Топірамін 25 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТОПИРАМИН (TOPIRAMIN)

действующее вещество: топирамат; 1 таблетка содержит топирамата 25 мг или 100 мг, или 200 мг; вспомогательные вещества: повидон, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный; состав оболочки Опадрай II белая (для дозировки 25 мг): гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), полидекстроза, триэтилцитрат, полиэтиленгликоль; состав оболочки Опадрай II желтая (для дозировки 100 мг): поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, железа оксид желтый (Е 172); состав оболочки Опадрай II розовая (для дозировки 200 мг): поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки 25 мг: белого цвета, круглые, покрытые оболочкой, с оттиском «Т» с одной стороны и с оттиском « 25» с другой; таблетки 100 мг: желтого цвета, круглые, покрытые оболочкой, с оттиском «Т» с одной стороны и с оттиском « 100» с другой; таблетки 200 мг: темно-розового цвета, круглые, покрытые оболочкой, с оттиском «Т» с одной стороны и с оттиском « 200» с другой.

Противоэпилептические средства. Прочие противоэпилептические средства. Топирамат. Код АТХ N03A X11.

Топирамат относится к классу сульфаматзамещённых моносахаридов. Точный механизм, посредством которого топирамат оказывает противосудорожное и профилактическое действие против мигрени, неизвестен. Электрофизиологические и биохимические исследования на культурах нейронов выявили три свойства, которые могут быть связаны с противоэпилептической эффективностью топирамата. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает частоту активации ГАМК_A-рецепторов γ-аминобутиратом (ГАМК), а также увеличивает способность ГАМК индуцировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует о свойстве топирамата усиливать активность этого тормозного нейротрансмиттера. Это действие не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепина. Кроме того, топирамат не увеличивает время, когда ионные каналы открыты, что отличает топирамат от барбитуратов, которые модулируют ГАМК_A-рецепторы. Топирамат может модулировать бензодиазепин-нечувствительный подтип ГАМК_A-рецепторов вследствие существенных различий в противоэпилептических свойствах топирамата и бензодиазепинов. Топирамат препятствует способности каината активировать подтип каинат/АМПА (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) глутаматных рецепторов, но не оказывает явного влияния на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) среди подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата зависят от концентрации в плазме крови в пределах от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат подавляет активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает соответствующему показателю ацетазоламида — известного ингибитора карбоангидразы, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетический профиль топирамата по сравнению с другими противоэпилептическими лекарственными средствами характеризуется длительным периодом полувыведения из плазмы крови, линейностью фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками крови и отсутствием клинически значимых активных метаболитов. Топирамат не является мощным индуктором ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, его можно применять независимо от приёма пищи, рутинный мониторинг концентраций топирамата в плазме крови не требуется. Клинические исследования не показали достоверной связи между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями. Всасывание. Топирамат всасывается быстро и эффективно. При пероральном применении 100 мг топирамата здоровым добровольцам средняя пиковая концентрация в плазме крови (С max ) 1,5 мкг/мл достигалась в течение 2–3 часов (Т max ). После перорального применения топирамата с радиоактивной меткой и оценки радиоактивности мочи было установлено, что средний уровень всасывания пероральной дозы 100 мг 14 С-топирамата составляет не менее 81 %. Пища не имеет клинически важного влияния на биодоступность топирамата. Распределение. С белками плазмы крови связывается 13–17 % топирамата. Показано, что участок со слабой способностью связываться с топираматом в/на эритроцитах достигает порога насыщения при концентрациях в плазме крови свыше 4 мкг/мл. Объём распределения изменяется обратно пропорционально дозе. После однократного приёма дозы от 100 до 1200 мг значения среднего кажущегося объёма распределения составляют 0,80–0,55 л/кг. Величина объёма распределения зависит от пола: у женщин она составляет примерно 50 % от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; данная разница не является клинически важной. Метаболизм. У здоровых добровольцев топирамат преимущественно не подвергается метаболизму (~ 20 %). Но у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами с известными свойствами индуцировать ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50 %. Из плазмы крови, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы 6 метаболитов, образованных путём гидроксилирования, гидролиза и глюкуронидации. Каждый из этих метаболитов составлял менее 3 % от общей радиоактивности мочи после применения 14 С-топирамата. Исследования двух метаболитов, сохранивших большую часть структуры топирамата, выявили, что они обладают небольшой или вовсе не обладают противосудорожным действием. Выведение. Основным путём выведения неизменённого топирамата (не менее 81 % от дозы) и его метаболитов у человека являются почки. Около 66 % дозы 14 С-топирамата выделяется в неизменённом виде с мочой в течение 4 дней. При применении 50 мг и 100 мг топирамата 2 раз в сутки средний почечный клиренс составляет около 18 мл/мин и 17 мл/мин соответственно, что свидетельствует о канальцевой реабсорбции топирамата в почках. Эти данные согласуются с результатами исследований на крысах, которым топирамат применяли одновременно с пробенецидом и наблюдали существенное повышение почечного клиренса топирамата. После перорального применения плазменный клиренс препарата составляет 20–30 мл/мин. Линейность. Топирамат имеет низкую межсубъектную вариабельность концентраций в плазме крови, поэтому его фармакокинетические свойства предсказуемы. Фармакокинетика топирамата линейна, плазменный клиренс остаётся постоянным, а площадь под кривой «концентрация — время» увеличивается пропорционально дозе после применения доз в диапазоне от 100 мг до 400 мг здоровым добровольцам. У пациентов с нормальной функцией почек равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 4–8 дней. Значения С max после многократного перорального применения 100 мг топирамата 2 раз в сутки здоровым добровольцам составляют 6,76 мкг/мл. После многократного приёма доз по 50 и 100 мг 2 раз в сутки средний период полувыведения топирамата из плазмы крови составляет примерно 21 часа. Одновременное применение с другими противоэпилептическими лекарственными средствами. Многократное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг 2 раз в сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорциональное возрастание концентрации топирамата в плазме крови. Нарушение функции почек. У больных с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (CL CR ≤ 70 мл/мин). Как следствие, для заданной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ожидаются более высокие равновесные концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациентам с нарушениями функции почек может потребоваться больше времени для достижения равновесных концентраций после приёма каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек рекомендуется половина от обычных начальной и поддерживающей доз. Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путём гемодиализа. Удлинённое время гемодиализа может привести к снижению концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожного эффекта. Для предотвращения быстрого снижения концентрации топирамата в плазме крови во время гемодиализа может потребоваться дополнительная доза. При подборе дозы следует учитывать: 1) продолжительность периода диализа; 2) скорость клиренса используемой диализной системы; 3) значение почечного клиренса топирамата у пациента, находящегося на диализе. Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени от средней до тяжёлой степени клиренс топирамата снижается в среднем до 26 %. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, не имеющих заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется. Дети (в возрасте до 12 лет). Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, которым применяют Топирамин в качестве дополнительной терапии, линейна, с клиренсом, не зависящим от дозы, и с равновесными концентрациями в плазме крови, повышающимися пропорционально дозе. Однако дети имеют больший клиренс и более короткий период полувыведения. Следовательно, концентрации топирамата в плазме крови при применении одних и тех же доз в расчёте на килограмм массы тела могут быть ниже у детей по сравнению с таковыми у взрослых. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, индуцирующие печёночные ферменты, снижают равновесные концентрации топирамата в плазме крови. Клинические характеристики.

Как монотерапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 6 лет с парциальными приступами с или без вторично генерализованных приступов и первично генерализованными тонико-клоническими приступами. Как дополнительная терапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 2 лет с парциальными приступами с или без вторично генерализованных приступов и первично генерализованными тонико-клоническими приступами, а также лечение приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса — Гасто. Для профилактики приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения. Топирамат не рекомендован для лечения острых состояний.

Повышенная чувствительность к любому компоненту лекарственного средства. Профилактика мигрени: - во время беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»); - у женщин репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективные средства контрацепции (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Эпилепсия: - в период беременности, за исключением ситуаций, когда нет соответствующего альтернативного лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»); - у женщин репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективные средства контрацепции. Единственным исключением является женщина, для которой нет соответствующей альтернативы, но которая планирует беременность и полностью проинформирована о рисках приёма топирамата во время беременности (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Влияние топирамата на другие противоэпилептические препараты. Сочетание приёма топирамата с лечением другими противоэпилептическими препаратами (фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном) не влияет на значения их равновесных концентраций в плазме крови, за исключением отдельных пациентов, у которых одновременное применение топирамата и фенитоина может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с ингибированием специфической полиморфной изоформы фермента (CYP2C19). Таким образом, у каждого пациента, принимающего фенитоин и имеющего клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови. Исследование фармакокинетических взаимодействий у пациентов, больных эпилепсией, показало, что одновременное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг в сутки с ламотриджином не влияет на равновесные концентрации ламотриджина в плазме крови. Кроме того, не было выявлено изменений в равновесных концентрациях топирамата в плазме крови во время или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза – 327 мг в сутки). Топирамат ингибирует фермент CYP2C19 и может взаимодействовать с другими веществами, которые метаболизируются этим ферментом (например, с диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом). Влияние других противоэпилептических препаратов на топирамат. Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме крови. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина во время лечения топираматом может потребовать изменения доз последнего. Дозу следует титровать до достижения необходимого терапевтического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений концентрации топирамата в плазме крови и, соответственно, не требует изменения доз препарата. Влияние фенобарбитала и примидона на концентрацию топирамата не исследовали. Результаты указанных взаимодействий приведены в таблице 1. Таблица 1 Сопутствующий ПЭП Концентрация ПЭП Концентрация топирамата Фенитоин « ** ¯ Карбамазепин « ¯ Вальпроевая кислота « « Ламотриджин « « Фенобарбитал « НИ Примидон « НИ « = отсутствие влияния (изменение ≤15 %); ** = повышение концентрации у отдельных пациентов; ¯ = снижение концентрации в плазме крови; НИ = не исследовали; ПЭП = противоэпилептический препарат. Взаимодействия с другими лекарственными средствами. Дигоксин. Во время исследований с применением однократной дозы площадь под кривой «концентрация – время» дигоксина в плазме крови (AUC) при одновременном приёме топирамата уменьшалась на 12 %. Клиническое значение этого наблюдения не выяснено. При назначении или отмене Топирамина пациентам, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделять мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови. Средства, угнетающие функции ЦНС. В рамках клинических исследований одновременное применение топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции центральной нервной системы (ЦНС), не изучалось. Не рекомендуется принимать Топирамин вместе с алкоголем или другими препаратами, угнетающими функции ЦНС. Препараты зверобоя (Hypericum perforatum). При одновременном применении топирамата и зверобоя продырявленного существует риск снижения концентрации топирамата в плазме крови и уменьшения его эффективности. Клинические исследования по оценке этого взаимодействия не проводились. Системные гормональные контрацептивы. В фармакокинетических исследованиях взаимодействия лекарственных средств на здоровых добровольцах применение топирамата в качестве монотерапии в дозах 50–200 мг в сутки одновременно с комбинированным пероральным контрацептивом (норэтиндрон 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг) не было ассоциировано со статистически значимыми изменениями средних концентраций (AUC) какого-либо из компонентов перорального контрацептива. В другом исследовании применение топирамата в дозах 200, 400 или 800 мг в сутки в качестве дополнительной терапии к лечению вальпроевой кислотой у пациентов с эпилепсией наблюдалось существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола (18 %, 21 % и 30 % соответственно). В обоих исследованиях топирамат (при применении в дозах 50–200 мг в сутки здоровым добровольцам и 200–800 мг в сутки больным эпилепсией) не оказывал существенного влияния на концентрацию норэтиндрона. Хотя при применении доз 200–800 мг в сутки пациентам с эпилепсией наблюдалось дозозависимое снижение концентрации этинилэстрадиола, при применении доз 50–200 мг в сутки здоровым добровольцам существенного дозозависимого изменения концентрации этинилэстрадиола выявлено не было. Клиническое значение выявленных изменений неизвестно. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с Топирамином. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в продолжительности и характере кровотечений. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена. Клиническое значение наблюдаемых изменений неизвестно. Следует учитывать возможность снижения контрацептивной эффективности и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих системные гормональные контрацептивы с Топирамином. Пациенток следует попросить сообщать о любых изменениях характера кровотечений. Эффективность контрацепции может снижаться даже при отсутствии прорывного кровотечения. Женщинам, применяющим системные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. Препараты лития. У здоровых добровольцев наблюдалось снижение (до 18 %) AUC лития при одновременном применении топирамата в дозе 200 мг в сутки. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития оставалась неизменной при одновременном лечении топираматом в дозах 200 мг в сутки, тогда как при применении топирамата в дозах 600 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC лития до 26 %. Рекомендуется контролировать концентрацию лития в плазме крови при одновременном применении с топираматом. Рисперидон. Исследования взаимодействия, в которых применяли разовые дозы здоровым добровольцам и многократные дозы пациентам с биполярными расстройствами, показали схожие результаты. При одновременном применении рисперидона в дозах 1–6 мг в сутки с топираматом в дозах 100, 250 и 400 мг в сутки наблюдалось снижение концентраций рисперидона на 16 % и 33 % AUC при дозах 250 и 400 мг в сутки соответственно. Однако различия в AUC активного вещества при применении рисперидона в качестве монотерапии и в комбинации с топираматом не были статистически значимыми. Наблюдались минимальные отклонения в фармакокинетике действующего вещества и активных метаболитов (рисперидон и 9-гидроксирисперидон), и не наблюдалось изменений в фармакокинетике 9-гидроксирисперидона. Также не наблюдалось клинически значимых изменений в системной экспозиции активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После добавления топирамата в дозах 250–400 мг в сутки к лечению рисперидоном в дозах 1–6 мг в сутки наблюдалось повышение частоты побочных реакций (90 % и 54 % соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после добавления топирамата к лечению рисперидоном были: сонливость (27 % и 12 %), парестезии (22 % и 0 %) и тошнота (18 % и 9 % соответственно). Гидрохлоротиазид. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 часа) и топирамата (96 мг каждые 12 часов) при монотерапии и одновременном применении. Результаты исследования показали, что при одновременном приёме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение C max и AUC топирамата на 27 % и 29 % соответственно. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида существенно не изменялись при сопутствующей терапии топираматом. Клинические лабораторные исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое было более существенным при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации. При одновременном назначении пациентам топирамата и таких препаратов, как метформин, пиоглитазон, необходимо уделять значительное внимание тщательному исследованию их диабетического статуса. Метформин. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций метформина и топирамата в плазме крови при монотерапии метформином и одновременном применении метформина и топирамата. Результаты исследования показали, что средние значения C max и AUC 0–12h метформина увеличивались на 18 % и 25 % соответственно, тогда как среднее значение CL/F уменьшалось на 20 % при применении метформина одновременно с топираматом. Топирамат не влиял на t max метформина. Клиническое значение влияния топирамата на фармакокинетику метформина неизвестно. При пероральном применении клиренс топирамата из плазмы крови снижается при одновременном применении с метформином. Уровень изменения клиренса неизвестен. Клиническое значение влияния метформина на фармакокинетику топирамата неизвестно. В случаях назначения или отмены топирамата пациентам, получающим метформин, следует регулярно контролировать их диабетический статус. Пиоглитазон. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций топирамата и пиоглитазона в плазме крови при монотерапии пиоглитазоном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Наблюдалось снижение AUC τ,ss пиоглитазона на 15 % без изменений C max,ss . Результат не является статистически значимым. Кроме того, наблюдалось снижение C max,ss и AUC τ,ss активного гидроксиметаболита на 13 % и 16 % соответственно и снижение C max,ss и AUC τ,ss активного кетометаболита на 60 %. Клиническое значение этих результатов не установлено. При одновременном назначении пациентам топирамата и пиоглитазона необходимо регулярно контролировать их диабетический статус. Глибурид. В исследовании взаимодействия у пациентов с сахарным диабетом II типа оценивали фармакокинетику равновесных концентраций глибурида в дозе 5 мг в сутки при монотерапии и одновременном применении с топираматом в дозе 150 мг в сутки. Наблюдалось снижение AUC 24 глибурида на 25 % при одновременном применении с топираматом. Системное воздействие активных метаболитов 4-транс-гидроксиглибурида (М1) и 3-цис-гидроксиглибурида (М2) снижалось на 13 % и 15 % соответственно. Одновременное лечение глибуридом не влияло на равновесные концентрации топирамата. При одновременном назначении топирамата и глибурида необходимо регулярно контролировать диабетический статус пациентов. Другие виды взаимодействий. Лекарственные средства, способствующие развитию нефролитиаза. Одновременное применение топирамата и других препаратов, способствующих развитию нефролитиаза, повышает риск образования конкрементов в почках. Во время лечения топираматом следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, приводящие к нефролитиазу. Вальпроевая кислота. Одновременное применение топирамата вместе с вальпроевой кислотой ассоциировано с гипераммониемией, с энцефалопатией или без неё, у пациентов, хорошо переносивших монотерапию указанными препаратами. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезали после прекращения приёма одного из препаратов. Указанная побочная реакция не связана с фармакокинетическим взаимодействием. Связь развития гипераммониемии с монотерапией топираматом или с одновременным применением других противоэпилептических препаратов не установлена. Сообщалось о случаях гипотермии (снижение температуры тела до < 35 °С) при одновременном применении вальпроевой кислоты и топирамата как с гипераммониемией, так и без неё. Эта побочная реакция у пациентов, применяющих топирамат и вальпроевую кислоту одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после увеличения суточной дозы. Варфарин. Сообщалось о снижении протромбинового времени / международного нормализованного отношения (ПТВ/МНО) у пациентов, получавших топирамат в сочетании с варфарином. Поэтому МНО следует тщательно контролировать у пациентов, одновременно получающих топирамат и варфарин. Дополнительные исследования фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств. Для оценки возможных вариантов фармакокинетического взаимодействия топирамата с другими лекарственными средствами были проведены дополнительные клинические исследования. Изменения в C max и AUC в результате взаимодействия приведены в таблице 2. В первой колонке указано лекарственное средство, применяемое при сопутствующей терапии. Во второй колонке описаны изменения в концентрации лекарственного средства, применяемого при сопутствующей терапии, при добавлении топирамата. В третьей колонке (концентрация топирамата) указано влияние одновременного применения лекарственного средства на концентрацию топирамата. Таблица 2 Результаты дополнительных клинических исследований фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств ЛС, применяемое Концентрация ЛС a Концентрация топирамата a Амитриптилин « 20 % увеличение C max и AUC метаболита нортриптилина НИ Дигидроэрготамин (перорально и подкожно) « « Галоперидол « 31 % увеличение AUC метаболита НИ Пропранолол « 17 % увеличение C max для 4-ОН пропранолола (топирамат 50 мг каждые 12 часов) 9 % и 16 % увеличение C max и 9 % и 17 % увеличение AUC (пропранолол 40 мг и 80 мг каждые 12 часов соответственно) Суматриптан (перорально и подкожно) « НИ Пизотифен « « Дилтиазем 25 % уменьшение AUC для дилтиазема и 18 % уменьшение DEA*, и « для DEM* 20 % увеличение AUC Венлафаксин « « Флунаризин 16 % увеличение AUC (топирамат 50 мг каждые 12 часов) b а Выраженное в процентах изменение значения C max в плазме крови или AUC по сравнению с монотерапией. « = отсутствие влияния на C max и AUC (не более 15 % от исходных данных). НИ = не исследовали. *DEA = дезацетилдилтиазем, DEM = N-диметилдилтиазем. b AUC флунаризина возросла на 14 % у пациентов, принимавших только флунаризин. Рост влияния может быть связан с его накоплением при достижении состояния равновесных концентраций.

При необходимости быстрой отмены топирамата рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»). Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов может наблюдаться рост частоты приступов или появление новых типов приступов при применении топирамата. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения концентраций в плазме крови одновременно применяемых противоэпилептических препаратов, прогрессированием заболевания или парадоксальным эффектом. Достаточная гидратация очень важна при применении топирамата для снижения риска развития нефролитиаза. Употребление достаточного количества жидкости до и во время физических нагрузок или воздействия высоких температур уменьшает риск температурозависимых побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»). Женщины детородного возраста. Перед началом лечения топираматом женщинам репродуктивного возраста следует провести тест на беременность. Пациентка должна быть полностью информирована и понимать риски, связанные с применением топирамата во время беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Это включает необходимость консультации врача, если женщина планирует беременность, для обсуждения перехода на альтернативные методы лечения перед прекращением применения контрацептива, а также немедленного обращения к врачу, если она забеременела или считает, что может забеременеть. Девочки. Врачи должны убедиться, что родители/опекуны девочек, принимающих топирамат, понимают необходимость обратиться к врачу, как только у ребенка появится менструация. К тому времени пациентке и родителям/опекунам следует предоставить исчерпывающую информацию о рисках, связанных с внутриутробным воздействием топирамата, а также о необходимости применения высокоэффективных средств контрацепции, как только это станет актуальным. Необходимость продолжения терапии топираматом следует пересмотреть, а также рассмотреть альтернативные варианты лечения. Для медицинских работников и пациентов (или родителей/опекунов) доступны образовательные материалы по этим мерам. Руководство для пациента должно быть предоставлено всем женщинам репродуктивного возраста, принимающим топирамат, а также родителям/опекунам девочек. Инструкция для пациента предоставляется вместе с упаковкой Топиămина. Программа предотвращения беременности. Топирамат может вызвать серьезные врожденные пороки развития и задержку роста плода при применении беременной женщиной. Некоторые данные свидетельствуют о повышенном риске нарушений нейроразвития у детей, подвергшихся воздействию топирамата внутриутробно, тогда как другие данные не указывают на такой повышенный риск (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Олигогидроз. Сообщалось о случаях олигогидроза (уменьшение потоотделения) и ангидроза, ассоциированных с применением топирамата. Уменьшение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникать главным образом у маленьких детей, подвергающихся воздействию высоких температур окружающей среды. Расстройства настроения / депрессия. Сообщалось о повышении частоты случаев расстройств настроения и депрессии во время лечения топираматом. Суицид / суицидальные мысли. Сообщалось о случаях появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, которые лечились противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям. Метаанализ плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм развития этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают повышение риска в связи с применением топирамата. Во время двойных слепых контролируемых исследований суицидальные побочные реакции (суицидальные мысли, попытки самоубийства и случаи самоубийства) отмечались у 0,5 % пациентов, получавших топирамат (46 из 8652 пациентов), и с примерно в 3 раза большей частотой, чем у пациентов, получавших плацебо (0,2 %; 8 из 4045 пациентов). Поэтому рекомендуется отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения пациентов и назначать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, которые за ними ухаживают) следует обращаться за консультацией к врачу при первом появлении суицидальных мыслей и поведения. Нефролитиаз. Во время применения топирамата некоторые пациенты, особенно склонные к нефролитиазу, имеют повышенный риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, почечная боль или боль в боку. Факторами риска развития нефролитиаза являются образование камней в почках в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия. Кроме того, риск дополнительно повышается у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, способствующие развитию нефролитиаза. Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек (CL CR ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, поскольку плазменный и почечный клиренсы топирамата снижены у таких пациентов. Пациентам с нарушением функции почек может потребоваться больше времени для достижения состояния равновесных концентраций после приема каждой дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Нарушение функций печени. Пациентам с нарушением функции печени топирамат следует назначать с осторожностью из-за возможности снижения клиренса топирамата. Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. При применении топирамата сообщалось о случаях синдрома острой миопии, ассоциированной со вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают резкое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. Офтальмологический осмотр может выявить миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, вызывающим смещение хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникали в течение первого месяца лечения топираматом. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, редко наблюдаемой у пациентов младше 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предполагает как можно более быструю отмену топирамата и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии соответствующего лечения может привести к серьезным осложнениям, включая окончательную потерю зрения. Следует определить, можно ли назначать топирамат пациентам с нарушениями зрения в анамнезе. Дефекты поля зрения. У пациентов, получавших лечение топираматом, наблюдались дефекты поля зрения, не зависящие от повышенного внутриглазного давления. Во время клинических исследований большинство таких явлений имели обратимый характер и исчезали после прекращения лечения. При появлении зрительных нарушений в любое время в ходе терапии следует рассмотреть необходимость отмены лекарственного средства. Метаболический ацидоз. При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов метаболический ацидоз (то есть снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови является следствием ингибирования топираматом карбоангидразы в почках. В большинстве случаев снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любое время в ходе лечения топираматом. Уровень снижения концентрации, как правило, небольшой или умеренный (в среднем на 4 ммоль/л при применении взрослым пациентам в дозе 100 мг в сутки и около 6 мг/кг массы тела в сутки при применении детям). В некоторых случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или мероприятия по лечению, приводящие к развитию ацидоза (например заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных средств), могут быть дополнительными факторами, усиливающими влияние топирамата на снижение бикарбонатов. Хронический метаболический ацидоз повышает риск образования почечных камней и потенциально может привести к возникновению остеопении. У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. Влияние топирамата на осложнения, связанные с костной тканью, систематически не исследовалось ни у детей, ни у взрослых пациентов. В зависимости от основного заболевания, при лечении топираматом рекомендуется проводить соответствующие исследования, включая определение уровня бикарбонатов в сыворотке крови. При наличии симптомов или признаков (например дыхание Куссмауля, одышка, анорексия, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, тахикардия или аритмия), указывающих на метаболический ацидоз, рекомендуется исследование уровня бикарбонатов в сыворотке крови. При возникновении и прогрессировании метаболического ацидоза рекомендуется уменьшить дозу или прекратить применение топирамата (путем постепенного снижения дозы). Пациентам с факторами риска появления метаболического ацидоза топирамат следует назначать с осторожностью. Нарушение когнитивных функций. Когнитивные нарушения при эпилепсии обусловлены многими факторами и могут быть связаны с основной причиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептическим лечением. Известны случаи ухудшения когнитивных функций у взрослых, получавших лечение топираматом, потребовавшие снижения дозы или отмены лечения препаратом. Однако имеющихся данных исследований влияния топирамата на когнитивные функции у детей недостаточно — связь требует дальнейшего изучения. Гипераммониемия и энцефалопатия. Сообщалось о гипераммониемии с энцефалопатией или без нее при лечении топираматом (см. раздел «Побочные реакции»). Риск развития гипераммониемии при применении топирамата зависит от дозы. О развитии гипераммониемии сообщают чаще, когда топирамат применяют одновременно с вальпроевой кислотой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если у пациента развивается необъяснимая вялость или изменения психического состояния, связанные с монотерапией топираматом или дополнительной терапией, рекомендуется рассмотреть вопрос о гипераммониемической энцефалопатии и определении уровня аммиака в крови. Особенности диеты. Во время лечения топираматом некоторые пациенты могут терять массу тела, поэтому рекомендуется контроль массы тела. При снижении массы тела во время приема топирамата следует рассмотреть целесообразность поддерживающей диеты или усиленного питания. Непереносимость лактозы. Таблетки, покрытые оболочкой, содержат лактозу. Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не применять лекарственное средство.

Риск, связанный с эпилепсией и применением противоэпилептических лекарственных средств (ПЭЛС) в целом. Женщинам репродуктивного возраста, а особенно женщинам, планирующим забеременеть, и беременным женщинам следует получить консультацию специалиста относительно потенциального риска для плода, вызванного как приступами, так и противоэпилептическим лечением. Необходимость лечения ПЭЛС следует пересмотреть, если женщина планирует забеременеть. У женщин, получающих лечение от эпилепсии, следует избегать внезапного прекращения терапии ПЭЛС, поскольку это может привести к внезапным приступам, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и плода. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку терапия несколькими ПЭЛС может быть связана с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия, в зависимости от сопутствующих противоэпилептических препаратов. Риск, связанный с применением топирамата. Топирамат продемонстрировал тератогенное воздействие у мышей, крыс и кроликов. У крыс топирамат преодолевает плацентарный барьер. У человека топирамат проникает через плаценту: в пуповинной и материнской крови наблюдаются сходные концентрации. Данные регистра беременностей свидетельствуют, что у новорожденных, матери которых применяли топирамат в виде монотерапии: Серьезные врожденные пороки развития и задержка роста плода — существует повышенный риск развития врожденных пороков (черепно-лицевые дефекты, в том числе врожденная расщелина губы/нёба, гипоспадия и аномалии различных систем организма) вследствие применения топирамата в I триместре беременности. Данные по беременностям Североамериканского регистра противоэпилептических лекарственных средств (NAAED) указывают на почти в 3 раза более высокую частоту случаев возникновения пороков развития (4,3 %) при монотерапии топираматом по сравнению с контрольной группой (1,4 %), которая не принимала противоэпилептических препаратов. Кроме того, данные других исследований указывают на повышение риска тератогенных эффектов при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами по сравнению с их применением в виде монотерапии. Сообщается, что риск зависит от дозы; эффекты наблюдались при всех дозах. У женщин, получавших топирамат и у которых родился ребенок с врожденными пороками развития, существует повышенный риск появления пороков развития при последующих беременностях при воздействии топирамата. — увеличивается частота случаев рождения детей с малой массой тела (<2500 г) по сравнению с контрольной группой; — увеличивается частота случаев задержки внутриутробного роста плода (SGA; определяют при массе тела новорожденного ниже 10-го процентиля с поправкой на гестационный возраст и стратификацией по полу). Отдаленные последствия SGA новорожденных не установлены. Расстройства нейроразвития — данные двух обсервационных популяционных мониторинговых исследований, проведенных на основе почти одинакового набора данных в скандинавских странах, свидетельствуют о том, что распространенность расстройств аутистического спектра, интеллектуальной недостаточности или синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у почти 300 детей матерей, больных эпилепсией, которые принимали топирамат в утробе матери, может быть в 2-3 раза выше, чем у детей матерей, больных эпилепсией, которые не принимали ПЭЛС. Третье обсервационное когортное исследование, проведенное в США, не выявило повышенной кумулятивной частоты этих последствий до 8-летнего возраста у примерно 1000 детей матерей, больных эпилепсией, которые получали топирамат в утробе матери, по сравнению с детьми матерей, больных эпилепсией, которые не получали ПЭЛС. Назначение при эпилепсии. — Топирамат противопоказан в период беременности, за исключением ситуаций, когда нет соответствующего альтернативного лечения (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). — Женщина должна быть полностью проинформирована о рисках применения топирамата во время беременности и понимать их. Это включает обсуждение рисков неконтролируемой эпилепсии для беременности. — Если женщина планирует забеременеть, следует приложить усилия для перехода на соответствующее альтернативное лечение перед отменой контрацепции. — Если женщина забеременела во время приема топирамата, ее следует незамедлительно направить к врачу для переоценки лечения топираматом и рассмотрения альтернативных вариантов лечения. — Если топирамат применяется во время беременности, пациентку следует направить к врачу для обследования и консультирования по поводу беременности. Следует проводить тщательный пренатальный мониторинг. Назначение для профилактики мигрени. Топирамат противопоказан для профилактики мигрени у женщин в период беременности (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Женщины репродуктивного возраста (все показания) Топирамат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют высокоэффективные средства контрацепции. Единственным исключением являются женщины с эпилепсией, для которых нет соответствующей альтернативы, но которые планируют беременность и полностью проинформированы о рисках, связанных с приемом топирамата во время беременности (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Во время лечения и в течение как минимум 4 недель после прекращения лечения препаратом Топирамин следует использовать как минимум один высокоэффективный метод контрацепции или два дополнительных вида контрацепции, включая барьерный метод (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У женщин с репродуктивным потенциалом следует рассмотреть альтернативные терапевтические варианты. Перед началом лечения топираматом женщинам репродуктивного возраста следует провести тест на беременность. Пациентка должна быть полностью проинформирована и понимать риски, связанные с применением топирамата во время беременности. Это включает необходимость консультации врача, если женщина планирует беременность, и незамедлительного обращения к врачу, если она забеременела или думает, что может быть беременной, и принимает топирамат. Для женщин с эпилепсией следует также учитывать риск воздействия неконтролируемой эпилепсии на беременность (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Относительно лечения девочек — см. раздел «Особенности применения». Период кормления грудью. В ходе исследований на животных было выявлено выделение топирамата с грудным молоком. Экскреция топирамата с грудным молоком человека не изучалась в контролируемых исследованиях. По некоторым наблюдениям, топирамат проникает в грудное молоко в значительных количествах. Эффекты, наблюдавшиеся у новорожденных/младенцев, матери которых проходили терапию топираматом в период грудного вскармливания, включают диарею, сонливость, раздражительность и неадекватную прибавку в весе. Поэтому следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии топираматом с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии топираматом для женщины (см. раздел «Особенности применения»). Фертильность. Исследования на животных не выявили вредного влияния топирамата на фертильность. Влияние топирамата на фертильность человека не установлено.

Топирамат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызвать нарушения зрения и/или размытость зрения. Указанные побочные реакции могут быть потенциально опасными для пациентов, которые управляют автомобилем или работают с техникой, особенно в том случае, когда пациент ещё не имеет индивидуального опыта применения препарата.

Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы с последующим постепенным подбором эффективной дозы, чтобы избежать зависимых от дозы побочных эффектов. Повышать дозу нужно в зависимости от клинического ответа. Таблетки не следует разламывать. Препарат можно принимать независимо от приёма пищи, запивая достаточным количеством жидкости. Контроль концентраций топирамата в плазме крови не является необходимым для оптимизации лечения препаратом. В редких случаях назначение топирамата в качестве дополнительной терапии при лечении фенитоином может потребовать коррекции дозы фенитоина для достижения оптимального клинического эффекта. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина в качестве дополнительной терапии при лечении топираматом может потребовать коррекции дозы препарата. Отмену противоэпилептических препаратов, включая топирамат, следует проводить постепенно с целью минимизации возможности возникновения приступов или увеличения их частоты, независимо от того, имеют ли пациенты случаи приступов эпилепсии в анамнезе. Во время клинических исследований суточные дозы уменьшали на 50–100 мг с еженедельным интервалом для взрослых, больных эпилепсией, и на 25–50 мг для взрослых, принимавших топирамат в дозировании до 100 мг в сутки с целью профилактики мигрени. В ходе клинических исследований с участием детей отмену топирамата проводили постепенно, в течение 2–8 недель. Монотерапия эпилепсии. При отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов с целью монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту приступов. Если безопасность не требует срочной отмены сопутствующего противоэпилептического препарата, рекомендуется постепенное снижение его дозы на ⅓ каждые 2 недель. При отмене препаратов, являющихся индукторами печёночных ферментов, концентрации топирамата в крови будут возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу лекарственного средства можно уменьшить. Взрослые. Дозу следует титровать в зависимости от клинического ответа. Лечение следует начинать с приёма 25 мг на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 25 или 50 мг в сутки (суточную дозу применять в 2 приёма). Если пациент не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы или уменьшить шаг повышения дозы. Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы топирамата при монотерапии у взрослых – от 100 до 200 мг в сутки, разделённых на 2 приёма. Максимальная рекомендуемая доза – 500 мг в сутки, разделённая на 2 приёма. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии хорошо переносят монотерапию топиматом в дозе 1000 мг в сутки. Указанные рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым пациентам, включая людей пожилого возраста при отсутствии у них заболеваний почек. Дети (от 6 лет). Дозу для детей следует титровать в зависимости от клинического ответа. Лечение детей от 6 лет следует начинать с приёма 0,5–1 мг/кг на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 0,5–1 мг/кг в сутки (суточную дозу применять в 2 приёма). Если ребёнок не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы или уменьшить шаг повышения дозы. Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы топирамата при монотерапии у детей от 6 лет составляет 100 мг в сутки в зависимости от клинического ответа (это около 2 мг/кг массы тела в сутки для детей от 6 до 16 лет). Дополнительная терапия эпилепсии (парциальные приступы с наличием или отсутствием вторичной генерализации, первично генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса — Гасто). Взрослые. Лечение начинать с приёма 25–50 мг на ночь в течение 1 недели. Сообщалось о применении более низких начальных доз, однако их не изучали систематически. Далее дозу увеличивать с недельным или двухнедельным интервалом на 25–50 мг в сутки (суточную дозу применять в 2 приёма). У некоторых пациентов эффект может быть достигнут при приёме лекарственного средства 1 раз в сутки. Во время клинических исследований применения топирамата в качестве дополнительной терапии минимальная эффективная доза составляла 200 мг. Обычная суточная доза составляет 200–400 мг в сутки в 2 приёма. Указанные рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым пациентам, включая людей пожилого возраста при отсутствии у них заболеваний почек (см. раздел «Особенности применения»). Дети (от 2 лет). Рекомендуемая общая суточная доза топирамата в качестве дополнительной терапии составляет приблизительно 5–9 мг/кг массы тела в сутки в 2 приёма. Лечение следует начинать с приёма 25 мг (или меньше из расчёта 1–3 мг/кг массы тела в сутки) на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 1–3 мг/кг массы тела в сутки (суточную дозу применять в 2 приёма) до достижения терапевтического эффекта. В ходе клинических исследований изучали дозы до 30 мг/кг массы тела в сутки, которые в целом хорошо переносились. Мигрень. Взрослые. Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг, разделённых на 2 приёма. Лечение следует начинать с приёма 25 мг вечером в течение 1 недели с последующим увеличением на 25 мг в сутки с интервалом 1 неделя после каждого повышения дозы. Если пациент не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы. У некоторых пациентов клинический ответ достигается при применении 50 мг топирамата в сутки. Во время клинических исследований пациенты получали до 200 мг топирамата в сутки. Такое дозирование может быть эффективным для некоторых пациентов, однако рекомендуется назначать его с осторожностью, чтобы предотвратить повышение частоты возникновения побочных реакций. Особые группы пациентов. Нарушение функций почек. Учитывая, что плазменный и почечный клиренсы топирамата снижены у пациентов с нарушенной функцией почек (CL CR ≤70 мл/мин), таким пациентам топирамат следует назначать с осторожностью. При нарушении функции почек может потребоваться больше времени для достижения стабильного состояния после приёма каждой дозы. Рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»). Топирамат выводится из плазмы крови во время гемодиализа, поэтому пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности в дни проведения гемодиализа рекомендуется назначать дополнительную дозу препарата, которая составляет приблизительно половину обычной суточной дозы. Дополнительную дозу следует разделить на 2 приёма и применять в начале и после завершения процедуры гемодиализа. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик используемой диализной системы (см. раздел «Фармакологические свойства»). Нарушение функции печени. Пациентам с нарушениями функций печени от умеренной до тяжёлой степени топирамат следует назначать с осторожностью, учитывая сниженный клиренс топирамата. Пациенты пожилого возраста. Для лечения пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется, если у них нет нарушений функции почек. Девочки и женщины детородного возраста. Лечение топираматом должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения эпилепсии или мигрени. Для девочек и женщин детородного возраста следует рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимость в лечении топираматом в этих группах населения должна пересматриваться не реже одного раза в год (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Применение в период беременности и кормления грудью»).

Монотерапия эпилепсии. Применять детям в возрасте от 6 лет. Дополнительная терапия (парциальные приступы, со вторичной генерализацией или без неё, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса — Гасто). Применять детям в возрасте от 2 лет.

Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки топирамата. Признаки и симптомы передозировки топирамата включали судороги, сонливость, нарушения речи, размытость зрения, диплопию, нарушения мышления, нарушения координации, летаргию, ступор, артериальную гипотензию, боль в животе, возбуждение, головокружение и депрессию. В большинстве случаев не было тяжёлых клинических последствий, но были зарегистрированы летальные случаи после передозировки с применением комбинации нескольких лекарственных средств, в том числе топирамата. Передозировка топирамата может вызвать тяжёлый метаболический ацидоз (см. «Особенности применения»).

Лечение. При остром передозировании топирамата, если с момента приёма прошло немного времени, необходимо немедленно промыть желудок или спровоцировать рвоту. В ходе исследования in vitro было установлено, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости симптоматической терапии пациентам рекомендуется употреблять много жидкости. Эффективным мероприятием выведения топирамата из организма является гемодиализ.

Профиль безопасности топирамата оценивали по данным клинических исследований применения топирамата в качестве дополнительной терапии для лечения первично генерализованных тонико-клонических приступов, парциальных приступов, приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса — Гасто, и в качестве монотерапии для лечения впервые или недавно диагностированной эпилепсии или для профилактики мигрени у 4111 пациентов (3182 получали топирамат и 929 — плацебо), участвовавших в 20 двойных слепых исследованиях, и 2847 пациентов, участвовавших в 34 открытых исследованиях. Большинство побочных реакций были от легкой до умеренной степени тяжести. В приведенной ниже таблице 3 перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде. По частоте нежелательные реакции классифицированы следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и неизвестно (частота не может быть установлена по имеющимся данным). Наиболее частыми побочными реакциями с частотой появления > 5 % и большей частотой, чем в группе плацебо, в ходе исследований с применением топирамата были: анорексия, снижение аппетита, брадифрения, депрессия, нарушение экспрессивной речи, бессонница, нарушение координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, извращение вкуса (дисгевзия), гипестезия, летargия, нарушение памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, размытость зрения, диарея, тошнота, утомляемость, раздражительность и уменьшение массы тела. Таблица 3 Система органов/частота Побочные реакции Инфекции и инвазии Очень часто Назофарингит* Со стороны крови и лимфатической системы Часто Анемия Нечасто Лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия Редко Нейтропения* Со стороны иммунной системы Часто Гиперчувствительность Неизвестно Аллергический отек*, отек конъюнктивы* Со стороны метаболизма Часто Анорексия, снижение аппетита Нечасто Метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия Редко Гиперхлоремический ацидоз, гипераммониемия*, гипераммониемическая энцефалопатия* Со стороны психики Очень часто Депрессия Часто Брадифрения, бессонница, нарушение экспрессивной речи, тревожность, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, нарушение настроения, возбужденность, перепады настроения, депрессивное настроение, злость, необычное поведение Нечасто Суицидальные мысли, попытка самоубийства, галлюцинации, психотические расстройства, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, нарушение спонтанной речи, нарушение сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плач, дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя, персеверация, паническая атака, плаксивость, нарушение способности читать, первичная бессонница, сглаженность эмоционального аффекта, необычное мышление, потеря либидо, безразличие, интрасомнический расстройство, отвлечение, раннее пробуждение, паническая реакция, приподнятое настроение Редко Мания, расстройства панического типа, чувство отчаяния*, гипомания Неизвестно Аноргазмия, нарушение полового возбуждения, снижение ощущения оргазма Со стороны нервной системы Очень часто Парестезия, сонливость, головокружение Часто Нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушение умственной деятельности, расстройства психомоторных функций, конвульсии, нарушение координации, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, дизартрия, интенционный тремор, седация Нечасто Угнетение сознания, большой эпилептический приступ, дефект поля зрения, комплексные парциальные приступы, нарушение речи, психомоторная гиперактивность, синкопе, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяемость речи, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, ощущение жжения, нарушение чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, presyncope, дистония, ощущение «ползания мурашек» Редко Апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители Со стороны органа зрения Часто Помутнение зрения, диплопия, расстройства зрения Нечасто Снижение остроты зрения, скотома, острая миопия*, необычные ощущения в глазах*, сухость глаз, светобоязнь, блефароспазм, усиленное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия Редко Односторонняя слепота, кратковременная слепота, глаукома, нарушение аккомодации, изменённое визуальное восприятие глубины, мерцающая скотома, отек век*, ночная слепота, амблиопия Неизвестно Закрытоугольная глаукома*, макулопатия*, расстройства движения глаз*, увеит Нарушения слуха и вестибулярного аппарата Часто Вертиго, тиннитус, боль в ушах Нечасто Глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, ощущение дискомфорта в ушах, нарушение слуха Со стороны сердечно-сосудистой системы Нечасто Брадикардия, синусовая брадикардия, пальпитация Со стороны сосудов Нечасто Артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, гиперемия, приливы Редко Феномен Рейно Респираторные нарушения Часто Диспноэ, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель* Нечасто Диспноэ при физической нагрузке, параназальная синусовая гиперсекреция, дисфония Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота, диарея Часто Рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, ощущение дискомфорта в желудке, парестезия слизистой оболочки полости рта, гастрит, дискомфорт в животе Нечасто Панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, вздутие живота, ощущение дискомфорта в эпигастрии, болезненность при пальпации живота, гиперсекреция слюны, боль в полости рта, запах изо рта, глоссодиния Со стороны гепатобилиарной системы Редко Гепатит, печеночная недостаточность Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто Алопеция, высыпания, зуд Нечасто Ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярные высыпания, обесцвечивание кожи, аллергический дерматит, отек лица Редко Синдром Стивенса — Джонсона*, мультиформная эритема*, необычный запах кожи, периорбитальный отек*, локализованная крапивница Неизвестно Токсический эпидермальный некролиз* Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Часто Артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные подергивания, мышечная слабость, скелетно-мышечная боль в грудной клетке Нечасто Отек суставов*, скелетно-мышечная скованность, боль в боку, мышечная утомляемость Редко Ощущение дискомфорта в конечностях* Со стороны мочевыделительной системы Часто Нефролитиаз, поллакиурия, дизурия, нефрокальциноз* Нечасто Мочевые камни, недержание мочи, гематурия, инконтиненция, позывы к мочеиспусканию, почечная колика, почечная боль Редко Камни в мочевыводящих путях, почечный канальцевый ацидоз* Со стороны репродуктивной системы Нечасто Эректильная дисфункция, половая дисфункция Общие нарушения Очень часто Повышенная утомляемость Часто Пирексия, астения, раздражительность, нарушения походки, необычные ощущения, недомогание Нечасто Гипертермия, чувство жажды, гриппоподобное состояние*, вялость, похолодание конечностей, ощущение опьянения, ощущение тревоги Редко Отек лица, кальциноз Очень редко Генерализованный отек* Лабораторные показатели Очень часто Уменьшение массы тела Часто Увеличение массы тела* Нечасто Наличие кристаллов в моче, аномальный результат теста «тандем-хода», снижение количества лейкоцитов, повышение уровня печеночных ферментов Редко Снижение уровня бикарбонатов в крови Социальное поведение Редко Неспособность к обучению *Побочные реакции, отмеченные в постмаркетинговом периоде (спонтанные сообщения). Их частота была вычислена на основе данных клинических исследований. Особенности профиля безопасности у детей. Известны случаи врожденных пороков развития и ограничения роста плода (см. раздел «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Побочные реакции, наблюдавшиеся у детей в ≥ 2 раза чаще, чем у взрослых, в ходе двойных слепых контролируемых исследований: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушения поведения, агрессия, апатия, первичная бессонница, суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания, летаргия, нарушение циркадного ритма сна, плохое качество сна, усиленное слезотечение, синусовая брадикардия, необычные ощущения, нарушение походки. Нежелательные реакции, которые наблюдались только у детей в ходе двойных слепых контролируемых исследований: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия и неспособность к обучению. Описание отдельных побочных реакций. Повышение риска кровотечений. Лечение с применением топирамата связано с повышенным риском кровотечений. Сообщения о случаях кровотечений были более частыми в группе применения топирамата, чем в группе плацебо. Частота серьезных кровотечений в группах топирамата и плацебо составила 0,3 % против 0,2 % у взрослых пациентов и 0,4 % по сравнению с 0 % у детей. Случаи кровотечений в группе применения топирамата варьировали от реакций средней тяжести (носовое кровотечение, экхимозы и усиление менструального кровотечения) до опасных для жизни кровотечений. Пациенты, у которых развивались тяжелые кровотечения, часто имели сопутствующие состояния, повышающие риск кровотечения, или принимали лекарственные средства, вызывающие тромбоцитопению (другие противоэпилептические препараты) или влияющие на функцию тромбоцитов или коагуляцию (например, аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы обратного захвата серотонина, варфарин, другие антикоагулянты).

5 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Таблетки по 25 мг: по 60 таблеток во флаконах. Таблетки по 100 мг и по 200 мг: по 100 таблеток во флаконах.

По рецепту.

Фармасайнс Инк. / Pharmascience Inc. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. 6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада / 6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.