Тобринекст комбі, мазь глазная

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Тобринекст комби (Tobrinext combi)

действующие вещества: тобрамицин, дексаметазон; 1 г мази содержит тобрамицина сульфат, что эквивалентно тобрамицину 3 мг, и дексаметазона 1 мг; вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат (Е 218), пропилпарагидроксибензоат (Е 216), парафин жидкий, парафин белый мягкий.

Глазная мазь. Основные физико-химические свойства: мазь однородной консистенции, от белого до бледно-желтого цвета.

Противовоспалительные и противомикробные средства в комбинации. Кортикостероиды и противомикробные средства в комбинации. Код АТХ S01C A01.

Дексаметазон

Эффективность кортикостероидов для лечения воспалительных состояний глаза хорошо известна. Кортикостероиды достигают своего противовоспалительного действия путём подавления адгезии молекул к эндотелиальным клеткам сосудов, циклооксигеназы I или II и выделения цитокинов. В результате этого уменьшается образование медиаторов воспаления и подавляется адгезия циркулирующих лейкоцитов к сосудистому эндотелию, что предотвращает их проникновение в воспалённые ткани глаза. Дексаметазон оказывает выраженное противовоспалительное действие со сниженной минералокортикоидной активностью по сравнению с некоторыми другими стероидами и является одним из наиболее сильнодействующих противовоспалительных средств.

Тобрамицин

Тобрамицин — высокоактивный быстродействующий бактерицидный антибиотик группы аминогликозидов, противодействующий как грамположительным, так и грамотрицательным микроорганизмам. Его механизм действия связан с подавлением комплекса полипептидов и синтеза в рибосомах бактериальных клеток. В целом действие тобрамицина описано in vitro путём определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), которая определяет активность антибиотика против каждого вида бактерий. Поскольку МИК тобрамицина очень низка против большинства глазных патогенных организмов, он считается антибиотиком широкого спектра действия. Были установлены критические значения МИК, определяющие чувствительность или резистентность бактериальной культуры к определённому антибиотику. Существующее критическое значение МИК тобрамицина в отношении соответствующих видов бактерий учитывает присущую чувствительность видов, а также максимальную концентрацию и фармакокинетические значения зависимости время/концентрация, измеренные в сыворотке крови после перорального применения. Эти критические значения, разделяющие микроорганизмы на чувствительные и резистентные, использовались для определения клинической эффективности антибиотиков, применяемых системно. Однако при местном применении антибиотика в высоких концентрациях непосредственно на место инфекции определение критических значений не проводилось. Большинство микроорганизмов, которые можно было бы классифицировать как устойчивые с учётом критических значений при системном применении, на самом деле чувствительны к местному лечению. В целях профилактики есть возможность приостановить развитие таких микроорганизмов, вызывающих инфекцию. В ходе клинических исследований раствор тобрамицина, применяемый местно, оказался эффективным против многих существующих штаммов глазных патогенных микроорганизмов у пациентов, участвовавших в исследованиях. Считается, что некоторые из этих глазных патогенных микроорганизмов являются устойчивыми с учётом критических значений при системном применении. В ходе клинических исследований было продемонстрировано, что тобрамицин эффективен для лечения поверхностных инфекций глаза, вызванных следующими патогенными микроорганизмами.

Грамположительные бактерии: Staphylococcus aureus (чувствительные к метициллину или резистентные*); Staphylococcus epidermidis (чувствительные к метициллину или резистентные*); другие коагулазо-негативные виды Staphylococcus; Streptococcus pneumoniaе (чувствительные к пенициллину или резистентные*); другие виды Streptococcus.

* Фенотип резистентности бета-лактамов (то есть метициллина, пенициллина) не связан с фенотипом резистентности аминогликозидов, и оба не связаны с вирулентностью и фенотипами патогенных организмов. Выявлено, что многие стафилококки, устойчивые к метициллину, являются устойчивыми к тобрамицину и к другим аминогликозидным антибиотикам. Однако эти устойчивые стафилококковые культуры (как определено критическими значениями МИК) обычно хорошо реагируют на лечение местно применяемым тобрамицином.

Грамотрицательные бактерии: Acinetobacter spp.; Citrobacter spp.; Enterobacter spp.; Escherichia coli; Haemophilus influenzae; Klebsiella pneumoniae; Moraxella spp.; Morganella morganii; Proteus mirabilis; Pseudomonas aeruginosa; Serratia marcescens.

Исследования чувствительности бактерий продемонстрировали, что в некоторых случаях микроорганизмы, устойчивые к гентамицину, остаются чувствительными к тобрамицину. У значительной части микрофлоры резистентность к тобрамицину ещё не развилась, однако бактериальная резистентность может развиться при длительном применении. Возможно возникновение перекрёстной чувствительности к другим антибиотикам группы аминогликозидов. В случае возникновения повышенной чувствительности при применении лекарственного средства следует прекратить его применение и провести соответствующее лечение.

Дексаметазон Клинические фармакокинетические исследования глазной мази с тобрамицином и дексаметазоном не проводились. Однако данные исследования, проведенного с глазными каплями, содержащими тобрамицин и дексаметазон, показывают, что системное воздействие дексаметазона после местного офтальмологического применения низкое. Уровни пиковых концентраций в плазме крови колеблются от 220 до 888 пг/мл (в среднем 555 ± 217 пг/мл) после закапывания одной капли препарата, содержащего тобрамицин и дексаметазон, в каждый глаз 4 раза в сутки последовательно в течение двух дней. Дексаметазон выводится из организма путем метаболизма. Приблизительно 60 % дозы выделяется с мочой в виде 6-β-гидроксидексаметазона. Неизмененный дексаметазон в моче не был обнаружен. Период полувыведения из плазмы относительно короткий — 3–4 часа. Дексаметазон примерно на 77–84 % связывается с альбумином сыворотки крови. Клиренс колеблется от 0,111 до 0,225 л/ч/кг, а объем распределения колеблется от 0,576 до 1,15 л/кг. Биодоступность при пероральном применении составляет приблизительно 70 %. Тобрамицин Клинические фармакокинетические исследования глазной мази с тобрамицином и дексаметазоном не проводились. Однако исследования, проведенные с глазными каплями, содержащими тобрамицин и дексаметазон, показали, что системное воздействие тобрамицина после местного офтальмологического применения низкое. Уровни концентрации тобрамицина в плазме крови не поддавались количественному определению у 9 из 12 пациентов, применявших глазные капли по одной капле в каждый глаз 4 раза в сутки последовательно в течение двух дней. Наибольший измеряемый уровень составлял 0,25 мкг/мл, что в 8 раз ниже, чем концентрация 2 мкг/мл, которая, как известно, находится ниже границы риска возникновения нефротоксичности. Тобрамицин активно и экстенсивно экскретируется с мочой путем гломерулярной фильтрации, главным образом в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 2 часа с клиренсом 0,04 л/ч/кг и объемом распределения 0,26 л/кг. Связывание белка плазмы с тобрамицином незначительное (< 10 %). Биодоступность при пероральном применении тобрамицина низкая (< 1 %). Доклинические данные по безопасности Данные по системной токсичности действующих веществ хорошо изучены. Системное воздействие тобрамицина при токсичных дозах, которые намного превышают дозу при местном применении в глаз, может быть связано с нефротоксичностью и ототоксичностью. Системное воздействие дексаметазона может быть связано с эффектами, обусловленными глюкокортикостероидным дисбалансом. Исследования токсичности повторных доз глазных капель, содержащих тобрамицин и дексаметазон, у кроликов выявили системные эффекты, связанные с кортикостероидами, но даже в дозах, существенно превышающих дозу для человека, это проявление имеет незначительную клиническую релевантность. При применении лекарственного средства Тобринэкст комби в рекомендованных дозах возникновение этих эффектов маловероятно. Мутагенность Исследования in vitro и in vivo каждого из действующих веществ мутагенного действия не выявили. Тератогенность Тобрамицин проникает через плаценту в кровообращение плода и околоплодные воды. Исследования на животных при системном применении беременным животным больших доз тобрамицина в период органогенеза выявили нефротоксичность и ототоксичность плода. Другие исследования, проведенные на крысах и кроликах с применением тобрамицина в дозах свыше 100 мг/кг/сутки при парентеральном введении (более чем в 400 раз по сравнению с максимальной клинической дозой), не выявили никаких случаев нарушения фертильности или вредного воздействия на плод. Во время исследований на животных кортикостероиды оказывали тератогенное воздействие. Применение в глаз 0,1 % дексаметазона беременным кроликам привело к увеличению количества случаев нарушения развития плода и задержки внутриутробного развития. Задержка развития плода и увеличение смертности наблюдались у крыс при длительной терапии дексаметазоном. Тобринэкст комби следует применять во время беременности только тогда, когда потенциальная польза от применения лекарственного средства превышает потенциальный риск для плода. Не проводилось никаких исследований для оценки канцерогенного действия препарата. Клинические характеристики.

Воспаление глаз у пациентов, чувствительных к стероидам, при которых показано применение кортикостероидов и имеется поверхностная бактериальная инфекция или риск развития бактериальной инфекции глаза. Эти воспалительные процессы могут возникнуть после хирургического вмешательства (удаление катаракты) или могут быть вызваны инфекцией, попаданием в глаз постороннего тела или глазной травмой.

- Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому компоненту лекарственного средства. - Кератит, вызванный вирусом herpes simplex. - Повышенная чувствительность к аминогликозидам. - Коровья оспа, ветряная оспа и другие вирусные инфекции роговицы и конъюнктивы. - Грибковые заболевания структур глаза или нелеченые паразитарные инфекции глаза. - Микобактериальные инфекции глаза. - Инфекции или травмы, ограниченные поверхностным эпителием роговицы. Лекарственное средство не следует применять после удаления без осложнений инородного тела из роговицы глаза.

Одновременное применение местных стероидов и местных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) увеличивает риск возникновения осложнений при заживлении ран роговицы. Сопутствующее и/или последовательное применение антибиотиков группы аминогликозидов (таких как тобрамицин) и других системных пероральных лекарственных средств или лекарственных средств для местного применения, которые оказывают токсическое (вредное) воздействие на нервную систему, органы слуха или почки, может привести к аддитивной токсичности, поэтому, если это возможно, такое применение следует избегать. У пациентов, получавших ритонавир, концентрация дексаметазона в плазме может повыситься (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы CYP3A4 (включая ритонавир и кобицистат) могут снижать клиренс дексаметазона, что приводит к усилению эффектов препарата и подавлению функции надпочечников / синдрому Кушинга. Этой комбинации следует избегать, если только польза не превышает повышенный риск возникновения системных побочных реакций кортикостероидов. В таком случае следует проводить мониторинг системных эффектов кортикостероидов. Если местно применяется более одного офтальмологического средства, интервал между их применением должен составлять не менее 5 минут. Глазные мази следует применять в последнюю очередь.

Только для офтальмологического применения. У некоторых пациентов возможна повышенная чувствительность к местно применяемым аминогликозидам. Тяжесть реакций повышенной чувствительности может варьироваться от локальных эффектов до генерализованных реакций, таких как эритема, зуд, крапивница, кожные высыпания, анафилаксия, анафилактоидные реакции или буллезные реакции. В случае возникновения реакции повышенной чувствительности следует прекратить применение лекарственного средства. Возможно возникновение перекрестной повышенной чувствительности к другим аминогликозидам. Следует рассмотреть вероятность того, что пациенты с повышенной чувствительностью к тобрамицину при местном применении могут быть также чувствительны и к другим аминогликозидам, которые назначаются местно или системно. Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая нейротоксичность, ототоксичность и нефротоксичность, у пациентов, получавших системную терапию аминогликозидами. При одновременном применении с системными аминогликозидами следует быть осторожным. Длительное лечение кортикостероидами для местного офтальмологического применения может привести к офтальмической гипертензии и/или глаукоме с повреждением зрительного нерва, ухудшением остроты зрения и поля зрения, а также к образованию субкапсулярной катаракты задней камеры глаза. У пациентов, которым терапию кортикостероидами применяют в глаз длительно, необходимо регулярно и многократно контролировать внутриглазное давление. Особенно это важно для детей, поскольку риск возникновения повышенного внутриглазного давления, вызванного кортикостероидами, может быть большим у детей и проявиться раньше, чем у взрослых. Риск возникновения повышенного внутриглазного давления, вызванного кортикостероидами, и/или риск образования катаракты, обусловленной применением кортикостероидов, увеличивается у склонных к этому пациентов (например, у больных сахарным диабетом). Синдром Кушинга и/или подавление функции надпочечников, связанные с системной абсорбцией офтальмологического дексаметазона, могут возникнуть после интенсивной или длительной непрерывной терапии у склонных пациентов, включая детей и пациентов, получавших ритонавир. В этих случаях лечение следует прекращать постепенно. Кортикостероиды могут снижать резистентность к бактериальным, вирусным, грибковым или паразитарным инфекциям и препятствовать выявлению таких инфекций, маскируя клинические признаки инфекции. При стойком образовании язв роговицы следует учитывать возможность грибковой инфекции. В случае возникновения грибковой инфекции терапию кортикостероидами следует прекратить. Длительное применение антибиотиков, таких как тобрамицин, может вызвать чрезмерный рост нечувствительных микроорганизмов, включая грибы. При возникновении суперинфекции необходимо начать соответствующую терапию. Кортикостероиды для офтальмологического применения могут замедлять заживление ран роговицы. Также известно, что НПВП для местного применения замедляют или задерживают заживление ран. Одновременное применение НПВП для местного применения и стероидов для местного применения увеличивает риск возникновения осложнений при заживлении ран (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При наличии заболеваний, приводящих к истончению роговицы или склеры, местное применение стероидов может вызвать перфорацию. Не рекомендуется носить контактные линзы во время лечения воспаления или инфекции глаза. Лекарственное средство содержит метилпарагидроксибензоат (Е 218) и пропилпарагидроксибензоат (Е 216), которые могут вызвать аллергические реакции (возможно отсроченные).

Репродуктивная функция

Исследования, целью которых была оценка влияния тобрамицина и дексаметазона на репродуктивную функцию человека или животных, не проводились. Клинические данные для оценки влияния дексаметазона на мужскую или женскую репродуктивную функцию ограничены. При применении дексаметазона у крыс, сенсибилизированных к хорионическому гонадотропину, не было отмечено нежелательных явлений со стороны репродуктивной системы.

Беременность

Данные о применении тобрамицина или дексаметазона беременным женщинам отсутствуют или их количество ограничено. После внутривенного введения беременным женщинам тобрамицин проникает через плаценту плода. При воздействии in utero тобрамицин не вызывает ототоксичность. Длительное или повторное применение кортикостероидов во время беременности ассоциируется с повышенным риском задержки внутриутробного развития. Следует внимательно следить за появлением признаков гипоадреналинизма у новорожденных, матери которых получали большие дозы кортикостероидов во время беременности. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность после местного применения дексаметазона и системного применения дексаметазона и тобрамицина. Не рекомендуется применение лекарственного средства Тобринекст комби во время беременности.

Период грудного вскармливания

После системного применения тобрамицин попадает в грудное молоко. Данные о попадании дексаметазона в грудное молоко отсутствуют. Неизвестно, попадают ли тобрамицин и дексаметазон в грудное молоко при местном офтальмологическом применении. Маловероятно, что после местного применения лекарственного средства тобрамицин и дексаметазон будут обнаруживаться в грудном молоке или будут вызывать клинические эффекты у новорожденных. Нельзя исключать риска для ребенка, которого кормят грудью. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от лечения с учетом пользы от грудного вскармливания для ребенка и пользы от терапии для женщины. Поскольку многие лекарственные средства попадают в грудное молоко, следует рассмотреть возможность временного прекращения грудного вскармливания на время применения лекарственного средства Тобринекст комби.

Тобрекс комби, глазная мазь, не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Временное затуманивание зрения или другие нарушения зрения могут влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Если затуманивание зрения возникает во время применения, пациенту необходимо подождать, пока зрение не прояснится, прежде чем управлять автотранспортом или другими механизмами.

Для офтальмологического применения. Небольшое количество мази (полоска длиной примерно 1,5 см) следует нанести в конъюнктивальный мешок (мешки) поражённого глаза (глаз) до 3 или 4 раз в сутки. Частоту применения лекарственного средства следует постепенно уменьшать при улучшении клинических признаков. Нужно быть внимательным и не прекращать терапию преждевременно. Глазную мазь можно использовать на ночь в сочетании с применением глазных капель, содержащих тобрамицин и дексаметазон, в течение дня. После применения мази рекомендуется осторожно закрыть веки. Это снижает системную абсорбцию препарата, введённого в глаз, что уменьшает вероятность возникновения системных побочных эффектов. Рекомендуется постоянно контролировать внутриглазное давление.

Применение детям

Полученные данные подтверждают безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте от 2 лет. Возможно применение детям, которым необходимо провести хирургическое вмешательство по удалению катаракты.

Применение при нарушениях функции печени и почек

Тобринэкст комби не исследовался для этой категории пациентов. Однако из-за низкой системной абсорбции тобрамицина и дексаметазона после местного применения необходимости в корректировке дозы нет.

Способ применения

Чтобы предотвратить загрязнение наконечника и содержимого тубы, необходимо соблюдать осторожность и не касаться век, прилегающих участков или других поверхностей наконечником тубы. Держать тубу плотно закрытой.

Как наносить мазь

1. Откиньте голову назад. 2. Положите палец на щёку под глазом и осторожно оттяните кожу книзу так, чтобы между глазным яблоком и нижним веком образовался V-образный карман. 3. Нанесите небольшое количество (размером примерно с горошину) мази в V-образный карман. Не допускайте, чтобы кончик тюбика коснулся глаза или века. 4. Посмотрите вниз, прежде чем закрыть глаз.

Безопасность и эффективность применения детям в возрасте до 2 лет не установлены. Полученные данные подтверждают безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте от 2 лет.

Учитывая характеристики данного лекарственного средства, предназначенного для местного применения, не ожидается какого-либо токсического эффекта ни при его применении в офтальмологии в рекомендуемых дозах, ни при случайном проглатывании содержимого тубы. В случае передозировки лекарственного средства Тобринекст комби при местном применении промыть избыток мази из глаза (глаз) теплой водой. Вероятные клинические признаки и симптомы передозировки лекарственного средства (точечный кератит, эритема, повышенное слезотечение, отек и зуд век) могут быть схожими с побочными эффектами, наблюдавшимися у некоторых пациентов.

Во время клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями были боль в глазах, повышенное внутриглазное давление, раздражение глаз и зуд глаз, которые возникали менее чем у 1 % пациентов. Ниже приведены побочные реакции по результатам клинических исследований с глазной мазью, содержащей тобрамицин и дексаметазон. Частоту оценивали по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 — < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100); редко (≥ 10000 — < 1/1000); единичные (< 1/10000). В пределах каждой группы по частоте побочные эффекты представлены в порядке уменьшения их степени тяжести.

Таблица 1 Системы органов | Побочные реакции (соответствующий термин MedDRA (v.15.1) [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]) Органы зрения | Нечасто: повышение внутриглазного давления, боль в глазах, зуд глаз, дискомфорт в глазах, раздражение глаз. Редко: кератит, аллергия глаз, затуманивание зрения, сухость глаз, гиперемия глаз. Желудочно-кишечный тракт | Редко: дисгевзия.

По результатам постмаркетинговых исследований были выявлены нижеуказанные побочные реакции. На основании представленных данных невозможно рассчитать частоту их возникновения.

Таблица 2 Системы органов | Побочные реакции (соответствующий термин MedDRA (v.15.1) [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]) Иммунная система | Гиперчувствительность, анафилактическая реакция Нервная система | Головокружение, головная боль Органы зрения | Отек век, эритема век, мидриаз, повышенное слезотечение, язвенный кератит, затуманивание зрения Желудочно-кишечный тракт | Тошнота, дискомфорт в желудке Кожа и подкожная клетчатка | Сыпь, отек лица, зуд, мультиформная эритема Эндокринная система | Синдром Кушинга, подавление функции надпочечников

Описание некоторых побочных реакций

Длительное применение кортикостероидов местно в глаз может привести к повышению внутриглазного давления с последующим повреждением зрительного нерва, ухудшением остроты зрения и нарушением поля зрения, а также к образованию задней субкапсулярной катаракты и замедлению заживления ран (см. раздел «Особенности применения»). Поскольку лекарственное средство содержит кортикостероид, при наличии заболеваний, приводящих к истончению роговицы или склеры, повышается риск перфорации, особенно после длительного применения (см. раздел «Особенности применения»). Возможно развитие вторичных инфекций после применения комбинаций, содержащих кортикостероиды и антимикробные вещества. Грибковые инфекции роговицы особенно активно развиваются при длительном применении стероидов (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов, которым проводили системную терапию тобрамицином, возникали серьезные побочные реакции, включая нейротоксичность, ототоксичность и нефротоксичность. Некоторые побочные реакции, такие как абразия роговицы, ухудшение зрения, отек конъюнктивы, нарушения со стороны век, выделения из глаз, зуд век, крапивница, дерматит, мадароз, лейкодерма, сухость кожи, наблюдались во время терапии тобрамицином. Побочные реакции, такие как кератоконъюнктивит, окрашивание роговицы, фотофобия, образование чешуек по краям век, снижение остроты зрения, эрозия роговицы, птоз век, наблюдались во время терапии дексаметазоном. У некоторых пациентов возможна реакция повышенной чувствительности к аминогликозидам при местном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет. После первого вскрытия хранить 28 дней при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 5 г мази в тубе из алюминиевой фольги с канюлей и пластмассовой навинчивающейся крышкой; по 1 тубе в картонной коробке.

По рецепту

БАЛКАНФАРМА-РАЗГРАД АД / BALKANPHARMA-RAZGRAD AD.

Примечание: в исходном тексте уже написан адрес на русском/английском языках. Перевожу текст с украинского — однако данный фрагмент уже представляет собой адрес на русском/английском языке, поэтому приведу его с сохранением плейсхолдеров:

Бул. Априлско въстание 68, Разград 7200, Болгария / 68 Aprilsko vastanie Blvd., Razgrad 7200, Bulgaria.