Тівікей 5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТИВИКЕЙ (TIVICAY)

активное вещество: долутегравир; 1 таблетка содержит 5 мг долутегравира в форме долутегравира натрия; вспомогательные вещества: маннитол (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон K29/32, натрия крахмалгликолят (тип А), целлюлоза микрокристаллическая силикатизированная, кроспovidon (тип Б), кальция сульфат, сахароза, ароматизатор Strawberry Cream Permaseal PHS-132963, натрия стеарилфумарат; оболочка таблетки: Aquarius™ BP18237 White или Opadry® OY-S-28876 White.

Таблетки, диспергируемые в полости рта. Основные физико-химические свойства: белые, круглые, двояковыпуклые таблетки диаметром примерно 6 мм, с маркировкой «SV Н7S» с одной стороны и «5» с другой стороны.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Ингибиторы интегразы. Долутегравир. Код АТХ J05A J03. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами Не наблюдалось никакого антагонистического эффекта in vitro при применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавиренцом, невирапином, лопинавиром, амprenавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. Кроме того, не наблюдалось никаких антагонистических эффектов для долутегравира и адефовира, а рибавирин не оказывал видимого влияния на действие долутегравира. Влияние сыворотки человека В 100 % сыворотке человека средним было 75-кратное изменение IC (ингибирующей концентрации), в результате чего IC90, скорректированная с учетом связывания с белками, составила 0,064 мкг/мл. Резистентность Резистентность in vitro Для исследования развития резистентности in vitro применялись серийные пассажи. При использовании лабораторного штамма ВИЧ III во время пассажа в течение 112 дней мутации появлялись медленно, с заменами в положениях S153Y и F, что приводило к максимальному изменению чувствительности, равному 4 (диапазон 2–4). Эти мутации не наблюдались у пациентов, получавших долутегравир во время клинических исследований. У штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (FC 3) и G193E (а также FC 3). Мутация E92Q наблюдалась у пациентов с предшествующей резистентностью к ралтегравиру, которые затем получали долутегравир (квалифицирована как вторичная мутация для долутегравира). В последующих экспериментах с привлечением культур подтипа В мутация R263K наблюдалась во всех пяти культурах (через 20 недель и позднее). В подтипе культур C (n = 2) и A/G (n = 2) замена интегразы R263K была отмечена в одной культуре, а G118R – в двух культурах. О мутации R263K сообщалось у двух пациентов, получавших антиретровирусную терапию и не получавших ингибиторы интегразы (INI) с подтипами В и С, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру в сайт-направленных мутантах (FC 10), но не выявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III. Первичные мутации для ралтегравира/элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияли на in vitro чувствительность к долутегравиру как отдельные мутации. Если мутации, квалифицированные как вторичные, ассоциированные с ингибитором интегразы (для ралтегравира/элвитегравира), добавлялись к этим первичным мутациям в эксперименте с сайт-направленными мутантами, чувствительность к долутегравиру оставалась неизменной (FC < 2 против вируса «дикого» типа), за исключением случаев мутаций Q148, при которых в комбинациях с известными вторичными мутациями наблюдался показатель FC на уровне 5–10 или выше. Влияние Q148-мутаций (H/R/K) также было подтверждено в экспериментах с пассажем с сайт-направленными мутантами. В серийном пассаже со штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантов со скрытыми мутациями N155H или E92Q, резистентность не наблюдалась (значения FC не менялись, оставаясь близкими к 1). С другой стороны, начиная с сайт-направленных мутантов со скрытыми мутациями Q148H (FC 1), отмечалось разнообразие вторичных мутаций с последующим увеличением показателя FC до значений > 10. Клинически значимое значение фенотипа (FC против вируса «дикого» типа) не определялось; генотипическая резистентность была лучшим прогностическим показателем результата. 705 культур, резистентных к ралтегравиру, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Долутегравир имел показатель FC ≤ 10 у 94 % из 705 клинических культур. Резистентность in vivo У пациентов, ранее не получавших лечения и принимавших долутегравир в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NRTI) в фазе IIb и фазе III, не наблюдалось развития резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или к препаратам класса NRTI (n = 1118, наблюдение в течение 48–96 недель). У пациентов, ранее не получавших лечения, но принимавших долутегравир + ламивудин в исследованиях GEMINI в течение 96 недель (n = 716), развитие резистентности к классу интегразы или к классу NRTI не наблюдалось. У пациентов с предыдущей неудачной терапией, не получавших препаратов класса ингибиторов интегразы (исследование SAILING), замены ингибитора интегразы отмечались у 4 из 354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновым режимом (ФР), выбранным исследователем. Из этих четырех пациентов у двоих была уникальная замена интегразы R263K с максимальным показателем FC 1,93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальным показателем FC 0,92, а у еще одного пациента были ранее существовавшие мутации интегразы, причем считалось, что он ранее уже получал ингибиторы интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была выделена in vitro (см. выше). При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (исследование VIKING-3) на 24 неделе у 32 пациентов (все они получали долутегравир в дозе 50 мг раз в сутки + оптимизированные фоновые препараты) с вирусологической неэффективностью, определенной протоколом (PDVF), были выделены следующие мутации с парными генотипами: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) и E157E/Q (n = 1). Резистентность к ингибиторам интегразы, возникшая в ходе лечения, обычно появляется у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе (исходный уровень или исторический контроль). В пяти других пациентов определяли PDVF между 24 и 28 неделями, и у 2 из этих 5 зафиксированы мутации, которые возникли в ходе лечения. Мутации, которые возникли в ходе лечения, или комбинации мутаций: L74I (n = 1), N155H (n = 2). В исследовании VIKING-4 применяли долутегравир (плюс оптимизированная фоновая терапия) субъектам с первичной генотипической резистентностью к ингибиторам интегразы, которую выявили при скрининге 30 субъектов. Были выявлены такие же мутации, которые возникли в ходе лечения, как и в исследовании VIKING-3. У пациентов детского возраста с предыдущей неудачной терапией, которые не получали ингибиторы интегразы, замена ингибитора интегразы G118R отмечалась у 5 из 159 пациентов, получавших долутегравир в комбинации с фоновым режимом, выбранным исследователем. Из этих пяти пациентов четверо имели дополнительные замены, ассоциированные с интегразой: L74M, E138E/K, E92E/Q и T66I. У четырёх из 5 пациентов, у которых наблюдалась замена G118R, имелись фенотипические данные. Показатель FC для долутегравира (изменение кратности по сравнению с вирусом «дикого» типа) у этих четырёх пациентов колебался от 6 до 25.

Влияние на электрокардиограмму При применении дозы, превышающей рекомендуемую дозу долутегравира примерно в три раза, никакого влияния на интервал QT не отмечалось.

Клиническая эффективность и безопасность Пациенты, ранее не получавшие лечение Эффективность долутегравира для ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечение, основана на анализе данных, полученных в течение 96 недель, из двух рандомизированных международных двойных слепых исследований, контролируемых по действующему веществу (SPRING-2 (ING113086) и SINGLE [ING114467]), а также подтверждена данными из 9 6-недельного открытого рандомизированного активно контролируемого исследования FLAMINGO (ING114915) и дополнительными данными из открытой фазы SINGLE до 144 недель. Эффективность долутегравира в сочетании с ламивудином у взрослых подтверждается данными 96-недельного исследования, полученными из двух 148-недельных рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых исследований отсутствия меньшей эффективности GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543). В исследование SPRING-2 было рандомизировано 822 взрослых пациентов, которые получили не менее одной дозы долутегравира 50 мг один раз в сутки или ралтегравира (RAL) 400 мг два раза в сутки. Оба препарата применялись с ABC/3TC или TDF/FTC. Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 36 лет, 14 % пациентов были женского пола, 15 % – представителями не европеоидной расы, 11 % пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С и 2 % относились к классу С по классификации CDC (Центра профилактики и контроля заболеваний США). Эти характеристики были аналогичными в группах лечения. В исследование SINGLE было рандомизировано 833 пациентов, которые получили не менее одной дозы долутегравира 50 мг один раз в сутки с фиксированной комбинацией абакавира/ламивудина (DTG + ABC/3TC) или которые получали фиксированную комбинацию эфавиренца/тенофовира/ эмтрицитабина (EFV/TDF/FTC). Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 35 лет, 16 % пациентов были женского пола, 32 % – представителями не европеоидной расы, 7 % пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита С и 4 % относились к классу С по классификации CDC. Эти характеристики были аналогичными в группах лечения. Первичные конечные точки и другие результаты исследований SPRING-2 и SINGLE, полученные через 48 недель (включая результаты по основным исходным независимым переменным), показаны в таблице 1. Таблица 1 Ответ пациентов на лечение в исследовании SPRING-2 и SINGLE через 48 недель (Snapshot алгоритм, < 50 копий/мл) Группы пациентов по признакам SPRING-2 SINGLE 50 мг долутегравира один раз в сутки + 2 NRTI, N = 411 RAL 400 мг два раза в сутки + 2 NRTI, N = 411 50 мг долутегравира + ABC/3TC один раз в сутки, N = 414 EFV/TDF/FTC один раз в сутки, N = 419 РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл 88 % 85 % 88 % 81 % Разница между группами сравнения * 2,5 % (95 % ДИ -2,2 %; 7,1 %) 7,4 % (95 % ДИ 2,5 %; 12,3 %) Отсутствие вирусологического ответа† 5 % 8 % 5 % 6 % РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл с основными переменными Исходная вирусная нагрузка (копий/мл) £ 100000 > 100000 267/297 ( 90 %) 94/114 ( 82 %) 264/295 (89 %) 87/116 (75 %) 253/280 (90 %) 111/134 (83 %) 238/288 (83 %) 100/131 (76 %) Исходный показатель CD4+ (клеток/мм 3 ) < 200 от 200 до < 350 ³ 3 50 43/55 (78 %) 128/144 (89 %) 190/212 (90 %) 34/50 (68 %) 118/139 (85 %) 199/222 (90 %) 45/57 (79 %) 143/163 (88 %) 176/194 (91 %) 48/62 (77 %) 126/159 (79 %) 164/198 (83 %) Фоновая терапия NRTI ABC/3TC TDF/FTC 145/169 (86 %) 216/242 (89 %) 142/164 (87 %) 209/247 (85 %) Н/Д (нет данных) Н/Д Н/Д Н/Д Пол Мужской Женский 308/348 (89 %) 53/63 (84 %) 305/355 (86 %) 46/56 (82 %) 307/347 (88 %) 57/67 (85 %) 291/356 (82 %) 47/63 (75 %) Раса Европеоидная Другие 306/346 (88 %) 55/65 (85 %) 301/352 (86 %) 50/59 (85 %) 255/284 (90 %) 109/130 (84 %) 238/285 (84 %) 99/133 (74 %) Возраст (лет) < 50 ³ 50 324/370 (88 %) 37/41 (90 %) 312/365 (85 %) 39/46 (85 %) 319/361 (88 %) 45/53 (85 %) 302/375 (81 %) 36/44 (82 %) Среднее изменение показателя CD4+ от исходного уровня 230 230 246‡ 187‡ * Уравновешено для исходных факторов стratификации. † Включает пациентов, которые сменили ФР на новый класс препаратов или сменили ФР, не разрешённый протоколом, или в связи с отсутствием эффективности до 48 недели (только для исследования SPRING-2), а также пациентов, которые прекратили лечение до 48 недели в связи с отсутствием или потерей эффективности, и пациентов, которые имели ³ 50 копий в 48-недельном окне. ‡ Уравновешенная средняя разница между группами лечения была статистически достоверной (p < 0,001). Долутегравир на 48-й неделе не уступал ралтегравиру в исследовании SPRING-2, и в исследовании SINGLE долутегравир + ABC/3TC превосходил эфавиренз/TDF/FTC (р = 0,003), см. таблицу 1. В исследовании SINGLE среднее время до появления супрессии вируса было короче при лечении пациентов долутегравиром (28 против 84 дней, р < 0,0001, анализ был предопределён и с поправкой на множественность). На 96-й неделе результаты согласуются с полученными на 48-й неделе. Долутегравир в исследовании SPRING-2 не уступал ралтегравиру (супрессия вируса у 81 % против 76 % пациентов) и со средним изменением количества CD4-лимфоцитов 276 против 264 клеток/мм 3 соответственно. В исследовании SINGLE долутегравир + ABC/3TC ещё превосходил EFV/TDF/FTC (супрессия вируса у 80 % против 72 %, разница лечения 8,0 % (2,3, против 13,8), р = 0,006) с корректированным средним изменением количества CD4-лимфоцитов 325 против 281 клеток/мм 3 соответственно. На 144-й неделе в открытой фазе исследования SINGLE поддерживалось вирологическое подавление: в группе долутегравира + ABC/3TC оно составило 71 % и было выше, чем в группе EFV/TDF/FTC (63 %), разница в лечении составила 8,3 (2,0; 14,6). В открытом рандомизированном и активно контролируемом исследовании FLAMINGO (ING114915) 484 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов без антиретровирусной терапии получали одну дозу либо долутегравира 50 мг один раз в день (n = 242), либо дарунавира/ритонавира (DRV/r) 800 мг/100 мг один раз в день (n = 242), в обоих случаях с введением либо ABC/3TC, либо TDF/FTC. В начале среднего возраст пациентов составлял 34 лет, 15 % составляли женщины, 28 % – представители неевропеоидной расы, 10 % были инфицированы гепатитом В с сопутствующей или отдельной инфекцией гепатита С и 3 % относились к классу С согласно CDC; эти характеристики были схожими в группах лечения. Вирусологическая супрессия (РНК ВИЧ - 1 < 50 копий/мл) в группе долутегравира (90%) была выше супрессии в группе DRV/r (83 %) на 48-й неделе исследования. Скорректированная разница в пропорции и 95 % ДИ составили 7,1 % (0,9, 13,2), р=0,025. На 96-й неделе вирологическое подавление в группе долутегравира (80 %) было выше, чем в группе DRV/r (68 %), разница в лечении [DTG-(DRV+RTV)] составила: 12,4 %; 95 % ДИ [4,7, 20,2]. В идентичных 148-недельных, рандомизированных, двойных слепых исследованиях GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543) 1433 взрослых ВИЧ-1 инфицированных субъектов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, рандомизировали в две группы: группу со схемой из двух препаратов, которая включала приём долутегравира 50 мг плюс ламивудин 300 мг один раз в сутки, или группу со схемой из трёх препаратов, которая включала приём долутегравира 50 мг один раз в сутки вместе с фиксированной дозой тенофовира/эмтрицитабина (TDF/FTC). В исследование включали субъектов, у которых скрининг плазмы крови выявил содержание РНК ВИЧ-1 от 1000 коп/мл до ≤ 500 000 коп/мл. На момент включения в исследование в объединённом анализе средний возраст пациентов составлял 33 лет, 15 % участников исследования составляли женщины, 31 % – представители неевропеоидной расы, у 6 % была коинфекция гепатита С и у 9 % — 3 стадия заболевания по классификации ЦКЗ. Примерно треть пациентов были инфицированы не-B подтипами ВИЧ; эти характеристики были подобными в группах пациентов, получавших разное лечение. На 48-й неделе супрессия вирусной нагрузки (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в группе пациентов, принимавших долутегравир плюс ламивудин, была не менее эффективной, чем в группе пациентов, принимавших долутегравир плюс тенофовир/эмтрицитабин (TDF/FTC), как показано в таблице 2. Результаты объединённого анализа совпадали с результатами отдельных исследований, в которых была достигнута первичная конечная точка (разница в доле < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 48-й неделе на основе одномоментного алгоритма). Скорректированная разница составила -2,6 % (95 % ДИ -6,7; 1,5) для GEMINI-1 и -0,7 % (95 % ДИ -4,3; 2,9) для GEMINI-2 с предварительно установленной границей не меньшей эффективности в 10 %. Таблица 2 Ответ (<50 копий/мл, одномоментный анализ) в GEMINI 1 + 2, обобщённые данные Долутегравир + ламивудин (DTG + 3TC) (N = 716) n/N (%) Долутегравир + тенофовир/эмтрицитабин (DTG + TDF/FTC) (N = 717) n/N (%) Все пациенты 655/716 (91) 669/717 (93) скорректированная разница -1,7 % (ДИ 95 -4,4, 1,1) a По РНК ВИЧ-1 на исходном уровне ≤ 100 000 коп/мл 526/576 (91) 531/564 (94) >100 000 коп/мл 129/140 (92) 138/153 (90) По числу CD4+-клеток ≤ 200 кл/мм 3 50/63 (79) 51/55 (93) >200 кл/мм 3 605/653 (93) 618/662 (93) По подтипу ВИЧ-1 Подтип B 424/467 (91) 452/488 (93) Не-B подтип 231/249 (93) 217/229 (95) Рецидив до 48-й недели b 6 (< 1) 4 (< 1) Среднее значение изменения числа CD4-клеток на 48-й неделе по сравнению с исходным уровнем, кл/мм 3 224 217 a Скорректировано с учётом исходного уровня факторов стратификации: РНК ВИЧ-1 в плазме (≤ 100 000 коп/мл по сравнению с > 100 000 коп/мл) и число CD4+-клеток (≤ 200 кл/мм 3 по сравнению с > 200 кл/мм 3). b Подтверждённое количество РНК ВИЧ-1 в плазме крови до ≥ 200 коп/мл после предварительно подтверждённой супрессии до < 200 коп/мл. На 96-й неделе и на 144-й неделе в исследованиях GEMINI нижняя граница 95 % доверительного интервала для скорректированной разницы между группами лечения в доле пациентов с РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл (одномоментный алгоритм) превышала границу не меньшей эффективности, составлявшую -10 %, как в отдельных исследованиях, так и при анализе объединённых данных (см. таблицу 3). Таблица 3 Вирусологические показатели (одномоментный алгоритм) в исследованиях GEMINI 1 и 2, объединённые данные на 96-й и 144-й неделях Объединённые данные исследований GEMINI-1 и GEMINI-2* DTG + 3TC N = 716 DTG + TDF/FTC N = 717 DTG + 3TC N = 716 DTG + TDF/FTC N = 717 Неделя 96 Неделя 144 РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл 86 % 90 % 82 % 84 % Разница между группами лечения † (95 % доверительный интервал) -3,4 % (-6,7; 0,0) -1,8 % (-5,8; 2,1) Отсутствие вирусологического ответа 3 % 2 % 3 % 3 % Причины Данные за период, ≥ 50 копий/мл < 1 % < 1 % < 1 % < 1 % Прекращение лечения, отсутствие эффективности 1 % < 1 % 1 % < 1 % Прекращение лечения, другие причины, ≥ 50 копий/мл < 1 % < 1 % < 1 % 2 % Смена АРТ < 1 % < 1 % < 1 % < 1 % Отсутствие вирусологических данных в промежутке между 96 и 144 неделями 11 % 9 % 15 % 14 % Причины Прекращение участия в исследовании из-за возникновения НР или смерти 3 % 3 % 4 % 4 % Прекращение участия в исследовании по другим причинам 8 % 5 % 11 % 9 % Утрата контакта для дальнейшего наблюдения 3 % 1 % 3 % 3 % Отзыв согласия на участие в исследовании 3 % 2 % 4 % 3 % Отклонение от протокола 1 % 1 % 2 % 1 % Решение врача 1 % < 1 % 2 % 1 % Отсутствуют данные за соответствующий период исследования 0 % < 1 % < 1 % < 1 % DTG — долутегравир * Результаты сводного анализа согласуются с результатами отдельных исследований. † На основании CMH-стратифицированного анализа с поправкой на следующие исходные факторы стратификации: РНК ВИЧ-1 в плазме (≤ 100 000 копий/мл или > 100 000 копий/мл) и количество CD4+-клеток (≤ 200 клеток/мм 3 или > 200 клеток/мм 3). Сводный анализ также стратифицировался по исследованиям. Оценка проведена с использованием границы не меньшей эффективности на уровне 10 %. N – количество исследуемых в каждой группе лечения. Среднее увеличение количества CD4+ Т-клеток к 144-й неделе составило 302 клеток/мм 3 в группе долутегравир + ламивудин и 300 клеток/мм 3 в группе долутегравир + тенофовир/ эмтрицитабин. Резистентность, возникшая в ходе лечения у ранее не леченных пациентов. Через 96 недель в исследованиях SPRING-2 и FLAMINGO и через 144 недели терапии в исследовании SINGLE при применении долутегравира не было отмечено ни одного случая первичной резистентности, возникшей в ходе лечения, к ферментам классов интегразы или NRTI. Для сравнения, такое же отсутствие резистентности было зафиксировано в результате лечения у пациентов, получавших дарунавир/ритонавир в исследовании FLAMINGO. В исследовании SPRING-2 у четырех пациентов, получавших ральтегравир, не зафиксировали ни одной из крупных NRTI-мутаций и зафиксировали одну мутацию с резистентностью к ральтегравиру; в исследовании SINGLE у шести пациентов с лечением EFV/TDF/FTC не отмечено мутаций, связанных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (NNRTI), и у одного возникла основная NRTI-мутация. В течение 96 недель в исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2 не наблюдалось ни одного случая развития резистентности к классу интеграз или к классу НИОТ как в группе, принимавшей комбинацию долутегравир + ламивудин (DTG + 3TC), так и в группе, принимавшей комбинацию долутегравир + тенофовир/эмтрицитабин (DTG + TDF/FTC). Пациенты с предшествующей неэффективной терапией, которые не получали препаратов класса ингибиторов интегразы, в международном многоцентровом двойном слепом исследовании SAILING (ING111762) 719 ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (АРТ), были рандомизированы на получение долутегравира в дозе 50 мг один раз в сутки или ралтегравира в дозе 400 мг два раза в сутки с фоновым режимом, выбранным исследователем, который мог включать до 2 препаратов (в т. ч. не менее одного полностью активного препарата). Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составил 43 лет, 32 % пациентов были женского пола, 50 % – представителями не европеоидной расы, 16 % были одновременно инфицированы вирусом гепатита B и/или C и 46 % относились к классу C по классификации CDC. Все пациенты имели резистентность к не менее чем двум классам препаратов АРТ, а 49 % пациентов изначально имели резистентность к 3 классам препаратов АРТ. Результаты исследования SAILING, полученные через 48 недель (включая результаты по основным исходным переменным), показаны в таблице 4. Таблица 4 Ответ пациентов на лечение в исследовании SAILING через 48 недель (алгоритм Snapshot, < 50 копий/мл) Группы пациентов по признакам 50 мг долутегравира один раз в сутки + ФР N = 354 § RAL 400 мг два раза в сутки + ФР N = 361 § РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл 71 % 64 % Разница между группами лечения ‡ 7,4 % (95 % ДИ 0,7 %, 14,2 %) Отсутствие вирусологического ответа 20 % 28 % РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл с исходными переменными Исходная вирусная нагрузка (копий/мл) £ 50000 копий/мл > 50000 копий/мл 186/249 (75 %) 65/105 (62 %) 180/254 (71 %) 50/107 (47 %) Исходный показатель CD4+ (клеток/мм 3 ) < 50 от 50 до < 200 от 200 до < 350 ³ 3 50 33/62 (53 %) 77/111 (69 %) 64/82 (78 %) 77/99 (78 %) 30/59 (51 %) 76/125 (61 %) 53/79 (67 %) 71/98 (73 %) Фоновый режим Генотипический индекс чувствительности* < 2 Генотипический индекс чувствительности* = 2 Применение DRV (дарунавир) в фоновом режиме Без применения DRV Применение DRV с первичными мутациями интегразы Применение DRV без первичных мутаций интегразы 155/216 (72 %) 96/138 (70 %) 143/214 (67 %) 58/68 (85 %) 50/72 (69 %) 129/192 (67 %) 101/169 (60 %) 126/209 (60 %) 50/75 (67 %) 54/77 (70 %) Пол Мужской Женский 172/247 (70 %) 79/107 (74 %) 156/238 (66 %) 74/123 (60 %) Раса Европеоидная Другие 133/178 (75 %) 118/175 (67 %) 125/175 (71 %) 105/185 (57 %) Возраст (лет) < 50 ³ 50 196/269 (73 %) 55/85 (65 %) 172/277 (62 %) 58/84 (69 %) Подтип ВИЧ Группа B Группа C Другие† 173/241 (72 %) 34/55 (62 %) 43/57 (75 %) 159/246 (65 %) 29/48 (60 %) 42/67 (63 %) Среднее увеличение CD4+ T-лимфоцитов (клеток/мм 3 ) 162 153 ‡ Уравновешено по исходным факторам стратификации. § 4 пациентов были исключены из анализа эффективности в связи с отсутствием расхождений в данных в одном исследовательском центре. * Генотипический индекс чувствительности (ГИЧ) определялся как общее количество препаратов АРТ в ФР, к которым вирусные культуры пациента показали чувствительность в начале исследования, на основе испытания генотипической резистентности. Другие группы включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), все остальные < 10. В исследовании SAILING на 48 неделе супрессия вирусемии (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в группе Тивикея (71 %) была статистически большей (p = 0,03) по сравнению с группой ралтегравира (64 %). У статистически меньшего количества пациентов отмечалось неэффективное лечение, связанное с возникновением резистентности к Тивикею в процессе лечения (4/354, 1 %), чем к ралтегравиру (17/361, 5 %) (p = 0,003) (для получения подробной информации см. подраздел «Резистентность in vivo»). Пациенты с предшествующим неэффективным лечением, которое включало применение ингибитора интегразы (и наличие резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы). В многоцентровом открытом исследовании VIKING-3 с одной группой (ING112574) взрослые пациенты, инфицированные ВИЧ-1, которые ранее получали антиретровирусную терапию (АРТ) и имели неэффективную вирусологическую реакцию, а также резистентность к ралтегравиру и/или элвитегравиру сейчас или в анамнезе, получали Тивикей в дозе 50 мг два раза в сутки с фоновым режимом в течение 7 дней, который оказался неэффективным, но фоновая АРТ была оптимизирована с 8-го дня. Исследование включало 183 пациентов, 133 из которых имели резистентность к INI во время скрининга и 50 имели доказательства резистентности в анамнезе (но её не было на момент скрининга). Ралтегравир/элвитегравир был частью неэффективно применяемого режима лечения у 98 из 183 пациентов (часть предшествующего неэффективного лечения у других). Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 48 лет, 23 % пациентов были женского пола, 29 % – не европеоидной расы, а 20 % пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита B и/или C. Средний исходный показатель количества CD4+ Т-лимфоцитов составлял 140 клеток/мм 3, средняя продолжительность предшествующей АРТ – 14 лет, и 56 % пациентов относились к классу С по классификации CDC. На начало исследования пациенты демонстрировали мультирезистентность к таким классам препаратов АРТ: 79 % имели резистентность к ≥ 2 NRTI, 75 % – к ≥ 1 NNRTI и 71 % – имели ≥ 2 основных мутаций, связанных с резистентностью к PI; 62 % имели не R5 вирус. Среднее отклонение РНК ВИЧ от исходного уровня на 8 день (первичная конечная точка) составило 1,4log 10 копий/мл (95 % ДИ -1,3 – -1,5log 10 , p < 0,001). Реакция связывалась с исходным путем мутаций INI, как показано в таблице 5. Таблица 5 Вирусологический ответ (8-й день) через 7 дней функциональной монотерапии пациентов, в которых RAL/EVG был частью неэффективного на момент анализа режима лечения, исследование VIKING 3 Исходные параметры DTG 50 мг два раза в сутки, N = 88* N Средний показатель (СО) РНК ВИЧ-1 в плазме log 10 копий/мл Среднее значение Полученная группа мутаций интегразы на начало исследования с продолжающимся применением RAL/EVG Первичная мутация, отличная от Q148 148H/K/R a 48 -1,59 (0,47) -1,64 Q148+1 вторичная мутация b 26 -1,14 (0,61) -1,08 Q148+ ³ 2 вторичная мутация b 14 -0,75 (0,84) -0,45 * Из 98-ти пациентов на RAL/EVG как части действующего режима неудачи 88-м имели первичные INI мутации, которые можно выявить, на начало лечения и на 8-й день получения плазмы ВИЧ РНК для оценки. a Включая первичные мутации резистентности интегразы N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q. b Вторичные мутации G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. У пациентов без первичных мутаций, определенных на начало исследования (N = 60) (то есть RAL/EVG не является частью неэффективной на момент анализа терапии), отмечалось снижение вирусной нагрузки (1,63 log 10 копий/мл на 8-й день). После фазы функциональной монотерапии пациенты имели возможность повторно оптимизировать фоновый режим, если это было возможно. Общая частота ответа через 24 недель лечения составила 69 % ( 126/183), в целом она продолжала поддерживаться через 48 недель – 116/183 ( 63 %) пациентов с РНК ВИЧ - 1 < 50 копий /мл ( ITT-E, алгоритм Snapshot) . При исключении пациентов, прекративших терапию по причинам её неэффективности, и пациентов с основными отклонениями от протокола (неправильное дозирование долутегравира, применение запрещённых препаратов), так называемая «популяция вирусологического ответа» (VО-популяция), соответствующая частота ответа составила 75 % (120/161, 24-я неделя) и 69 % (111/160, 48-я неделя). Реакция была слабее, если мутация Q148 была представлена в начале, а особенно — в присутствии ≥ 2 вторичных мутаций (таблица 5). Общий фенотипический индекс чувствительности (ФИЧ) оптимизированного фонового режима (ОФР) лечения не был связан с реакцией ни на 24-й неделе, ни на 48-й неделе. Таблица 6. Ответ на лечение по исходной резистентности, VIKING-3. Популяция VO (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл, алгоритм Snapshot). Группа мутаций интегразы | Неделя 24 (N = 161) | Неделя 48 (N = 160). ФИЧ = 0 | ФИЧ = 1 | ФИЧ = 2 | ФИЧ > 2 | Всего | Всего. Первичная мутация интегразы отсутствует 1 2/2 (100 %) 15/20 (75 %) 19/21 (90 %) 9/12 (75 %) 45/55 (82 %) 38/55 (69 %). Первичная мутация, отличная от Q148H/K/R 2 2/2 (100 %) 20/20 (100 %) 21/27 (78 %) 8/10 (80 %) 51/59 (86 %) 50/58 (86 %). Вторичная мутация Q148 + 1 3 2/2 (100 %) 8/12 (67 %) 10/17 (59 %) - 20/31 (65 %) 19/31 (61 %). Q148 + ≥ 2 вторичных мутаций 3 1/2 (50 %) 2/11 (18 %) 1/3 (33 %) - 4/16 (25 %) 4/16 (25 %) 1. Только доказательство резистентности к ингибиторам интегразы в анамнезе или фенотипически. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q. 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. ФИЧ — комбинированная генотипическая и фенотипическая резистентность (общая оценка Monogram Biosciences). На основании полученных данных для исследования VIKING-3 средний показатель изменения количества CD4+ Т-лимфоцитов от исходного уровня составил 61 клетку/мм 3 на 24-й неделе и 110 клеток/мм 3 на 48-й неделе. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании VIKING-4 (ING116529) 30 взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, получавших АРВ-терапию с первичной генотипической резистентностью к INI во время скрининга, были рандомизированы для получения долутегравира в дозе 50 мг два раза в сутки или плацебо и режима неэффективного на данный момент лечения в течение 7 дней с последующей открытой фазой, в которой все пациенты получали долутегравир. На старте исследования средний возраст пациентов составлял 49 лет, 20 % – женщины, 58 % – представители не европеоидной расы и 23 % пациентов имели коинфекцию гепатита В и/или С. Средний исходный уровень CD4+ составлял 160 клеток/мм 3 , средняя продолжительность предыдущей АРВ-терапии была 13 лет, а 63 % относились к классу С по классификации CDC. В начале исследования субъекты показали множественный класс резистентности к АРВ-терапии: 80 % имели ≥ 2 NRTI, 73 % – ≥ 1 NNRTI и 67 % – ≥ 2 PI основных мутаций; 83 % имели не R5 вирус. 16 из 30 субъектов были носителями вируса Q148 в начале исследования. Первичный критерий эффективности на 8-й день показал, что долутегравир в дозировании 50 мг два раза в сутки был эффективнее, чем плацебо, со сбалансированной средней разницей между группами лечения в отклонении от исходного уровня РНК ВИЧ-1 в плазме -1,2 log 10 копий/мл (95 % ДИ -1,5 – -0,8log 10 копий/мл, p < 0,001). Реакции на 8-й день в этом плацебо-контролируемом исследовании полностью соответствовали реакциям в исследовании VIKING-3 (без плацебо-контроля), включая категории исходной резистентности к ингибиторам интегразы. На 48-й неделе 12/30 (40 %) субъектов имели РНК ВИЧ-1 в количестве < 50 копий/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot). При совместном анализе исследований VIKING-3 и VIKING-4 (n = 186, популяция VO) доля субъектов с РНК ВИЧ < 50 копий/мл на 48-й неделе составила 123/186 (66 %). Доля субъектов с РНК ВИЧ < 50 копий/мл составила 96/126 (76 %) для субъектов без мутаций Q148, 22/41 (54 %) для субъектов с Q148+1 вторичными мутациями и 5/19 (26 %) для субъектов с Q148 + ≥ 2 вторичными мутациями. Дети В многоцентровом открытом 48-недельном исследовании фазы I/II (P1093/ING112578) оценивались параметры фармакокинетики, безопасности, переносимости и эффективности препарата Тивикэй в комбинированных режимах лечения младенцев, детей и подростков в возрасте от ≥ 4 недель до < 18 лет, инфицированных ВИЧ-1, большинство из которых ранее получали лечение. Результаты оценки эффективности (таблица 7) включают данные участников, получавших рекомендованные однократные суточные дозы препарата в форме таблеток, диспергируемых, или таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Таблица 7 Противовирусная и иммунологическая активность у детей на 24-й и 48-й неделе лечения Неделя 24 N = 75 Неделя 48 N = 66 n/N % (95 % ДИ) n/N % (95 % ДИ) Количество пациентов с РНК ВИЧ < 50 копий/мл a, b 42/75 56 (44,1; 67,5) 43/66 65,2 (52,4; 76,5) Количество пациентов с РНК ВИЧ < 400 копий/мл b 62/75 82,7 (72,2; 90,4) 53/66 80,3 (68,7; 89,1) Медианное значение (n) (Q1, Q3) Медианное значение (n) (Q1, Q3) Изменение количества клеток CD4+ от исходного уровня (клеток/мм 3 ) 145 (72) (–64; 489) 184 (62) (–179; 665) Изменение процентной доли клеток CD4+ от исходного уровня 6 (72) (2,5; 10) 8 (62) (0,4; 11) Q1, Q3 — первый и третий квартили соответственно. a Результаты < 200 копий/мл при тестировании на РНК ВИЧ-1, где за нижний предел обнаружения (LLOD) было принято 200 копий/мл, в данном анализе были цензурированы до > 50 копий/мл. b Для анализа использовали одномоментный алгоритм. У 5 из 36 пациентов, у которых наблюдалась вирусологическая неудача, отмечалась замена ингибитора интегразы G 118 R . Из этих пяти пациентов четверо имели дополнительные замены, ассоциированные с интегразой: L 74 M , E 138 E / K , E 92 E / Q и Т661. У четырех из 5 пациентов, у которых наблюдалась замена G 118 R , были фенотипические данные. Показатель FC для долутегравира (изменение кратности по сравнению с вирусом «дикого» типа) у этих четырёх пациентов колебался от 6 до 25. Европейское агентство по оценке лекарственных средств отсрочило обязательство представить результаты исследований препарата Тивикей у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 4 недель до < 6 лет (информацию о применении препарата детям см. в разделе «Способ применения и дозы»). Отсутствуют данные о применении детям комбинации долутегравир плюс ламивудин как схемы из двух препаратов. Фармакокинетика Фармакокинетика (ФК) долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность ФК долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы I у здоровых добровольцев КВb% для AUC и C max колебался от ~20 до 40 %, а C t — от 30 до 65 % во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw%) ниже, чем вариабельность между пациентами. Биодоступность долутегравира в лекарственных формах таблеток, диспергируемых в воде, и таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не является идентичной. Относительная биодоступность долутегравира в лекарственной форме таблеток, диспергируемых в воде, примерно в 1,6 раза выше по сравнению с таковой долутегравира в лекарственной форме таблеток, покрытых оболочкой. Таким образом, при дозе долутегравира 30 мг, введённой в виде шести таблеток, диспергируемых в воде, по 5 мг, концентрация препарата в плазме будет подобной той, что наблюдается при введении дозы долутегравира 50 мг в виде таблетки (таблеток), покрытой(-ых) оболочкой. Аналогично при дозе долутегравира 25 мг, введённой в виде пяти таблеток, диспергируемых в воде, по 5 мг, концентрация препарата в плазме будет сопоставима с той, что наблюдается при введении дозы 40 мг в виде четырёх таблеток, покрытых оболочкой, по 10 мг. Всасывание Долутегравир быстро всасывается после перорального применения, средний показатель T max составляет 1–3 часа после приёма таблетки. Приём пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC (0- ¥ ) долутегравира на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали C max на 46 %, 52 % и 67 %, удлиняли T max до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приёма натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента имеется определённая резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, Тивикей рекомендуется применять во время приёма пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Официальные исследования влияния пищи на диспергируемые таблетки не проводились. Однако, учитывая имеющиеся данные, не ожидается, что влияние пищи на долутегравир в лекарственной форме диспергируемых таблеток будет большим, чем на долутегравир в лекарственной форме таблеток, покрытых плёночной оболочкой. Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась. Распределение Долутегравир обладает высокой способностью к связыванию (> 99 %) с белками плазмы, что было установлено на основе данных in vitro . Видимый объём распределения на основе популяционного анализа фармакокинетики составляет 17–20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (< 35 г/л), что можно наблюдать у пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести. Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). В 13 пациентов, ранее не получавших лечения и на момент анализа находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМР в среднем составляла 18 нг/мл (что находится на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме и выше, чем IC50). Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в цервикововагинальных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6–10 % соответствующего показателя в плазме, определённого в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 и 17 % аналогичного показателя в плазме, определённого в равновесном состоянии. Биотрансформация Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует преимущественно в плазме; выведение почками неизменённого действующего вещества достаточно низкое (< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, введённой перорально, выводится в неизменённом виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может впоследствии распадаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы препарата, введённой перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путём окисления по бензильному углероду (3 % общей дозы). Взаимодействие с лекарственными средствами In vitro долутегравир не показал прямого или слабого ингибирования (IC50 > 50 мкM) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT)1A1 или UGT2B7, либо транспортеров Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). In vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека. Выведение Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет приблизительно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основании популяционного анализа фармакокинетики. Линейность/нелинейность Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения таблетированной лекарственной формы в целом долутегравир демонстрирует нелинейную фармакокинетику с менее чем дозопропорциональным увеличением содержания препарата в плазме при дозировании от 2 до 100 мг; однако увеличение концентрации долутегравира является дозопропорциональным при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении дозы 50 мг два раза в сутки концентрация в течение 24 часов приблизительно удваивалась по сравнению с таковой при дозировании 50 мг один раз в сутки. Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир в виде монотерапии (ING111521). Была показана быстрая и дозозависимая противовирусная активность со средним снижением РНК ВИЧ-1 2,5 log 10 на 11 день при применении дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция поддерживалась в течение 3–4 дней после применения последней дозы в группе, получавшей 50 мг препарата. Моделирование ФК/ФД с использованием сводных данных клинических исследований с участием пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы позволяет предположить, что увеличение дозы препарата в лекарственной форме таблеток, покрытых оболочкой, с 50 мг дважды в сутки до 100 мг дважды в сутки может повысить эффективность долутегравира у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы и ограниченными вариантами лечения вследствие множественной резистентности. Предполагалось, что на 24-й неделе доля лиц с ответом на лечение (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) увеличится примерно на 4–18 % в группе пациентов с мутацией Q148 + ≥ 2 вторичные мутации G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Хотя эти смоделированные результаты не были подтверждены в клинических исследованиях, возможность применения такой высокой дозы можно рассматривать при наличии мутации Q148 + ≥2 вторичные мутации G140A/C/S, E138A/K/T, L74I у пациентов, которые имеют ограниченные варианты лечения в связи с множественной резистентностью. Клинические данные о безопасности и эффективности применения препарата в лекарственной форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 100 мг дважды в сутки отсутствуют. Совместное применение с атазанавиром заметно повышает концентрацию долутегравира в плазме, поэтому его не следует применять в такой высокой дозе, поскольку безопасность такой концентрации долутегравира не установлена. Особые популяции Дети Фармакокинетику долутегравира, применявшегося один раз в сутки в лекарственных формах таблеток, диспергируемых, и таблеток, покрытых пленочной оболочкой, ВИЧ-1-инфицированным младенцам, детям и подросткам в возрасте от ≥ 4 недель до < 18 лет, оценивали в двух исследованиях, которые еще продолжаются (P1093/ING112578 и ODYSSEY/201296). Смоделированная концентрация препарата в плазме в равновесном состоянии при приеме один раз в сутки в дозе, зависящей от массы тела, приведена в таблице 8. Таблица 8 Обзор смоделированных параметров фармакокинетики долутегравира при применении дозы препарата один раз в сутки у детей, инфицированных ВИЧ-1, с распределением по массе тела

Диапазон массы тела (кг) | Лекарственная форма долутегравира a | Разовая суточная доза (мг) | Параметр фармакокинетики Среднее геометрическое (90 % ДИ) C max (мкг/мл) | AUC 0-24 ч (мкг*ч/мл) | C 24 ч (нг/мл)

от 3 до < 6 | ТД 5 | 4,02 (2,12; 7,96) | 49,4 (21,6; 115) | 1070 (247; 3830) от 6 до < 10 b | ТД 10 | 5,90 (3,23; 10,9) | 67,4 (30,4; 151) | 1240 (257; 4580) от 6 до < 10 c | ТД 15 | 6,67 (3,75; 12,1) | 68,4 (30,6; 154) | 964 (158; 4150) от 10 до < 14 | ТД 20 | 6,61 (3,80; 11,5) | 63,1 (28,9; 136) | 719 (102; 3340) от 14 до < 20 | ТД или ТПО 25 | 40 | 7,17 (4,10; 12,6) | 6,96 (3,83; 12,5) | 69,5 (32,1; 151) | 72,6 (33,7; 156) | 824 (122; 3780) | 972 (150; 4260) от 20 до < 25 | ТД или ТПО 30 | 50 | 7,37 (4,24; 12,9) | 7,43 (4,13; 13,3) | 72,0 (33,3; 156) | 78,6 (36,8; 171) | 881 (137; 3960) | 1080 (178; 4690) от 25 до < 30 | ТПО 50 | 6,74 (3,73; 12,1) | 71,4 (33,2; 154) | 997 (162; 4250) от 30 до < 35 | ТПО 50 | 6,20 (3,45; 11,1) | 66,6 (30,5; 141) | 944 (154; 4020) ≥ 35 | ТПО 50 | 4,93 (2,66; 9,08) | 54,0 (24,4; 118) | 814 (142; 3310)

Целевое значение: среднее геометрическое 46 (37–134) | 995 (697–2260)

ТД — таблетки, диспергируемые ТПО — таблетки, покрытые оболочкой

a Биодоступность долутегравира в лекарственной форме ТД примерно в 1,6 раза выше, чем в лекарственной форме ТПО. b Возраст < 6 месяцев c Возраст ≥ 6 месяцев

Смоделированная концентрация препарата в плазме в равновесном состоянии при альтернативной схеме приема препарата два раза в сутки в дозе, зависящей от массы тела, приведена в таблице 9. В отличие от приема один раз в сутки, смоделированные данные для альтернативного приема два раза в сутки не были подтверждены в клинических исследованиях. Таблица 9 Обзор смоделированных ФК параметров долутегравира при альтернативной схеме приёма дважды в сутки у детей, инфицированных ВИЧ-1, с распределением по массе тела Диапазон массы тела (кг) Лекарственная форма долутегравира a Доза при приёме дважды в сутки (мг) Параметр ФК Среднее геометрическое (90 % ДИ) C max (мкг/мл) AUC 0-12 ч (мкг*ч/мл) C 12 ч (нг/мл) от 6 до < 10 b ТД 5 4,28 (2,10; 9,01) 31,6 (14,6; 71,4) 1760 (509; 5330) от 6 до < 10 c ТД 10 6,19 (3,15; 12,6) 43,6 (19,4; 96,9) 2190 (565; 6960) от 10 до < 14 ТД 10 4,40 (2,27; 8,68) 30,0 (13,5; 66,0) 1400 (351; 4480) от 14 до < 20 ТД или ТПО 15 20 5,78 (2,97; 11,4) 4,98 (2,55; 9,96) 39,6 (17,6; 86,3) 35,9 (16,5; 77,4) 1890 (482; 6070) 1840 (496; 5650) от 20 до < 25 ТД или ТПО 15 25 5,01 (2,61; 9,99) 5,38 (2,73; 10,8) 34,7 (15,8; 76,5) 39,2 (18,1; 85,4) 1690 (455; 5360) 2040 (567; 6250) от 25 до < 30 ТД или ТПО 15 25 4,57 (2,37; 9,05) 4,93 (2,50; 9,85) 32,0 (14,6; 69,1) 35,9 (16,4; 77,4) 1580 (414; 4930) 1910 (530; 5760) от 30 до < 35 ТПО 25 4,54 (2,31; 9,10) 33,3 (15,3; 72,4) 1770 (494; 5400) ≥ 35 ТПО 25 3,59 (1,76; 7,36) 26,8 (12,1; 58,3) 1470 (425; 4400) ТД — таблетки, диспергируемые в воде ТПО — таблетки, покрытые оболочкой a Биодоступность долутегравира в форме ТД примерно в 1,6 раза выше, чем в форме ТПО. b Возраст < 6 месяцев c Возраст ≥ 6 месяцев Пациенты пожилого возраста Популяционный анализ фармакокинетики долутегравира с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста пациента на концентрацию долутегравира. Фармакокинетические данные долутегравира у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены. Почечная недостаточность Почечный клиренс неизменённого активного вещества – это второстепенный путь выведения долутегравира. Исследование фармакокинетики долутегравира проводилось у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин) и здоровых добровольцев контрольной группы. Концентрация долутегравира уменьшалась примерно на 40 % у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с почечной недостаточностью. Тивикей не исследовался у пациентов, находящихся на диализе. Печеночная недостаточность Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Однократную дозу долутегравира 50 мг применяли 8 пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд–Пью) и 8 здоровым добровольцам контрольной группы. Хотя общая концентрация долутегравира в плазме была аналогичной, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5–2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику Тивикея не исследовалось. Полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат Доказательств того, что обычный полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат, оказывает существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравира, нет. В метаанализе с использованием образцов фармакогеномики, собранных в клинических исследованиях у здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1 (n = 7), обеспечивающими слабый метаболизм долутегравира, имели клиренс долутегравира на 32 % ниже и AUC на 46 % выше по сравнению с лицами, имеющими генотипы, ассоциированные с нормальным метаболизмом препарата через UGT1A1 (n = 41). Пол Популяционный фармакокинетический анализ с использованием объединенных данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола пациента на концентрацию долутегравира в плазме крови. Раса Популяционный фармакокинетический анализ с использованием объединенных данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы пациента на концентрацию долутегравира. Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С Популяционный фармакокинетический анализ указывает на то, что одновременное инфицирование пациента вирусом гепатита С не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию долутегравира. Данные о пациентах с одновременным инфицированием вирусом гепатита В ограничены. Данные доклинических исследований безопасности Долутегравир не проявил мутагенных или кластогенных свойств при испытаниях in vitro на бактериях и культивируемых клетках млекопитающих и при микроядерном тесте у крыс in vivo. Долутегравир не проявил канцерогенных свойств при длительных исследованиях на мышах и крысах. Долутегравир не влияет на репродуктивную функцию самцов или самок крыс в дозе до 1000 мг/кг/сутки, наивысшей испытанной дозе (в 24 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC). В исследованиях репродуктивной токсичности на животных было установлено, что долутегравир проникает через плаценту. Пероральное применение долутегравира в дозе до 1000 мг/кг/сутки с 6 по 17 день беременности у беременных самок крыс не оказывало токсического влияния на организм самки и плода и не оказывало тератогенного действия (доза, в 27 раз выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC). В исследовании пре- и постнатального развития у крыс наблюдалось уменьшение массы тела развивающегося потомства в период лактации при применении токсичной для матери дозы (примерно в 27 раз превышает концентрацию препарата в плазме человека при максимальной рекомендованной дозе для человека). Пероральное применение долутегравира в дозе до 1000 мг/кг/сутки с 8 по 18 день беременности у беременных самок кроликов не оказывало токсического влияния на плод и не оказывало тератогенного действия (доза, в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC). У кроликов токсическое воздействие на организм самки (уменьшение потребления пищи, малое количество/отсутствие физиологических выделений/диуреза, уменьшение набора массы тела) отмечалось при дозе 1000 мг/кг (в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определённая на основе показателя AUC). В исследовании токсичности на ювенильных крысах введение долутегравира привело к двум случаям смерти в период до отлучения от матери при дозе 75 мг/кг/сутки. В течение применения препарата в период до отлучения от матери средний прирост массы тела в этой группе был сниженным, причём у самок это снижение сохранялось в течение всего исследования после отлучения. Системная экспозиция долутегравира при этой дозе (на основе AUC) была примерно в 17–20 раз выше, чем у детской популяции человека при применении рекомендованной дозы. Не было выявлено новых органов-мишеней у ювенильных животных по сравнению со взрослыми. При дозе NOAEL (доза, не вызывающая заметного нежелательного эффекта) 2 мг/кг/сутки значения AUC у ювенильных крыс на 13-й день после рождения были примерно в 3–6 раз выше, чем у педиатрических пациентов с массой тела от 3 до < 10 кг (возрастом от 4 недель до > 6 месяцев). Влияние длительного ежедневного лечения высокими дозами долутегравира оценивалось в исследованиях токсичности при повторном введении пероральных доз крысам (до 26 недель) и обезьянам (до 38 недель). У крыс и обезьян основное воздействие долутегравира в дозах, создающих системное воздействие и являющихся выше примерно в 21 и 0,82 раза, чем доза, клинически применяемая человеку два раза в сутки и определённая на основе показателя AUC, было связано с нарушением толерантности со стороны желудочно-кишечного тракта или его раздражением. Поскольку нарушение толерантности со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) связывается с местным введением действующего вещества, показатели в мг/кг или мг/м 2 являются соответствующими показателями безопасности при такой токсичности. Порушение толерантности со стороны ЖКТ у обезьян возникало при дозе, которая в 15 раз выше, чем эквивалентная доза у человека, выраженная в мг/кг (за основу берут человека с массой тела 50 кг), и в 5 раз выше, чем эквивалентная доза у человека, выраженная в мг/м 2, для терапевтической дозы 50 мг два раза в сутки. Клинические характеристики Показания Тивикей показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых, подростков и детей в возрасте от 4 недель с массой тела не менее 3 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Противопоказания Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу. Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, которые являются субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), включая, в частности, фампридин (также известный как далфампридин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить воздействия факторов, которые уменьшают концентрацию долутегравира. Долутегравир преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, которые индуцируют эти ферменты, могут снизить плазменную концентрацию долутегравира и уменьшить его терапевтический эффект (см. таблицу 10). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, которые ингибируют эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 10). Всасывание долутегравира уменьшается под действием определенных антацидных препаратов (см. таблицу 10). Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов In vivo долутегравир не влияет на мидазолам – детектор CYP3A4. На основании in vivo и in vitro данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp. In vitro долутегравир ингибирует почечный белок-переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик лекарственных препаратов и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как фампридин (также известный как дальфампридин), метформин) (см. таблицу 10). In vitro долутегравир ингибирует почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов OAT1 и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику OAT in vivo, ингибирование OAT1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 не исследовалось in vivo. Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3. Установленные и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами представлены в таблице 10, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔, площадь под кривой «концентрация-время» – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – C max , концентрация в конце периода дозирования – C τ . Таблица 10 Взаимодействия препаратов Группы лекарственных средств Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%) Рекомендации по одновременному применению Противовирусные препараты против ВИЧ-1 Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Етравирин (без бустированных ингибиторов протеазы) Долутегравир ¯ AUC ¯ 71 % C max ¯ 52 % Cτ ¯ 88 % Етравирин « (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Етравирин без бустированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемую дозу долутегравира следует принимать два раза в сутки при одновременном применении с этравирином без бустированных ингибиторов протеазы. Дозу педиатрическим пациентам, рассчитываемую на основе массы тела, следует вводить дважды в день. Долутегравир нельзя применять с этравирином без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. ниже в таблице). Лопинавир/ ритонавир + этравирин Долутегравир « AUC ­ 11 % C max ­ 7 % C τ ­ 28 % LPV « RTV « Нет необходимости в коррекции дозы. Дарунавир/ ритонавир + этравирин Долутегравир ¯ AUC ¯ 25 % C max ¯ 12 % C τ ¯ 36 % DRV « RTV « Нет необходимости в коррекции дозы. Эфавиренц Долутегравир ¯ AUC ¯ 57 % C max ¯ 39 % C τ ¯ 75 % Эфавиренц « (исторические контроли) (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендуемую дозу долутегравира следует принимать два раза в сутки при одновременном применении с эфавиренцем. Дозу педиатрическим пациентам, рассчитываемую на основе массы тела, следует вводить дважды в день. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, не включающих эфавиренц (см. раздел «Особенности применения»). Невирапин Долутегравир ¯ (не исследовался, ожидается аналогичное снижение воздействия, наблюдаемое при применении эфавиренца, в связи с индукцией) Рекомендуемую дозу долутегравира следует принимать два раза в сутки при одновременном применении с невирапином. Дозу педиатрическим пациентам, рассчитываемую на основе массы тела, следует вводить дважды в день. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, не включающих невирапин (см. раздел «Особенности применения»). Рилпивирин Долутегравир « AUC ­ 12 % C max ­ 13 % C τ ­ 22 % Рилпивирин « Нет необходимости в коррекции дозы. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Тенофовир Долутегравир « AUC ­ 1 % C max ¯ 3 % C τ ¯ 8 % Тенофовир « Нет необходимости в коррекции дозы. Ингибиторы протеазы Атазанавир Долутегравир ­ AUC ­ 91 % C max ­ 50 % C τ ­ 180 % Атазанавир « (исторические контроли) (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Ввиду недостаточных данных не следует применять препарат Тивикей в дозе, превышающей 30 мг раз в день, в комбинации с атазанавиром (см. раздел «Фармакокинетика»). Атазанавир/ ритонавир Долутегравир ­ AUC ­ 62 % C max ­ 34 % C τ ­ 121 % Атазанавир « Ритонавир « (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Ввиду недостаточных данных не следует применять препарат Тивикей в дозе, превышающей 30 мг раз в день, в комбинации с атазанавиром (см. раздел «Фармакокинетика»). Типранавир/ ритонавир (TPV+RTV) Долутегравир ¯ AUC ¯ 59 % C max ¯ 47 % C τ ¯ 76 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендуемую дозу долутегравира следует принимать два раза в сутки при одновременном применении с типранавиром/ ритонавиром. Дозу педиатрическим пациентам, рассчитываемую на основе массы тела, следует вводить два раза в день. Если имеется резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»). Фосампренавир/ ритонавир (FPV+RTV) Долутегравир ¯ AUC ¯ 35 % C max ¯ 24 % Cτ ¯ 49 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если имеется резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, не включающих фосампренавир/ритонавир. Дарунавир/ ритонавир Долутегравир ¯ AUC ¯ 22 % C max ¯ 11 % C 24 ¯ 38 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Лопинавир/ ритонавир Долутегравир « AUC ¯ 4 % C max « 0 % C 24 ¯ 6 % Нет необходимости в коррекции дозы. Другие противовирусные препараты Даклатасвир Долутегравир « AUC ­ 33 % C max ­ 29 % C t ­ 45 % Даклатасвир « Даклатасвир существенно не изменяет концентрации долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрации даклатасвира в плазме крови. Необходимости в коррекции дозы нет. Другие препараты Блокаторы калиевых каналов Фампридин (также известный как далфампридин) Фампридин ↑ Одновременное применение долутегравира может вызывать судороги вследствие повышения концентрации фампридина в плазме через ингибирование переносчика OCT2. Одновременное применение не исследовалось и противопоказано. Противосудорожные препараты Карбамазепин Долутегравир ¯ AUC ¯ 49 % C max ¯ 33 % C t ¯ 73 % Рекомендуемую дозу долутегравира следует принимать два раза в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Дозу педиатрическим пациентам, рассчитываемую на основе массы тела, следует вводить дважды в день. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить препараты, альтернативные карбамазепину. Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал Долутегравир ¯ (не исследовался, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, сходное с таковым при применении с карбамазепином) Рекомендуемую дозу долутегравира следует принимать два раза в сутки при одновременном применении с указанными стимуляторами метаболизма. Дозу педиатрическим пациентам, рассчитываемую на основе массы тела, следует вводить дважды в день. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, альтернативные указанным стимуляторам метаболизма. Азольные противогрибковые препараты Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Посаконазол Вориконазол Долутегравир « (не исследовался) Необходимости в коррекции дозы нет. На основе данных о других ингибиторах CYP3A4 существенного повышения не ожидается. Растительные препараты Зверобой Долутегравир ¯ (не исследовался, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное такому при применении с карбамазепином) Рекомендуемую дозу долутегравира следует принимать два раза в сутки при одновременном применении с зверобоем. Дозу педиатрическим пациентам, рассчитываемую на основе веса, следует вводить дважды в день. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, которые не включают зверобой. Антациды и биодобавки Антациды, содержащие магний/алюминий Долутегравир ¯ AUC ¯ 74 % C max ¯ 72 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Антациды, содержащие магний/алюминий, необходимо принимать отдельно от долутегравира (не менее чем за 2 часа после или за 6 часов до его приема). Биодобавки с кальцием (прием натощак) Долутегравир ¯ AUC ¯ 39 % C max ¯ 37 % C 24 ¯ 39 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Тивикей можно принимать одновременно с биодобавками или поливитаминами, содержащими кальций, железо и магний, во время приема пищи. - при приеме Тивикея натощак такие биодобавки или поливитамины необходимо принимать не менее чем за 2 часа после или за 6 часов до его приема. Указанное снижение экспозиции долутегравира наблюдалось при приеме долутегравира вместе с этими добавками натощак. После приема пищи изменения в экспозиции после приема долутегравира вместе с добавками кальция или железа были модифицированы влиянием пищи, что приводило к экспозиции, подобной той, что наблюдалась при применении долутегравира натощак. Биодобавки с железом (приём натощак) Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % C max ↓ 57 % C 24 ↓ 56 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Поливитамины (содержащие кальций, железо и магний) (приём натощак) Долутегравир ↓ AUC ↓ 33 % C max ↓ 35 % C 24 ↓ 32 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Кортикостероиды Преднизон Долутегравир ↑ AUC ↑ 11 % C max ↑ 6 % C τ ↑ 17 % Нет необходимости в коррекции дозы. Противодиабетические препараты Метформин Метформин ↑ При совместном применении долутегравира в дозировке 50 мг один раз в сутки показатели метформина: AUC ↑ 79 % C max ↑ 66 % При совместном применении долутегравира в дозировке 50 мг два раза в сутки показатели метформина: AUC ↑ 145 % C max ↑ 111 % Следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при его совместном применении с долутегравиром, так как при повышенной концентрации метформина существует повышенный риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»). Противотуберкулёзные препараты Рифампицин Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % C max ↓ 43 % C τ ↓ 72 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендованную дозу долутегравира следует принимать два раза в сутки при одновременном применении с рифампицином при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Дозу педиатрическим пациентам, рассчитываемую на основе массы тела, следует вводить дважды в день. Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»). Рифабутин Долутегравир ↑ AUC ↓ 5 % C max ↑ 16 % C τ ↓ 30 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол (EE) и Норелгестромин (NGMN) Долутегравир « EE « AUC ­ 3 % C max ¯ 1 % NGMN « AUC ¯ 2 % C max ¯ 11 % Долутегравир не оказывает фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и прогестерон. Нет необходимости в коррекции дозы пероральных контрацептивов при их одновременном приёме с долутегравиром. Анальгетики Метадон Долутегравир « Метадон « AUC ¯ 2 % C max « 0 % C t ¯ 1 % Нет необходимости в коррекции дозы ни одного из препаратов. Дети Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Особенности применения Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, вызывающая особое беспокойство При принятии решения о применении долутегравира при резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо учитывать, что активность долутегравира существенно снижается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые содержат вторичные мутации Q148+ ≥ 2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (см. подраздел «Фармакодинамика»). Неясно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Реакции повышенной чувствительности При применении долутегравира сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, которые характеризуются высыпанием, структурными изменениями, а иногда – дисфункцией органов, включая тяжёлые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, которые вызывают подозрение на возможность возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить немедленно, если возникают признаки или симптомы реакций повышенной чувствительности (включая, в частности, сильную сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражения ротовой полости, конъюнктивит, отёк лица, эозинофилию, ангионевротический отёк). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследования уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. После возникновения реакций повышенной чувствительности задержка в отмене лечения долутегравиром или другими действующими веществами, которые могут вызвать реакции повышенной чувствительности, может привести к развитию аллергической реакции, угрожающей жизни. Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценить и, при необходимости, начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в процессе восстановления иммунитета. Однако время возникновения сообщаемого заболевания является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения. У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. Особая осторожность необходима в начале и во время поддержания эффективной терапии гепатита В (в соответствии с руководствами по лечению), если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В (см. раздел «Побочные реакции»). Опportunistic-инфекции

Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекцией.

Взаимодействия препаратов

Если у пациента есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допускать действия факторов, которые уменьшают влияние долутегравира. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, которые уменьшают концентрацию долутегравира (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противоэпилептические препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Тивикей можно принимать одновременно с биодобавками или поливитаминами, содержащими кальций, железо и магний, во время приема пищи. При приеме Тивикея натощак такие биодобавки или поливитамины необходимо принимать не менее чем через 2 часов после или за 6 часов до его приема (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении совместного лечения долутегравиром и метформином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, и поэтому важно контролировать функцию почек при совместном применении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45–59 мл мл/мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина. Остеонекроз Хотя этиология остеонекроза и считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжёлую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщалось у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов следует предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли боли и ломота в суставах, скованность в суставах или затруднения движений. Масса тела и метаболические показатели Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем над заболеванием и изменением образа жизни. Что касается повышения уровня липидов, то в некоторых случаях наблюдается демонстрация эффекта лечения, тогда как нет весомых доказательств связи увеличения массы тела с лечением. Мониторинг уровня липидов и глюкозы в крови следует проводить с соблюдением рекомендаций по лечению ВИЧ. Нарушения липидного обмена следует лечить в соответствии с клиническими требованиями. Ламивудин и долутегравир В двух крупных рандомизированных слепых исследованиях GEMINI 1 и GEMINI 2 (см. раздел «Фармакологические свойства») изучалась двухкомпонентная схема приёма долутегравира в дозе 50 мг один раз в сутки и ламивудина в дозе 300 мг один раз в сутки. Такая схема предназначена только для лечения инфекции ВИЧ-1 при отсутствии известной резистентности к классу ингибиторов интегразы или к ламивудину либо подозрения на неё. Вспомогательные вещества Тивикей содержит меньше 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия. Применение в период беременности или грудного вскармливания Беременность Тивикей можно применять в период беременности, если это клинически необходимо. Большой объём данных о беременных женщинах (более 1000 результатов воздействия) указывает на отсутствие пороков развития, фетотоксичности и неонатальной токсичности. Два крупных мониторинговых исследования исходов родов (более 14 000 исходов беременности) в Ботсване (Tsepamo) и Эсватини, а также информация из других источников не демонстрируют повышенного риска дефектов нервной трубки после приёма долутегравира. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется от 0,5–1 случая на 1000 рождённых (0,05–0,1 %). Данные исследования Tsepamo не демонстрируют существенной разницы в распространённости дефектов нервной трубки (0,11 %) у младенцев, матери которых принимали долутегравир на момент зачатия (более 9400 случаев воздействия), по сравнению с женщинами, получавшими антиретровирусные схемы, не содержащие долутегравир (0,11 %), или по сравнению с женщинами без ВИЧ (0,07 %). Данные исследования в Эсватини демонстрируют такую же распространённость дефектов нервной трубки (0,08 %) у младенцев, матери которых принимали долутегравир на момент зачатия (более 4800 случаев воздействия), как и у младенцев, рождённых у матерей без ВИЧ (0,08 %). Данные, проанализированные из регистра случаев приёма антиретровирусных лекарственных средств во время беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry) по более чем 1000 беременностям, принимавшим долутегравир в первом триместре, не демонстрируют повышенного риска серьёзных врождённых пороков по сравнению с исходной частотой или женщинами с ВИЧ. В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравира на животных не было выявлено неблагоприятного воздействия на развитие плода, в том числе дефектов нервной трубки. Долутегравир проникает через плаценту у женщин. У ВИЧ-инфицированных беременных женщин средняя концентрация долутегравира в пуповине примерно в 1,3 раза превышает концентрацию в плазме периферической крови. Информации о воздействии долутегравира на новорождённых недостаточно. Грудное вскармливание: долутегравир экскретируется в грудное молоко женщины в небольших количествах (было продемонстрировано, что среднее соотношение долутегравира в грудном молоке и в плазме крови матери составляет 0,033). Информации о влиянии долутегравира на новорождённых/грудных детей недостаточно. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью детей, чтобы избежать передачи ВИЧ. Репродуктивная функция Данные о влиянии долутегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравира на репродуктивную функцию самцов и самок (см. раздел «Данные доклинических исследований безопасности»). Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Пациентов необходимо проинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. Нужно помнить о клиническом статусе пациента и профиле нежелательных реакций, когда принимается решение о способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Способ применения и дозы Тивикей должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Дозы Взрослые Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтверждённой или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, Рекомендуемая доза долутегравира составляет 30 мг (шесть диспергируемых таблеток по 5 мг) для перорального применения один раз в сутки. Долутегравир можно применять два раза в сутки при одновременном применении с некоторыми препаратами (такими как эфавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтверждённой или клинически подозреваемой), Рекомендуемая доза долутегравира составляет 30 мг (шесть диспергируемых таблеток по 5 мг) два раза в сутки. За наличия задокументированной резистентности, включающей Q148 + ≥ 2 вторичных мутаций от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, моделирование свидетельствует о том, что для пациентов с ограниченными возможностями лечения (менее 2 активных агентов) можно рассмотреть увеличение дозы из-за повышенной мультирезистентности (см. раздел «Фармакокинетика»). При принятии решения о применении долутегравира таким пациентам необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы (см. подраздел «Фармакодинамика»). Подростки, дети и младенцы в возрасте от 4 недель с массой тела не менее 3 кг Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы Рекомендуемая доза долутегравира зависит от массы тела и возраста пациента (см. таблицу 11 и раздел «Фармакокинетика»). Таблица 11 Рекомендуемые дозы долутегравира в лекарственной форме таблеток, диспергируемых в воде, для детей Масса тела (кг) Доза от 3 до < 6 5 мг один раз в сутки от 6 до < 10 возраст < 6 месяцев 10 мг один раз в сутки возраст ≥ 6 месяцев 15 мг один раз в сутки от 10 до < 14 20 мг один раз в сутки от 14 до < 20 25 мг один раз в сутки ≥ 20 30 мг один раз в сутки По желанию дозу можно разделить поровну на 2 приема: утром и вечером (см. таблицу 12 и раздел «Фармакокинетика»). Таблица 12 Альтернативные рекомендуемые дозы долутегравира в лекарственной форме таблеток, диспергируемых в воде, для детей Масса тела (кг) Доза от 3 до < 6 --- от 6 до < 10 возраст < 6 месяцев 5 мг два раза в сутки возраст ≥ 6 месяцев 10 мг два раза в сутки от 10 до < 14 10 мг два раза в сутки от 14 до < 20 15 мг два раза в сутки ≥ 20 15 мг два раза в сутки Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы Недостаточно данных, чтобы рекомендовать дозу долутегравира для подростков, детей и младенцев с резистентностью к ингибиторам интегразы. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Тивикей в лекарственной форме диспергируемых таблеток, назначают пациентам в возрасте от 4 недель с массой тела не менее 3 кг или пациентам, которые не могут принимать таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Тивикей в лекарственной форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, назначают пациентам в возрасте от 6 лет с массой тела не менее 14 кг. Пациенты могут заменить приём диспергируемых таблеток на применение таблеток, покрытых оболочкой, и наоборот. Однако биодоступность долутегравира в лекарственных формах диспергируемых таблеток и таблеток, покрытых пленочной оболочкой, отличается, поэтому эти лекарственные формы не являются взаимозаменяемыми в пересчёте на миллиграммы (см. раздел «Фармакокинетика»). Например, для взрослых рекомендованная доза диспергируемых таблеток составляет 30 мг, а таблеток, покрытых оболочкой, — 50 мг. Пациенты, которые переходят с диспергируемых таблеток на таблетки, покрытые пленочной оболочкой, должны соблюдать рекомендации по дозированию, относящиеся к конкретной лекарственной форме. Пропущенная доза Если пациент пропускает приём препарата Тивикей, он должен принять дозу как можно скорее при условии, что следующую дозу не нужно принимать в течение последующих 4 часов. Если следующую дозу необходимо принимать в течение последующих 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а должен вернуться к обычному режиму дозирования. Пациенты пожилого возраста Существует ограниченное количество данных о применении долутегравира пациентам в возрасте от 65 лет. Доказательств того, что пациентам пожилого возраста требуется иная доза, чем более молодым взрослым пациентам, нет (см. подраздел «Фармакокинетика»). Почечная недостаточность Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью лёгкой, средней или тяжёлой степени (Clcr (клиренс креатинина) < 30 мл/мин, не находящихся на диализе). Для пациентов на диализе данных нет, хотя различий в фармакокинетике для этой популяции не ожидается (см. подраздел «Фармакокинетика»). Печёночная недостаточность Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой или средней степени (класс А или В по шкале Чайлд–Пью). Данные о пациентах с печёночной недостаточностью тяжёлой степени отсутствуют (класс С по шкале Чайлд–Пью), поэтому таким пациентам долутегравир необходимо применять с осторожностью (см. подраздел «Фармакокинетика»). Способ применения Пероральное применение. Тивикей можно применять независимо от приёма пищи (см. подраздел «Фармакокинетика»). Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, Тивикей необходимо применять одновременно с приёмом пищи, чтобы увеличить его воздействие (особенно у пациентов с мутациями Q148) (см. подраздел «Фармакокинетика»). Диспергируемые таблетки можно растворять в питьевой воде или глотать целиком, запивая водой. Необходимое количество воды будет зависеть от количества назначенных таблеток. Таблетку (таблетки) перед проглатыванием следует полностью растворить. Однако таблетки нельзя разжёвывать, ломать или измельчать. Дозу препарата необходимо принять в течение 30 минут после приготовления. Если прошло более 30 минут, раствор следует вылить и приготовить новую дозу. Если пациент глотает таблетки целиком, нельзя глотать более одной таблетки за раз, чтобы уменьшить риск подавиться. Дети Безопасность и эффективность применения долутегравира для детей в возрасте до 4 недель или с массой тела менее 3 кг на данный момент не установлены. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать дозу долутегравира для подростков, детей и младенцев с резистентностью к ингибиторам интегразы. Данные, доступные на сегодняшний день, приведены в разделах «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», но их недостаточно, чтобы дать рекомендации по дозированию. Передозировка На сегодняшний день опыт передозировки долутегравира ограничен. На основе ограниченного опыта применения однократных высоких доз (250 мг) здоровым добровольцам не было выявлено других специфических симптомов или признаков, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. Дальнейшее лечение должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями или по рекомендациям национального токсикологического центра, если это возможно. Специфического лечения при передозировке долутегравира нет. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно выводиться при гемодиализе.

Побочные реакции Обзор профиля безопасности Наиболее тяжёлой нежелательной реакцией, наблюдавшейся у отдельных пациентов, была реакция повышенной чувствительности, включавшая сыпь и тяжёлое воздействие на печень (см. раздел «Особенности применения»). Нежелательными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения, были тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %).

Перечень нежелательных реакций Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравира, приведены по системам органов и абсолютной частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица 13 Системы органов | Частота | Побочные реакции Со стороны иммунной системы | Нечасто | Повышенная чувствительность, синдром иммунной реактивации (см. «Особенности применения») ** Психические нарушения Часто Нечасто Редко Бессонница, патологические сны, депрессия, тревога Панические атаки, суицидальные мысли*, попытки самоубийства* Самоубийство* Со стороны нервной системы Очень часто Часто Головная боль Головокружение Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Часто Тошнота, диарея Рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в животе, ощущение дискомфорта в животе Со стороны гепатобилиарной системы Часто Нечасто Редко Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) Гепатит Острая печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина*** Со стороны кожи и подкожных тканей Часто Сыпь, зуд Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Нечасто Артралгия Миалгия Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто Утомляемость Отклонения показателей лабораторных анализов или других обследований от нормы Часто Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), увеличение массы тела * Особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе. ** См. ниже в подразделе «Некоторые нежелательные реакции». *** В сочетании с повышением уровней трансаминаз. Некоторые нежелательные реакции Изменения показателей лабораторных биохимических анализов Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечалось среднее отклонение от исходного показателя, составившее 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было подобным при различных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации. Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С В исследование фазы III пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С включали при условии, что исходные биохимические показатели функции печени не превышают верхнюю границу нормы (ULN) более чем в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, был аналогичен профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита В или С, хотя патологически изменённые показатели АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С для всех групп лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, соответствовавшее синдрому иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»). Синдром иммунного восстановления У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако время возникновения сообщаемого заболевания является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Метаболические показатели Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»). Дети Учитывая имеющиеся данные текущих исследований P1093 (ING112578) и ODYSSEY (201296) с участием 172 грудных детей, детей и подростков (в возрасте от 4 недель до < 18 лет с массой тела не менее 3 кг), получавших рекомендованные дозы препарата в диспергируемых таблетках или в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, один раз в сутки, не было зарегистрировано дополнительных типов нежелательных реакций, кроме тех, что наблюдались у взрослых пациентов. Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет. Условия хранения: Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить флакон плотно закрытым. Не удалять влагопоглотитель. Хранить в месте, недоступном для детей.

По 60 таблеток, диспергируемых в полости рта, в непрозрачном белом флаконе из полиэтилена высокой плотности, закрытом полипропиленовой крышкой с защитой от открывания детьми, с полиэтиленовой защитной пленкой. Флакон содержит контейнер с силикагелем в качестве влагопоглотителя. По 1 флакону в картонной коробке вместе с дозирующим шприцем и мерным колпачком.

По рецепту

Glaxo Wellcome S.A., Испания/Glaxo Wellcome S.A., Spain. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности Glaxo Wellcome S.A., Авеню де Эстремадура 3, Пол. Инд. Алленделуеро, 09400 Аранда-де-Дуэро, Бургос, Испания. Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain. Представитель заявителя ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина». Местонахождение представителя заявителя 02152, г. Киев, проспект Павла Тычины, дом 1-В, тел: (044) 585-51-85, факс: (044) 585-51-92. Также о всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства можно сообщать ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина» по круглосуточному телефону (044) 585-51-85 или на email oax70065@gsk.com.