Тівікей 50 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТИВИКЭЙ (TIVICAY™)

действующее вещество: долутегравир; 1 таблетка содержит 50 мг долутегравира в форме долутегравира натрия; вспомогательные вещества: маннит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон К29/32, натрия стеарилфумарат, натрия крахмалгликолят; оболочка таблетки: Opadry® II жёлтый 85F92461.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки с маркировкой «SV 572» с одной стороны и «50» с другой стороны.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Ингибиторы интегразы. Долутегравир. Код ATХ J05A J03. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами Не отмечалось никакого антагонистического эффекта in vitro при применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавиренцом, невирапином, лопинавиром, амprenавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. Кроме того, не отмечалось никаких антагонистических эффектов для долутегравира и адефовира, а рибавирин не оказывал видимого влияния на действие долутегравира. Влияние сыворотки человека В 100 % сыворотке человека было в среднем 75-кратное изменение IC (ингибирующей концентрации), в результате чего IC90, скорректированная с учётом связывания с белками, составляла 0,064 мкг/мл. Резистентность Резистентность in vitro Для исследования развития резистентности in vitro применялись серийные пассажи. При использовании лабораторного штамма ВИЧ III во время пассажа в течение 112 дней мутации появлялись медленно, с заменами в положениях S153Y и F, что приводило к максимальному изменению чувствительности, равному 4 (диапазон 2–4). Эти мутации не отмечались у пациентов, получавших долутегравир во время клинических исследований. У штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (FC 3) и G193E (а также FC 3). Мутация E92Q была у пациентов с предсуществующей резистентностью к ралтегравиру, которые впоследствии получали долутегравир (квалифицирована как вторичная мутация для долутегравира). В дальнейших экспериментах с участием культур подтипа В мутация R263K отмечалась во всех пяти культурах (через 20 недель и позже). В подтипе культур C (n = 2) и A/G (n = 2) замена интегразы R263K была отмечена в одной культуре, а G118R – в двух культурах. О мутации R263K сообщалось у двух пациентов, которые получали антиретровирусную терапию и не получали ингибиторы интегразы (INI) с подтипами В и С, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру в сайт-направленных мутантах (FC 10), но не выявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III. Первичные мутации для ралтегравира/элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияли на чувствительность к долутегравиру in vitro как отдельные мутации. Если мутации, квалифицированные как вторичные, ассоциированные с ингибитором интегразы (для ралтегравира/элвитегравира), добавлялись к этим первичным мутациям в эксперименте с сайт-направленными мутантами, чувствительность к долутегравиру оставалась неизменной (FC < 2 против «дикого» типа вируса), за исключением случаев мутаций Q148, при которых в комбинациях с известными вторичными мутациями наблюдался показатель FC на уровне 5–10 или выше. Влияние Q148-мутаций (H/R/K) также было подтверждено в экспериментах с пассажем с сайт-направленными мутантами. В серийном пассаже со штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантов со скрытыми мутациями N155H или E92Q, резистентности не наблюдалось (значения FC не менялись, оставаясь близкими к 1). С другой стороны, начиная с сайт-направленных мутантов со скрытыми мутациями Q148H (FC 1), отмечалось разнообразие вторичных мутаций с дальнейшим увеличением показателя FC до значений > 10. Клинически значимое значение фенотипа (FC против «дикого» типа вируса) не определялось; генотипическая резистентность была лучшим прогностическим показателем результата. 705 культур, резистентных к ралтегравиру, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Долутегравир имел показатель FC ≤ 10 у 94 % из 705 клинических культур. Резистентность in vivo У пациентов, ранее не леченных и получавших долутегравир в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NRTI) в фазе IIb и фазе III, не отмечалось возникновение резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или к препаратам класса NRTI (n = 1118, наблюдение в течение 48–96 недель). У пациентов, ранее не получавших лечения, но принимавших долутегравир + ламивудин в исследованиях GEMINI в течение 96 недель (n = 716), развитие резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ не наблюдалось. У пациентов с предшествующей неудачной терапией, не получавших препаратов класса ингибиторов интегразы (исследование SAILING), замены ингибитора интегразы отмечались у 4 из 354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновым режимом (ФР), выбранным исследователем. Из этих четырех пациентов у двоих была уникальная замена интегразы R263K с максимальным показателем FC 1,93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальным показателем FC 0,92, а у ещё одного пациента были предсуществующие мутации интегразы, причем считалось, что он ранее уже получал ингибиторы интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была выделена in vitro (см. выше). При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (исследование VIKING-3) на 24 неделе у 32 пациентов (все они получали долутегравир в дозе 50 мг раз в сутки + оптимизированные фоновые препараты) с вирусологической неэффективностью, определенной протоколом (PDVF), были выделены следующие мутации с парными генотипами: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) и E157E/Q (n = 1). Резистентность к ингибиторам интегразы, возникшая в ходе лечения, обычно появляется у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе (исходный уровень или исторический контроль). В п’яти інших пацієнтів визначали PDVF между 24 та 28 тижнями, та у 2 із цих 5 пацієнтів зафіксовано мутації, які виникли протягом лікування. Мутації, які виникли протягом лікування, или комбінації мутацій: L74I (n = 1), N155H (n = 2). У дослідженні VIKING-4 застосовували долутегравір (плюс оптимізоване фонове лікування) суб’єктам з первинною генотипічною резистентністю до інгібіторів інтегрази, яку виявили при скринінгу 30 суб’єктів. Було виявлено такі ж самі мутації, що виникли протягом лікування, як і в дослідженні VIKING-3. Вплив на електрокардіограму При застосуванні дози, яка перевищувала рекомендовану дозу долутегравіру приблизно втричі, ніякого впливу на інтервал QT не відмічалося. Клінічна ефективність та безпека Пацієнти, які раніше не отримували лікування Ефективність долутегравіру для ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не отримували лікування, базується на аналізі даних, отриманих протягом 96 тижнів, з двох рандомізованих міжнародних подвійно сліпих досліджень, які контролювалися за діючою речовиною (SPRING-2 (ING113086) та SINGLE [ING114467]), а також підтверджена даними з 96-тижневого відкритого рандомізованого активно контрольованого дослідження FLAMINGO (ING114915) та додатковими даними з відкритої фази SINGLE до 144 тижнів. Ефективність долутегравіру у поєднанні з ламівудином у дорослих підтверджується даними 96-тижневого дослідження, які отримано з двох 148-тижневих рандомізованих, багатоцентрових, подвійно сліпих досліджень відсутності меншої ефективності GEMINI-1 (204861) та GEMINI-2 (205543). В дослідження SPRING-2 було рандомізовано 822 дорослих пацієнти, які отримали щонайменше одну дозу долутегравіру 50 мг один раз на добу або ралтегравіру (RAL) 400 мг два рази на добу. Обидва препарати застосовувалися з ABC/3TC або TDF/FTC. Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 36 лет, 14 % пациентов были женского пола, 15 % – представителями неевропеоидной расы, 11 % пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С, и 2 % относились к классу С по классификации CDC (Центра профилактики и контроля заболеваний США). Эти характеристики были аналогичными в группах лечения. В исследовании SINGLE было рандомизировано 833 пациентов, которые получили как минимум одну дозу долутегравира 50 мг один раз в сутки с фиксированной комбинацией абакавира/ламивудина (DTG + ABC/3TC) или которые получали фиксированную комбинацию эфавиренца/тенофовира/эмтрицитабина (EFV/TDF/FTC). Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 35 лет, 16 % пациентов были женского пола, 32 % – представителями неевропеоидной расы, 7 % пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита С, и 4 % относились к классу С по классификации CDC. Эти характеристики были аналогичными в группах лечения. Первичные конечные точки и другие результаты исследований SPRING-2 и SINGLE, полученные через 48 недель (включая результаты по основным исходным независимым переменным), показаны в таблице 1. Таблица 1 Ответ пациентов на лечение в исследовании SPRING-2 и SINGLE через 48 недель (алгоритм Snapshot, < 50 копий/мл) Группы пациентов по признакам SPRING-2 SINGLE 50 мг долутегравира один раз в сутки + 2 NRTI, N = 411 RAL 400 мг два раза в сутки + 2 NRTI, N = 411 50 мг долутегравир + ABC/3TC один раз в сутки, N = 414 EFV/TDF/FTC один раз в сутки, N = 419 РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл 88 % 85 % 88 % 81 % Разница между группами сравнения * 2,5 % (95 % ДИ -2,2 %; 7,1 %) 7,4 % (95 % ДИ 2,5 %; 12,3 %) Отсутствие вирусологического ответа† 5 % 8 % 5 % 6 % РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл с основными переменными Исходная вирусная нагрузка (копий/мл) £ 100000 > 100000 267/297 ( 90 %) 94/114 ( 82 %) 264/295 (89 %) 87/116 (75 %) 253/280 (90 %) 111/134 (83 %) 238/288 (83 %) 100/131 (76 %) Исходный показатель CD4+ (клеток/мм 3 ) < 200 от 200 до < 350 ³ 3 50 43/55 (78 %) 128/144 (89 %) 190/212 (90 %) 34/50 (68 %) 118/139 (85 %) 199/222 (90 %) 45/57 (79 %) 143/163 (88 %) 176/194 (91 %) 48/62 (77 %) 126/159 (79 %) 164/198 (83 %) Фоновая терапия NRTI ABC/3TC TDF/FTC 145/169 (86 %) 216/242 (89 %) 142/164 (87 %) 209/247 (85 %) Н/Д (нет данных) Н/Д Н/Д Н/Д Пол Мужской Женский 308/348 (89 %) 53/63 (84 %) 305/355 (86 %) 46/56 (82 %) 307/347 (88 %) 57/67 (85 %) 291/356 (82 %) 47/63 (75 %) Раса Европеоидная Другие 306/346 (88 %) 55/65 (85 %) 301/352 (86 %) 50/59 (85 %) 255/284 (90 %) 109/130 (84 %) 238/285 (84 %) 99/133 (74 %) Возраст (лет) < 50 ³ 50 324/370 (88 %) 37/41 (90 %) 312/365 (85 %) 39/46 (85 %) 319/361 (88 %) 45/53 (85 %) 302/375 (81 %) 36/44 (82 %) Среднее изменение показателя CD4+ от исходного уровня 230 230 246‡ 187‡ * Уравновешено по исходным факторам стратификации. † Включает пациентов, которые сменили ФР на новый класс препаратов или сменили ФР, не разрешённый протоколом, или в связи с отсутствием эффективности до 48 недели (только для исследования SPRING-2), а также пациентов, которые прекратили лечение до 48 недели в связи с отсутствием или потерей эффективности, и пациентов, которые имели ³ 50 копий в 48-недельном окне. ‡ Уравновешенная средняя разница между группами лечения была статистически достоверной (p < 0,001). Долутегравир на 48-й неделе не уступал ралтегравиру, а в исследовании SINGLE долутегравир + ABC/3TC превосходил эфавиренц/TDF/FTC (р = 0,003), см. таблицу 1. В исследовании SINGLE среднее время до появления супрессии вируса было короче при лечении пациентов долутегравиром (28 против 84 дней, р < 0,0001, анализ был предварительно определён и с поправкой на множественность). На 96-й неделе результаты согласуются с полученными на 48-й неделе. Долутегравир в исследовании SPRING-2 не уступал ралтегравиру (супрессия вируса у 81 % против 76 % пациентов) и при средней смене количества CD4-лимфоцитов 276 против 264 клеток/мм 3 соответственно. В исследовании SINGLE долутегравир + ABC/3TC ещё превосходил EFV/TDF/FTC (супрессия вируса у 80 % против 72 %, разница лечения 8,0 % (2,3, против 13,8), р = 0,006) со скорректированной средней сменой количества CD4-лимфоцитов 325 против 281 клеток/мм 3 соответственно. На 144-й неделе в открытой фазе исследования SINGLE поддерживалось вирологическое подавление: в группе долутегравира + ABC/3TC оно составило 71 % и было выше, чем в группе EFV/TDF/FTC (63 %), разница в лечении составила 8,3 (2,0; 14,6). В открытом рандомизированном и активно контролируемом исследовании FLAMINGO (ING114915) 484 ВИЧ-1-инфицированные взрослые пациенты без антиретровирусной терапии получали одну дозу либо долутегравира 50 мг один раз в день (n = 242), либо дарунавира/ритонавира (DRV/r) 800 мг/100 мг один раз в день (n = 242), в обоих случаях с введением либо ABC/3TC, либо TDF/FTC. На начало средний возраст пациентов составлял 34 лет, 15 % составляли женщины, 28 % – представители неевропеоидной расы, 10 % были инфицированы гепатитом В с сопутствующей или отдельной инфекцией гепатита С и 3 % относились к классу С согласно CDC; эти характеристики были схожими в группах лечения. Вирусологическая супрессия (РНК ВИЧ - 1 < 50 копий/мл) в группе долутегравира (90 %) была выше супрессии в группе DRV/r (83 %) на 48-й неделе исследования. Скорректированная разница в доле и 95 % ДИ составили 7,1 % (0,9, 13,2), р = 0,025. На 96-й неделе вирологическое подавление в группе долутегравира (80 %) было выше, чем в группе DRV/r (68 %), разница в лечении [DTG-(DRV+RTV)] составила 12,4 %; 95 % ДИ [4,7, 20,2]. В идентичных 148-недельных, рандомизированных, двойных слепых исследованиях GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543) 1433 взрослых ВИЧ-1 инфицированных субъектов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, рандомизировали в две группы: группу со схемой из двух препаратов, включавшей приём долутегравира 50 мг плюс ламивудин 300 мг один раз в сутки, или группу со схемой из трёх препаратов, включавшей приём долутегравира 50 мг один раз в сутки вместе с фиксированной дозой тенофовира/эмтрицитабина (TDF/FTC). В исследование включали субъектов, у которых скрининг плазмы крови выявил содержание РНК ВИЧ-1 от 1000 коп/мл до ≤ 500 000 коп/мл. На момент включения в исследование в объединённом анализе средний возраст пациентов составлял 33 лет, 15 % участников исследования составляли женщины, 31 % – представители неевропеоидной расы, у 6 % была коинфекция гепатита С и у 9 % – 3 стадия заболевания по классификации CDC. Примерно треть пациентов были инфицированы не-B подтипами ВИЧ; эти характеристики были схожими в группах пациентов, получавших различное лечение. На 48-й неделе супрессия вирусной нагрузки (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в группе пациентов, принимавших долутегравир плюс ламивудин, была не менее эффективной, чем в группе пациентов, принимавших долутегравир плюс тенофовир/эмтрицитабин (TDF/FTC), как показано в таблице 2. Результаты объединённого анализа совпадали с результатами отдельных исследований, в которых была достигнута первичная конечная точка (разница в доле < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 48-й неделе на основе одномоментного алгоритма). Скорректированная разница составила -2,6 % (95 % ДИ -6,7; 1,5) для GEMINI-1 и -0,7 % (95 % ДИ -4,3; 2,9) для GEMINI-2 при предварительно установленной границе недостаточной эффективности 10 %. Таблица 2 Ответ (< 50 копий/мл, одномоментный анализ) в GEMINI 1 + 2, обобщённые данные Долутегравир + ламивудин (DTG + 3TC) (N = 716) n/N (%) Долутегравир + тенофовир/эмтрицитабин (DTG + TDF/FTC) (N = 717) n/N (%) Все пациенты 655/716 (91) 669/717 (93) скорректированная разница -1,7 % (ДИ 95 -4,4, 1,1) a По РНК ВИЧ-1 на исходном уровне ≤ 100 000 коп/мл 526/576 (91) 531/564 (94) >100 000 коп/мл 129/140 (92) 138/153 (90) По числу CD4+-клеток ≤ 200 кл/мм 3 50/63 (79) 51/55 (93) >200 кл/мм 3 605/653 (93) 618/662 (93) По подтипу ВИЧ-1 Подтип B 424/467 (91) 452/488 (93) Не-B подтип 231/249 (93) 217/229 (95) Рецидив до 48-й недели b 6 (< 1) 4 (< 1) Среднее значение изменения числа CD4-клеток на 48-й неделе по сравнению с исходным уровнем, кл/мм 3 224 217 a Скорректировано с учётом исходного уровня факторов стратификации: РНК ВИЧ-1 в плазме (≤ 100 000 коп/мл по сравнению с > 100 000 коп/мл) и число CD4+-клеток (≤ 200 кл/мм 3 по сравнению с > 200 кл/мм 3). b Подтверждённое количество РНК ВИЧ-1 в плазме крови до ≥ 200 коп/мл после предварительно подтверждённой супрессии до < 200 коп/мл. Через 96 недель исследования значения в группе применения комбинации долутегравир + ламивудин (86 % с < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови [объединённый анализ]) не уступали соответствующим значениям в группе применения комбинации долутегравир + фиксированная доза тенофовира/эмтрицитабина (90 % с < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови [объединённый анализ]). Скорректированная разница составила -3,4 % (95 % ДИ -6,7, 0,0). Результаты объединённого анализа соответствовали результатам отдельных исследований, в которых была достигнута вторичная конечная точка (разница в доле < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 96-й неделе на основе одномоментного алгоритма). Скорректированная разница составила -4,9 (95 % ДИ -9,8; 0,0) для исследования GEMINI-1 и -1,8 (95 % ДИ -6,4; 2,7) для GEMINI-2 при предварительно установленной границе не меньшей эффективности -10 %. Среднее увеличение количества CD4+ Т-клеток на 96-й неделе составило 269 в группе применения комбинации долутегравир + ламивудин и 259 в группе применения комбинации долутегравир + фиксированная доза тенофовира/эмтрицитабина (FTC/TDF). Резистентность, возникшая в ходе лечения у ранее не леченных пациентов Через 96 недель в исследованиях SPRING-2 и FLAMINGO и через 144 недели терапии в исследовании SINGLE при применении долутегравира не было отмечено ни одного случая первичной резистентности, возникшей в ходе лечения, к ферментам классов интегразы или NRTI. Для сравнения такое же отсутствие резистентности было зафиксировано в результате лечения у пациентов, получавших дарунавир/ритонавир в исследовании FLAMINGO. В исследовании SPRING-2 у четырёх пациентов, получавших ралтегравир, не зафиксировали ни одной из основных NRTI-мутаций и зафиксировали одну мутацию с резистентностью к ралтегравиру; в исследовании SINGLE у шести пациентов на лечении EFV/TDF/FTC не отмечено мутаций, связанных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (NNRTI), а у одного возникла основная NRTI-мутация. В течение 96 недель в исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2 не наблюдалось ни одного развития резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ как в группе, принимавшей комбинацию долутегравир + ламивудин (DTG + 3TC), так и в группе, принимавшей комбинацию долутегравир + тенофовир/эмтрицитабин (DTG + TDF/FTC). Пациенты с предшествующим неэффективным лечением, не получавшие препаратов класса ингибиторов интегразы. В международном многоцентровом двойном слепом исследовании SAILING (ING111762) 719 ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (АРТ), были рандомизированы для получения долутегравира в дозе 50 мг один раз в сутки или ралтегравира в дозе 400 мг два раза в сутки с фоновым режимом, выбранным исследователем, который мог включать до 2 препаратов (в т. ч. не менее одного полностью активного препарата). Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составил 43 лет, 32 % пациентов были женского пола, 50 % – представителями не европеоидной расы, 16 % были одновременно инфицированы вирусом гепатита B и/или C и 46 % относились к классу С по классификации CDC. Все пациенты имели резистентность к не менее чем двум классам препаратов АРТ, а 49 % пациентов isходно имели резистентность к 3 классам препаратов АРТ. Результаты исследования SAILING, полученные через 48 недель (включая результаты по основным исходным переменным), показаны в таблице 3. Таблица 3 Ответ пациентов на лечение в исследовании SAILING через 48 недель (алгоритм Snapshot, < 50 копий/мл) Группы пациентов по признакам 50 мг долутегравира один раз в сутки + ФР N = 354 § RAL 400 мг два раза в сутки + ФР N = 361 § РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл 71 % 64 % Разница между группами лечения ‡ 7,4 % (95 % ДИ 0,7 %, 14,2 %) Отсутствие вирусологической реакции 20 % 28 % РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл с исходными переменными Исходная вирусная нагрузка (копий/мл) £ 50000 копий/мл > 50000 копий/мл 186/249 (75 %) 65/105 (62 %) 180/254 (71 %) 50/107 (47 %) Исходный показатель CD4+ (клеток/мм 3 ) < 50 от 50 до < 200 от 200 до < 350 ³ 3 50 33/62 (53 %) 77/111 (69 %) 64/82 (78 %) 77/99 (78 %) 30/59 (51 %) 76/125 (61 %) 53/79 (67 %) 71/98 (73 %) Фоновый режим Генотипический индекс чувствительности* < 2 Генотипический индекс чувствительности* = 2 Применение DRV (дарунавир) в фоновом режиме Без применения DRV Применение DRV с первичными мутациями интегразы Применение DRV без первичных мутаций интегразы 155/216 (72 %) 96/138 (70 %) 143/214 (67 %) 58/68 (85 %) 50/72 (69 %) 129/192 (67 %) 101/169 (60 %) 126/209 (60 %) 50/75 (67 %) 54/77 (70 %) Пол Мужской Женский 172/247 (70 %) 79/107 (74 %) 156/238 (66 %) 74/123 (60 %) Раса Европеоидная Другие 133/178 (75 %) 118/175 (67 %) 125/175 (71 %) 105/185 (57 %) Возраст (лет) < 50 ³ 50 196/269 (73 %) 55/85 (65 %) 172/277 (62 %) 58/84 (69 %) Подтип ВИЧ Группа B Группа C Другие† 173/241 (72 %) 34/55 (62 %) 43/57 (75 %) 159/246 (65 %) 29/48 (60 %) 42/67 (63 %) Среднее увеличение CD4+ T-лимфоцитов (клеток/мм 3 ) 162 153 ‡ Уравновешено по исходным факторам стратификации. § 4 пациентов были исключены из анализа эффективности в связи с отсутствием расхождений в данных в одном исследовательском центре. * Генотипический индекс чувствительности (ГИЧ) определялся как общее количество препаратов АРТ в ФР, к которым вирусные культуры пациента показали чувствительность в начале исследования, на основе испытания генотипической резистентности. Другие группы включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), все остальные < 10. В исследовании SAILING на 48 неделе супрессия вирусемии (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в группе Тивикея (71 %) была статистически большей (p = 0,03) по сравнению с группой ралтегравира (64 %). У статистически меньшего количества пациентов отмечалось неэффективное лечение, связанное с возникновением резистентности к Тивикею в процессе лечения (4/354, 1 %), чем к ралтегравиру (17/361, 5 %) (p = 0,003) (для получения подробной информации см. подраздел «Резистентность in vivo»). Пациенты с предыдущим неэффективным лечением, которое включало применение ингибитора интегразы (и наличие резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы). В многоцентровом открытом исследовании VIKING-3 с одной группой (ING112574) взрослые пациенты, инфицированные ВИЧ-1, которые ранее получали антиретровирусную терапию (АРТ) и имели неэффективную вирусологическую реакцию, а также резистентность к ралтегравиру и/или элвитегравиру в настоящее время или в анамнезе, получали Тивикей в дозе 50 мг раза в сутки с фоновым режимом в течение 7 дней, который оказался неэффективным, но фоновая АРТ была оптимизирована с 8-го дня. Исследование включало 183 пациентов, 133 из которых имели резистентность к INI во время скрининга и 50 имели доказательства резистентности в анамнезе (но её не было на момент скрининга). Ралтегравир/элвитегравир был частью неэффективно применяемого режима лечения у 98 из 183 пациентов (часть предыдущего неэффективного лечения у остальных). Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 48 лет, 23 % пациентов были женского пола, 29 % – не европеоидной расы, а 20 % пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С. Средний исходный показатель количества CD4+ Т-лимфоцитов составлял 140 клеток/мм 3, средняя продолжительность предыдущей АРТ – 14 лет, и 56 % пациентов относились к классу С по классификации CDC. На начало исследования пациенты демонстрировали мультирезистентность к следующим классам препаратов АРТ: 79 % имели резистентность к ≥ 2 NRTI, 75 % – к ≥ 1 NNRTI и 71 % – имели ≥ 2 основных мутаций, связанных с резистентностью к PI; 62 % имели не R5 вирус. Среднее отклонение РНК ВИЧ от исходного уровня на 8 день (первичная конечная точка) составило 1,4log 10 копий/мл (95 % ДИ -1,3 – -1,5log 10 , p < 0,001). Реакция связывалась с исходным путём мутаций INI, как показано в таблице 4. Таблица 4 Вирусологический ответ (8-й день) через 7 дней функциональной монотерапии пациентов, в которых RAL/EVG был частью неэффективного на момент анализа режима лечения, исследование VIKING 3 Исходные параметры DTG 50 мг два раза в сутки, N = 88* N Средний показатель (СО) РНК ВИЧ-1 в плазме log 10 копий/мл Среднее значение Полученная группа мутаций интегразы на начало исследования с продолжающимся применением RAL/EVG Первичная мутация, отличная от Q148 148H/K/R a 48 -1,59 (0,47) -1,64 Q148+1 вторичная мутация b 26 -1,14 (0,61) -1,08 Q148+ ³ 2 вторичная мутация b 14 -0,75 (0,84) -0,45 * Из 98 пациентов на RAL/EVG как части действующего режима неудачи 88 имели первичные INI мутации, которые можно выявить, на начало лечения и на 8-й день получения плазмы ВИЧ РНК для оценки. a Включая первичные мутации резистентности интегразы N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q. b Вторичные мутации G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. У пациентов без первичных мутаций, определённых на начало исследования (N = 60) (то есть RAL/EVG не является частью неэффективной на момент анализа терапии), отмечалось снижение вирусной нагрузки (1,63 log 10 копий/мл на 8-й день). После фазы функциональной монотерапии пациенты имели возможность повторно оптимизировать фоновый режим, если это было возможно. Общая частота ответа через 24 недель лечения составила 69 % ( 126/183), в целом она продолжала поддерживаться через 48 недель – 116/183 ( 63 %) пациентов с РНК ВИЧ - 1 < 50 копий /мл ( ITT-E, алгоритм Snapshot). При исключении пациентов, прекративших терапию по причинам её неэффективности, и пациентов с основными отклонениями от протокола (неправильное дозирование долутегравира, применение запрещённых препаратов), так называемая «популяция вирусологического ответа» (VO-популяция), соответствующая частота ответа составила 75 % (120/161, 24-я неделя) и 69 % (111/160, 48-я неделя). Реакция была слабее, если мутация Q148 была представлена изначально, а особенно – в присутствии ≥ 2 вторичных мутаций (таблица 5). Общий фенотипический индекс чувствительности (ФИЧ) оптимизированного фонового режима (ОФР) лечения не был связан с ответом ни на 24-й неделе, ни на 48-й неделе. Таблица 5 Ответ на лечение в зависимости от исходной резистентности, VIKING-3. Популяция VO (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл, алгоритм Snapshot) Группа мутаций интегразы Неделя 24 (N = 161) Неделя 48 (N = 160) ФИЧ = 0 ФИЧ = 1 ФИЧ = 2 ФИЧ > 2 Всего Всего Первичная мутация интегразы отсутствует 1 2/2 (100 %) 15/20 (75 %) 19/21 (90 %) 9/12 (75 %) 45/55 (82 %) 38/55 (69 %) Первичная мутация, отличная от Q148H/K/R 2 2/2 (100 %) 20/20 (100 %) 21/27 (78 %) 8/10 (80 %) 51/59 (86 %) 50/58 (86 %) Вторичная мутация Q148 + 1 3 2/2 (100 %) 8/12 (67 %) 10/17 (59 %) - 20/31 (65 %) 19/31 (61 %) Q148 + ≥ 2 вторичных мутаций 3 1/2 (50 %) 2/11 (18 %) 1/3 (33 %) - 4/16 (25 %) 4/16 (25 %) 1 Только доказательство резистентности к ингибиторам интегразы в анамнезе или фенотипически. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q. 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. ФИЧ – комбинированная генотипическая и фенотипическая резистентность (общая оценка Monogram Biosciences). На основании полученных данных для исследования VIKING-3 среднее изменение количества CD4+ Т-лимфоцитов от исходного уровня составило 61 клеток/мм 3 на 24-й неделе и 110 клеток/мм 3 на 48-й неделе. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании VIKING-4 (ING116529) 30 взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, получавших АРТ с первичной генотипической резистентностью к INI во время скрининга, были рандомизированы для получения долутегравира в дозе 50 мг два раза в сутки или плацебо и режима на тот момент неэффективного лечения в течение 7 дней с последующей открытой фазой, в которой все пациенты получали долутегравир. На старте исследования средний возраст пациентов составлял 49 лет, 20 % – женщины, 58 % – представители неевропеоидной расы и 23 % пациентов имели коинфекцию гепатита В и/или С. Средний исходный уровень CD4+ составлял 160 клеток/мм 3, средняя продолжительность предыдущей АРТ была 13 лет и 63 % относились к классу С по классификации CDC. В начале исследования субъекты показали множественный класс резистентности к АРТ: 80 % имели ≥ 2 NRTI, 73 % – ≥ 1 NNRTI и 67 % – ≥ 2 PI основных мутаций; 83 % имели не R5 вирус. 16 из 30 субъектов были носителями вируса Q148 в начале исследования. Главный критерий эффективности на 8-й день показал, что долутегравир в дозировании 50 мг два раза в сутки был эффективнее, чем плацебо, со сбалансированной средней разницей между группами лечения в отклонении от исходного уровня РНК ВИЧ-1 в плазме -1,2 log 10 копий/мл (95 % ДИ -1,5 – -0,8log 10 копий/мл, p < 0,001). Реакции на 8-й день в этом плацебо-контролируемом исследовании полностью соответствовали реакциям в исследовании VIKING-3 (без плацебо-контроля), включая категории исходной резистентности к ингибиторам интегразы. На 48-й неделе 12/30 (40 %) субъектов имели РНК ВИЧ-1 в количестве < 50 копий/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot). При совместном анализе исследований VIKING-3 и VIKING-4 (n = 186, популяция VO) доля субъектов с РНК ВИЧ < 50 копий/мл на 48-й неделе составила 123/186 (66 %). Доля субъектов с РНК ВИЧ < 50 копий/мл составила 96/126 (76 %) для субъектов без Q148 мутаций, 22/41 (54 %) для субъектов с Q148 + 1 вторичными мутациями и 5/19 (26 %) для субъектов с Q148 + ≥ 2 вторичными мутациями. Дети В многоцентровом открытом 48-недельном исследовании фазы I/II (P1093/ING112578) оценивались параметры фармакокинетики, безопасности, переносимости и эффективности препарата Тивикей в комбинированных режимах лечения детей, инфицированных ВИЧ-1. Субъекты были разделены по возрасту для получения препарата Тивикей (70 мг/сутки в виде доз по 35 мг два раза в сутки, n = 1; 50 мг один раз в сутки, n = 5; 35 мг один раз в сутки, n = 6; 25 мг один раз в сутки, n = 8; 20 мг один раз в сутки, n = 3) плюс оптимизированный фоновый режим (ОФР). Отсутствуют данные о применении детям комбинации долутегравир плюс ламивудин как схемы из двух препаратов. Фармакокинетика Фармакокинетика (ФК) долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность ФК долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы I у здоровых добровольцев КВb% для AUC и C max колебался от ~20 до 40 %, а C t – от 30 до 65 % во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw%) ниже, чем вариабельность между пациентами. Всасывание Долутегравир быстро всасывается после перорального применения, средний показатель T max составляет 2–3 часа после приема таблетки. Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC (0- ¥ ) долутегравира на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали C max на 46 %, 52 % и 67 %, удлиняли T max до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приема натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, Тивикей рекомендуется применять во время приема пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась. Распределение Долутегравир имеет высокую способность к связыванию (> 99 %) с белками плазмы, что было установлено на основании данных in vitro. Видимый объем распределения на основании популяционного анализа фармакокинетики составляет 17–20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (< 35 г/л), что можно наблюдать у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести. Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 пациентов, ранее не получавших лечения и на момент анализа находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (что находится на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме и выше, чем IC50). Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в цервикovaginalных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6–10 % соответствующего показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 и 17 % аналогичного показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. Биотрансформация Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует преимущественно в плазме; выведение почками неизменённого действующего вещества довольно низкое (< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, введённой перорально, выводится в неизменённом виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с жёлчью конъюгата глюкуронида, который может впоследствии распадаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы препарата, введённой перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путём окисления по бензиловому углероду (3 % общей дозы). Взаимодействие с лекарственными средствами In vitro долутегравир не показал прямого или слабого ингибирования (IC50 > 50 мкM) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT)1A1 или UGT2B7, либо переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). In vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека. Выведение Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет приблизительно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основании популяционного анализа фармакокинетики. Линейность/нелинейность Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения таблетированной лекарственной формы долутегравир в целом демонстрирует нелинейную фармакокинетику с менее чем дозопропорциональным увеличением содержания препарата в плазме при дозировании от 2 до 100 мг; однако увеличение концентрации долутегравира является дозопропорциональным при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении дозы 50 мг два раза в сутки концентрация в течение 24 часов примерно удваивалась по сравнению с таковой при дозировании 50 мг один раз в сутки. Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир в качестве монотерапии (ING111521). Была показана быстрая и дозозависимая противовирусная активность со средним снижением РНК ВИЧ-1 2,5 log 10 на 11 день при применении дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция поддерживалась в течение 3–4 дней после применения последней дозы в группе, получавшей 50 мг препарата. Нет клинических данных о безопасности и эффективности применения дозы 100 мг два раза в сутки. Сопутствующее лечение атазанавиром заметно увеличивает экспозицию долутегравира, поэтому его не следует применять в сочетании с такой высокой дозой, поскольку безопасность конечного воздействия долутегравира не установлена. Особые популяции Дети Фармакокинетика долутегравира у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, получавших антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза препарата Тивикэй 50 мг один раз в сутки приводит к образованию концентрации долутегравира, которую можно сравнить с концентрацией, наблюдаемой у взрослых, перорально получавших Тивикэй в дозе 50 мг один раз в сутки. Пациенты пожилого возраста Популяционный анализ фармакокинетики долутегравира с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста пациента на концентрацию долутегравира. Фармакокинетические данные долутегравира у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены. Почечная недостаточность

Почечный клиренс неизмененного действующего вещества является второстепенным путем выведения долутегравира. Исследование фармакокинетики долутегравира проводилось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл мл/мин) и здоровых добровольцев из контрольной группы. Концентрация долутегравира снижалась примерно на 40 % у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с почечной недостаточностью. Тивикей не исследовался у пациентов, находящихся на диализе.

Печеночная недостаточность

Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Однократную дозу долутегравира 50 мг применяли 8 пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд–Пью) и 8 здоровым добровольцам из контрольной группы. Хотя общая концентрация долутегравира в плазме была аналогичной, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5–2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами из контрольной группы. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику Тивикея не исследовалось.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат

Доказательств того, что обычный полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат, оказывает существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравира, нет. В метаанализе с использованием образцов фармакогеномики, собранных в клинических исследованиях у здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1 (n = 7), обеспечивающими слабый метаболизм долутегравира, имели клиренс долутегравира на 32 % ниже и AUC на 46 % выше по сравнению с лицами, имеющими генотипы, ассоциированные с нормальным метаболизмом препарата через UGT1A1 (n = 41). Пол Популяционный анализ ФК с использованием объединённых данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола пациента на концентрацию долутегравира. Раса Популяционный анализ ФК с использованием объединённых данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы пациента на концентрацию долутегравира. Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что одновременное инфицирование пациента вирусом гепатита С не имеет клинически значимого влияния на концентрацию долутегравира. Данные о пациентах с одновременным инфицированием вирусом гепатита В ограничены. Данные доклинических исследований безопасности Долутегравир не выявил мутагенных или кластогенных свойств при испытаниях in vitro на бактериях и культивированных клетках млекопитающих и при микроядерном тесте у крыс in vivo. Долутегравир не выявил канцерогенных свойств при долгосрочных исследованиях на мышах и крысах. Долутегравир не влияет на репродуктивную функцию самцов или самок крыс в дозе до 1000 мг/кг/сутки, наивысшей дозе испытания (в 24 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определённая на основе показателя AUC). В исследованиях репродуктивной токсичности на животных было установлено, что долутегравир проникает через плаценту. Пероральное применение долутегравира в дозе до 1000 мг/кг/сутки с 6 по 17 день беременности у беременных самок крыс не оказывало токсического влияния на организм самки и плода и не оказывало тератогенного действия (доза, в 27 раз выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определённая на основе показателя AUC). Перорально применение долутегравира в дозе до 1000 мг/кг/сутки с 8 по 18 день беременности у беременных самок кроликов не выявляло токсического воздействия на плод и не оказывало тератогенного действия (доза, в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определённая на основе показателя AUC). У кроликов токсическое воздействие на организм самки (уменьшение потребления пищи, малое количество/отсутствие физиологических выделений/диуреза, уменьшение прибавки массы тела) отмечалось при дозе 1000 мг/кг (в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определённая на основе показателя AUC). В исследовании токсичности на ювенильных крысах введение долутегравира привело к двум случаям смерти в период до отлучения от матери при дозе 75 мг/кг/сутки. В течение применения препарата в период до отлучения от матери средний прирост массы тела в этой группе был снижен, причём у самок это снижение сохранялось в течение всего исследования после отлучения. Системная экспозиция долутегравира при этой дозе (на основе AUC) была примерно в 17–20 раз выше, чем у детской популяции человека при применении рекомендованной дозы. Не было выявлено новых органов-мишеней у ювенильных животных по сравнению со взрослыми. При дозе NOAEL (доза, не вызывающая заметного нежелательного эффекта) 2 мг/кг/сутки значения AUC у ювенильных крыс на 13-й день после рождения были примерно в 3–6 раз выше, чем у педиатрических пациентов с массой тела от 3 до < 10 кг (возрастом от 4 недель до > 6 месяцев). Воздействие длительного ежедневного лечения высокими дозами долутегравира оценивалось в исследованиях токсичности при повторном введении пероральных доз крысам (до 26 недель) и обезьянам (до 38 недель). У крысах и обезьян основное воздействие долутегравира в дозах, создающих системное воздействие и превышающих примерно в 21 и 0,82 раза клинически применяемую человеку дозу 50 мг раза в сутки, определённую на основе показателя AUC, было связано с нарушением переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта или его раздражением. Поскольку нарушение переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) связывается с местным введением действующего вещества, показатели в мг/кг или мг/м 2 являются соответствующими показателями безопасности при такой токсичности. Нарушение переносимости со стороны ЖКТ у обезьян возникало при дозе, которая в 15 раз выше, чем эквивалентная доза у человека, выраженная в мг/кг (за основу берут человека с массой тела 50 кг), и в 5 раз выше, чем эквивалентная доза у человека, выраженная в мг/м 2, для терапевтической дозы 50 мг раза в сутки.

Клинические характеристики

Показания

Тивикей показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, которые являются субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), включая, в частности, фампридин (также известный как далфампридин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить воздействия факторов, которые уменьшают концентрацию долутегравира. Долутегравир преимущественно выводится путём метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, которые индуцируют эти ферменты, могут снизить плазменную концентрацию долутегравира и уменьшить его терапевтический эффект (см. таблицу 6). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, которые ингибируют эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 6). Всасывание долутегравира уменьшается под действием определенных антацидных препаратов (см. таблицу 6). Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов In vivo долутегравир не влияет на мидазолам – детектор CYP3A4. На основе in vivo и in vitro данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp. In vitro долутегравир ингибирует почечный белок – переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик лекарственных средств и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как фампридин (также известный как далфампридин), метформин) (см. таблицу 6). In vitro долутегравир ингибирует почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов OAT1 и OAT3. Ввиду недостаточного влияния субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТ in vivo, ингибирование ОАТ1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 не исследовалось in vivo. Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3. Установленные и возможные взаимодействия с некоторыми антиретровирусными и другими лекарственными средствами представлены в таблице 6, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔, площадь под кривой «концентрация-время» – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – C max , концентрация в конце периода дозирования – C τ . Таблица 6 Взаимодействия препаратов Группы лекарственных средств Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%) Рекомендации по одновременному применению Противовирусные препараты против ВИЧ-1 Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы) Долутегравир ¯ AUC ¯ 71% C max ¯ 52 % Cτ ¯ 88 % Этравирин « (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг раза в сутки при лечении этравирином без бустированных ингибиторов протеазы. Долутегравир нельзя применять с этравирином без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. ниже в таблице). Лопинавир/ ритонавир + этравирин Долутегравир « AUC ­ 11 % C max ­ 7 % C τ ­ 28 % LPV « RTV « Нет необходимости в коррекции дозы. Дарунавир/ ритонавир + этравирин Долутегравир ¯ AUC ¯ 25 % C max ¯ 12 % C τ ¯ 36 % DRV « RTV « Нет необходимости в коррекции дозы. Efavirenz Долутегравир ¯ AUC ¯ 57 % C max ¯ 39 % C τ ¯ 75 % Эфавиренц « (исторические контроли) (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг раза в сутки при одновременном применении с эфавиренцом. Если имеется резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают эфавиренц. Невирапин Долутегравир ¯ (не исследовался, ожидается аналогичное уменьшение воздействия, наблюдаемое при применении эфавиренца, в связи с индукцией) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг раз в сутки при одновременном применении с невирапином. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают невирапин. Рилпивирин Долутегравир « AUC ­ 12 % C max ­ 13 % C τ ­ 22 % Рилпивирин « Нет необходимости в коррекции дозы. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Тенофовир Долутегравир « AUC ­ 1 % C max ¯ 3 % C τ ¯ 8 % Тенофовир « Нет необходимости в коррекции дозы. Ингибиторы протеазы Атазанавир Долутегравир ­ AUC ­ 91 % C max ­ 50 % C τ ­ 180 % Атазанавир « (исторические контроли) (подавление ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Ввиду отсутствия данных в комбинации с атазанавиром Тивикей не следует применять в дозе выше 50 мг раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). Атазанавир/ ритонавир Долутегравир ­ AUC ­ 62 % C max ­ 34 % C τ ­ 121 % Атазанавир « Ритонавир « (подавление ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Ввиду отсутствия данных в комбинации с атазанавиром Тивикей не следует применять в дозе выше 50 мг раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). Типранавир/ ритонавир (TPV+RTV) Долутегравир ¯ AUC ¯ 59 % C max ¯ 47 % C τ ¯ 76 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг раз в сутки при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»). Фосампренавир/ритонавир (FPV+RTV) Долутегравир ↓ AUC ↓ 35 % Cmax ↓ 24 % Cτ ↓ 49 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают фосампренавир/ритонавир. Даруновир/ритонавир Долутегравир ↓ AUC ↓ 22 % Cmax ↓ 11 % C24 ↓ 38 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы. Лопинавир/ритонавир Долутегравир ↓ AUC ↓ 4 % Cmax ↓ 0 % C24 ↓ 6 % Нет необходимости в коррекции дозы. Другие противовирусные препараты Даклатасвир Долутегравир ↓ AUC ↑ 33 % Cmax ↑ 29 % Ct ↑ 45 % Даклатасвир ↔ Даклатасвир существенно не изменяет концентрации долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрации даклатасвира в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы. Другие препараты Противосудорожные препараты Карбамазепин Долутегравир ↓ AUC ↓ 49 % Cmax ↓ 33 % Ct ↓ 73 % Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг раза в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить препараты, альтернативные карбамазепину. Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал Долутегравир ↓ (не исследовался, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, сходное с таковым при применении с карбамазепином) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг раза в сутки при одновременном применении с указанными стимуляторами метаболизма. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, альтернативные указанным стимуляторам метаболизма. Блокаторы калиевых каналов Фампридин (также известный как далфампридин) Фампридин ↑ Одновременное применение долутегравира может вызывать судороги вследствие повышения концентрации фампридина в плазме из-за ингибирования переносчика OCT2. Одновременное применение не изучалось и противопоказано. Азольные противогрибковые препараты Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Посаконазол Вориконазол Долутегравир « (не изучался) Нет необходимости в коррекции дозы. На основании данных о других ингибиторах CYP3A4 существенного повышения не ожидается. Растительные препараты Зверобой Долутегравир ¯ (не изучался, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное таковому при применении с карбамазепином) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг раз в сутки при одновременном применении с зверобоем. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначать комбинации, которые не включают зверобой. Антациды и биодобавки Антациды, содержащие магний/алюминий Долутегравир ¯ AUC ¯ 74 % C max ¯ 72 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Антациды, содержащие магний/алюминий, необходимо принимать отдельно от долутегравира (не менее чем за 2 часа после или за 6 часов до его приема). Биодобавки с кальцием Долутегравир ¯ AUC ¯ 39 % C max ¯ 37 % C 24 ¯ 39 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Биодобавки с кальцием, железом или поливитамины необходимо принимать отдельно от долутегравира (не менее чем за 2 часа после или за 6 часов до его приема). Биодобавки с железом Долутегравир ¯ AUC ¯ 54 % C max ¯ 57 % C 24 ¯ 56 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Поливитамины Долутегравир ¯ AUC ¯ 33 % C max ¯ 35 % C 24 ¯ 32 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Кортикостероиды Преднизон Долутегравир « AUC ­ 11 % C max ­ 6 % C τ ­ 17 % Нет необходимости в коррекции дозы. Противодиабетические препараты Метформин Метформин ­ При совместном применении долутегравира в дозировке 50 мг один раз в сутки показатели метформина: AUC ­ 79 % C max ­ 66 % При совместном применении долутегравира в дозировке 50 мг два раза в сутки показатели метформина: AUC ­ 145 % C max ­ 111 % Следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при его совместном применении с долутегравиром, так как при повышенной концентрации метформина существует повышенный риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Противотуберкулезные препараты Рифампицин Долутегравир ¯ AUC ¯ 54 % C max ¯ 43 % C τ ¯ 72 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном применении с рифампицином при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»).

Рифабутин Долутегравир « AUC ¯ 5 % C max ­ 16 % C τ ¯ 30 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Нет необходимости в коррекции дозы.

Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол (EE) и норэлгестромин (NGMN) Долутегравир « EE « AUC ­ 3 % C max ¯ 1 % NGMN « AUC ¯ 2 % C max ¯ 11 % Долутегравир не имеет фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и прогестерон. Нет необходимости в коррекции дозы пероральных контрацептивов при их одновременном приёме с долутегравиром.

Анальгетики Метадон Долутегравир « Метадон « AUC ¯ 2 % C max « 0 % C t ¯ 1 % Нет необходимости в коррекции дозы ни одного из препаратов.

Дети Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Особенности применения

Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно снижает риск его передачи половым путём, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, которая вызывает особую обеспокоенность. При принятии решения о применении долутегравира в случае резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо учитывать, что активность долутегравира существенно снижается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые содержат вторичные мутации Q148+ ≥ 2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (см. подраздел «Фармакодинамика»). Неясно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Реакции повышенной чувствительности

При применении долутегравира сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, структурными изменениями, а иногда – дисфункцией органов, включая тяжёлые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, которые вызывают подозрение о возможности возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить немедленно, если возникают признаки или симптомы реакций повышенной чувствительности (включая, в частности, сильную сыпь или сыпь, которая сопровождается повышением уровня печёночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражения ротовой полости, конъюнктивит, отёк лица, эозинофилию, ангионевротический отёк). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследование уровня печёночных аминотрансфераз и билирубина. После возникновения реакций повышенной чувствительности задержка в отмене лечения долутегравиром или другими действующими веществами, которые могут вызвать реакции повышенной чувствительности, может привести к развитию аллергической реакции, угрожающей жизни. Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомных или остаточных оппортунистических возбудителей и вызвать серьёзные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценить и, при необходимости, начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в процессе восстановления иммунитета. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения. У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. Особая осторожность необходима в начале и во время поддержания эффективной терапии гепатита В (согласно руководствам по лечению), если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В (см. раздел «Побочные реакции»). Оппортунистические инфекции Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не излечивает ВИЧ-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекцией. Взаимодействия препаратов Если у пациента имеется резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить действия факторов, которые уменьшают влияние долутегравира. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, которые уменьшают концентрацию долутегравира (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противоэпилептические препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении совместного лечения долутегравиром и метформином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, и поэтому важно контролировать функцию почек при совместном применении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45–59 мл мл/мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина. Остеонекроз Хотя этиология остеонекроза и считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщалось у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии АРТ. Пациентов следует предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднения движений. Масса тела и метаболические показатели Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем над заболеванием и изменением образа жизни. Относительно повышения уровня липидов, в некоторых случаях есть демонстрация эффекта лечения, тогда как нет весомых доказательств связи увеличения массы тела с лечением. Мониторинг уровня липидов и глюкозы крови следует проводить с соблюдением рекомендаций по лечению ВИЧ. Нарушения липидного обмена следует лечить в соответствии с клиническими требованиями. Ламивудин и долутегравир В двух крупных рандомизированных слепых исследованиях GEMINI 1 и GEMINI 2 (см. раздел «Фармакологические свойства») изучалась двухкомпонентная схема приема долутегравира в дозе 50 мг один раз в сутки и ламивудина в дозе 300 мг один раз в сутки. Такая схема предназначена только для лечения инфекции ВИЧ-1 при отсутствии известной резистентности к классу ингибиторов интегразы или к ламивудину или подозрения на нее. Вспомогательные вещества Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия. Применение в период беременности или кормления грудью Женщины репродуктивного возраста Женщин репродуктивного возраста перед применением препарата долутегравир следует проконсультировать относительно потенциального риска возникновения дефектов нервной трубки (см. ниже) и предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции. Если женщина планирует забеременеть, следует оценить преимущества и риски лечения долутегравиром. Беременность В исследовании результатов рождаемости в Ботсване была продемонстрирована незначительное увеличение случаев дефектов нервной трубки: зарегистрировано 7 случаев дефектов нервной трубки, зафиксированных во время 3591 родов (0,19 %; 95 % ДИ 0,09 %, 0,40 %), у детей, матери которых с момента зачатия получали схему лечения, содержащую долутегравир, по сравнению с 21 случаем на 19 361 родов (0,11 %; 95 % ДИ 0,07 %, 0,17 %), у детей, матери которых с момента зачатия получали схемы лечения, не содержащие долутегравира. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется в пределах 0,5–1 случая на 1000 родившихся (0,05–0,1 %). Большинство дефектов нервной трубки возникают в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (примерно через 6 недель после последней менструации). Если беременность подтверждена в течение первого триместра во время лечения долутегравиром, следует оценить преимущества и риски приёма долутегравира и рассмотреть переход на другие антиретровирусные схемы лечения, учитывая срок беременности и критический период развития дефекта нервной трубки. Данные, проанализированные из регистра случаев приёма антиретровирусных лекарственных средств during беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry), не указывают на повышенный риск развития основных дефектов плода у более чем 600 женщин, которые принимали долутегравир во время беременности. Однако этих данных недостаточно для решения вопроса о риске возникновения дефектов нервной трубки. В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравира на животных не было выявлено неблагоприятного воздействия на развитие плода, в том числе дефектов нервной трубки. Долутегравир проникал через плаценту у животных. Большее 1000 результатов влияния долутегравира на женщин во втором и третьем триместре беременности свидетельствует об отсутствии повышенного риска фето/неонатальной токсичности. Долутегравир можно применять во втором и третьем триместрах беременности только в случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода. Долутегравир проникает через плаценту у женщин. У беременных с ВИЧ медиана фетальной концентрации долутегравира в пуповине была примерно в 1,3 раза выше по сравнению с концентрацией в периферической плазме матери. Информации о влиянии долутегравира на новорождённых недостаточно. Грудное вскармливание. Долутегравир экскретируется в грудное молоко женщины в небольших количествах (было продемонстрировано, что среднее соотношение долутегравира в грудном молоке и плазме матери составляет 0,033). Информации о влиянии долутегравира на новорождённых/грудных детей недостаточно. В ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью младенцев, чтобы избежать передачи ВИЧ. Репродуктивная функция Данные о влиянии долутегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравира на репродуктивную функцию самцов и самок. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Исследования способности долутегравира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. Однако пациентов необходимо проинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. Нужно помнить о клиническом статусе пациента и профиле нежелательных реакций, когда принимается решение о способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Способ применения и дозы Тивикей должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Дозы Взрослые Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтвержденной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (одна таблетка) для перорального применения один раз в сутки. Долутегравир можно применять два раза в сутки при одновременном применении с некоторыми препаратами (такими как efavirenz, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтвержденной или клинически подозреваемой) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (одна таблетка) два раза в сутки. При наличии задокументированной резистентности, включающей вторичные мутации Q148 + ³ 2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, моделирование предполагает, что повышение дозы может рассматриваться для пациентов с ограниченными возможностями лечения (менее 2 активных веществ) из-за прогрессирующей резистентности к нескольким классам (см. подраздел «Фармакокинетика»). При принятии решения о применении долутегравира таким пациентам необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы (см. подраздел «Фармакодинамика»). Пропущенная доза Если пациент пропускает приём препарата Тивикей, он должен принять дозу как можно скорее при условии, что следующую дозу не нужно принимать в течение следующих 4 часов. Если следующую дозу необходимо принимать в течение следующих 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а должен вернуться к обычному режиму дозирования. Дети в возрасте от 12 лет Для детей в возрасте от 12 до 17 лет, масса тела которых составляет не менее 40 кг, инфицированных ВИЧ-1, без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг один раз в сутки. Пациенты пожилого возраста Существует ограниченное количество данных о применении долутегравира пациентам в возрасте от 65 лет. Доказательств того, что пациентам пожилого возраста требуется иная доза, чем более молодым взрослым пациентам, нет (см. подраздел «Фармакокинетика»). Почечная недостаточность Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (Clcr (клиренс креатинина) < 30 мл/мин, не находящихся на диализе). Для пациентов на диализе данные отсутствуют, хотя различий в фармакокинетике для этой популяции не ожидается (см. подраздел «Фармакокинетика»). Печеночная недостаточность Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс А или В по шкале Чайлд–Пью). Данные о пациентах с печеночной недостаточностью тяжёлой степени отсутствуют (класс С по шкале Чайлда – Пью), поэтому таким пациентам долутегравир необходимо применять с осторожностью (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Пероральное применение. Тивикей можно применять независимо от приёма пищи (см. подраздел «Фармакокинетика»). Если имеется резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, Тивикей необходимо применять одновременно с приёмом пищи, чтобы увеличить его воздействие (особенно у пациентов с мутациями Q148) (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Дети

Препарат назначают детям в возрасте от 12 лет. Безопасность и эффективность применения Тивикея детям в возрасте до 12 лет или с массой тела менее 40 кг не изучались. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать применение Тивикея детям с резистентностью к ингибиторам интегразы.

Передозировка

На сегодняшний день опыт передозировки долутегравиром ограничен. На основе ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг здоровым добровольцам) не было выявлено других специфических симптомов или признаков, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. Специфического лечения при передозировке долутегравиром не существует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно выводиться при гемодиализе.

Побочные реакции

Обзор профиля безопасности

Наиболее тяжёлой нежелательной реакцией, наблюдавшейся у отдельных пациентов, была реакция повышенной чувствительности, включавшая сыпь и тяжёлое воздействие на печень (см. раздел «Особенности применения»). Нежелательными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения, были тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %).

Перечень побочных реакций

Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравира, указаны по системам органов и абсолютной частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Таблица 7 Системы организма Частота Побочные реакции Со стороны иммунной системы Нечасто Повышенная чувствительность, синдром иммунной реактивации (см. «Особенности применения»)** Психические нарушения Часто Бессонница, патологические сны, депрессия, тревога Нечасто Панические атаки, суицидальные мысли*, попытки самоубийства* Редко Самоубийство* Со стороны нервной системы Очень часто Головная боль Часто Головокружение Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота, диарея Часто Рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в животе, ощущение дискомфорта в животе Со стороны гепатобилиарной системы Часто Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) Нечасто Гепатит Редко Острая печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина*** Со стороны кожи и подкожных тканей Часто Сыпь, зуд Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Нечасто Артралгия Миалгия Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто Утомляемость Отклонения показателей лабораторных анализов или других обследований от нормы Часто Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), увеличение массы тела * Особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе. ** См. ниже в подразделе «Некоторые нежелательные реакции». *** В сочетании с повышением уровней трансаминаз. Некоторые нежелательные реакции Изменения показателей лабораторных биохимических анализов Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечалось среднее отклонение от исходного показателя, составившее 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было подобным при различных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации. Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

В исследования фазы III включались пациенты с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С при условии, что исходные биохимические показатели функции печени не превышают верхнюю границу нормы (ULN) более чем в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, был аналогичен профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита В или С, хотя патологически изменённые показатели АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С для всех групп лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, соответствовавшее синдрому иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реакции

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако время возникновения сообщаемого заболевания является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболические показатели

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы крови (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

На основе ограниченных данных у детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг не было зарегистрировано дополнительных типов нежелательных реакций, кроме определённых у взрослых.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

5 лет. Условия хранения: Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 или 90 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в непрозрачном белом флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой завинчивающейся крышкой, защищённой от открывания детьми, с полиэтиленовой защитной пленкой. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

Глаксо Веллком С.А., Испания/Glaxo Wellcome S.A., Spain. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: Глаксо Веллком С.А., Авенида де Экстремадура 3, Пол. Инд. Аллендедуеро, 09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания. Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain. Представитель заявителя ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина». Местонахождение представителя заявителя 02152, г. Киев, проспект Павла Тычины, дом 1-В, тел: (044) 585-51-85, факс: (044) 585-51-92. Также о всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства можно сообщать ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина» по круглосуточному телефону (044) 585-51-85 или на email oax70065@gsk.com.