Тіотепа-Віста 100 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА

действующее вещество: тиотепа ; 1 флакон содержит тиотепы 100 мг.

Порошок для концентрата для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизат белого цвета.

Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Алкилирующие агенты. Этиленимины. Тиотепа. Код АТХ L01A C01.

Механизм действия. Тиотэпа является полифункциональным цитотоксическим средством, химически и фармакологически родственным азотистому иприту. Считается, что радиомиметическое действие тиотэпы происходит через высвобождение этилениминовых радикалов, которые, как и в случае лучевой терапии, нарушают связи ДНК, например путём алкилирования гуанина по N-7, разрывая связь между пуриновым основанием и сахаром и высвобождая алкилированный гуанин. Клиническая безопасность и эффективность. Лечение обеспечивает циторедукцию и реверсию заболевания. Тиотэпа обладает дозолимитирующей токсичностью. При аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) терапия должна быть достаточно иммуносупрессивной и миелоаблативной, чтобы преодолеть отторжение трансплантата. Благодаря своим высоким миелоаблативным характеристикам тиотэпа усиливает иммуносупрессию и миелоаблацию реципиента, таким образом усиливая приживление; это компенсирует потерю эффектов болезни «трансплантат против хозяина», связанных с эффектами «трансплантат против лейкемии». Как алкилирующий агент, тиотэпа обеспечивает наиболее глубокое подавление роста опухолевых клеток in vitro при наименьшем увеличении концентрации лекарственного средства. Ввиду отсутствия экстрамедуллярной токсичности, несмотря на повышение дозы выше пределов миелотоксических доз, тиотэпа применялась на протяжении десятилетий в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами для аутологичной и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Абсорбция. Тиотепа в незначительной степени всасывается из желудочно-кишечного тракта: кислотная нестабильность препятствует пероральному приёму тиотепы. Распределение. Тиотепа является высоколипофильным соединением. После внутривенного введения концентрация действующего вещества в плазме крови соответствует модели с двумя отсеками с фазой быстрого распределения. Объём распределения тиотепы большой и колеблется от 40,8 л/м 2 до 75 л/м 2, что указывает на распределение в общей воде тела. Кажущийся объём распределения тиотепы не зависит от введённой дозы. Фракция, не связанная с белками плазмы крови, составляет 70‑90 %. Сообщалось о незначительном связывании тиотепы с гамма-глобулином и минимальном связывании с альбумином (10‑30 %). После внутривенного введения экспозиция лекарственного средства в спинномозговой жидкости почти эквивалентна экспозиции в плазме крови; среднее соотношение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) в спинномозговой жидкости к плазме крови для тиотепы составляет 0,93. Концентрация в спинномозговой жидкости и плазме крови ТЕПА, первого зарегистрированного активного метаболита тиотепы, превышает концентрацию исходного соединения. Биотрансформация. Тиотепа подвергается быстрому и интенсивному метаболизму в печени, метаболиты можно обнаружить в моче в течение 1 часа после инфузии. Метаболиты являются активными алкилирующими агентами, но роль, которую они играют в противоопухолевой активности тиотепы, до сих пор не выяснена. Тиотепа подвергается окислительному десульфурированию через семейства изоферментов цитохрома P 450 CYP2B и CYP3A до основного и активного метаболита TEПA (триэтиленфосфорамида). Общее выведенное количество тиотепы и её идентифицированных метаболитов составляет 54‑100 % общей алкилирующей активности, что указывает на наличие других алкилирующих метаболитов. При превращении конъюгатов гамма-глутамил-L-цистеинилглицина в конъюгаты N-ацетилцистеина образуются конъюгаты гамма-глутамил-L-цистеинилглицина, цистеинилглицина и цистеина. Эти метаболиты не обнаруживаются в моче и, если образуются, вероятно, выводятся с желчью или в виде промежуточных метаболитов быстро превращаются в тиотепа-меркаптурат. Выведение. Общий клиренс тиотепы колебался от 11,4 до 23,2 л/ч/м 2. Период полувыведения варьирует от 1,5 до 4,1 часа. Идентифицированные метаболиты ТЕПА, монохлоротепа и тиотепа-меркаптурат выводятся с мочой. Выведение с мочой тиотепы и ТЕПА заканчивается через 6 и 8 часов соответственно. Среднее выведение тиотепы и её метаболитов с мочой составляет 0,5 % для неизменённого лекарственного средства и монохлоротепы и 11 % для ТЕПА и тиотепа-меркаптурата. Линейность/нелинейность. Нет чётких доказательств механизмов насыщения метаболического клиренса при высоких дозах тиотепы. Особые популяции. Педиатрическая популяция. Фармакокинетика применения высоких доз тиотепы у детей в возрасте от 2 до 12 лет не отличается от фармакокинетики у детей, получающих дозу 75 мг/м 2, или взрослых, получающих сходные дозы. Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на выведение тиотепы не оценивалось. Печёночная недостаточность. Влияние печёночной недостаточности на метаболизм и выведение тиотепы не оценивалось. Клинические характеристики.

В составе комплексной терапии, в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами: - как подготовительная терапия при гематологических заболеваниях у взрослых и детей перед аллогенной и аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), с или без общего облучения всего организма; - для лечения солидных опухолей у взрослых и детей в комплексе с высокими дозами химиотерапевтических препаратов, поддерживаемых трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. - Период беременности и грудного вскармливания. - Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки и с живыми вирусными и бактериальными вакцинами. Особые меры безопасности. Утилизация неиспользованного лекарственного средства или с истекшим сроком годности. Лекарственное средство ТИОТЕПА-ВИСТА предназначено только для однократного применения. Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой. Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Специфические взаимодействия с тиотэпой. Пациентам, получающим иммуносупрессивные химиотерапевтические средства, нельзя вводить живые вакцины, а между прекращением терапии и вакцинацией должно пройти не менее трёх месяцев. Тиотэпа метаболизируется с помощью CYP2B6 и CYP3A4. Одновременное применение с ингибиторами CYP2B6 (например, с клопидогрелем и тиклопидином) или с CYP3A4 (например, с азольными противогрибковыми препаратами, макролидами, такими как эритромицин, кларитромицин, телитромицин, и ингибиторами протеаз) может повысить концентрацию тиотэпы в плазме крови и потенциально снизить концентрацию активного метаболита ТЕПА. Одновременное применение индукторов цитохрома Р450 (таких как рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал) может усилить метаболизм тиотэпы, что приводит к повышению концентрации активного метаболита в плазме крови. Поэтому при одновременном применении тиотэпы и этих лекарственных средств следует тщательно наблюдать за пациентами. Тиотэпа является слабым ингибитором CYP2B6 и, таким образом, может потенциально повысить концентрацию в плазме крови веществ, метаболизирующихся с помощью CYP2B6, таких как ифосфамид, тамоксифен, бупропион, эфавиренц и циклофосфамид. CYP2B6 катализирует метаболическое превращение циклофосфамида в его активную форму 4‑гидроксициклофосфамид (4-OHCP), поэтому одновременное применение тиотэпы может привести к снижению концентрации активного 4-OHCP. Поэтому следует проводить клинический мониторинг при одновременном применении тиотэпы и этих лекарственных средств. Противопоказания для одновременного применения. Вакцина против желтой лихорадки: риск смертельной генерализованной болезни, вызванной вакциной. В целом живые вакцины нельзя вводить пациентам, получающим иммуносупрессивный химиотерапевтический препарат, и между прекращением терапии и вакцинацией должно пройти не менее 3 месяцев. Одновременное применение не рекомендуется. Живые ослабленные вакцины (кроме желтой лихорадки): риск системного заболевания, возможно, летального. Этот риск возрастает у пациентов, у которых иммунитет уже подавлен из-за основного заболевания. Вместо этого, если это возможно, следует использовать инактивированную вирусную вакцину (полиомиелит). Фенитоин. Риск обострения судорог вследствие снижения пищеварительного всасывания фенитоина цитотоксическим препаратом или риск усиления токсичности и потери эффективности цитотоксического препарата вследствие усиления метаболизма фенитоина в печени. Следует учитывать одновременное применение. Циклоспорин, такролимус. Чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации. Алкилирующие химиотерапевтические средства, включая тиотэпу, ингибируют псевдохолинэстеразу плазмы на 35‑70 %. Действие сукцинилхолина может быть продлено на 5‑15 минут. Циклофосфамид. Тиотэпу нельзя назначать одновременно с циклофосфамидом, если оба лекарственных средства находятся в одном лечебном комплексе. Тиотэпу необходимо вводить после завершения любой инфузии циклофосфамида. Другие миелосупрессивные или миелотоксичные средства. Одновременное применение тиотэпы и других миелосупрессивных или миелотоксичных средств (например, циклофосфамида, мелфалана, бусульфана, флударабина, треосульфана) может усилить риск гематологических побочных реакций вследствие совпадения профилей токсичности этих лекарственных средств. Взаимодействие, общее для всех цитотоксических лекарственных средств. В связи с повышенным риском тромбоза при злокачественных опухолях часто применяют антикоагулянтную терапию. Высокая внутрииндивидуальная вариабельность состояния свёртывания крови при злокачественных опухолях и потенциальное взаимодействие между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией требуют увеличить частоту мониторинга международного нормализованного отношения.

Результатом лечения тиотепой в рекомендованных дозах является глубокая миелосупрессия, возникающая у всех пациентов. Может развиться тяжелая гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия или любая их комбинация. Во время лечения и до достижения выздоровления необходимо проводить контроль общего анализа крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и тромбоцитов. Поддержку тромбоцитов и эритроцитов, а также использование факторов роста, таких как колониестимулирующий фактор гранулоцитов, следует применять по медицинским показаниям. Во время лечения тиотепой и после трансплантации в течение не менее 30 дней рекомендуется ежедневный контроль количества лейкоцитов и тромбоцитов. Профилактическое или эмпирическое применение противоинфекционных средств (антибактериальных, противогрибковых, противовирусных) следует рассмотреть для профилактики и лечения инфекций в период нейтропении. Применение тиотепы не изучалось у пациентов с печеночной недостаточностью. Поскольку тиотепа метаболизируется главным образом в печени, следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства пациентам с имеющимися нарушениями функции печени, особенно пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. При лечении таких пациентов рекомендуется регулярный контроль сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина после трансплантации для раннего выявления гепатотоксичности. Пациенты, которые получали предварительную лучевую терапию, более или равное трем циклам химиотерапии, или предварительную трансплантацию стволовых клеток, могут иметь повышенный риск развития веноокклюзионной болезни печени. Пациентам с заболеваниями сердца в анамнезе тиотепу следует применять с осторожностью, рекомендуется регулярно контролировать функцию сердца в течение всего периода лечения. Лекарственное средство рекомендуется с осторожностью применять пациентам с заболеваниями почек в анамнезе и проводить периодический контроль функции почек во время терапии тиотепой. Тиотепа может вызвать легочную токсичность, которая может быть дополнительной проблемой к имеющимся эффектам других цитотоксических средств (бусульфан, флударабин и циклофосфамид). Предшествующее облучение головного мозга или краниоспинальное облучение может вызвать серьезные токсические реакции (например, энцефалопатию). Пациентам необходимо разъяснить возможный повышенный риск возникновения вторичных злокачественных опухолей при применении тиотепы. Одновременное применение с живыми ослабленными вакцинами (кроме вакцин против желтой лихорадки), фенитоином и фосфенитоином не рекомендуется. Лекарственное средство нельзя назначать одновременно с циклофосфамидом, если оба препарата имеются в одном лечебном комплексе. Тиотепу необходимо вводить после завершения любой инфузии циклофосфамида. Во время одновременного применения тиотепы и ингибиторов CYP2B6 или CYP3A4 следует тщательно наблюдать за пациентами. Как большинство алкилирующих агентов, тиотепа может ухудшить мужскую или женскую фертильность. Пациенты-мужчины должны провести криоконсервацию спермы до начала терапии и не должны зачинать ребенка во время лечения и в течение года после прекращения лечения.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения, а перед началом терапии необходимо провести тест на беременность. Пациенты-мужчины не должны зачинать ребёнка во время лечения и в течение года после прекращения лечения. Беременность. Данных о применении лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА во время беременности нет. В доклинических исследованиях было показано, что тиотепа, как и большинство алкилирующих агентов, вызывает эмбриональную летальность и тератогенность. Данный лекарственный средство противопоказан во время беременности. Период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли тиотепа в грудное молоко. Из-за её фармакологических свойств и потенциальной токсичности для новорождённых грудное вскармливание противопоказано во время лечения тиотепой. Фертильность. Как большинство алкилирующих агентов, тиотепа может негативно повлиять на мужскую и женскую фертильность. Пациенты-мужчины должны провести криоконсервацию спермы до начала терапии.

Лекарственный препарат ТИОТЕПА-ВИСТА влияет на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Побочные реакции в виде головокружения, головной боли и помутнения зрения могут влиять на эти функции.

Перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток приём лекарственного средства должен контролировать врач, имеющий соответствующий опыт. Дозирование. Лекарственное средство ТИОТЕПА-ВИСТА назначается в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами пациентам с гематологическими заболеваниями или солидными опухолями перед ТГСК. Дозировка лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА для взрослых и педиатрических пациентов определяется в соответствии с типом ТГСК (аутологичная или аллогенная) и заболеванием. Взрослые. АУТОЛОГИЧНАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (ТГСК). Гематологические заболевания. Рекомендуемая доза при гематологических заболеваниях колеблется от 125 мг/м 2 /сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 300 мг/м 2 /сутки (8,10 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят в течение от 2 до 4 дней последовательно до аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 900 мг/м 2 (24,32 мг/кг) в течение всего периода лечения. ЛИМФОМА. Рекомендуемая доза колеблется от 125 мг/м 2 /сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 300 мг/м 2 /сутки (8,10 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии, которая вводится в течение от 2 до 4 дней подряд до аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 900 мг/м 2 (24,32 мг/кг) в течение всего периода лечения. ЛИМФОМА ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (ЦНС). Рекомендуемая доза составляет 185 мг/м 2 /сутки (5 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят в течение 2 дней подряд перед проведением аутологичной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м 2 (10 мг/кг) в течение всего периода лечения. МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА. Рекомендуемая доза колеблется от 150 мг/м 2 /сутки (4,05 мг/кг/сутки) до 250 мг/м 2 /сутки (6,76 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят в течение 3 дней подряд перед аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 750 мг/м 2 (20,27 мг/кг) в течение всего периода лечения. Солидные опухоли. Рекомендуемая доза при солидных опухолях колеблется от 120 мг/м 2 /сутки (3,24 мг/кг/сутки) до 250 мг/м 2 /сутки (6,76 мг/кг/сутки), разделённая на одну или две ежедневные инфузии, которые вводят в течение от 2 до 5 дней подряд до проведения аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 800 мг/м 2 (21,62 мг/кг) в течение всего периода лечения. РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. Рекомендуемая доза колеблется от 120 мг/м 2 /сутки (3,24 мг/кг/сутки) до 250 мг/м 2 /сутки (6,76 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии, которая вводится в течение от 3 до 5 дней подряд до аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 800 мг/м 2 (21,62 мг/кг) в течение всего периода лечения. ОПУХОЛИ ЦНС. Рекомендуемая доза колеблется от 125 мг/м 2 /сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 250 мг/м 2 /сутки (6,76 мг/кг/сутки), разделённая на 1 или 2 ежедневные инфузии, которые вводят в течение от 3 до 4 дней подряд перед проведением аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 750 мг/м 2 (20,27 мг/кг) в течение всего периода лечения. РАК ЯИЧНИКОВ. Рекомендуемая доза составляет 250 мг/м 2 /сутки (6,76 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят за 2 дня подряд до аутологичной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 500 мг/м 2 (13,51 мг/кг) в течение всего периода лечения. ОПУХОЛИ ГЕРМИНАТИВНЫХ КЛЕТОК. Рекомендуемая доза колеблется от 150 мг/м 2 /сутки (4,05 мг/кг/сутки) до 250 мг/м 2 /сутки (6,76 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят в течение 3 дней подряд перед аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 750 мг/м 2 (20,27 мг/кг) в течение всего периода лечения. АЛЛОГЕННАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (ТГСК). Гематологические заболевания. Рекомендуемая доза при гематологических заболеваниях составляет от 185 мг/м 2 /сутки (5 мг/кг/сутки) до 481 мг/м 2 /сутки (13 мг/кг/сутки), разделённая на 1 или 2 ежедневные инфузии, которые вводят в течение от 1 до 3 дней подряд до аллогенной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 555 мг/м 2 (15 мг/кг) в течение всего периода лечения. ЛИМФОМА. Рекомендуемая доза при лимфоме составляет 370 мг/м 2 /сутки (10 мг/кг/сутки), разделённая на 2 суточные инфузии перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м 2 (10 мг/кг) в течение всего периода лечения. МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА. Рекомендуемая доза составляет 185 мг/м 2 /сутки (5 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 185 мг/м 2 (5 мг/кг) в течение всего периода лечения. ЛЕЙКОЗ. Рекомендуемая доза колеблется от 185 мг/м 2 /сутки (5 мг/кг/сутки) до 481 мг/м 2 /сутки (13 мг/кг/сутки), разделённая на одну или две ежедневные инфузии, которые вводят в течение от 1 до 2 дней подряд перед аллогенной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 555 мг/м 2 (15 мг/кг) в течение всего периода лечения. ТАЛАССЕМИЯ. Рекомендуемая доза составляет 370 мг/м 2 /сутки (10 мг/кг/сутки), разделённая на 2 ежедневные инфузии, которые вводят перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м 2 (10 мг/кг) в течение всего периода лечения. Педиатрические пациенты. АУТОЛОГИЧНАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (ТГСК). Солидные опухоли. Рекомендуемая доза при солидных опухолях колеблется от 150 мг/м 2 /сутки (6 мг/кг/сутки) до 350 мг/м 2 /сутки (14 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят в течение от 2 до 3 последовательных дней до проведения аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 1050 мг/м 2 (42 мг/кг) в течение всего периода лечения. ОПУХОЛИ ЦНС. Рекомендуемая доза колеблется от 250 мг/м 2 /сутки (10 мг/кг/сутки) до 350 мг/м 2 /сутки (14 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят в течение 3 дней подряд перед проведением аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 1050 мг/м 2 (42 мг/кг) в течение всего периода лечения. АЛЛОГЕННАЯ ТГСК. Гематологические заболевания. Рекомендуемая доза при гематологических заболеваниях составляет от 125 мг/м 2 /сутки (5 мг/кг/сутки) до 250 мг/м 2 /сутки (10 мг/кг/сутки), разделённая на 1 или 2 ежедневные инфузии, которые вводят в течение от 1 до 3 дней подряд до аллогенной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 375 мг/м 2 (15 мг/кг) в течение всего периода лечения. ЛЕЙКОЗ. Рекомендуемая доза составляет 250 мг/м 2 /сутки (10 мг/кг/сутки), разделённая на 2 суточные инфузии, которые вводят перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м 2 (10 мг/кг) в течение всего периода лечения. ТАЛАССЕМИЯ. Рекомендуемая доза колеблется от 200 мг/м 2 /сутки (8 мг/кг/сутки) до 250 мг/м 2 /сутки (10 мг/кг/сутки), разделённая на 2 ежедневные инфузии, которые вводят перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м 2 (10 мг/кг) в течение всего периода лечения. РЕФРАКТЕРНАЯ ЦИТОПЕНИЯ. Рекомендуемая доза составляет 125 мг/м 2 /сутки (5 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят в течение 3 дней подряд перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 375 мг/м 2 (15 мг/кг) в течение всего периода лечения. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ. Рекомендуемая доза составляет 125 мг/м 2 /сутки (5 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят в течение 2 дней подряд перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м 2 (10 мг/кг) в течение всего периода лечения. СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ. Рекомендуемая доза составляет 250 мг/м 2 /сутки (10 мг/кг/сутки), разделённая на 2 суточные инфузии, которые вводят перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м 2 (10 мг/кг) в течение всего периода лечения. Особые группы населения. Нарушение функции почек. Исследования у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Поскольку тиотепа и её метаболиты плохо выводятся с мочой, изменение дозы не требуется пациентам с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении лекарственного средства. Нарушение функции печени. Исследования у пациентов с печёночной недостаточностью не проводились. Поскольку тиотепа метаболизируется главным образом в печени, следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА пациентам с имеющимися нарушениями функции печени, особенно у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью. Не рекомендуется изменение дозы при временных изменениях показателей печени. Пациенты пожилого возраста. Применение тиотепы пациентам пожилого возраста специально не исследовалось. Однако в клинических исследованиях доля пациентов в возрасте от 65 лет получала ту же кумулятивную дозу, что и другие пациенты. Коррекция дозы не считалась необходимой. Способ применения. Лекарственное средство ТИОТЕПА-ВИСТА должен вводить квалифицированный медицинский персонал в виде 2‑4-часовой внутривенной инфузии через центральный венозный катетер. Каждый флакон с 100 мг тиотепы необходимо развести в 10 мл стерильной воды для инъекций. Общий объём восстановленных флаконов для введения следует дополнительно разбавить в 500 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций перед введением (1000 мл, если доза выше 500 мг). У педиатрических пациентов, если доза ниже 250 мг, соответствующий объём раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций можно использовать для получения конечной концентрации тиотепы. Инструкции по разведению и дальнейшему разведению перед применением см. ниже. Меры предосторожности, которые необходимо соблюдать перед работой или введением лекарственного средства. Могут возникнуть местные реакции, связанные со случайным попаданием лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА на кожу. Поэтому при приготовлении раствора для инфузий рекомендуется использовать перчатки. Если раствор лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА случайно попал на кожу, кожу необходимо немедленно тщательно промыть водой с мылом. Если раствор случайно попал на слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть водой (см. ниже). Приготовление ТИОТЕПА-ВИСТА. Необходимо соблюдать процедуры надлежащего обращения и утилизации противоопухолевых лекарственных средств. Все процедуры приготовления требуют строгого соблюдения асептических методов, предпочтительно с использованием защитного кожуха с вертикальным ламинарным потоком воздуха. Как и с другими цитотоксическими соединениями, следует соблюдать осторожность при работе и приготовлении растворов ТИОТЕПА-ВИСТА, чтобы избежать случайного контакта с кожей или слизистыми оболочками. Могут возникнуть местные реакции, связанные со случайным попаданием раствора лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА. При приготовлении раствора для инфузий рекомендуется использовать перчатки. Если раствор случайно попал на кожу, кожу необходимо немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Если раствор лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА случайно попал на слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть водой. Восстановление ТИОТЕПА-ВИСТА 100 мг. Лекарственное средство ТИОТЕПА-ВИСТА необходимо развести 10 мл стерильной воды для инъекций. С помощью шприца с иглой в асептических условиях нужно набрать 10 мл стерильной воды для инъекций. Ввести содержимое шприца во флакон через резиновую пробку. Вынуть шприц и иглу и перемешать вручную путём многократных переворачиваний. Необходимо использовать только бесцветные растворы без каких-либо частиц. Восстановленные растворы иногда могут проявлять опалесценцию, такие растворы всё ещё можно вводить. Дальнейшее разведение в инфузионном пакете/флаконе. Приготовленный раствор является гипотоническим, его необходимо дополнительно разбавить перед введением 500 мл хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) раствора для инъекций (1000 мл, если доза превышает 500 мг) или соответствующим объёмом натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %), чтобы получить конечную концентрацию ТИОТЕПА-ВИСТА от 0,5 до 1 мг/мл. Применение. Перед введением раствор для инфузий ТИОТЕПА-ВИСТА необходимо визуально проверить на наличие твёрдых частиц. Растворы, содержащие осадок, следует утилизировать. Перед и после каждой инфузии катетерную магистраль следует промыть примерно 5 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций. Инфузионный раствор необходимо вводить пациентам с помощью инфузионного набора, оснащённого встроенным фильтром 0,2 мкм. Фильтрование не влияет на эффективность раствора.

Лекарственное средство применяется для лечения детей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Симптомы. Опыта передозировки лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА нет. Наиболее важными побочными реакциями, которые ожидаются при передозировке, являются миелоаблация и панцитопения. Лечение. Антидота для лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА нет. Рекомендовано контролировать гематологическую картину крови пациентов и принимать соответствующие поддерживающие меры.

Сводка профиля безопасности. Серьёзные токсические эффекты, связанные с гематологической, печёночной и дыхательной системами, рассматривались как ожидаемые последствия лечения и процесса трансплантации. К ним относятся инфекции и реакция «трансплантат против хозяина», которые, хотя и не связаны непосредственно, были основными причинами заболеваемости и смертности, особенно при аллогенной ТГСК. Наиболее частые побочные реакции, о которых сообщалось: инфекции, цитопения, острая реакция «трансплантат против хозяина» и хроническая реакция «трансплантат против хозяина», желудочно-кишечные расстройства, геморрагический цистит и воспаление слизистой оболочки. Лейкоэнцефалопатия. Наблюдались случаи лейкоэнцефалопатии после применения лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА у взрослых и педиатрических пациентов, ранее получавших многократную химиотерапию, включая метотрексат, и лучевую терапию. Некоторые случаи имели летальный исход. Перечень побочных реакций представлен в таблицах ниже. Взрослые. Побочные реакции, которые, по меньшей мере, возможно связаны с лечением тиотепой, о которых сообщалось у взрослых пациентов как об единичных случаях, приведены ниже по классам систем органов и частоте. В каждой группе частота побочных реакций представлена в порядке убывания серьёзности. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/ 1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Системно-органный класс Очень часто Часто Нечасто Частота неизвестна Инфекции и инвазии Повышенная восприимчивость к инфекции. Сепсис. Синдром токсического шока. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы) Вторичная злокачественная опухоль, связанная с лечением. Со стороны крови и лимфатической системы Лейкопения. Тромбоцитопения. Фебрильная нейтропения. Анемия. Панцитопения. Гранулоцитопения. Со стороны иммунной системы Острая реакция «трансплантат против хозяина». Хроническая реакция «трансплантат против хозяина». Гиперчувствительность. Со стороны эндокринной системы Гипопитуитаризм. Со стороны обмена веществ и метаболизма Анорексия. Снижение аппетита. Гипергликемия. Со стороны психики Спутанность сознания. Изменения психического состояния. Тревога. Делирий. Нервозность. Галлюцинации. Возбуждение. Со стороны нервной системы Головокружение. Головная боль. Размытость зрения. Энцефалопатия. Судороги. Парестезии. Внутричерепная аневризма. Экстрапирамидные расстройства. Когнитивные расстройства. Кровоизлияние в мозг. Лейкоэнцефалопатия. Со стороны органов зрения Конъюнктивит. Катаракта. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата Нарушения слуха. Ототоксичность. Шум в ушах. Со стороны сердца Аритмия. Тахикардия. Сердечная недостаточность. Кардиомиопатия. Миокардит. Со стороны сосудистой системы Лимфедема. Артериальная гипертензия. Кровоизлияния. Эмболия. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Синдром идиопатической пневмонии. Носовое кровотечение. Отёк лёгких. Кашель. Пневмонит. Гипоксия. Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота. Стоматит. Эзофагит. Рвота. Диарея. Диспепсия. Боль в животе. Энтерит. Колит. Запор. Перфорация желудочно-кишечного тракта. Илеус. Язвы желудочно-кишечного тракта. Со стороны печени и желчевыводящих путей Веноокклюзионная болезнь печени. Гепатомегалия. Желтуха. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Высыпания. Зуд. Алопеция. Эритема. Нарушения пигментации. Эритродермический псориаз. Тяжёлые токсические кожные реакции, включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Боль в спине. Миалгия. Артралгия. Со стороны почек и мочевыводящей системы Цистит геморрагический. Дизурия. Олигурия. Почечная недостаточность. Цистит. Гематурия. Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желёз Азооспермия. Аменорея. Вагинальное кровотечение. Симптомы менопаузы. Женское бесплодие. Мужское бесплодие. Общие нарушения и реакции в месте введения Пирексия. Астения. Озноб. Генерализованный отёк. Воспаление в месте инъекции. Боль в месте инъекции. Воспаление слизистой. Полиорганная недостаточность. Боль. Лабораторные показатели Увеличение массы тела. Повышение билирубина крови. Повышение трансаминаз. Повышение амилазы крови. Повышение уровня креатинина крови. Повышение мочевины крови. Повышение гамма-глутамилтрансферазы. Повышение щелочной фосфатазы крови. Повышение аспартатаминотрансферазы. Педиатрические пациенты. Побочные реакции, которые, по меньшей мере, возможно связаны с применением лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА, о которых сообщалось у педиатрических пациентов как об единичном случае, приведены ниже по классам систем органов и частоте. В каждой группе частота побочных реакций представлена в порядке убывания серьёзности. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/ 1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Системно-органный класс Очень часто Часто Частота неизвестна Инфекции и инвазии Повышенная восприимчивость к инфекции. Сепсис. Тромбоцитопеническая пурпура. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы) Вторичная злокачественная опухоль, связанная с лечением. Со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения. Фебрильная нейтропения. Анемия. Панцитопения. Гранулоцитопения. Со стороны иммунной системы Острая реакция «трансплантат против хозяина». Хроническая реакция «трансплантат против хозяина». Со стороны эндокринной системы Гипопитуитаризм. Гипогонадизм. Гипотиреоз. Со стороны обмена веществ и метаболизма Анорексия. Гипергликемия. Со стороны психики Изменения психического состояния. Психические расстройства. Со стороны нервной системы Головная боль. Энцефалопатия. Судороги. Кровоизлияние в мозг. Нарушения памяти. Парезы. Атаксия. Лейкоэнцефалопатия. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата Нарушения слуха. Со стороны сердца Остановка сердца. Сердечно-сосудистая недостаточность. Сердечная недостаточность. Со стороны сосудистой системы Кровотечение. Артериальная гипертензия. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Пневмонит. Синдром идиопатической пневмонии. Лёгочное кровотечение. Отёк лёгких. Носовое кровотечение. Гипоксия. Остановка дыхания. Лёгочная артериальная гипертензия. Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота. Стоматит. Рвота. Диарея. Боль в животе. Энтерит. Кишечная непроходимость. Со стороны печени и желчевыводящих путей Веноокклюзионная болезнь печени. Печёночная недостаточность. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Высыпания. Эритема. Десквамация. Нарушения пигментации. Тяжёлые токсические кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Задержка роста. Со стороны почек и мочевыводящей системы Расстройства мочевого пузыря. Почечная недостаточность. Цистит геморрагический. Общие нарушения и реакции в месте введения Пирексия. Воспаление слизистой. Боль. Полиорганная недостаточность. Лабораторные показатели Повышение билирубина крови. Повышение трансаминаз. Повышение уровня креатинина в крови. Повышение аспартатаминотрансферазы. Повышение аланинаминотрансферазы. Повышение уровня мочевины в крови. Нарушения уровня электролитов крови. Повышение коэффициента протромбинового времени. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

24 месяца. После восстановления. Химическая и физическая стабильность во время использования после растворения была продемонстрирована в течение 8 часов. Хранить при температуре 2‑8 °C. После разведения. Химическая и физическая стабильность во время использования после разведения была продемонстрирована в течение 24 часов при хранении при температуре 2‑8 °C и в течение 4 часов при хранении при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно после разведения. Если препарат не используется немедленно, ответственность за условия и время хранения перед использованием возлагается на врача, как правило, они не должны превышать вышеуказанные условия после разведения в контролируемых, асептических условиях.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8°С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Тиотепа неустойчива в кислой среде. Лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

По 100 мг порошка во флаконе; по 1 флакона в картонной коробке.

По рецепту

ЭйчДаблЮАй фарма сервисез ГмбХ

Штрассбургер Штрассе 77, Урлоффен, Аппенвайер, Баден-Вюртемберг, 77767, Германия