая механизм действия топотекана, он оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих (клетки лимфомы мышей и лимфоциты человека) in vitro и на клетки костного мозга у мышей in vivo. Также было выявлено, что при введении крысам и кроликам топотекан вызывал эмбриофетальную летальность. В исследованиях репродуктивной токсичности топотекана на животных не было выявлено влияния на фертильность самцов или самок; однако у самок наблюдалась суперовуляция и незначительное увеличение предимплантационных потерь. Возможное канцерогенное действие топотекана не исследовалось. Клинические характеристики.

• пациентам с метастатическим раком яичников после первой линии химиотерапии или последующей терапии, если не было достигнуто положительного эффекта;
• пациентам с рецидивирующим мелкоклеточным раком легких, которым проведение повторной химиотерапии первой линии не может быть рекомендовано.

Топотекан в комбинации с цисплатином показан пациентам с рецидивирующим раком шейки матки после лучевой терапии, а также больным со стадией IV-В. Для подтверждения лечения этой комбинацией пациентов, ранее получавших цисплатин, следует провести оценку свободного от применения цисплатина интервала лечения.

Тяжелые реакции гиперчувствительности к действующему веществу или к компонентам препарата. Период беременности или кормления грудью. Тяжелая супрессия костного мозга перед началом первого курса лечения (исходный уровень нейтрофилов перед применением < 1,5 × 10 9 /л, уровень тромбоцитов < 100 × 10 9 /л). Особые меры безопасности. К работе с цитотоксическими препаратами беременный медицинский персонал не допускается. Приготовление препарата должен осуществлять персонал, прошедший соответствующую подготовку. Операции необходимо проводить в специальной зоне. Рабочая поверхность должна быть покрыта впитывающей бумагой на пластиковой основе одноразового использования. Работать следует в защитных перчатках, масках и одежде. Необходимо избегать случайного попадания препарата в глаза. Если этого избежать не удалось, глаза немедленно нужно тщательно промыть водой. С инструментами, используемыми для введения топотекана, следует работать с осторожностью. Неиспользованный сухой продукт или загрязненные материалы помещают в мешок для опасных отходов. Острые предметы (иглы, шприцы, флаконы и т. п.) помещают в соответствующий надежно закрытый контейнер. Персонал, осуществляющий сбор и удаление этих отходов, должен быть проинформирован о связанных с этим рисках. Отходы сжигать. Любые количества неиспользованных растворов смывать в канализацию большим количеством воды.

Исследования фармакокинетического взаимодействия у человека in vivo не проводились. Топотекан не ингибирует ферменты цитохрома Р 450 человека. При одновременном применении топотекана и гранисетрона, ондансетрона, морфина или кортикостероидов не наблюдается существенного влияния на фармакокинетику топотекана. При комбинированном применении топотекана с другими препаратами для химиотерапии может быть необходимо снижение дозы каждого лекарственного средства с целью улучшения переносимости. Однако при применении с препаратами платины взаимодействие этих препаратов зависит от последовательности их введения, от того, в какой день курса лечения – 1-й или 5-й – назначаются препараты платины. Если цисплатин или карбоплатин назначены в 1-й день курса лечения топотеканом, то дозы препарата следует уменьшать по сравнению с дозами препаратов, назначаемых в 5-й день курса лечения. При совместном применении топотекана (0,75 мг/м 2 /сутки в течение 5 последовательных дней) и цисплатина (60 мг/м 2 /сутки в 1-й день) 13 больным раком яичников средний плазменный клиренс топотекана на 5-й день несколько уменьшался по сравнению с уровнем в 1-й день. В результате системное распределение общего топотекана при определении AUC и C max на 5-й день увеличивалось на 12 % и 23 % соответственно. Фармакокинетических данных при применении топотекана (0,75 мг/м 2 /сутки в течение 3 последовательных дней) и цисплатина (60 мг/м 2 /сутки на 1-й день) больным раком яичников нет. Топотекан является субстратом как для ABCG2 (BCRP), так и для ABCB1 (Р-гликопротеин) – транспортных белков и белка резистентности рака молочной железы. Ингибиторы ABCG2 и ABCB1 (например, элакридар) при совместном применении с пероральным топотеканом увеличивают воздействие топотекана. Влияние элакридара на фармакокинетику внутривенного топотекана значительно меньше, чем его влияние на пероральный топотекан.

Гематологическая токсичность является дозозависимой, поэтому регулярно следует контролировать показатели крови, в т.ч. количество тромбоцитов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Как и другие цитотоксические средства, топотекан может вызывать тяжёлую миелосупрессию. У пациентов, получавших лечение топотеканом, сообщалось о случаях миелосупрессии, приводившей к сепсису и летальному исходу в результате сепсиса (см. раздел «Побочные реакции»). Индуцированная топотеканом нейтропения может вызывать нейтропенический колит. В ходе клинических исследований топотекана сообщалось о летальных случаях, связанных с нейтропеническим колитом. У пациентов с симптомами лихорадки, нейтропении и одновременным абдоминальным болем следует рассмотреть возможность возникновения нейтропенического колита. При применении топотекана сообщалось о случаях интерстициальных заболеваний лёгких, в некоторых случаях – с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Факторами риска, лежащими в основе этого, являются интерстициальные заболевания лёгких в анамнезе, легочный фиброз, рак лёгких, воздействие радиации на лёгкие и применение пневмотоксичных субстанций и/или колониестимулирующих факторов. За пациентами следует тщательно наблюдать для выявления симптомов, которые могут быть признаками интерстициальных заболеваний лёгких (таких как кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия). В случае выявления у пациента интерстициального заболевания лёгких применение топотекана следует прекратить. Монотерапия топотеканом и топотекан в комбинации с цисплатином часто ассоциируются с клинически значимой тромбоцитопенией. Это следует принимать во внимание при назначении препарата Топотекан Аккорд пациентам с повышенным риском опухолевых кровотечений. Как и следовало ожидать, пациенты с тяжёлым соматическим статусом хуже отвечают на лечение и у них увеличивается частота возникновения таких осложнений, как лихорадка, инфекции и сепсис (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому важно точно определять соматический статус пациента во время терапии для предотвращения его ухудшения. Недостаточно данных для лечения топотеканом пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 20 мл/мин) или тяжёлой печёночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови ≥ 10 мг/дл), связанной с циррозом печени. Топотекан не рекомендуется для лечения пациентов этих групп (см. раздел «Способ применения и дозы»). Небольшая группа пациентов с печёночной недостаточностью (сывороточный билирубин 1,5–10 мг/дл) получала препарат в дозе 1,5 мг/м² 2 /сутки поверхности тела внутривенно в течение 5 дней через каждые три недели. Наблюдалось снижение клиренса топотекана, хотя данных о назначении доз препарата для этой группы пациентов недостаточно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

в случае попадания раствора на кожу тщательно смыть водой с мылом; слизистые оболочки тщательно промыть водой. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия. Однако если для разведения концентрата Топотекан Аккорд использовать раствор соли (0,9 % раствор натрия хлорида), тогда полученная доза натрия будет выше.

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин Как было доказано в исследованиях, топотекан вызывает эмбриофетальную летальность и пороки развития. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, топотекан может оказывать вредное воздействие на плод, поэтому женщин репродуктивного возраста необходимо предупредить о необходимости предотвращения беременности во время лечения топотеканом и в течение как минимум 6 месяцев после его отмены. Как и в случае любой цитостатической химиотерапии, пациентов, получающих лечение топотеканом, следует проинформировать о том, что они и их половые партнёры должны использовать эффективные методы контрацепции. Беременность Топотекан противопоказан в период беременности. Если женщина забеременела во время терапии топотеканом, пациентку следует предупредить о возможной потенциальной опасности для плода. Грудное вскармливание Топотекан противопоказан женщинам в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Хотя неизвестно, проникает ли топотекан в грудное молоко, грудное вскармливание следует прекратить в начале терапии лекарственным средством Топотекан Аккорд. Фертильность В исследованиях репродуктивной токсичности, проведённых на животных, не наблюдалось какого-либо влияния топотекана на фертильность самцов или самок. Как и другие цитотоксические препараты, топотекан является генотоксичным, и влияние на фертильность, в том числе мужскую, не может быть исключено.

Влияние на способность управлять автомобилем или другими механизмами не изучали. Однако если пациент в течение длительного времени ощущает утомляемость и астению, управлять автомобилем или другими механизмами следует с осторожностью.

Топотекан следует применять только в отделениях, специализирующихся на проведении цитотоксической химиотерапии, только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. При применении препарата в комбинации с цисплатином необходимо тщательно ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению цисплатина. Перед началом первого курса лечения топотеканом у пациентов исходный уровень нейтрофилов должен быть ≥ 1,5×10 9 /л, тромбоцитов – ≥ 100×10 9 /л и уровень гемоглобина ³ 9 г/дл (после гемотрансфузии, если это необходимо). Рак яичника и мелкоклеточный рак легких Начальная доза Топотекан рекомендуется применять взрослым в дозе 1,5 мг/м 2 поверхности тела / сутки путем внутривенной инфузии в течение 30 минут 5 суток подряд, повторяя курсы каждые 3 недель. Если препарат переносится хорошо, лечение можно продолжать до достижения прогресса в лечении. Последующие дозы Топотекан можно применять повторно, только если количество нейтрофилов ≥ 1 × 10 9 /л, количество тромбоцитов – ≥ 100 × 10 9 /л и уровень гемоглобина от ≥ 9 г/дл (при необходимости – после гемотрансфузии). Для лечения нейтропении у онкологических больных с целью поддержания количества нейтрофилов обычно назначают вместе с топотеканом другие медицинские препараты (например колониестимулирующий фактор) или уменьшают дозы топотекана. Если для лечения пациентов с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов £ 0,5 × 10 9 /л) в течение 7 и более дней или тяжелой нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой или проявлениями инфекции, либо для пациентов, лечение которых было отложено из-за нейтропении, выбрано уменьшение дозы топотекана, дозу следует уменьшать на 0,25 мг/м 2 /сутки до 1,25 мг/м 2 /сутки (или при необходимости последовательно уменьшать дозу до 1,0 мг/м 2 /сутки). Дозу также следует уменьшать, если количество тромбоцитов падает ниже 25 × 10 9 /л. Если при применении в дозе 1 мг/м 2 /сутки необходимо было далее уменьшать дозу с целью предотвращения возникновения побочных реакций, прием топотекана отменяли (по данным клинических исследований). Рак шейки матки Начальная доза Топотекан рекомендуется применять в дозе 0,75 мг/м 2 /сутки путем внутривенной инфузии в течение 30 минут 1, 2 и 3 сутки. Цисплатин применять путем внутривенной инфузии ежедневно в дозе 50 мг/м 2 /сутки после введения топотекана. Лечение повторять каждые 21 суток, проводя 6 курсов или до достижения прогресса в лечении. Последующие дозы Для проведения повторных курсов нельзя применять препарат, пока уровень нейтрофилов не достигнет ³ 1,5 × 10 9 /л, количество тромбоцитов – ³ 100 × 10 9 /л и уровень гемоглобина – ³ 9 г/дл (после гемотрансфузии, если это необходимо). Для лечения нейтропении у онкологических пациентов с целью поддержания количества нейтрофилов обычно следует назначать вместе с топотеканом другие медицинские препараты (например колониестимулирующий фактор) или уменьшать дозы топотекана. Если для лечения пациентов, у которых развилась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов ≤ 0,5 × 10 9 /л) в течение 7 и более дней, или для пациентов с тяжелой нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой или проявлениями инфекции, либо для пациентов, лечение которых было отложено из-за нейтропении, необходимо уменьшение дозы топотекана, то дозу следует уменьшить на 20 % до 0,60 мг/м 2 поверхности тела/сутки для последующих курсов (или до 0,45 мг/м 2 поверхности тела/сутки в дальнейшем). Для лечения пациентов, уровень тромбоцитов которых в процессе лечения снизился до ˂ 25 × 10 9 /л, рекомендуется уменьшать дозу топотекана аналогично. Особые группы пациентов Пациенты с нарушениями функции почек Монотерапия (рак яичника и мелкоклеточный рак легких) Нет достаточного опыта применения топотекана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин). Применять топотекан этой группе пациентов не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Ограниченные данные свидетельствуют о том, что дозу следует уменьшать пациентам с умеренным нарушением функции почек. Рекомендуемая доза топотекана как монотерапии у пациентов с раком яичника и мелкоклеточным раком легких и клиренсом креатинина 20–39 мл/мин составляет 0,75 мг/м 2 /сутки в течение 5 дней подряд. Комбинированная терапия (при раке шейки матки) Лечение топотеканом в комбинации с цисплатином больных раком шейки матки рекомендуется начинать только тогда, когда уровень сывороточного креатинина составляет ≤ 1,5 мг/дл. Если при применении комбинированной (топотекан/цисплатин) терапии уровень сывороточного креатинина превышает 1,5 мг/дл, рекомендуется тщательно взвесить возможность снижения дозы / продолжения лечения цисплатином. Недостаточно данных относительно продолжения монотерапии топотеканом больных раком шейки матки в случае прекращения лечения цисплатином. Пациенты с нарушением функции печени Небольшой группе пациентов с нарушением функции печени (уровень сывороточного билирубина 1,5–10 мг/дл) назначали внутривенный топотекан в дозе 1,5 мг/м 2 /сутки в течение 5 дней каждые 3 недель. Наблюдалось снижение клиренса топотекана. Однако данных для рекомендаций по дозированию препарата этой группе пациентов недостаточно (см. раздел «Особенности применения»). Недостаточно данных о применении топотекана пациентам с тяжелым нарушением функции печени (сывороточный билирубин ≥ 10 мг/дл) вследствие цирроза. Применять топотекан этим группам пациентов не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Режим дозирования при комбинации с другими препаратами Доза топотекана при применении с другими цитотоксическими препаратами может быть изменена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если топотекан применять в комбинации с цисплатином, следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению цисплатина. Способ приготовления раствора 1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 1 мг топотекана; 4 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 4 мг топотекана. Для получения конечной концентрации 25–50 мкг/мл концентрат для раствора для инфузий необходимо разводить или 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий, или 5 % раствором глюкозы для внутривенных инфузий.

Опыта применения лекарственного средства детям недостаточно. Имеющиеся данные приведены в разделе «Фармакологические свойства».

Сообщалось о передозировке (дозой, в 10 раз превышающей рекомендуемую) при лечении пациентов внутривенным топотеканом. Признаки и симптомы, наблюдаемые после передозировки, похожи на известные побочные реакции, связанные с применением топотекана (см. раздел «Побочные реакции»). Первичные осложнения передозировки включают супрессию костного мозга и мукозит. Кроме того, сообщалось о повышенных уровнях ферментов печени при передозировке внутривенным топотеканом. Антидот при передозировке неизвестен. Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями или в соответствии с рекомендациями национального токсикологического центра при его наличии.

В клинических исследованиях с участием 523 пациенток с рецидивирующим раком яичников и 631 пациента с рецидивирующим мелкоклеточным раком легких наблюдалась дозозависимая гематологическая токсичность, которая была предсказуемой и обратимой. Признаков кумуляции гематологической и негематологической токсичности выявлено не было. Профиль побочных реакций при применении топотекана в комбинации с цисплатином для лечения рака шейки матки, по данным исследований, соответствует таковому при его применении в качестве монотерапии. Общая гематологическая токсичность у пациентов, получающих топотекан в комбинации с цисплатином, ниже, чем у пациентов, получающих только топотекан, но выше, чем у тех, кто применяет только цисплатин. При применении топотекана в комбинации с цисплатином наблюдались дополнительные побочные реакции, но они возникали при применении только цисплатина и не могут относиться к топотекану. Полный перечень побочных реакций, связанных с применением цисплатина, приведен в инструкциях по медицинскому применению цисплатина. Побочные реакции приводятся ниже по системе/органу и абсолютной частоте возникновения (все случаи, о которых сообщалось). По частоте возникновения побочные реакции определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена согласно имеющейся информации). Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: фебрильная нейтропения, нейтропения (см. «Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта»), тромбоцитопения, анемия, лейкопения. Часто: панцитопения. Частота неизвестна: тяжелое кровотечение (связанное с тромбоцитопенией). Со стороны иммунной системы Часто: реакции гиперчувствительности, включая сыпь. Редко: анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница. Инфекции и инвазии Очень часто: инфекции. Часто: сепсис 1. Со стороны обмена веществ и питания Очень часто: анорексия (которая может иметь тяжелое течение). Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Редко: интерстициальные заболевания легких (в некоторых случаях закончились летально). Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: тошнота, рвота и диарея (которые могут быть тяжелыми), запор, боль в животе 2, мукозит. Частота неизвестна: перфорации желудочно-кишечного тракта. Со стороны гепатобилиарной системы Часто: гипербилирубинемия. Со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: алопеция. Часто: зуд. Общие расстройства и реакции в месте введения Очень часто: пирексия, астения, утомляемость. Часто: недомогание. Очень редко: выход жидкости из сосудов (реакции были слабо выраженными и в целом не требовали проведения специфической терапии). Частота неизвестна: воспаление слизистых оболочек. 1 О летальных случаях вследствие сепсиса сообщали у пациентов, принимавших топотекан (см. раздел «Особенности применения»). 2 О нейтропеническом колите, включая летальный нейтропенический колит, сообщали как об осложнении индуцированной топотеканом нейтропении (см. раздел «Особенности применения»). Частота вышеуказанных побочных реакций более характерна для пациентов с тяжелым соматическим статусом. Частота нижеуказанных гематологических и негематологических побочных реакций относится к побочным реакциям, связанным/возможно связанным с применением топотекана. Гематологические. Нейтропения: тяжелая (количество нейтрофилов < 0,5 × 10 9/л) during I курса наблюдалась у 55 % пациентов; с продолжительностью ≥ 7 дней – у 20 %; всего – 77 % пациентов (39 % курсов). В ассоциации с тяжелой нейтропенией у 16 % пациентов возникала лихорадка или инфекция во время I курса лечения и в целом – у 23 % пациентов (6 % курсов лечения). В среднем время появления тяжелой нейтропении составляло 9 дней при средней продолжительности 7 дней. Тяжелая нейтропения длилась более 7 дней в целом в 11 % курсов. Среди всех пациентов, включенных в клинические исследования, включая тех, у кого развилась тяжелая нейтропения, и тех, у кого она не развилась, у 11 % (4 % курсов) развилась лихорадка и у 26 % (9 % курсов) развились инфекционные осложнения. Кроме того, у 5 % всех пациентов, получавших лечение (1 % курсов), развился сепсис. Тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов 25 × 10 9/л) – у 25 % пациентов (8 % курсов); умеренная (количество тромбоцитов 25,0–50,0 × 10 9/л) – у 25 % пациентов (15 % курсов). Тяжелая тромбоцитопения развивалась в среднем через 15 суток и длилась в среднем 5 суток. Переливание тромбоцитов проводили в 4 % курсов. О серьезных последствиях тромбоцитопении, включая летальные случаи вследствие опухолевых кровотечений, сообщали нечасто. Анемия от умеренной до тяжелой (уровень гемоглобина ≤ 8,0 г/дл) наблюдалась у 37 % пациентов (14 % курсов). Переливание эритроцитов проводили у 52 % пациентов (21 % курсов). Негематологические. Частыми негематологическими побочными реакциями были такие реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота (52 %), рвота (32 %), диарея (18 %), запор (9 %) и мукозит (14 %). Частота тяжелой (3 и 4 степени) тошноты, рвоты, диареи и мукозита составила 4, 3, 2 и 1 % соответственно. О умеренной боли в животе сообщали у 4 % пациентов. Утомляемость наблюдалась примерно у 25 %, а астения – у 16 % пациентов, получавших топотекан. Тяжелая (3 – 4 степени) утомляемость и астения возникала в 3 % случаев. Тотальная или выраженная алопеция наблюдалась у 30 % пациентов, частичная алопеция – у 15 % пациентов. Другими побочными реакциями, зарегистрированными как связанные или возможно связанные с применением топотекана, были анорексия (12 %), недомогание (3 %) и гипербилирубинемия (1 %). Были отдельные сообщения о реакциях гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, ангионевротический отек и анафилактические реакции. В ходе клинических исследований сыпь возникала у 4 % пациентов, зуд – у 1,5 % пациентов. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Флаконы с концентратом хранят в сухом, защищённом от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Разведённые растворы. Препарат следует использовать сразу после разведения, поскольку он не содержит никакого антибактериального консерванта. Если разведение происходит в асептических условиях (например, на столе с ламинарным потоком), препарат следует использовать в течение 12 часов при комнатной температуре или в течение 24 часов, при хранении при температуре 2–8 °C после первого прокола флакона. Несовместимость. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

По 1 мл или 4 мл препарата в стеклянном флаконе I типа янтарного цвета, укупоренном резиновой пробкой и обжатом алюминиевым колпачком. По 1 стеклянному флакону в картонной коробке.

По рецепту

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о. Склад Импортера / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

ул. Лутомерская 50, Поблянице, 95-200, Польша/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland. Заявитель. Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросы, касающиеся безопасности применения и неправильного применения лекарственного средства, или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте по адресу: PVUkraine@accord-healthcare.com . Местонахождение заявителя. улица Тасмова, дом 7, Варшава, 02-677, Польша / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.