Толанз 10, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТОЛАНЗ 5, ТОЛАНЗ 10 ( TOLANZ 5 , TOLANZ 10 )

действующее вещество: оланзапин; 1 таблетка, диспергируемая в полости рта, содержит оланзапина 5 мг или 10 мг; вспомогательные вещества: маннитол (E 421), аспартам (E 951), кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Таблетки, диспергируемые в ротовой полости. Основные физико-химические свойства: 5 мг: круглые, плоские таблетки со скошенными краями, желтого цвета, с линией разлома на одной стороне и тиснением «5» – на другой. 10 мг: круглые, плоские таблетки со скошенными краями, желтого цвета, с линией разлома на одной стороне и тиснением «10» – на другой.

Антипсихотические средства. Код АТХ N 05 A H 03.

Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным лекарственным средством и стабилизатором настроения с широким спектром фармакологического действия, что обусловлено влиянием на различные рецепторы. Выявлено связывание с серотониновыми рецепторами 5 НТ 2А/2С, 5 НТ 3, 5 НТ 6, дофаминовыми рецепторами D 1, D 2, D 3, D 4, D 5, мускариновыми рецепторами М 1-М 5, адренергическим рецептором a 1 и гистаминовым Н 1-рецептором. В ходе исследований поведения животных, которым вводили оланзапин, выявлен антагонизм оланзапина как к серотониновым рецепторам 5НТ, так и к дофаминовым и холинергическим. Оланзапин имеет более высокий уровень связывания с рецепторами серотонина 5НТ 2, чем с рецепторами дофамина D 2, как в моделях in vitro, так и in vivo. Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно уменьшает возбудимость мезолимбических (А10) дофаминергических нейронов, оказывая при этом незначительное влияние на стриарные (А9) пути, связанные с моторной функцией. Оланзапин подавляет условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его антипсихотической активности при приеме в дозах, меньших, чем дозы, вызывающие каталепсию, которая является признаком побочных моторных эффектов. В отличие от некоторых других антипсихотических лекарственных средств, оланзапин усиливает реакции на раздражители при проведении анксиолитического теста. При однократном приеме 10 мг оланзапина в ходе позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с участием взрослых добровольцев установлено, что оланзапин имел более высокий уровень связывания с рецепторами 5 НТ 2А, чем с дофаминовыми рецепторами D 2. Кроме того, в результате анализа изображений, полученных во время исследований пациентов, больных шизофренией, методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), выяснилось, что пациенты, чувствительные к оланзапину, выявляли меньший уровень связывания со стриарными D 2-рецепторами, чем другие пациенты, чувствительные к антипсихотическим лекарственным средствам и рисперидону, по сравнению с пациентами, чувствительными к клозапину. Клиническая эффективность В двух из двух плацебо-контролируемых и двух из трех сравнительно-контролируемых исследований с участием более 2900 больных шизофренией с позитивными и негативными симптомами оланзапин показал статистически достоверные данные улучшения как негативных, так и позитивных симптомов. В ходе международных двойных слепых сравнительных исследований с участием 1484 больных шизофренией, шизоаффективным расстройством и связанными с этими болезнями расстройствами с различной степенью нарушений, связанных с депрессивными симптомами (16,6 пунктов по шкале Монтгомери-Асберг для оценки депрессии), проспективное вторичное исследование от начала до конца оценки изменений настроения установило статистически значимое улучшение (р=0,001) после лечения оланзапином (-6,0) по сравнению с таковым при лечении галоперидолом (-3,1). У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов в течение 3 недель по сравнению с плацебо и дивальпроексом. Оланзапин также показал сравнительную эффективность результатов с галоперидолом в пересчете на долю пациентов с симптоматической стадией ремиссии, начиная с мании и депрессии на 6 и 12 неделях лечения. В ходе исследования при сопутствующем лечении литием или вальпроатом в течение 2 недель с добавлением оланзапина в дозе 10 мг установлено значительное снижение симптомов мании по сравнению с таковым при монотерапии литием или вальпроатом после 6 недель. В ходе 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии с помощью оланзапина и впоследствии рандомизированных в группы приема оланзапина или плацебо, оланзапин продемонстрировал статистически значимое преимущество перед плацебо в конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства. Оланзапин также показал статистически значимые преимущества над плацебо в рамках предотвращения рецидива мании или рецидива депрессии. В ходе последующего 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии в результате сопутствующего лечения оланзапином и литием и впоследствии рандомизированных в группы приема оланзапина или лития отдельно, оланзапин не имел статистически значимого преимущества над литием в конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30 %, литий 38,3 %; р=0,055). В ходе 18-месячного исследования при сопутствующем лечении маниакальных или смешанных эпизодов состояние пациентов стабилизировали с помощью оланзапина, а в качестве стабилизатора настроения применяли литий или вальпроат. Длительное сопутствующее лечение оланзапином с литием или вальпроатом не установило статистически значимого преимущества над монотерапией литием или вальпроатом и отсрочкой рецидивов биполярных расстройств, определенных в соответствии с синдромным (диагностическим) критерием. Дети Опыт применения лекарственного средства детям (в возрасте от 13 до 17 лет) ограничен в соответствии с полученными данными об эффективности краткосрочного лечения шизофрении (6 недель) и мании, связанной с биполярными расстройствами (3 недели), с участием менее 200 подростков. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг и достигала 20 мг в сутки. Во время лечения оланзапином масса тела у подростков значительно увеличилась по сравнению со взрослыми. У подростков наблюдалось повышение уровня общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и пролактина по сравнению со взрослыми. Данные о поддержании эффекта лечения и долгосрочных исследованиях ограничены.

Абсорбция

Препарат хорошо всасывается после перорального приёма, максимальная концентрация его в плазме крови (C max) достигается через 5 - 8 часов. На всасывание оланзапина приём пищи не влияет. Абсолютная биодоступность пероральной формы приёма оланзапина по сравнению с внутривенной не установлена.

Распределение

Уровень связывания оланзапина с белками плазмы крови составлял примерно 93 % для концентрации в пределах от 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапин связывается преимущественно с альбумином и a 1-кислым гликопротеином.

Биотрансформация

Оланзапин метаболизируется в печени путём конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проходит через гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P 450-CYP 1 A 2 и P 450-CYP 2 D 6 способствуют формированию метаболитов N-дезметила и 2-гидроксиметила, которые проявляют значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин, в ходе исследований на животных. Преобладающая фармакологическая активность обусловлена первичным оланзапином.

Выведение

После перорального применения средний период полувыведения оланзапина у взрослых добровольцев колебался в зависимости от возраста и пола. У здоровых пожилых добровольцев (возрастом от 65 лет) по сравнению с более молодыми добровольцами средний период полувыведения был более продолжительным (51,8 против 33,8 часа), клиренс в плазме крови был снижен (17,5 против 18,2 л/час). Фармакокинетические колебания, наблюдавшиеся у пожилых добровольцев, находятся в пределах диапазона для более молодых добровольцев.

У 44 больных шизофренией в возрасте от 65 лет дозирование от 5 до 20 мг в сутки не было связано ни с одним характерным профилем нежелательных явлений.

У женщин по сравнению с мужчинами средний период полувыведения был более продолжительным (36,7 против 32,3 часа), а клиренс в плазме крови был снижен (18,9 против 27,3 л/час). Однако оланзапин (5-20 мг) показал сопоставимый профиль безопасности как у женщин (N =467), так и у мужчин (N =869).

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами не было существенной разницы в показателях среднего периода полувыведения (37,7 против 32,4 часа) или клиренса в плазме крови (21,2 против 25,0 л/час).

Исследования показали, что примерно 57 % оланзапина с радиоактивной меткой присутствуют в моче, главным образом в виде метаболитов.

Курящие пациенты

У курящих пациентов со слабыми нарушениями функции печени средний период полувыведения был более продолжительным (39,3 часа), а клиренс в плазме крови был снижен (18,0 л/час) по сравнению с таковым у некурящих пациентов без нарушений функции печени (48,8 часа и 14,1 л/час соответственно). У некурящих, по сравнению с курящими (мужчины и женщины), средний период полувыведения был более продолжительным (38,6 против 30,4 часа), а клиренс в плазме крови был снижен (18,6 против 27,7 л/час).

Клиренс оланзапина в плазме крови ниже у пожилых пациентов по сравнению с молодыми, у женщин по сравнению с мужчинами и у некурящих по сравнению с курящими. Тем не менее значение влияния таких факторов, как возраст, пол и курение, может влиять на клиренс оланзапина в плазме крови, а период полувыведения мал по сравнению с общей вариабельностью между индивидуумами. В ходе исследований с участием пациентов-европейцев, пациентов японской и китайской национальностей различий в фармакокинетике оланзапина не выявлено.

Дети

Фармакокинетика оланзапина у подростков (возрастом от 13 до 17 лет) и взрослых схожа. В ходе клинических исследований средний эффект оланзапина был примерно на 27 % выше у подростков. Демографические различия между подростками и взрослыми включают более низкую среднюю массу тела и меньшее количество курящих среди пациентов подросткового возраста. Такие факторы, вероятно, влияют на более высокий средний эффект оланзапина, наблюдавшийся у подростков.

Клинические характеристики.

Оланзапин показан для лечения шизофрении. Оланзапин эффективен для поддержания достигнутого клинического эффекта во время длительной терапии у пациентов, у которых наблюдался ответ на начальную терапию. Оланзапин показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжёлой степени. Оланзапин показан для профилактики повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых был получен положительный ответ при лечении оланзапином мании.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата; известный риск закрытоугольной глаукомы.

Дети. Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только с участием взрослых. Взаимодействия, имеющие потенциальное влияние на оланзапин. Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, вещества, которые специфически ингибируют или индуцируют этот изофермент, могут влиять на фармакокинетику оланзапина. Индукторы CYP1A2. Курение или применение карбамазепина повышали метаболизм оланзапина, что может привести к снижению концентрации оланзапина. Наблюдалось слабое или умеренное повышение клиренса оланзапина. Клинические выводы ограничены, но рекомендуется клинический мониторинг и, если необходимо, увеличение дозы оланзапина. Ингибиторы CYP1A2. Флувоксамин, специфический ингибитор CYP 1 A 2, существенно снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему росту C max после приёма флувоксамина на 54 % у некурящих женщин и на 77 % у курящих мужчин. Среднее увеличение AUC оланзапина составляет 52 % и 108 % соответственно. Пациентам, принимающим флувоксамин или любые другие ингибиторы CYP 1 A 2, например ципрофлоксацин, необходимо назначать сниженные дозы оланзапина. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина, если начато лечение ингибитором CYP 1 A 2. Снижение биодоступности. Назначение активированного угля снижало пероральную биодоступность оланзапина на 50–60 % и должно применяться в течение 2 часов до приёма или 2 часов после приёма оланзапина. Флуоксетин (ингибитор CYР2 D 6), разовая доза антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидин существенно не влияли на фармакокинетику оланзапина. Потенциальная способность оланзапина взаимодействовать с другими лекарственными средствами. Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам прямых и непрямых агонистов дофамина. Оланзапин не подавлял основные CY Р450-изоферменты (например, 1А2, 2 D 6, 2 C 9, 2 C 19, 3 A 4) in vitro. Таким образом, не ожидается никаких особых взаимодействий, что подтверждено в исследованиях in vivo, где не отмечалось ингибирования метаболизма оланзапина при применении таких активных веществ: трициклических антидепрессантов (представляющих преимущественно путь CYP 2 D 6), варфарина (CYP 2 C 9), теофиллина (CYP 1 A 2) или диазепама (CYP 3 A 4, 2 C 19). Не было отмечено взаимодействия оланзапина при назначении с литием или бипериденом. Терапевтический мониторинг уровней вальпроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата при сопутствующем назначении с оланзапином. Общая активность в отношении ЦНС. С осторожностью следует применять оланзапин пациентам, принимающим этанол или лекарственные средства, которые могут вызвать угнетение ЦНС. Сопутствующее применение оланзапина с антипаркинсоническими препаратами пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется. Интервал QTc. Следует с осторожностью назначать оланзапин с другими препаратами с известным риском повышения интервала QTc. Ингибиторы CYP 2 D 6. Флуоксетин (60 мг на один приём или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает среднее увеличение максимальной концентрации оланзапина на 16 % и среднее снижение клиренса оланзапина на 16 %. Значение влияния этих факторов мало по сравнению с общей вариабельностью между индивидуумами, поэтому изменения дозирования обычно не рекомендуются. Потенциальная способность оланзапина взаимодействовать с другими лекарственными средствами. Антигипертензивные средства. Оланзапин из-за потенциальной способности снижать артериальное давление может усиливать эффекты определённых антигипертензивных средств. Леводопа и агонисты дофамина. Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам леводопы и агонистов дофамина. Имипрамин. Разовые дозы оланзапина не оказывают влияния на фармакокинетику имипрамина или его активного метаболита дезипрамина.

Под время лечения антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг пациентов. Психоз, связанный с деменцией и/или расстройствами поведения Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения данным пациентам в связи с повышением летальности и риска цереброваскулярных случаев. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (продолжительностью 6-12 недель) с участием пожилых пациентов (средний возраст 78 лет), страдающих психозами, связанными с деменцией и/или нарушением поведения, количество летальных случаев было в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5 % против 1,5 % соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапина (средняя суточная доза составляет 4,4 мг) или с продолжительностью лечения. Факторы риска, которые могут вызвать повышение летальности, включают возраст от 65 лет, дисфагию, седацию, недоедание и обезвоживание, легочные состояния (пневмония с аспирацией или без нее), сопутствующее применение бензодиазепинов. Однако случаи летальности были выше при терапии оланзапином, чем при приеме плацебо, независимо от факторов риска. В ходе клинических исследований наблюдались случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторная ишемическая атака), в том числе с летальным исходом. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (1,3 % против 0,4 % соответственно). Все пациенты, принимавшие оланзапин или плацебо и у которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не была установлена в ходе данных исследований. Болезнь Паркинсона. Не рекомендуется применение оланзапина в терапии психозов, ассоциированных с агонистами дофамина. Не рекомендуется сопутствующее применение оланзапина и противопаркинсонических лекарственных средств пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинаций, чаще, чем при приеме плацебо; при лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была более эффективной по сравнению с применением плацебо. С самого начала этих исследований от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы противопаркинсонических лекарственных средств (агонистов дофамина), а также применение тех же противопаркинсонических лекарственных средств и доз на протяжении всего исследования. Терапию оланзапином начинали с дозы 2,5 мг в сутки, которую увеличивали путем титрования до максимального показателя 15 мг в сутки. Нейролептический злокачественный синдром. Нейролептический злокачественный синдром (НЗС) – это потенциально летальный симптомокомплекс, описанный в связи с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС, связанных с применением оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гипер­пирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечной нестабильности (нерегулярный пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НЗС или наличие гипертермии без клинического проявления НЗС требует немедленной отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин. Гипергликемия и сахарный диабет. Нечасто сообщалось о гипергликемии и/или развитии сахарного диабета или ухудшении течения уже существующего, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях. Иногда сообщалось о предшествующем повышении массы тела, которое могло быть фактором риска. Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, в частности измерять уровень глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, должны находиться под наблюдением на предмет проявлений признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно контролировать на предмет ухудшения уровня контроля глюкозы. Следует регулярно контролировать массу тела, например в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель и через 12 недель, а также один раз в квартал в дальнейшем. Антихолинергическая активность. В ходе клинических исследований выявлена низкая частота антихолинергических явлений. Однако ввиду ограниченности клинического опыта применения оланзапина пациентам с сопутствующими заболеваниями следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с гипертрофией простаты, паралитической кишечной непроходимостью или подобными состояниями. Показатели функции печени. При применении оланзапина часто наблюдались транзиторные асимптоматические подъемы уровня печеночных трансаминаз АЛТ и АСТ, особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АЛТ и/или АСТ, признаками и симптомами нарушения функции печени, пациентам с предшествующими состояниями, связанными с ограниченным функциональным резервом печени, а также пациентам, принимающим потенциально гепатотоксичные препараты, оланзапин назначают с осторожностью. При выявлении гепатита (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени) оланзапин необходимо отменить. Нейтропения. Оланзапин необходимо с осторожностью назначать при низком уровне лейкоцитов и/или нейтрофилов по любой причине пациентам, получающим лечение препаратами, которые могут вызвать нейтропению, пациентам, имеющим в анамнезе медикаментозное угнетение/токсическое поражение костного мозга, пациентам с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, и пациентам с гиперэозинофилией и миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения является частым побочным эффектом при совместном применении вальпроата и оланзапина. Прекращение терапии. При внезапном прекращении терапии редко (≥0,01 % и 0,1 %) сообщалось об острых симптомах, в том числе о чрезмерном потоотделении, бессоннице, тремор, раздражительности, тошноте или рвоте. Интервал QT. В ходе клинических исследований оланзапин не вызывал длительной пролонгации абсолютных интервалов QT и QTc. Однако, как и при лечении другими антипсихотическими средствами, назначать оланзапин в комбинации с препаратами, которые могут вызвать пролонгацию интервала QTc, следует с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом пролонгации интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией. Тромбоэмболия. Нечасто сообщалось о временной связи между лечением оланзапином и случаями развития венозной тромбоэмболии (≥0,1 % – <1 %). Причинно-следственной связи между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлено. Однако, учитывая то, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы риска, например иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые профилактические меры. Общее действие на ЦНС. Учитывая преимущественное влияние оланзапина на ЦНС, необходимо проводить дополнительные меры предосторожности при приеме оланзапина вместе с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к дофамину и может противодействовать эффектам прямых и непрямых агонистов дофамина. Эпилептические припадки. Оланзапин необходимо с осторожностью применять пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе или пациентам, чувствительным к факторам, снижающим порог судорожной готовности. Нечасто сообщалось о случаях эпилептических припадков при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические припадки или риск их возникновения был повышен. Поздняя дискинезия. В ходе сравнительных клинических исследований продолжительностью до одного года прием оланзапина ассоциировался со статистически значимым снижением частоты возникновения вызванной лечением дискинезии. Ввиду возрастающего риска развития поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо согласованное снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента признаков или симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут ухудшаться или даже появляться после прекращения лечения. Ортостатическая гипотензия. Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пациентов пожилого возраста в ходе клинических исследований. Как и при лечении другими антипсихотиками, при применении оланзапина рекомендуется периодическое измерение артериального давления пациентам в возрасте от 65 лет. Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых отчетах сообщалось о случаях внезапной сердечной смерти. Согласно ретроспективному обсервационному когортному исследованию, риск внезапной сердечной смерти у пациентов, получавших лечение оланзапином, повышался почти вдвое по сравнению с пациентами, не применявшими антипсихотики. Риск при применении оланзапина соответствует таковому при применении атипичных антипсихотических средств, включенных в объединенный анализ. Дофаминергический антагонизм. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к дофамину и теоретически может противодействовать эффектам леводопы и агонистов дофамина, так же как другие антипсихотические средства. Глюкоза. В ходе клинических исследований (до 52 недель) оланзапин вызывал большие изменения уровня глюкозы по сравнению с плацебо. Разница в изменениях значений между оланзапином и плацебо была больше у пациентов с симптомами дизрегуляции глюкозы в анамнезе (включая пациентов с сахарным диабетом или пациентов с проявлениями гипергликемии). У этих пациентов наблюдалось значительное повышение HbA1c по сравнению с группой плацебо. Процентное соотношение пациентов, у которых уровень глюкозы изменился с нормального или пограничного на высокий, постоянно увеличивалось. В анализах пациентов, прошедших 9–12-месячную терапию оланзапином, повышенный уровень глюкозы в крови снижался через 6 месяцев. Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов наблюдались у пациентов, получавших оланзапин в плацебо-контролируемых клинических испытаниях. Изменения уровня липидов следует надлежащим образом корректировать у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. Пациентам, получающим лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровень липидов в крови, например в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 лет в дальнейшем. Суицид. Возможность попыток суицида присуща как пациентам с шизофренией, так и пациентам с биполярным расстройством I типа, в связи с чем необходимо тщательно наблюдать за пациентами, имеющими высокий риск суицида и получающими терапию оланзапином. С целью снижения возможности передозировки необходимо выписывать оланзапин в таблетках малыми количествами, достаточными для обеспечения надлежащего лечебного эффекта. Масса тела. Перед началом терапии оланзапином следует учитывать потенциальные последствия повышения массы тела пациента. Пациенты, получающие лечение оланзапином, должны проходить регулярный мониторинг массы тела. Монотерапия оланзапином взрослых. При анализе 13 плацебо-контролируемых клинических исследований было выявлено, что у пациентов, получавших терапию оланзапином, наблюдалось в среднем повышение массы тела на 2,6 кг по сравнению с потерей массы тела в среднем на 0,3 кг в группе плацебо при медиане применения 6 недель; у 22,2 % пациентов из получавших терапию оланзапином наблюдалось повышение массы тела не менее чем на 7 % массы в начале лечения по сравнению с 3 % пациентов группы плацебо при медиане применения 8 недель; у 4,2 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 15 % массы в начале лечения по сравнению с 0,3 % пациентов группы плацебо при медиане применения 12 недель. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по индексу массы тела (ИМТ). Прекращение терапии из-за увеличения массы тела отмечалось у 0,2 % пациентов, получавших лечение оланзапином, по сравнению с 0 % пациентов из группы плацебо. В ходе долгосрочных клинических исследований (не менее 48 недель) среднее увеличение массы тела у пациентов составило 5,6 кг (при медиане применения 573 дней; N = 2021). Количество пациентов, у которых наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7 %, 15 % или 25 % исходной массы, при долгосрочном применении оланзапина составило 64 %, 32 % и 12 % соответственно. Прекращение терапии из-за увеличения массы тела отмечалось у 0,4 % пациентов, получавших лечение оланзапином в течение не менее 48 недель. Дисфагия. Нарушения эзофагальной моторики и одышка были ассоциированы с приемом антипсихотических средств. Аспирационная пневмония была частой причиной заболеваемости и смертности у пациентов с болезнью Альцгеймера. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера. Регуляция температуры тела. Нарушения способности тела снижать свою температуру наблюдались в связи с антипсихотиками. Рекомендуется учитывать этот факт при назначении оланзапина пациентам, находящимся в условиях, которые могут привести к повышению температуры тела, таких как интенсивные тренировки, пребывание в условиях экстремальных температур, сопутствующее применение средств с антихолинергической активностью или состояние дегидратации. Применение пациентам, имеющим сопутствующие заболевания. Клинический опыт применения оланзапина пациентам с определенными заболеваниями ограничен. Оланзапин усиливает in vitro аффинность к мускариновым рецепторам. В ходе доклинических клинических исследований оланзапина его применение было ассоциировано с запорами, ощущением сухости во рту, тахикардией и другими побочными явлениями, возможно связанными с холинергическим антагонизмом. Подобные побочные реакции нечасто приводили к прекращению терапии оланзапином, но необходимо с осторожностью применять оланзапин пациентам с клинически значимой гипертрофией простаты, узкоугольной глаукомой, паралитической непроходимостью кишечника в анамнезе или с родственными состояниями, вызванными холинергическим антагонизмом, которые могут ухудшаться при наличии оланзапина. В ходе 5 плацебо-контролируемых исследований оланзапина у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией (N = 1184), сообщалось о таких связанных с терапией побочных реакциях с частотой возникновения не менее 2 % и со значимо более высокой частотой по сравнению с пациентами группы плацебо: падения, сонливость, периферические отеки, нарушения походки, недержание мочи, летаргия, увеличение массы тела, астения, пирексия, пневмония, ощущение сухости во рту и зрительные галлюцинации. Уровень прекращения терапии из-за побочных явлений был выше в группе, получавшей оланзапин, по сравнению с плацебо (13 % по сравнению с 7 % соответственно). У пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, получавших оланзапин, наблюдался более высокий уровень летальных случаев по сравнению с группой плацебо. Оланзапин не показан для лечения пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Оланзапин не применялся в достаточном количестве случаев у пациентов с недавним инфарктом миокарда или нестабильным сердечным заболеванием. Пациенты с вышеуказанными диагнозами были исключены из доклинических клинических исследований. Следует с осторожностью применять оланзапин для лечения пациентов с сердечными заболеваниями из-за риска возникновения ортостатической гипотензии. Лабораторные исследования. Рекомендуется контролировать глюкозу натощак и липидный профиль в начале лечения и периодически во время лечения. Гиперпролактинемия. Как и другие средства со свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов D2, оланзапин повышает в крови уровень пролактина, и это повышение сохраняется при длительном применении. Гиперпролактинемия может подавлять гипоталамический гормон GnRH, результатом чего является снижение секреции питуитарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может ингибировать репродуктивную функцию путем нарушения гонадного сперматогенеза как у мужчин, так и у женщин. Сообщалось о галакторее, аменорее, гинекомастии и импотенции у пациентов, получавших препараты, повышавшие уровень пролактина. Длительная гиперпролактинемия, ассоциированная с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костей как у мужчин, так и у женщин. Дополнительные исследования/лабораторные данные. Учитывая, что в ходе некоторых исследований на животных наблюдалась нейтропения, ассоциированная с приемом других психотропных компонентов, и лейкопения, ассоциированная с приемом оланзапина (см. «Токсикологические исследования на животных»), гематологические параметры оценивались с особым вниманием в доклинических исследованиях оланзапина. В доклинической базе данных оланзапина не было признаков риска возникновения клинически значимой нейтропении, связанной с лечением оланзапином. Токсикологические исследования на животных. В ходе исследований оланзапина на животных основными гематологическими результатами были обратимая периферическая цитопения у отдельных особей собак при дозировании 10 мг/кг (в 17 раз больше максимальной рекомендованной суточной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела), дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов у мышей и лимфопения у крыс. У нескольких собак, получавших дозы 10 мг/кг, развилась обратимая нейтропения и/или обратимая гемолитическая анемия в период между 1 и 10 месяцами лечения. Дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов отмечалось у мышей, получавших дозу 10 мг/кг (равную двукратной максимальной рекомендованной суточной пероральной дозе для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в ходе исследований продолжительностью 3 месяца. Неспецифическая лимфопения, соответственно снижению прироста массы тела, наблюдалась у крыс, получавших дозу 22,5 мг/кг (в 11 раз больше максимальной рекомендованной суточной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в течение 3 месяцев или 16 мг/кг (в 8 раз больше максимальной рекомендованной суточной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в течение 6 или 12 месяцев. Никаких доказательств цитотоксичности для костного мозга не было ни для одного из изученных видов. Клетки костного мозга были нормоцеллюлярными или гиперцеллюлярными, что свидетельствует о том, что снижение циркулирующих клеток крови было, вероятно, связано с периферическими (не связанными с костным мозгом) факторами. Препарат содержит аспартам (Е 951), который является производным фенилаланина, представляющим опасность для больных фенилкетонурией.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапина на беременных. Пациентки во время лечения оланзапином должны сообщить своему врачу о беременности или намерении забеременеть. Поскольку имеющийся опыт лечения беременных оланзапином ограничен, оланзапин во время беременности необходимо применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода. У новорождённых, матери которых принимали антипсихотики (включая оланзапин) в течение третьего триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/или синдром отмены, симптомы которых могут после рождения изменяться по силе и продолжительности. Сообщалось о возбуждении, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или нарушении питания. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние новорождённых. При исследовании здоровых женщин, кормивших грудью, оланзапин был обнаружен в грудном молоке. Средняя доза для младенца (мг/кг) без риска для него оценивалась как 1,8 % материнской дозы (мг/кг). Пациенткам не рекомендуется кормить младенцев грудью, если они принимают оланзапин. Влияние на фертильность неизвестно.

Исследований влияния оланзапина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку оланзапин может вызвать сонливость и головокружение, пациентов следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, в т.ч. автотранспортных средств.

Взрослые Шизофрения. Р екомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз в сутки. Маниакальные эпизоды. Рекомендуемая начальная доза оланзапина в виде монотерапии составляет 15 мг в сутки или 10 мг в сутки при комбинированном лечении. Профилактика повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки. Пациенты с биполярными расстройствами, которые получали оланзапин для лечения маниакальных эпизодов, продолжают получать оланзапин в той же дозировке и для профилактики повторных приступов. При развитии нового маниакального, депрессивного или смешанного эпизода лечение необходимо продолжать (при необходимости оптимизировав дозу) вместе с поддерживающей терапией для лечения симптомов нарушения настроения, если есть клиническая необходимость. Лечение шизофрении, маниакальных эпизодов и предупреждение рецидивов биполярного расстройства. Суточную дозу определяют на основании клинического статуса в диапазоне от 5 до 20 мг в сутки. Увеличение рекомендуемой начальной дозы проводят с интервалами не менее 24 часов только после клинического обследования. Оланзапин применяют независимо от приема пищи, поскольку прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. При отмене препарата завершение терапии нужно проводить постепенно. Оланзапин, таблетки, диспергируемые в ротовой полости, следует поместить в рот, где они быстро диспергируются в слюне, и их можно легко проглотить. Удалить целую таблетку изо рта трудно. Поскольку таблетки, диспергируемые в ротовой полости, хрупкие, их необходимо принимать сразу после вскрытия блистера. Альтернативно их можно диспергировать в стакане воды непосредственно перед применением. Оланзапин, таблетки, диспергируемые в ротовой полости, биоэквивалентны оланзапину, таблеткам, покрытым оболочкой, и имеют такую же скорость и степень абсорбции. Оланзапин, таблетки, диспергируемые в ротовой полости, можно применять как альтернативу оланзапину, таблеткам, покрытым оболочкой.

Применение оланзапина детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не рекомендовано в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности. В ходе краткосрочных исследований у пациентов подросткового возраста отмечалось увеличение массы тела, изменения уровней пролактина и липидов по сравнению со взрослыми. Пациенты пожилого возраста. Назначение меньшей начальной дозы (5 мг в сутки) обычно не требуется. Необходимость назначения меньшей начальной дозы следует рассматривать для пациентов в возрасте от 65 лет при наличии клинических показаний. Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью. Меньшую начальную дозу (5 мг в сутки) можно назначать таким пациентам. При наличии умеренной печеночной недостаточности (цирроз, классы недостаточности А или В по шкале Чайлд-Пью) начальная доза должна составлять 5 мг, повышать дозу необходимо с осторожностью. Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется. Курящие. Коррекция дозы в зависимости от наличия/отсутствия привычки к курению не требуется. Курение может стимулировать метаболизм оланзапина. Рекомендовано проводить клинический мониторинг и при необходимости увеличить дозу оланзапина. Меньшую начальную дозу можно назначать пациентам с комбинацией факторов (женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки к курению), которые могут снижать метаболизм оланзапина. Повышение дозы таким пациентам, если это показано, следует осуществлять постепенно, с осторожностью.

Симптомы. Очень распространённые (>10 % случаев) – тахикардия, возбуждение/агрессивность, дизартрия, различные экстрапирамидные симптомы и сниженный уровень сознания, варьирующийся от седации до комы. Другими значительными осложнениями передозировки являются делирий, судороги, кома, возможность развития НМС, угнетение дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, сердечная аритмия (<2 % случаев передозировки) и кардиопульмональный шок. Летальные исходы отмечались при остром передозировании на уровне 450 мг, но были и случаи выживания после острой передозировки при приёме 2 г оланзапина перорально. Лечение. Специфического антидота оланзапина не существует. Не рекомендуются препараты, вызывающие рвоту. Рекомендованы стандартные процедуры при передозировке (например, промывание желудка, приём активированного угля). Было выявлено, что сопутствующий приём активированного угля уменьшает биодоступность оланзапина при пероральном приёме на 50-60 %. Соответственно клиническим проявлениям следует наладить симптоматическое лечение и мониторинг жизненно важных функций, включая лечение артериальной гипотензии и циркуляторной недостаточности, а также поддержание дыхания. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики с действием, характерным для бета-агонистов, поскольку бета-стимуляция может ухудшить проявления гипотонии. Для выявления возможных аритмий необходим мониторинг сердечно-сосудистой системы. Тщательный медицинский надзор и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у ≥1 % пациентов), связанными с применением оланзапина в процессе клинических исследований, были следующие: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровня пролактина, холестерина, глюкозы и триглицеридов в крови, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное асимптоматическое повышение уровня печеночных трансаминаз, сыпь, астения, утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, мочевой кислоты, креатинфосфокиназы и отеки. В таблице суммированы основные побочные реакции и их частота, определенные в процессе клинических исследований и/или на основании постмаркетингового опыта. Очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно установить на основании имеющихся данных). Очень часто Часто Нечасто Редко Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы Эозинофилия, лейкопения 10, нейтропения 10 Тромбоцитопения 11 Со стороны иммунной системы Гиперчувствительность 11 Нарушения обмена веществ и расстройства пищеварения Увеличение массы тела 1 Повышение уровня холестерина 2,3, повышение уровня глюкозы 4, повышение уровня триглицеридов 2,5, глюкозурия, повышение аппетита Развитие или ухудшение течения диабета, редко связанного с кетоацидозом или комой, включая некоторые летальные случаи 11 Гипотермия 12 Со стороны нервной системы Сонливость Головокружение, акатизия 6, паркинсонизм 6, дискинезия 6 Эпилептические припадки, имевшиеся в анамнезе или при наличии факторов риска 11, дистония (включая глазной симптом) 11, поздняя дискинезия 11, амнезия 9, дизартрия, заикание 11, синдром беспокойных ног. Нейролептический злокачественный синдром 12, синдром отмены 7,12 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кровотечение из носа 9 Со стороны сердца Брадикардия, удлинение интервала QTc Желудочковая тахикардия/фибрилляция, внезапная смерть 11 Со стороны сосудистой системы Ортостатическая гипотензия 10 Тромбоэмболия (включая эмболию легочной артерии и глубокий венозный тромбоз) Со стороны желудочно-кишечного тракта Легкие, кратковременные антихолинергические эффекты, включая запоры и сухость во рту Вздутие живота 9, гиперсекреция слюны Панкреатит 11 Со стороны гепатобилиарной системы Транзиторные, асимптоматические подъемы уровня печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ), особенно в начале лечения, периферические отеки Гепатиты (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное повреждение печени) 11 Со стороны кожи и ее придатков Сыпь Реакции светочувствительности, алопеция Медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани Артралгия 9 Рабдомиолиз 11 Со стороны почек и мочевыделительной системы Недержание мочи; задержка мочи, затрудненное мочеиспускание 11 Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Эректильная дисфункция у мужчин; снижение либидо у женщин и мужчин Аменорея; увеличение груди; галакторея у женщин; гинекомастия/увеличение груди у мужчин Приапизм 12 Общие нарушения и особенности применения Астения, утомляемость, отеки, пирексия 10 Исследования Повышение уровня пролактина в плазме крови 8 Повышение уровня щелочной фосфатазы 10, повышение креатинфосфокиназы 11, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы 10, повышение уровня мочевой кислоты 10 Повышение общего билирубина Беременность, послеродовой и перинатальный период Частота неизвестна Синдром отмены у новорожденных 1 Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось во всех категориях пациентов по ИМТ. После краткосрочного лечения (средняя продолжительность составила 47 дней) увеличение массы тела на ≥7 % наблюдалось очень часто (22,2 % случаев), ≥ 15 % наблюдалось часто (4,2 % случаев), ≥ 25 % наблюдалось нечасто (0,8 % случаев). У пациентов, получавших длительную терапию (не менее 48 недель), увеличение массы тела на ≥7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % наблюдалось очень часто (в 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % случаев соответственно). 2 Средние повышения уровня липидов натощак (общий холестерин, ЛПНП и триглицериды) были более значимыми у пациентов, у которых изначально не наблюдалось нарушений обмена липидов. 3 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,17 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 6,2 ммоль/л). Очень часто сообщалось о внезапном повышении уровня общего холестерина натощак с исходного уровня (≥ 5,17 - < 6,2 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 6,2 ммоль/л). 4 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,56 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 7 ммоль/л). Очень часто сообщалось о внезапном повышении уровня глюкозы натощак с исходного уровня (≥ 5,56 - < 7 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 7 ммоль/л). 5 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (<1,69 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 2,26 ммоль/л). Очень часто сообщалось о внезапном повышении уровня триглицеридов натощак с исходного уровня (≥ 1,69 - < 2,26 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 2,26 ммоль/л). 6 В ходе клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, получавших оланзапин, была выше, чем в группе плацебо, но клинически незначительно. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии и дистонии у пациентов, применявших оланзапин, была ниже, чем у пациентов, получавших титрованные дозы галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидных двигательных нарушений нельзя установить, что оланзапин в меньшей степени вызывает позднюю дискинезию и/или другие поздние экстрапирамидные синдромы. 7 При внезапном прекращении терапии оланзапином сообщалось о острых симптомах: повышенном потоотделении, бессоннице, треморе, возбуждении, тошноте и рвоте. 8 В ходе клинических исследований (до 12 недель) установлено, что концентрация пролактина в плазме крови превышала верхний предел нормы у 30 % пациентов, применявших оланзапин. У большинства пациентов такое повышение было умеренным и оставалось в пределах значений, в два раза ниже верхней границы нормы. 9 Побочные реакции определены в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина. 10 Оценка измеренных значений определена в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина. 11 Побочные реакции определены по спонтанным постмаркетинговым сообщениям с периодичностью, установленной на основании интегрированной базы данных оланзапина. 12 Побочные реакции определены по спонтанным постмаркетинговым сообщениям с периодичностью, оцененной с использованием доверительного интервала на верхнем пределе нормы (95 %) на основании интегрированной базы данных оланзапина. Воздействие при длительном применении (не менее 48 недель). Процент пациентов, у которых отмечались побочные реакции в виде клинически существенного увеличения массы тела, изменения уровня глюкозы, общего холестерина/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов, постоянно увеличивался. У взрослых пациентов, завершивших 9-12-месячный курс терапии, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлился примерно после 6 месяцев лечения. Побочные реакции в отдельных популяциях. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенным уровнем летальных случаев и цереброваскулярными побочными реакциями по сравнению с группой плацебо. Очень частыми нежелательными эффектами, связанными с применением оланзапина, у данной группы пациентов были нарушения походки и падения. Часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи. В ходе клинических исследований среди пациентов с медикаментозно индуцированным (агонист дофамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшение паркинсонической симптоматики и галлюцинации отмечались очень часто, чаще, чем в группе плацебо. В ходе одного клинического исследования у пациентов с биполярной манией в результате применения оланзапина в комбинации с вальпроатом наблюдалась нейтропения 4,1 %; возможной причиной может быть повышение уровня вальпроата в плазме крови. В результате применения оланзапина с литием или вальпроатом наблюдались (≥ 10 %) тремор, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита. Также сообщалось о нарушениях речи. Во время терапии оланзапином в комбинации с литием или дивальпроексом наблюдалось увеличение массы тела ≥ 7 % ИМТ у 17,4 % пациентов во время интенсивной терапии (до 6 недель). Длительное лечение оланзапином (до 12 недель) для предупреждения рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами было связано с повышением массы тела ≥ 7 % ИМТ у 39,9 % пациентов. Дети Оланзапин не показан для лечения детей и подростков (в возрасте до 18 лет). Клинические исследования, сравнивающие применение оланзапина у подростков и взрослых, не проводились. Ниже приведены побочные реакции, встречавшиеся чаще у подростков (в возрасте от 13-17 лет), чем у взрослых, или побочные реакции, выявленные только в ходе краткосрочных клинических исследований у подростков. Клинически значимое увеличение массы тела (≥ 7 %) чаще наблюдалось у подростков по сравнению со взрослыми. При длительном лечении (не менее 24 недель) клинически значимое увеличение массы тела было выше, чем при краткосрочном лечении. Частоту побочных реакций, указанных ниже, определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10). Нарушения обмена веществ и расстройства питания Очень часто: увеличение массы тела 13, повышение уровня триглицеридов 14, повышение аппетита. Часто: повышение уровня холестерина 15. Со стороны нервной системы Очень часто: седация (в том числе гиперсомния, вялость, сонливость). Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: сухость во рту. Со стороны гепатобилиарной системы Очень часто: повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ). Исследования. Очень часто: снижение уровня общего билирубина, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня пролактина в плазме крови 16. 13 После краткосрочного лечения (средняя продолжительность составила 22 дня) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто (40,6 % случаев), ≥ 15 % наблюдалось часто (7,1 % случаев) и ≥ 25 % (2,5 % случаев). При длительном лечении (не менее 24 недель) у 89,4 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела на ≥ 7 %, у 55,3 % – на ≥ 15 % и у 29, 1 % – на ≥ 25 %. 14 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (<1,016 ммоль/л), который повышался до высокого (≥1,467 ммоль/л), и внезапное повышение уровня триглицеридов натощак с исходного уровня (≥ 1,016 - < 1,467 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 1,467 ммоль/л). 15 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем холестерина натощак с исходного уровня (<4,39 ммоль/л) до высокого уровня (≥5,17 ммоль/л). Очень часто сообщалось о внезапном повышении уровня общего холестерина натощак с исходного уровня (≥ 4,39 - < 5,17 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л). 16 У 47,4 % подростков наблюдалось повышение уровня пролактина в плазме крови.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной упаковке. По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной упаковке.

По рецепту

Торрент Фармасьютикалз Лтд.

Индрад Плант, Вилл. Индрад, Талука Кади, Дист. Мехсана Гуджарат 382721, Индия. Бхад и Макхну Маджра, Техсил: Бадди, – 173205, Дист-Солан (Х.П.), Индия.