Топамакс 25 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТОПАМАКС ® (TOPAMAX ® )

действующее вещество: топирамат; 1 капсула содержит топирамата 25 мг или 50 мг; вспомогательные вещества: сахароза, повидон, целлюлозы ацетат, желатин, вода очищенная, сорбитан монолаурат, натрия лаурилсульфат, титана диоксид (Е 171), раствор глазури шеллака в этаноле, железа оксид черный (Е 172), спирт бутиловый, спирт изопропиловый, пропиленгликоль, аммония гидроксид.

Капсулы. Основные физико-химические свойства: капсулы по 25 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером № 1, состоящие из непрозрачного корпуса белого цвета с надписью «25 mg» и прозрачной крышечки с надписью «ТОР». Содержимое капсул – гранулы белого или почти белого цвета; капсулы по 50 мг: твёрдые желатиновые капсулы размером № 0, состоящие из непрозрачного корпуса белого цвета с надписью «50 mg» и прозрачной крышечки с надписью «ТОР». Содержимое капсул – гранулы белого или почти белого цвета.

Противоэпилептические средства. Другие противоэпилептические средства. Топирамат. Код АТХ N03A X11.

Топирамат относится к классу сульфамат-замещённых моносахаридов. Точный механизм, посредством которого топирамат оказывает противосудорожное и профилактическое действие при мигрени, неизвестен. Электрофизиологические и биохимические исследования на культурах нейронов выявили три свойства, которые могут быть связаны с противоэпилептической эффективностью топирамата. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает частоту активации ГАМК_A-рецепторов γ-аминомасляной кислотой (ГАМК), а также увеличивает способность ГАМК индуцировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует о свойстве топирамата усиливать активность этого тормозного нейротрансмиттера. Это действие не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепина. Кроме того, топирамат не увеличивает продолжительности времени, когда ионные каналы открыты, что отличает топирамат от барбитуратов, которые модулируют ГАМК_A-рецепторы. Топирамат может модулировать нечувствительный к бензодиазепину подтип ГАМК_A-рецепторов вследствие существенных различий в противоэпилептических свойствах топирамата и бензодиазепинов. Топирамат препятствует способности каината активировать подтип каинат/АМПА (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) глутаматных рецепторов, но не оказывает явного влияния на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) среди подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата зависят от концентрации в плазме крови в пределах от 1 мкмоль до 200 мкмоль, минимальная активность в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат подавляет активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает соответствующему показателю ацетазоламида — известного ингибитора карбоангидразы, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептического действия.

Фармакокинетический профиль топирамата по сравнению с другими противоэпилептическими лекарственными средствами характеризуется продолжительным периодом полувыведения из плазмы крови, линейностью фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками и отсутствием клинически значимых активных метаболитов. Топирамат не является мощным индуктором ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, его можно применять независимо от приёма пищи, рутинный мониторинг концентраций топирамата в плазме крови не требуется. Клинические исследования не показали достоверной связи между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями. Всасывание. Топирамат всасывается быстро и эффективно. При пероральном применении 100 мг топирамата здоровым добровольцам средняя пиковая концентрация в плазме крови (C max ) 1,5 мкг/мл достигалась в течение 2–3 часов (Т max ). После перорального применения топирамата с радиоактивной меткой и оценки радиоактивности мочи было установлено, что средний уровень всасывания пероральной дозы 100 мг 14 С-топирамата составляет не менее 81 %. Пища не оказывает клинически важного влияния на биодоступность топирамата. Распределение. С белками плазмы крови связывается 13–17 % топирамата. Показано, что участок со слабой способностью связываться с топиматом в/на эритроцитах достигает порога насыщения при концентрациях в плазме крови выше 4 мкг/мл. Объём распределения изменяется обратно пропорционально дозе. После однократного приёма дозы от 100 до 1200 мг значения среднего кажущегося объёма распределения составляют 0,80–0,55 л/кг. Величина объёма распределения зависит от пола: у женщин она составляет приблизительно 50 % от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; такая разница не является клинически важной. Метаболизм. У здоровых добровольцев топирамат преимущественно не подвергается метаболизму (~ 20 %). Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами с известными свойствами индуцировать ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50 %. Из плазмы крови, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы 6 метаболитов, образованных путём гидроксилирования, гидролиза и глюкуронидации. Каждый из этих метаболитов составлял менее 3 % от общей радиоактивности мочи после применения 14 С-топирамата. Исследования двух метаболитов, сохранивших большую часть структуры топирамата, показали, что они проявляют небольшой или вовсе не проявляют противосудорожного эффекта. Выведение. Основным путём выведения неизменённого топирамата (не менее 81 % от дозы) и его метаболитов у человека являются почки. Около 66 % дозы 14 С-топирамата выделяется в неизменённом виде с мочой в течение 4 дней. При применении 50 мг и 100 мг топирамата 2 раз в сутки средний почечный клиренс составляет около 18 мл/мин и 17 мл/мин соответственно, что свидетельствует о канальцевой реабсорбции топирамата в почках. Эти данные согласуются с результатами исследований на крысах, которым топирамат применяли одновременно с пробенецидом и наблюдали существенное повышение почечного клиренса топирамата. После перорального применения плазменный клиренс препарата составляет 20–30 мл/мин. Линейность. Топирамат имеет низкую межиндивидуальную вариабельность концентраций в плазме крови, поэтому его фармакокинетические свойства предсказуемы. Фармакокинетика топирамата линейна, плазменный клиренс остаётся постоянным, а площадь под кривой «концентрация–время» увеличивается пропорционально дозе после применения доз в диапазоне от 100 мг до 400 мг здоровым добровольцам. У пациентов с нормальной функцией почек равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 4–8 дней. Значения С max после многократного перорального применения 100 мг топирамата 2 раз в сутки здоровым добровольцам составляют 6,76 мкг/мл. После многократного приёма доз по 50 и 100 мг 2 раз в сутки средний период полувыведения топирамата из плазмы крови составляет приблизительно 21 час. Одновременное применение с другими противоэпилептическими лекарственными средствами. Многократное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг 2 раз в сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозозависимое повышение концентрации топирамата в плазме крови. Нарушение функции почек. У больных с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (CL CR £ 70 мл/мин). Вследствие этого при применении заданной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ожидаются более высокие равновесные концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациентам с известными нарушениями функций почек может потребоваться больше времени для достижения равновесных концентраций после приёма каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функций почек рекомендуется половина от обычных начальной и поддерживающей доз. Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путём гемодиализа. Удлинённое время гемодиализа может привести к снижению концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожного эффекта. Для предотвращения быстрых снижений концентрации топирамата в плазме крови во время гемодиализа может потребоваться дополнительная доза. При подборе дозы следует учитывать: 1) продолжительность периода диализа; 2) скорость клиренса используемой диализной системы; 3) значения почечного клиренса топирамата у пациента, находящегося на диализе. Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функций печени средней и тяжёлой степени клиренс топирамата снижается в среднем до 26 %. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, не имеющих заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется. Дети (возрастом до 12 лет). Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, которым применяют Топамакс ® в качестве дополнительной терапии, линейна; клиренс не зависит от дозы, равновесные концентрации в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Однако у детей клиренс выше, а период полувыведения короче. Следовательно, концентрации топирамата в плазме крови при применении одинаковых доз в расчёте на килограмм массы тела могут быть ниже у детей по сравнению со взрослыми. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, индуцирующие печеночные ферменты, снижают равновесные концентрации топирамата в плазме крови детей. Клинические характеристики.

Как монотерапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 6 лет с парциальными приступами с или без вторично генерализованных приступов и первично генерализованными тонико-клоническими приступами. Как дополнительная терапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 2 лет с парциальными приступами с или без вторично генерализованных приступов или первично генерализованных тонико-клонических приступов, а также лечение приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса – Гасто. Для профилактики приступов мигрени у взрослых, после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения. Топирамат не рекомендуется для лечения острых состояний.

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата. Профилактика мигрени у беременных и женщин репродуктивного возраста, если они не применяют высокоэффективные методы контрацепции.

Влияние Топамакса ® на другие противоэпилептические препараты. Сочетание приёма Топамакса ® с лечением другими противоэпилептическими препаратами (фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном) не влияет на их равновесные концентрации в плазме крови, за исключением отдельных пациентов, у которых одновременное применение Топамакса ® и фенитоина может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента (CYP2C19). Таким образом, у каждого пациента, принимающего фенитоин и имеющего клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови. Исследование фармакокинетических взаимодействий у пациентов, больных эпилепсией, показало, что одновременное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг в сутки с ламотриджином не влияет на равновесные концентрации ламотриджина в плазме крови. Кроме того, не было выявлено изменений в равновесных концентрациях топирамата в плазме крови во время или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза – 327 мг в сутки). Топирамат угнетает фермент CYP2C19 и может взаимодействовать с другими веществами, которые метаболизируются этим ферментом (например, с диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом). Влияние других противоэпилептических препаратов на Топамакс ® . Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации Топамакса ® в плазме крови. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина во время лечения Топамаксом ® может потребовать изменения доз последнего. Дозу следует титровать до достижения необходимого терапевтического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений концентрации Топамакса ® в плазме крови и, соответственно, не требует изменения доз Топамакса ® . Результаты указанных взаимодействий приведены в таблице 1. Таблица 1 Сопутствующий ПЭП Концентрация ПЭП Концентрация Топамакса ® Фенитоин « ** ¯ Карбамазепин « ¯ Вальпроевая кислота « « Ламотриджин « « Фенобарбитал « НД Примидон « НД « – отсутствие влияния (изменение ≤ 15 %); ** – повышение концентрации у отдельных пациентов; ¯ – снижение концентрации в плазме крови; НД – не исследовалась; ПЭП – противоэпилептический препарат. Взаимодействия с другими лекарственными средствами. Дигоксин. Во время исследований с применением однократной дозы площадь под кривой «концентрация–время» дигоксина в плазме крови (AUC) при одновременном приёме Топамакса ® уменьшалась на 12 %. Клиническое значение этого наблюдения не выяснено. При назначении или отмене Топамакса ® пациентам, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделять регулярному мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови. Средства, угнетающие функции ЦНС. В рамках клинических исследований одновременное применение Топамакса ® с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучали. Не рекомендуется принимать Топамакс ® вместе с алкоголем или другими препаратами, угнетающими функции ЦНС. Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). При одновременном применении топирамата и зверобоя продырявленного существует риск снижения концентрации топирамата в плазме крови и уменьшения его эффективности. Клинические исследования этого взаимодействия не проводились. Пероральные контрацептивы. В фармакокинетических исследованиях взаимодействия лекарственных средств с участием здоровых добровольцев применение Топамакса ® в качестве монотерапии в дозах 50–200 мг в сутки одновременно с комбинированным пероральным контрацептивом (норэтиндрон 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг) не было ассоциировано со статистически значимыми изменениями средних концентраций (AUC) какого-либо из компонентов перорального контрацептива. В другом исследовании применение Топамакса ® в дозах 200, 400 или 800 мг в сутки в качестве дополнительной терапии к лечению вальпроевой кислотой у пациентов с эпилепсией наблюдалось существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола (18 %, 21 % и 30 % соответственно). В обоих исследованиях Топамакс ® (при применении в дозах 50–200 мг в сутки здоровым добровольцам и 200–800 мг в сутки больным эпилепсией) не оказывал существенного влияния на концентрацию норэтиндрона. Хотя при применении доз 200–800 мг в сутки пациентам с эпилепсией наблюдалось дозозависимое снижение концентрации этинилэстрадиола, при применении доз 50–200 мг в сутки здоровым добровольцам существенного дозозависимого изменения концентрации этинилэстрадиола выявлено не было. Клиническое значение выявленных изменений неизвестно. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с Топамаксом ® . Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях продолжительности и характера кровотечений при приёме эстрогенсодержащих контрацептивов. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена. Препараты лития. У здоровых добровольцев наблюдалось снижение (до 18 %) AUC лития при одновременном применении топирамата в дозе 200 мг в сутки. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития оставалась неизменной при одновременном лечении топираматом в дозах 200 мг в сутки, тогда как при применении топирамата в дозах 600 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC лития до 26 %. Рекомендуется контролировать концентрацию лития в плазме при одновременном применении с топираматом. Рисперидон. Исследования взаимодействия, проводившиеся с применением разовых доз с участием здоровых добровольцев и многократных доз с участием пациентов с биполярными расстройствами, показали схожие результаты. При одновременном применении рисперидона в дозах 1–6 мг в сутки с топираматом в дозах 100, 250 и 400 мг в сутки наблюдалось снижение концентраций рисперидона на 16 % и 33 % AUC для дозировок 250 и 400 мг в сутки соответственно. Однако различия в AUC активного вещества при применении рисперидона в качестве монотерапии и в комбинации с топираматом не были статистически значимыми. Наблюдались минимальные отклонения в фармакокинетике действующего вещества и активных метаболитов (рисперидон и 9-гидроксирисперидон), и не наблюдалось изменений в фармакокинетике 9-гидроксирисперидона. Также не наблюдалось клинически значимых изменений в системной экспозиции активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После добавления топирамата в дозах 250–400 мг в сутки к лечению рисперидоном в дозах 1–6 мг в сутки наблюдалось повышение частоты побочных реакций (90 % и 54 % соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после добавления топирамата к лечению рисперидоном были сонливость (27 % и 12 %), парестезии (22 % и 0 %) и тошнота (18 % и 9 % соответственно). Гидрохлоротиазид. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 часа) и топирамата (96 мг каждые 12 часов) при монотерапии и одновременном применении. Результаты исследования показали, что при одновременном приёме топирамата и гидрохлоротиазида показатели C max и AUC топирамата увеличиваются на 27 % и 29 % соответственно. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида существенно не изменялись при сопутствующей терапии топираматом. Клинические лабораторные исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое было более существенным при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации. Метформин. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций метформина и топирамата в плазме крови при монотерапии метформином и одновременном применении метформина и топирамата. Результаты исследования показали, что средние значения C max и AUC 0-12h метформина увеличивались на 18 % и 25 % соответственно, тогда как среднее значение CL/F уменьшалось на 20 % при применении метформина одновременно с топираматом. Топирамат не влиял на t max метформина. Клиническое значение влияния топирамата на фармакокинетику метформина неизвестно. При пероральном применении клиренс топирамата из плазмы крови снижается при одновременном применении с метформином. Степень изменения клиренса неизвестна. Клиническое значение влияния метформина на фармакокинетику топирамата неизвестно. В случае назначения или отмены Топамакса ® пациентам, получающим метформин, следует регулярно контролировать их диабетический статус. Пиоглитазон. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций топирамата и пиоглитазона в плазме крови при монотерапии пиоглитазоном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Наблюдалось снижение AUC τ,ss пиоглитазона на 15 % без изменений C max,ss . Результат не является статистически значимым. Кроме того, наблюдалось снижение C max,ss и AUC τ,ss активного гидроксиметаболита на 13 % и 16 % соответственно и снижение C max,ss и AUC τ,ss активного кетометаболита на 60 %. Клиническое значение этих результатов не установлено. При одновременном назначении пациентам Топамакса ® и пиоглитазона необходимо регулярно контролировать их диабетический статус. Глибенкламид. В исследовании взаимодействия у пациентов с сахарным диабетом II типа оценивали фармакокинетику равновесных концентраций глибенкламида в дозе 5 мг в сутки при монотерапии и одновременном применении с топираматом в дозе 150 мг в сутки. Наблюдалось снижение AUC 24 глибенкламида на 25 % при одновременном применении с топираматом. Системное воздействие активных метаболитов 4-транс-гидроксиглибенкламида (М1) и 3-цис-гидроксиглибенкламида (М2) снижалось на 13 % и 15 % соответственно. Одновременное лечение глибенкламидом не влияло на равновесные концентрации топирамата. При одновременном назначении Топамакса ® и глибенкламида необходимо регулярно контролировать диабетический статус пациентов. Другие виды взаимодействий. Лекарственные средства, способствующие развитию нефролитиаза. Одновременное применение Топамакса ® и других препаратов, способствующих развитию нефролитиаза, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения Топамаксом ® следует избегать применения таких препаратов, так как они могут вызывать физиологические изменения, приводящие к нефролитиазу. Вальпроевая кислота. Одновременное применение топирамата вместе с вальпроевой кислотой ассоциировано с гипераммониемией с энцефалопатией или без неё у пациентов, которые хорошо переносили терапию указанными препаратами по отдельности. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезали после прекращения приёма одного из препаратов. Указанная побочная реакция не связана с фармакокинетическим взаимодействием. Сообщалось о случаях гипотермии (снижение температуры тела до < 35 °С) при одновременном применении вальпроевой кислоты и топирамата, как одновременно с гипераммониемией, так и без неё. Эта побочная реакция у пациентов, применяющих топирамат и вальпроевую кислоту одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после повышения суточной дозы. Варфарин. Сообщалось об уменьшении протромбинового времени/международного нормализованного отношения (PT/INR) у пациентов, получавших топирамат в комбинации с варфарином. Поэтому следует тщательно контролировать INR у пациентов, одновременно получающих топирамат и варфарин. Дополнительные исследования фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств. Для оценки возможных вариантов фармакокинетического взаимодействия топирамата с другими лекарственными средствами было проведено дополнительное клиническое исследование. Изменения показателей C max и AUC в результате взаимодействия приведены в таблице 2. В первой колонке указан лекарственный препарат, применяемый при сопутствующей терапии. Во второй колонке описаны изменения концентрации лекарственного препарата, применяемого при сопутствующей терапии, при добавлении топирамата. В третьей колонке (концентрация топирамата) указано влияние одновременного применения лекарственного средства на концентрацию топирамата. Таблица 2 Резюме результатов дополнительных клинических исследований фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств . Сопутствующий ЛС Концентрация ЛСа Концентрация Топамакса ®а Амитриптилин « 20 % увеличение C max и AUC метаболита нортриптилина НД Дигидроэрготамин (перорально и подкожно) « « Галоперидол « 31 % увеличение AUC метаболита НД Пропранолол « 17 % увеличение C max 4-ОН пропранолола (топирамат 50 мг каждые 12 часов) 9 % и 16 % увеличение C max и 9 % и 17 % увеличение AUC (пропранолол 40 мг и 80 мг каждые 12 часов соответственно) Суматриптан (перорально и подкожно) « НД Пизотифен « « Дилтиазем 25 % уменьшение AUC дилтиазема и 18 % уменьшение DEA, и « для DEM * 20 % увеличение AUC Венлафаксин « « Флунаризин 16 % увеличение AUC (топирамат 50 мг каждые 12 часов) b « а Выраженное в процентах изменение значения C max в плазме крови или AUC по сравнению с монотерапией. « – отсутствие влияния на C max и AUC (не более 15 % от исходных данных). НД – не исследовалась. *DEA – дезацетилдилтиазем, DEM – N-диметилдилтиазем. b AUC флунаризина возросла на 14 % у пациентов, принимавших только флунаризин. Увеличение воздействия может быть связано с его накоплением при достижении состояния равновесных концентраций.

При необходимости быстрой отмены топирамата рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента (см. дополнительную информацию в разделе «Способ применения и дозы»). Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов возможно увеличение частоты приступов или появление новых типов приступов при применении топирамата. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения концентраций в плазме крови одновременно применяемых противоэпилептических препаратов, проявлением прогрессирования заболевания или парадоксальным эффектом. Достаточная гидратация очень важна при применении топирамата для снижения риска развития нефролитиаза. Употребление достаточного количества жидкости до и во время физических нагрузок или воздействия высоких температур может снизить риск температурозависимых побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»). Женщины репродуктивного возраста. Топирамат может вызвать пороки развития плода и ограничение роста плода (малый рост для гестационного возраста и низкая масса тела при рождении) при применении беременной женщиной. Данные Северо-Американского регистра противоэпилептических лекарственных средств показали примерно в 3 раза более высокую распространенность основных врожденных пороков развития (4,3 %) при монотерапии топирамátом по сравнению с референтной группой, которая не принимала противоэпилептические препараты (1,4 %). Кроме того, данные других исследований указывают на то, что по сравнению с монотерапией существует повышенный риск тератогенных эффектов, связанных с применением противоэпилептических препаратов в комбинированной терапии. Перед началом лечения топираматом женщине репродуктивного возраста следует провести тестирование на беременность и порекомендовать высокоэффективный метод контрацепции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентка должна быть полностью информирована о рисках, связанных с применением топирамата во время беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Олигогидроз. Сообщалось о случаях олигогидроза (уменьшения потоотделения), ассоциированных с применением топирамата. Уменьшение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникать главным образом у маленьких детей, подвергающихся воздействию высоких температур окружающей среды. Расстройства настроения/депрессия. Сообщалось о повышении частоты случаев расстройств настроения и депрессии во время лечения топираматом. Суицид/суицидальные мысли. Сообщалось о случаях появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, лечившихся противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям. Метаанализ плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм развития этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска в связи с применением топирамата. Во время двойных слепых контролируемых исследований суицидальные побочные реакции (суицидальные мысли, попытки самоубийства и случаи самоубийства) отмечались у 0,5 % пациентов, получавших топирамат (46 из 8652 пациентов), и с примерно в 3 раза более высокой частотой, чем у пациентов, получавших плацебо (0,2 %; 8 из 4045 пациентов). Поэтому рекомендуется отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения у пациентов, которым назначено такое лечение. Пациентам (и лицам, которые их ухаживают) следует обращаться за консультацией к врачу при первом появлении суицидальных мыслей и поведения. Нефролитиаз. Некоторые пациенты, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, могут иметь повышенный риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, почечная боль или боль в боку. Факторами риска развития нефролитиаза являются образование камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия (см. «Метаболический ацидоз» ниже). Ни один из этих факторов риска не может в достаточной мере предсказать возникновение камней во время приема топирамата. Кроме того, риск дополнительно повышается у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, способствующие развитию нефролитиаза. Нарушения функции почек. Пациентам с нарушением функции почек (CL CR ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, учитывая, что плазменный и почечный клиренсы топирамата у таких пациентов снижены. Рекомендации по дозированию пациентам с известным нарушением функции почек приведены в разделе «Способ применения и дозы». Нарушения функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени Топамакс® следует назначать с осторожностью в связи с возможностью снижения клиренса топирамата. Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. При применении Топамакса® сообщалось о случаях синдрома острой миопии, ассоциированной со вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают резкое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. Офтальмологический осмотр может выявить миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, вызывающим смещение хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникали в течение первого месяца лечения Топамаксом®. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, редко наблюдаемой у пациентов младше 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает как можно более быструю отмену Топамакса® и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии соответствующего лечения может привести к серьезным осложнениям, включая постоянную потерю зрения. Следует определить, можно ли назначать топирамат пациентам с нарушениями зрения в анамнезе. Дефекты поля зрения. У пациентов, получавших лечение топираматом, наблюдались дефекты поля зрения, не зависящие от повышенного внутриглазного давления. Во время клинических исследований большинство таких случаев были обратимы и исчезали после прекращения лечения. При появлении визуальных дефектов в любое время в течение терапии следует рассмотреть необходимость отмены препарата. Метаболический ацидоз. При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (то есть снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови является следствием ингибирования топирамátом карбоангидразы в почках. В большинстве случаев снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя этот эффект может проявиться в любое время в течение лечения топираматом. Снижение концентрации, как правило, небольшое или умеренное (в среднем на 4 ммоль/л при применении взрослым пациентам в дозе 100 мг в сутки и около 6 мг/кг массы тела в сутки при применении детям). В некоторых случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или меры лечения, приводящие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных средств), могут быть дополнительными факторами, усиливающими влияние топирамата на снижение бикарбонатов. Хронический метаболический ацидоз повышает риск образования почечных камней и потенциально может привести к возникновению остеопении (см. «Нефролитиаз»). У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. Влияние топирамата на осложнения, связанные с костной тканью, систематически не исследовалось ни у детей, ни у взрослых пациентов. В зависимости от основного заболевания при лечении топираматом рекомендуется проводить соответствующие исследования, включая уровень бикарбонатов в сыворотке крови. При наличии симптомов или признаков (таких как дыхание Куссмауля, одышка, анорексия, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, тахикардия или аритмия), указывающих на метаболический ацидоз, рекомендуется исследование уровня бикарбонатов в сыворотке крови. При возникновении и прогрессировании метаболического ацидоза рекомендуется уменьшить дозу или прекратить применение топирамата (путем снижения дозы). Пациентам с факторами риска появления метаболического ацидоза топирамат следует назначать с осторожностью. Нарушения когнитивных функций. Когнитивные нарушения при эпилепсии обусловлены многими факторами и могут быть связаны с основной причиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептическим лечением. В публикациях есть сообщения о случаях ухудшения когнитивных функций у взрослых, получавших лечение топираматом, требовавших снижения дозы или отмены лечения препаратом. Однако имеющихся данных исследований влияния топирамата на когнитивные функции у детей недостаточно, связь такого влияния с применением препарата требует дальнейшего изучения. Гипераммониемия и энцефалопатия. Сообщалось о гипераммониемии с энцефалопатией или без нее при лечении топираматом (см. раздел «Побочные реакции»). Риск развития гипераммониемии при применении топирамата зависит от дозы. О развитии гипераммониемии сообщают чаще, когда топирамат применяют одновременно с вальпроевой кислотой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам, у которых развивается необъяснимая вялость или изменения психического состояния, связанные с монотерапией топираматом или дополнительной терапией, рекомендуется рассмотреть вопрос о гипераммониемической энцефалопатии и определении уровня аммиака в крови. Особенности диеты. Во время лечения топираматом некоторые пациенты могут терять массу тела, поэтому рекомендуется контроль массы тела. При уменьшении массы тела во время приема Топамакса® следует рассмотреть целесообразность поддерживающей диеты или усиленного питания. Непереносимость сахарозы. Препарат содержит сахарозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости сахарозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или с недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать Топамакс®.

Беременность

Риск, связанный с эпилепсией и применением противоэпилептических лекарственных средств. Женщинам репродуктивного возраста необходимо проконсультироваться со специалистом. При планировании беременности следует пересмотреть необходимость лечения противоэпилептическими лекарственными средствами. Женщинам, получающим противоэпилептические средства, следует избегать внезапного прекращения лечения, поскольку это может привести к обострению приступов и вызвать серьезные последствия как для женщины, так и для плода. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами риск возникновения врожденных пороков выше.

Риск, связанный с применением топирамата. Топирамат продемонстрировал тератогенное воздействие на мышей, крыс и кроликов. У крыс топирамат преодолевает плацентарный барьер. У человека топирамат проникает через плаценту, и подобные концентрации определяются в пуповине и материнской крови. Данные регистра беременностей свидетельствуют, что новорожденные, матери которых применяли топирамат в виде монотерапии, имеют:

- повышенный риск развития врожденных пороков (черепно-лицевые дефекты, в том числе врожденная расщелина губы/неба, гипоспадия и аномалии различных систем организма) вследствие применения топирамата в течение I триместра беременности. Данные по беременностям Североамериканского регистра противоэпилептических лекарственных средств (NAAED) указывают на почти в 3 раза более высокую частоту случаев возникновения пороков развития (4,3 %) по сравнению с контрольной группой (1,4 %), которая не принимала противоэпилептических препаратов. Кроме того, данные других исследований указывают на повышение риска тератогенных эффектов при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами по сравнению с их применением в виде монотерапии. Сообщается, что риск зависит от дозы; эффекты наблюдались при применении всех доз. У женщин, которые получали топирамат и у которых родился ребенок с врожденными пороками развития, выявляется повышенный риск врожденных пороков развития при последующих беременностях при действии топирамата.

• Увеличение частоты случаев рождения детей с низкой массой тела (< 2500 граммов) по сравнению с контрольной группой.
• Увеличение частоты случаев задержки внутриутробного роста плода (SGA; определяют при массе тела новорожденного ниже 10-го процентиля с поправкой на гестационный возраст и стратификацией по полу). Отдаленные последствия SGA новорожденных не установлены.

Назначение при эпилепсии. Женщинам репродуктивного возраста рекомендовано рассмотреть альтернативные методы лечения. При лечении топирамatом женщинам репродуктивного возраста следует использовать высокоэффективные методы контрацепции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В период беременности Топамакс® следует назначать только после подробного информирования женщины об известных рисках неконтролируемой эпилепсии для беременности и возможном влиянии лекарственного средства на плод. При планировании беременности следует проконсультироваться с врачом с целью повторной оценки лечения, а также рассмотреть другие методы лечения. Необходимо тщательное дородовое наблюдение в случае приема Топамакса® в течение первого триместра беременности.

Назначение для профилактики мигрени. Топирамат противопоказан для профилактики мигрени у женщин в период беременности и у женщин репродуктивного возраста, если они не применяют высокоэффективные методы контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Противопоказания»).

Период грудного вскармливания

Во время исследований на животных было выявлено выделение топирамата в грудное молоко. Экскреция топирамата в грудное молоко человека не изучалась в ходе контролируемых исследований. Ограниченные наблюдения предполагают, что топирамат проникает в грудное молоко в значительных количествах. Эффекты, наблюдавшиеся у новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, включают диарею, сонливость, раздражительность и неадекватное увеличение массы тела. Поскольку большинство лекарственных средств проникает в грудное молоко, необходимо решить вопрос о целесообразности прекращения грудного вскармливания или прекращения приема препарата, учитывая степень его важности для матери (см. раздел «Особенности применения»).

Фертильность

Исследования на животных не выявили вредного влияния топирамата на фертильность. Влияние топирамата на фертильность человека не установлено.

Топамакс ® оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Топамакс ® действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызвать нарушения зрения и/или размытость зрения. Указанные побочные эффекты могут быть потенциально опасными для пациентов, управляющих автомобилем или работающих с техникой, особенно в том случае, когда пациент ещё не имеет индивидуального опыта применения препарата.

Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы с последующим постепенным подбором эффективной дозы. Дозу и уровень её повышения следует подбирать в зависимости от клинического ответа. Контроль концентраций топирамата в плазме крови не является необходимым для оптимизации лечения Топамаксом ® . В редких случаях назначение топирамата в качестве дополнительной терапии при лечении фенитоином может требовать коррекции дозы фенитоина для достижения оптимального клинического эффекта. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина в качестве дополнительной терапии при лечении Топамаксом ® может требовать коррекции дозы Топамакса ® . Капсулы Топамакс ® можно глотать целыми или осторожно открыть капсулу и высыпать её содержимое на небольшое количество (чайная ложка) мягкой пищи. Лекарственное средство/смесь следует немедленно проглотить, не пережевывая. Не следует хранить смесь содержимого капсулы с пищей для последующего применения. Препарат можно принимать независимо от приёма пищи. Отмену противоэпилептических препаратов, включая топирамат, следует проводить постепенно с целью минимизации возможности возникновения приступов или увеличения их частоты независимо от того, были ли у пациентов случаи приступов эпилепсии в анамнезе. Во время клинических исследований суточные дозы уменьшали на 50–100 мг с еженедельным интервалом у взрослых, больных эпилепсией, и на 25–50 мг у взрослых, принимавших топирамат в дозировке до 100 мг в сутки с целью профилактики мигрени. В ходе клинических исследований с участием детей отмену топирамата проводили постепенно, в течение 2–8 недель. Монотерапия эпилепсии. При отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов с целью перехода на монотерапию топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту приступов. Если соображения безопасности не требуют срочной отмены сопутствующего противоэпилептического препарата, рекомендуется постепенное снижение его дозы на 1/3 каждые 2 недель. При отмене препаратов, являющихся индукторами печёночных ферментов, концентрации топирамата в крови будут возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу препарата Топамакс ® можно снизить. Взрослые. Дозу следует титровать в зависимости от клинического ответа. Лечение следует начинать с приёма 25 мг на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 25 или 50 мг в сутки (суточную дозу применяют в 2 приёма). Если пациент не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы или применять менее значительное увеличение дозы. Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы Топамакса ® при монотерапии у взрослых – от 100 до 200 мг в сутки, разделённых на 2 приёма. Максимальная рекомендуемая доза – 500 мг в сутки, разделённая на 2 приёма. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии хорошо переносят монотерапию Топамаксом ® в дозе 1000 мг в сутки. Указанные рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым пациентам, включая пожилых людей при отсутствии у них заболеваний почек. Дети (в возрасте от 6 лет). Дозу для детей следует титровать в зависимости от клинического ответа. Лечение детей в возрасте от 6 лет следует начинать с приёма 0,5–1 мг/кг на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 0,5–1 мг/кг в сутки (суточную дозу применяют в 2 приёма). Если ребёнок не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы или применять менее значительное увеличение дозы. Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы Топамакса ® при монотерапии у детей в возрасте от 6 лет составляет 100 мг в сутки в зависимости от клинического ответа (это около 2 мг/кг массы тела в сутки для детей в возрасте от 6 до 16 лет). Дополнительная терапия эпилепсии (парциальные приступы с наличием или отсутствием вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса – Гасто). Взрослые. Лечение начинать с приёма 25–50 мг на ночь в течение 1 недели. Были сообщения о применении более низких начальных доз, однако они не изучались систематически. Далее дозу увеличивают с недельным или двухнедельным интервалом на 25–50 мг в сутки (суточную дозу применяют в 2 приёма). У некоторых пациентов эффект может быть достигнут при приёме препарата 1 раз в сутки. Во время клинических исследований применения топирамата в качестве дополнительной терапии минимальная эффективная доза составляла 200 мг. Обычная суточная доза составляет 200–400 мг в сутки в 2 приёма. Указанные рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым пациентам, включая пожилых людей при отсутствии у них заболеваний почек (см. раздел «Особенности применения»). Дети (в возрасте от 2 лет). Рекомендуемая общая суточная доза Топамакса ® (топирамата) в качестве дополнительной терапии составляет около 5–9 мг/кг массы тела в сутки в 2 приёма. Лечение следует начинать с приёма 25 мг (или меньше, из расчёта 1–3 мг/кг массы тела в сутки) на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 1–3 мг/кг массы тела в сутки (суточную дозу применяют в 2 приёма) до достижения терапевтического эффекта. В ходе клинических исследований изучали дозы до 30 мг/кг массы тела в сутки, которые в целом хорошо переносились. Мигрень. Взрослые. Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг, разделённых на 2 приёма. Лечение следует начинать с приёма 25 мг вечером в течение 1 недели с последующим увеличением на 25 мг в сутки с интервалом 1 недел(ю/и) после каждого повышения дозы. Если пациент не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы. У некоторых пациентов клинический ответ достигается при применении 50 мг топирамата в сутки. В ходе клинических исследований пациенты получали до 200 мг топирамата в сутки. Такая дозировка может быть эффективной для некоторых пациентов, однако рекомендуется назначать её с осторожностью для предупреждения увеличения частоты возникновения побочных реакций. Особые группы пациентов. Нарушение функции почек. Учитывая, что плазменный и почечный клиренсы топирамата снижены у пациентов с нарушенной функцией почек (CL CR ≤ 70 мл/мин), таким пациентам топират следует назначать с осторожностью. Пациентам с известным нарушением функции почек может потребоваться больше времени для достижения стабильного состояния после приёма каждой дозы. Рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»). Топирамат выводится из плазмы крови во время гемодиализа, поэтому пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности в дни проведения гемодиализа рекомендовано назначать дополнительную дозу Топамакса ® , составляющую приблизительно половину обычной суточной дозы. Дополнительную дозу следует разделить на 2 приёма и применять в начале и после завершения процедуры гемодиализа. Дополнительная доза может различаться в зависимости от характеристик используемой диализной системы (см. раздел «Фармакологические свойства»). Нарушение функции печени. Пациентам с нарушениями функций печени от умеренной до тяжёлой степени Топамакс ® следует назначать с осторожностью, учитывая сниженный клиренс топирамата. Пациенты пожилого возраста. Для лечения пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется, если у них нет нарушений функции почек.

Монотерапия эпилепсии. Применять детям в возрасте от 6 лет. Дополнительная терапия (парциальные припадки с или без вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические припадки или припадки, ассоциированные с синдромом Леннокса – Гасто). Применять детям в возрасте от 2 лет. Мигрень. Топамакс ® не рекомендуется для лечения или профилактики мигрени у детей из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки топираматом. Признаки и симптомы передозировки Топамакса ® включали судороги, сонливость, нарушения речи, размытость зрения, диплопию, нарушения мышления, нарушения координации, летаргию, ступор, артериальную гипотензию, боль в животе, возбуждение, головокружение и депрессию. В большинстве случаев не было тяжёлых клинических последствий, но были зарегистрированы летальные случаи после передозировки при применении комбинации нескольких лекарственных средств, в том числе топирамата. Передозировка топирамата может вызвать тяжёлый метаболический ацидоз (см. «Особенности применения»). Лечение. При остройи передозировке топирамата, если с момента приёма прошло немного времени, необходимо немедленно промыть желудок или спровоцировать рвоту. В ходе исследования in vitro было установлено, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости проведения симптоматической терапии пациентам рекомендуется пить много жидкости. Эффективным методом выведения топирамата из организма является гемодиализ.

Профиль безопасности топирамата оценивали по данным базы данных клинических исследований применения топирамата в качестве дополнительной терапии для лечения первично генерализованных тонико-клонических припадков, парциальных припадков, припадков, ассоциированных с синдромом Леннокса – Гасто, и в качестве монотерапии для лечения впервые или недавно диагностированной эпилепсии или профилактики мигрени у 4111 пациентов (3182 получали топирамат и 929 – плацебо), участвовавших в 20 двойных слепых исследованиях, и 2847 пациентов, участвовавших в 34 открытых исследованиях. Большинство побочных реакций были от легкой до умеренной степени тяжести. В приведенной ниже таблице 3 перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период. По частоте нежелательные реакции классифицированы следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 < 1/1000) и неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным). Наиболее частыми побочными реакциями с частотой появления > 5 % и большей частотой, чем в группе плацебо, в ходе исследований с применением топирамата были: анорексия, снижение аппетита, брадифрения, депрессия, нарушения экспрессивной речи, бессонница, нарушения координации движений, нарушения концентрации внимания, головокружение, дизартрия, извращение вкуса, гипестезия, летargия, нарушения памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, размытость зрения, диарея, тошнота, утомляемость, раздражительность и снижение массы тела. Таблица 3 Система органов/ частота Побочные реакции Инфекции и инвазии Очень часто Назофарингит * Со стороны крови и лимфатической системы Часто Анемия Нечасто Лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия Редко Нейтропения * Со стороны иммунной системы Часто Гиперчувствительность Неизвестно Аллергический отек * Со стороны метаболизма Часто Анорексия, снижение аппетита Нечасто Метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия Редко Гиперхлоремический ацидоз, гипераммониемия *, гипераммониемическая энцефалопатия * Со стороны психики Очень часто Депрессия Часто Брадифрения, бессонница, нарушения экспрессивной речи, тревожность, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, нарушения настроения, возбужденность, перепады настроения, депрессивное настроение, злость, необычное поведение Нечасто Суицидальные мысли, попытка самоубийства, галлюцинации, психотические расстройства, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, нарушения спонтанной речи, нарушения сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плач, дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя, персеверация, панická атака, плаксивость, нарушения способности читать, первичная бессонница, сглаженность эмоционального аффекта, необычное мышление, потеря либидо, безразличие, интрасомнический расстройство, отвлекаемость, раннее пробуждение, панические реакции, приподнятое настроение Редко Мания, расстройства панического типа, чувство отчаяния *, гипомания Со стороны нервной системы Очень часто Парестезия, сонливость, головокружение Часто Нарушения концентрации внимания, нарушения памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушения умственной деятельности, расстройства психомоторных функций, судороги, нарушения координации, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушения равновесия, дизартрия, интенционный тремор, седация Нечасто Угнетение сознания, большой эпилептический припадок, дефект поля зрения, комплексные парциальные припадки, нарушения речи, психомоторная гиперактивность, синкопе, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяемость речи, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, ощущение жжения, нарушения чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, пресинкопе, дистония, ощущение «ползания мурашек» Редко Апраксия, нарушения циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители Со стороны органов зрения Часто Помутнение зрения, диплопия, расстройства зрения Нечасто Снижение остроты зрения, скотома, острая миопия *, необычные ощущения в глазах *, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, усиление слезотечения, фотопсия, мидриаз, пресбиопия Редко Односторонняя слепота, кратковременная слепота, глаукома, нарушения аккомодации, измененное визуальное восприятие глубины, мерцающая скотома, отек век *, ночная слепота, амблиопия Неизвестно Закрытоугольная глаукома *, макулопатия *, нарушения движения глаз *, отек конъюнктивы *, увеит. Нарушения слуха и вестибулярного аппарата Часто Вертиго, тиннитус, боль в ушах Нечасто Глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, ощущение дискомфорта в ушах, нарушения слуха Со стороны сердечно-сосудистой системы Нечасто Брадикардия, синусовая брадикардия, пальпитация Со стороны сосудов Нечасто Артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, гиперемия, приливы Редко Феномен Рейно Респираторные нарушения Часто Диспноэ, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель * Нечасто Диспноэ при физической нагрузке, параназальная синусовая гиперсекреция, дисфония Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота, диарея Часто Рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, ощущение дискомфорта в желудке, парестезия слизистой оболочки полости рта, гастрит, дискомфорт в животе Нечасто Панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, вздутие живота, ощущение дискомфорта в эпигастрии, боль при пальпации живота, гиперсекреция слюны, боль в полости рта, запах изо рта, глоссодиния Со стороны гепатобилиарной системы Редко Гепатит, печеночная недостаточность Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто Алопеция, высыпания, зуд Нечасто Ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярные высыпания, обесцвечивание кожи, аллергический дерматит, отек лица Редко Синдром Стивенса – Джонсона *, мультиформная эритема *, необычный запах кожи, периорбитальный отек *, локализованная крапивница Неизвестно Токсический эпидермальный некролиз * Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Часто Артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные подергивания, мышечная слабость, опорно-двигательная боль в грудной клетке Нечасто Отек суставов *, опорно-двигательная скованность, боль в боку, мышечная утомляемость Редко Ощущение дискомфорта в конечностях * Со стороны мочевыделительной системы Часто Нефролитиаз, полакиурия, дизурия, нефрокальциноз * Нечасто Мочевые камни, недержание мочи, гематурия, инконтиненция, позывы к мочеиспусканию, почечная колика, почечная боль Редко Камни в мочевыводящих путях, почечно-канальцевый ацидоз * Со стороны репродуктивной системы Нечасто Эректильная дисфункция, половая дисфункция Общие нарушения Очень часто Повышенная утомляемость Часто Пирексия, астения, раздражительность, нарушения походки, необычные ощущения, недомогание Нечасто Гипертермия, жажда, гриппоподобное состояние *, вялость, похолодание конечностей, ощущение опьянения, ощущение тревожности Редко Отек лица Лабораторные показатели Очень часто Снижение массы тела Часто Увеличение массы тела * Нечасто Наличие кристаллов в моче, аномальный результат теста «тандем-хода», сниженное количество лейкоцитов, повышение уровня печеночных ферментов Редко Снижение уровня бикарбонатов в крови Социальное поведение Редко Неспособность к обучению *Побочные реакции, отмеченные в постмаркетинговом периоде (спонтанные сообщения). Их частота была вычислена на основе данных клинических исследований. Врожденные пороки развития и ограничение роста плода (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Особенности профиля безопасности у детей. Побочные реакции, наблюдавшиеся у детей в ≥ 2 раза чаще, чем у взрослых, в ходе двойных слепых контролируемых исследований: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушения поведения, агрессия, апатия, первичная бессонница, суицидальные мысли, нарушения концентрации внимания, летаргия, нарушения циркадного ритма сна, плохое качество сна, усиление слезотечения, синусовая брадикардия, необычные ощущения, нарушения походки. Нежелательные реакции, которые наблюдались только у детей в ходе двойных слепых контролируемых исследований: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия и неспособность к обучению.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке с плотно закрытой крышкой для защиты от влаги при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 28 капсул во флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышкой, защищённой от случайного открывания детьми; по 1 флакону в картонной пачке.

За рецептом.

Ответственный за выпуск серии: Янссен-Силаг С.п.А./ Janssen Cilag S.p.A. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy./ Виа С. Янссен, 04100 Борго Сан Микеле, Латина, Италия.