Тіотепа для инъекций 100 мг, ін’єкції

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТИОТЕПА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ (THIOTEPA FOR INJECTION)

действующее вещество: тиотепа ; 1 флакон содержит тиотепы 100 мг.

Ліофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: до восстановления: белый ликофилизированный порошок. После восстановления: прозрачный или мутный раствор, свободный от видимых механических включений. Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Алкилирующие агенты. Этиленимины. Тиотепа. Код АТХ L01A C01. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Механизм действия. Тиотепа является полифункциональным цитотоксическим средством, химически и фармакологически родственным азотистому ипериту. Считается, что радиомиметическое действие тиотепы происходит через высвобождение этиленимина радикалов, которые, как и в случае лучевой терапии, нарушают связи ДНК, например, путём алкилирования гуанина на N-7, разрывая связь между пуриновым основанием и сахаром и высвобождая алкилированный гуанин. Клиническая безопасность и эффективность. Лечение обеспечивает цитoредукцию и реверсию заболевания. Тиотепа обладает дозолимитирующей токсичностью. При аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) терапия должна быть достаточно иммуносупрессивной и миелоаблативной, чтобы преодолеть отторжение трансплантата. Благодаря своим высоким миелоаблативным характеристикам тиотепа усиливает иммуносупрессию и миелоаблацию реципиента, таким образом усиливая приживление; это компенсирует потерю эффектов болезни «трансплантат против хозяина», связанных с эффектами «трансплантат против лейкемии». Как алкилирующий агент, тиотепа обеспечивает наиболее глубокое подавление роста опухолевых клеток in vitro при наименьшем увеличении концентрации лекарственного средства. Ввиду отсутствия экстрамедуллярной токсичности, несмотря на повышение дозы выше пределов миелотоксических доз, тиотепа применялась на протяжении десятилетий в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами для аутологичной и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Фармакокинетика. Абсорбция. Тиотепа плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта: кислотная нестабильность препятствует пероральному применению тиотепы. Распределение. Тиотепа является высоколипофильным соединением. После внутривенного введения плазменные концентрации активного вещества соответствуют двухкомпонентной модели с фазой быстрого распределения. Объём распределения тиотепы значителен и составляет от 40,8 до 75 л/м 2, что указывает на распределение в общий объём воды в организме. Очевидный объём распределения тиотепы не зависит от введённой дозы. Фракция, не связанная с белками плазмы крови, составляет 70–90 %; сообщалось о незначительном связывании тиотепы с гамма-глобулином и минимальном связывании с альбумином (10–30 %). После внутривенного введения экспозиция лекарственного средства в спинномозговой жидкости почти эквивалентна экспозиции в плазме крови; среднее соотношение AUC в спинномозговой жидкости к плазме крови для тиотепы составляет 0,93. Концентрация триэтиленфосфорамида (ТЕФА), первого зарегистрированного активного метаболита тиотепы, в спинномозговой жидкости и плазме крови превышает концентрацию исходного соединения. Биотрансформация. Тиотепа подвергается быстрому и интенсивному метаболизму в печени, метаболиты можно обнаружить в моче в течение одного часа после инфузии. Метаболиты являются активными алкилирующими агентами, но роль, которую они играют в противоопухолевой активности тиотепы, пока не выяснена. Тиотепа подвергается окислительному десульфурированию через семейства изофермента цитохрома P 450 CYP2B и CYP3A до основного и активного метаболита ТЕФА. Общее выведенное количество тиотепы и её идентифицированных метаболитов составляет 54–100 % от общей алкилирующей активности, что указывает на наличие других алкилирующих метаболитов. При превращении конъюгатов гамма-глутамил-L-цистеинилглицина в конъюгаты N-ацетилцистеина образуются конъюгаты гамма-глутамил-L-цистеинилглицина, цистеинилглицина и цистеина. Эти метаболиты не обнаруживаются в моче и, если образуются, вероятно, выводятся с желчью или в виде промежуточных метаболитов быстро превращаются в тиотепа-меркаптурат. Выведение. Общий клиренс тиотепы составлял от 11,4 до 23,2 л/ч/м 2. Период полувыведения варьировал от 1,5 до 4,1 часов. Идентифицированные метаболиты ТЕФА, монохлоротепа и тиотепа-меркаптурат выводятся с мочой. Выведение тиотепы и ТЕФА с мочой почти завершается через 6 и 8 часов соответственно. Средний уровень выведения тиотепы и её метаболитов с мочой составляет 0,5 % для неизменённого лекарственного средства и монохлортепы и 11 % для ТЕФА и тиотепа-меркаптурата. Линейность / нелинейность. Нет чётких доказательств механизмов насыщения метаболического клиренса при высоких дозах тиотепы. Особые популяции. Дети. Фармакокинетика высоких доз тиотепы у детей в возрасте от 2 до 12 лет не отличается от фармакокинетики у детей, получающих 75 мг/м 2, или у взрослых, получающих аналогичные дозы. Печеночная недостаточность. Влияние печеночной недостаточности на экспозицию тиотепы неизвестно. Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на экспозицию тиотепы неизвестно. Клинические характеристики. Показания. В составе комплексной терапии, в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами: - как подготовительная терапия при гематологических заболеваниях у взрослых и детей перед аллогенной и аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с или без общего облучения всего организма; - для лечения солидных опухолей у взрослых и детей в комплексе с высокими дозами химиотерапевтических препаратов, поддерживаемых ТГСК. Противопоказания. Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Период беременности и грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Одновременное применение с вакциной против жёлтой лихорадки и с живыми вирусными и бактериальными вакцинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Специфические взаимодействия с тиотепой. Пациентам, получающим иммуносупрессивные химиотерапевтические средства, нельзя вводить живые вакцины, а между прекращением терапии и вакцинацией должно пройти не менее 3 месяцев. Тиотепа метаболизируется с помощью CYP2B6 и CYP3A4. Одновременное применение с ингибиторами CYP2B6 (например, с клопидогрелем и тиклопидином) или с CYP3A4 (например, с азоловыми противогрибковыми препаратами, макролидами, такими как эритромицин, кларитромицин, телитромицин, и ингибиторами протеазы) может повысить концентрацию тиотепы в плазме крови и потенциально снизить концентрацию активного метаболита ТЕФА. Одновременное применение индукторов цитохрома Р 450 (таких как рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал) может повысить метаболизм тиотепы, что приводит к повышению концентрации активного метаболита в плазме крови. Поэтому при одновременном применении тиотепы и этих лекарственных средств следует тщательно наблюдать за пациентами. Тиотепа является слабым ингибитором CYP2B6 и, таким образом, может потенциально повысить концентрацию в плазме крови веществ, метаболизирующихся с помощью CYP2B6, таких как ифосфамид, тамоксифен, бупропион, эфавиренз и циклофосфамид. CYP2B6 катализирует метаболическое превращение циклофосфамида в его активную форму 4-гидроксициклофосфамид (4-OHCP), поэтому одновременное применение тиотепы может привести к снижению концентрации активного 4-OHCP. Поэтому в случае одновременного применения тиотепы и этих лекарственных средств следует проводить клинический мониторинг. Противопоказания для одновременного применения. Вакцина против жёлтой лихорадки: риск летальной генерализованной болезни, вызванной вакциной. В целом живые вакцины нельзя вводить пациентам, получающим иммуносупрессивное химиотерапевтическое средство, и между прекращением терапии и вакцинацией должно пройти не менее 3 месяцев. Одновременное применение не рекомендуется. Живые ослабленные вакцины (кроме жёлтой лихорадки): риск системного заболевания, возможно летального. Этот риск повышен у пациентов, у которых иммунитет уже подавлен из-за основного заболевания. Вместо этого, если возможно, следует использовать инактивированную вирусную вакцину (полиомиелит). Фенитоин. Риск обострения судорог вследствие снижения пищеварительного всасывания фенитоина цитотоксическим средством или риск усиления токсичности и потери эффективности цитотоксического средства из-за усиления метаболизма фенитоина в печени. Следует учитывать одновременное применение. Циклоспорин, такролимус. Чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации. Алкилирующие химиотерапевтические средства, включая тиотепу, ингибируют псевдохолинэстеразу плазмы на 35–70 %. Действие сукцинилхолина может быть продлено на 5–15 минут. Тиотепу нельзя назначать одновременно с циклофосфамидом, если оба препарата присутствуют в одном лечебном комплексе. Тиотепу необходимо вводить после завершения любой инфузии циклофосфамида. Одновременное применение тиотепы и других миелосупрессивных или миелотоксических средств (например, циклофосфамида, мелфалана, бусульфана, флударабина, треосульфана) может усилить риск гематологических побочных реакций ввиду совпадения профилей токсичности этих лекарственных средств. Взаимодействие, общее для всех цитотоксических лекарственных средств. В связи с повышенным риском тромбоза при злокачественных опухолях часто используется антикоагулянтная терапия. Высокая внутрииндивидуальная вариабельность состояния свертывания крови при злокачественных опухолях и потенциальное взаимодействие между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией требуют увеличения частоты мониторинга международного нормализованного отношения (МНО). Особенности применения. Результатом лечения тиотепой в рекомендованных дозах является глубокая миелосупрессия, возникающая у всех пациентов. Может развиться тяжёлая гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия или любая их комбинация. Во время лечения и до достижения выздоровления необходимо проводить контроль общего анализа крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и тромбоцитов. Поддержку тромбоцитов и эритроцитов, а также использование факторов роста, таких как фактор стимуляции колоний гранулоцитов, следует применять по медицинским показаниям. Во время лечения тиотепой и после трансплантации в течение не менее 30 дней рекомендуется ежедневный контроль количества лейкоцитов и тромбоцитов. Профилактическое или эмпирическое применение противоинфекционных средств (антибактериальных, противогрибковых, противовирусных) следует рассмотреть для профилактики и лечения инфекций в период нейтропении. Применение тиотепы не исследовалось у пациентов с печеночной недостаточностью. Поскольку тиотепа метаболизируется главным образом в печени, следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства пациентам с имеющимися нарушениями функции печени, особенно пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью. При лечении таких пациентов рекомендуется регулярный контроль сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина после трансплантации для раннего выявления гепатотоксичности. Пациенты, получавшие предшествующую лучевую терапию, более или равное трём циклам химиотерапии, или предшествующую трансплантацию стволовых клеток, могут иметь повышенный риск развития веноокклюзионной болезни печени (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам с заболеваниями сердца в анамнезе применять тиотепу следует с осторожностью, рекомендуется регулярно контролировать функцию сердца на протяжении всего периода лечения. Лекарственное средство рекомендуется с осторожностью применять пациентам с заболеваниями почек в анамнезе и проводить периодический контроль функции почек во время терапии тиотепой. Тиотепа может вызвать лёгочную токсичность, которая может стать дополнительной проблемой наряду с эффектами других цитотоксических средств (бусульфан, флударабин и циклофосфамид). Предшествующее облучение головного мозга или краниоспинальное облучение может вызвать серьёзные токсические реакции (например, энцефалопатию). Пациентам необходимо объяснить возможный повышенный риск возникновения вторичных злокачественных опухолей при применении тиотепы. Одновременное применение с живыми ослабленными вакцинами (кроме вакцин против жёлтой лихорадки), фенитоином и фосфенитоином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лекарственное средство нельзя назначать одновременно с циклофосфамидом, если оба препарата присутствуют в одном лечебном комплексе. Тиотепу необходимо вводить после завершения любой инфузии циклофосфамида (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При одновременном применении тиотепы и ингибиторов CYP2B6 или CYP3A4 следует тщательно наблюдать за пациентами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Как большинство алкилирующих агентов, тиотепа может ухудшить мужскую или женскую фертильность. Пациенты-мужчины должны осуществить криоконсервацию спермы до начала терапии и не должны зачинать ребёнка во время лечения и в течение года после прекращения лечения. Применение в период беременности или грудного вскармливания. Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения, а перед началом терапии необходимо провести тест на беременность. Пациенты-мужчины не должны зачинать ребёнка во время лечения и в течение года после прекращения лечения. Беременность. Данных о применении тиотепы во время беременности нет. В доклинических исследованиях было показано, что тиотепа, как и большинство алкилирующих агентов, вызывает эмбриональную летальность и тератогенность. Данное лекарственное средство противопоказано во время беременности. Период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли тиотепа в грудное молоко. Ввиду её фармакологических свойств и потенциальной токсичности для новорождённых грудное вскармливание противопоказано во время лечения тиотепой. Фертильность. Как большинство алкилирующих агентов, тиотепа может негативно повлиять на мужскую и женскую фертильность. Пациенты-мужчины должны осуществить криоконсервацию спермы до начала терапии. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Тиотепа влияет на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Побочные реакции в виде головокружения, головной боли и помутнения зрения могут влиять на эти функции. Способ применения и дозы. Перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток приём лекарственного средства должен контролировать врач, имеющий соответствующий опыт. Дозирование. Лекарственное средство Тиотепа для инъекций назначается в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами пациентам с гематологическими заболеваниями или солидными опухолями перед ТГСК. Дозирование лекарственного средства для взрослых и педиатрических пациентов определяется в соответствии с типом ТГСК (аутологичная или аллогенная) и заболевания. Взрослые. АУТОЛОГИЧНАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК. Гематологические заболевания. Рекомендуемая доза при гематологических заболеваниях колеблется от 125 мг/м 2/сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 300 мг/м 2/сутки (8,10 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят от 2 до 4 дней последовательно до аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 900 мг/м 2 (24,32 мг/кг) на протяжении всего периода лечения. ЛИМФОМА. Рекомендуемая доза колеблется от 125 мг/м 2/сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 300 мг/м 2/сутки (8,10 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят от 2 до 4 дней подряд до аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 900 мг/м 2 (24,32 мг/кг) на протяжении всего периода лечения. ЛИМФОМА ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (ЦНС). Рекомендуемая доза составляет 185 мг/м 2/сутки (5 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят в течение 2 дней подряд перед проведением аутологичной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м 2 (10 мг/кг) на протяжении всего периода лечения. МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА. Рекомендуемая доза колеблется от 150 мг/м 2/сутки (4,05 мг/кг/сутки) до 250 мг/м 2/сутки (6,76 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят в течение 3 дней подряд перед аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 750 мг/м 2 (20,27 мг/кг) на протяжении всего периода лечения. Солидные опухоли. Рекомендуемая доза при солидных опухолях колеблется от 120 мг/м 2/сутки (3,24 мг/кг/сутки) до 250 мг/м 2/сутки (6,76 мг/кг/сутки), разделённая на одну или две ежедневные инфузии, которые вводят от 2 до 5 дней подряд до проведения аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 800 мг/м 2 (21,62 мг/кг) на протяжении всего периода лечения. РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. Рекомендуемая доза колеблется от 120 мг/м 2/сутки (3,24 мг/кг/сутки) до 250 мг/м 2/сутки (6,76 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят от 3 до 5 дней подряд до аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 800 мг/м 2 (21,62 мг/кг) на протяжении всего периода лечения. ОПУХОЛИ ЦНС. Рекомендуемая доза колеблется от 125 мг/м 2/сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 250 мг/м 2/сутки (6,76 мг/кг/сутки), разделённая на 1 или 2 ежедневные инфузии, которые вводят от 3 до 4 дней подряд перед проведением аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 750 мг/м 2 (20,27 мг/кг) на протяжении всего периода лечения. РАК ЯИЧНИКОВ. Рекомендуемая доза составляет 250 мг/м 2/сутки (6,76 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят за 2 дней подряд до аутологичной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 500 мг/м 2 (13,51 мг/кг) на протяжении всего периода лечения. ОПУХОЛИ ГЕРМИНАЛЬНЫХ КЛЕТОК. Рекомендуемая доза колеблется от 150 мг/м 2/сутки (4,05 мг/кг/сутки) до 250 мг/м 2/сутки (6,76 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят в течение 3 дней подряд перед аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 750 мг/м 2 (20,27 мг/кг) на протяжении всего периода лечения. АЛЛОГЕННАЯ ТГСК. Гематологические заболевания. Рекомендуемая доза при гематологических заболеваниях составляет от 185 мг/м 2/сутки (5 мг/кг/сутки) до 481 мг/м 2/сутки (13 мг/кг/сутки), разделённая на 1 или 2 ежедневные инфузии, которые вводят от 1 до 3 дней подряд до аллогенной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 555 мг/м 2 (15 мг/кг) на протяжении всего периода лечения. ЛИМФОМА. Рекомендуемая доза при лимфоме составляет 370 мг/м 2/сутки (10 мг/кг/сутки), разделённая на 2 суточные инфузии перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м 2 (10 мг/кг) на протяжении всего периода лечения. МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА. Рекомендуемая доза составляет 185 мг/м 2/сутки (5 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 185 мг/м 2 (5 мг/кг) на протяжении всего периода лечения. ЛЕЙКОЗ. Рекомендуемая доза колеблется от 185 мг/м 2/сутки (5 мг/кг/сутки) до 481 мг/м 2/сутки (13 мг/кг/сутки), разделённая на одну или две ежедневные инфузии, которые вводят от 1 до 2 дней подряд перед аллогенной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 555 мг/м 2 (15 мг/кг) на протяжении всего периода лечения. ТАЛАССЕМИЯ. Рекомендуемая доза составляет 370 мг/м 2/сутки (10 мг/кг/сутки), разделённая на 2 ежедневные инфузии, которые вводят перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м 2 (10 мг/кг) на протяжении всего периода лечения. Педиатрические пациенты. АУТОЛОГИЧНАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК. Солидные опухоли. Рекомендуемая доза при солидных опухолях колеблется от 150 мг/м 2/сутки (6 мг/кг/сутки) до 350 мг/м 2/сутки (14 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят от 2 до 3 последовательных дней до проведения аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 1050 мг/м 2 (42 мг/кг) на протяжении всего периода лечения. ОПУХОЛИ ЦНС. Рекомендуемая доза колеблется от 250 мг/м 2/сутки (10 мг/кг/сутки) до 350 мг/м 2/сутки (14 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят в течение 3 дней подряд перед проведением аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 1050 мг/м 2 (42 мг/кг) на протяжении всего периода лечения. АЛЛОГЕННАЯ ТГСК. Гематологические заболевания. Рекомендуемая доза при гематологических заболеваниях составляет от 125 мг/м 2/сутки (5 мг/кг/сутки) до 250 мг/м 2/сутки (10 мг/кг/сутки), разделённая на 1 или 2 ежедневные инфузии, которые вводят от 1 до 3 дней подряд до аллогенной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 375 мг/м 2 (15 мг/кг) на протяжении всего периода лечения. ЛЕЙКОЗ. Рекомендуемая доза составляет 250 мг/м 2/сутки (10 мг/кг/сутки), разделённая на 2 суточные инфузии, которые вводят перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м 2 (10 мг/кг) на протяжении всего периода лечения. ТАЛАССЕМИЯ. Рекомендуемая доза колеблется от 200 мг/м 2/сутки (8 мг/кг/сутки) до 250 мг/м 2/сутки (10 мг/кг/сутки), разделённая на 2 ежедневные инфузии, которые вводят перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м 2 (10 мг/кг) на протяжении всего периода лечения. РЕФРАКТЕРНАЯ ЦИТОПЕНИЯ. Рекомендуемая доза составляет 125 мг/м 2/сутки (5 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят в течение 3 дней подряд перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 375 мг/м 2 (15 мг/кг) на протяжении всего периода лечения. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ. Рекомендуемая доза составляет 125 мг/м 2/сутки (5 мг/кг/сутки) в виде однократной суточной инфузии, которую вводят в течение 2 дней подряд перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м 2 (10 мг/кг) на протяжении всего периода лечения. СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ. Рекомендуемая доза составляет 250 мг/м 2/сутки (10 мг/кг/сутки), разделённая на 2 суточные инфузии, которые вводят перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м 2 (10 мг/кг) на протяжении всего периода лечения. Особые популяции. Нарушение функции почек. Исследования у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Поскольку тиотепа и её метаболиты плохо выводятся с мочой, коррекция дозы не требуется пациентам с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении лекарственного средства (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Нарушение функции печени. Исследования у пациентов с печёночной недостаточностью не проводились. Поскольку тиотепа метаболизируется главным образом в печени, следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства пациентам с имеющимися нарушениями функции печени, особенно пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью. Не рекомендуется изменять дозу при временных изменениях показателей печени (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста. Применение тиотепы пациентам пожилого возраста специально не исследовалось. Однако в клинических исследованиях доля пациентов в возрасте от 65 лет получала ту же кумулятивную дозу, что и другие пациенты. Коррекция дозы не считалась необходимой. Способ применения. Лекарственное средство Тиотепа для инъекций должен вводить квалифицированный медицинский персонал в виде 2–4-часовой внутривенной инфузии через центральный венозный катетер. Каждый флакон с 100 мг тиотепы необходимо развести в 10 мл стерильной воды для инъекций. Общий объём восстановленных флаконов для введения следует дополнительно развести в 500 мл натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %), раствор для инъекций, перед введением (1000 мл, если доза выше 500 мг). У педиатрических пациентов, если доза ниже 250 мг, соответствующий объём натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %), раствор для инъекций, можно использовать для получения конечной концентрации тиотепы. Инструкции по разведению и дальнейшему разведению перед применением см. ниже. Меры предосторожности, которые необходимо соблюдать перед работой или введением лекарственного средства. Могут возникнуть местные реакции, связанные со случайным попаданием лекарственного средства Тиотепа для инъекций на кожу. Поэтому при приготовлении раствора для инфузий рекомендуется использовать перчатки. Если раствор лекарственного средства Тиотепа для инъекций случайно попал на кожу, кожу необходимо немедленно тщательно промыть водой с мылом. Если раствор случайно попал на слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть водой (см. ниже). Приготовление раствора лекарственного средства Тиотепа для инъекций. Необходимо соблюдать процедуры надлежащего обращения и утилизации в отношении противоопухолевых лекарственных средств. Все процедуры приготовления требуют строгого соблюдения асептических методов, предпочтительно с использованием защитного кожуха с вертикальным ламинарным потоком воздуха. Как и с другими цитотоксическими соединениями, следует соблюдать осторожность при работе и приготовлении растворов лекарственного средства Тиотепа для инъекций, чтобы избежать случайного контакта с кожей или слизистыми оболочками. Могут возникнуть местные реакции, связанные со случайным попаданием раствора лекарственного средства. При приготовлении раствора для инфузий рекомендуется использовать перчатки. Если раствор случайно попал на кожу, кожу необходимо немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Если раствор лекарственного средства случайно попал на слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть водой. Восстановление лекарственного средства Тиотепа для инъекций. Лекарственное средство Тиотепа для инъекций необходимо развести 10 мл стерильной воды для инъекций. С помощью шприца с иглой в асептических условиях необходимо набрать 10 мл стерильной воды для инъекций. Ввести содержимое шприца во флакон через резиновую пробку. Извлечь шприц и иглу и перемешать вручную путём повторных переворотов. Необходимо использовать только бесцветные растворы без каких-либо частиц. Восстановленные растворы иногда могут проявлять опалесценцию, такие растворы всё ещё можно вводить. Дальнейшее разведение в инфузионном пакете / флаконе. Приготовленный раствор гипотоничен, его необходимо дополнительно разбавить перед введением 500 мл хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) раствора для инъекций (1000 мл, если доза превышает 500 мг) или соответствующим объёмом натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %), чтобы получить конечную концентрацию лекарственного средства от 0,5 до 1 мг/мл. Применение. Перед введением раствор Тиотепы для инъекций необходимо визуально проверить на наличие твёрдых частиц. Растворы, содержащие осадок, следует утилизировать. Перед и после каждой инфузии катетерную магистраль следует промыть приблизительно 5 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций. Инфузионный раствор необходимо вводить пациентам с помощью инфузионного набора, оснащённого встроенным фильтром 0,2 мкм. Фильтрование не влияет на эффективность раствора. Утилизация. Лекарственное средство Тиотепа для инъекций предназначено только для одноразового применения. Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями. Дети. Лекарственное средство применяется для лечения детей (см. раздел «Способ применения и дозы»). Передозировка. Опыта передозировки тиотепой нет. Наиболее важными побочными реакциями, которые ожидаются при передозировке, являются миелоаблация и панцитопения. Антидота для лекарственного средства нет. Рекомендуется контролировать гематологическую картину крови пациентов и принимать соответствующие поддерживающие меры. Побочные реакции. Резюме профиля безопасности. Серьёзные токсические эффекты, связанные с гематологической, печёночной и дыхательной системами, рассматривались как ожидаемые последствия лечения и процесса трансплантации. К ним относятся инфекции и болезнь «трансплантат против хозяина», которые, хотя и не связаны непосредственно, были основными причинами заболеваемости и летальности, особенно при аллогенной ТГСК. Наиболее частые побочные реакции, о которых сообщалось: инфекции, цитопения, острая болезнь «трансплантат против хозяина» и хроническая болезнь «трансплантат против хозяина», желудочно-кишечные расстройства, геморрагический цистит и воспаление слизистой оболочки. Лейкоэнцефалопатия. Наблюдались случаи лейкоэнцефалопатии после применения тиотепы у взрослых и педиатрических пациентов, ранее получавших многократную химиотерапию, включая метотрексат, и лучевую терапию. Некоторые случаи имели летальный исход. Перечень побочных реакций представлен ниже. Взрослые. Побочные реакции, которые, по меньшей мере, возможно связаны с лечением тиотепой, о которых сообщалось у взрослых пациентов как об отдельных случаях, приведены ниже по классам систем органов и частоте. В каждой группе частота побочных реакций представлена в порядке уменьшения серьёзности. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Системно-органный класс: Очень часто / Часто / Нечасто / Частота неизвестна. Инфекции и инвазии: повышенная восприимчивость к инфекции, сепсис / синдром токсического шока. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): вторичная злокачественная опухоль, связанная с лечением. Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия, панцитопения, гранулоцитопения. Со стороны иммунной системы: острая болезнь «трансплантат против хозяина», хроническая болезнь «трансплантат против хозяина», гиперчувствительность. Со стороны эндокринной системы: гипопитуитаризм. Со стороны обмена веществ и метаболизма: анорексия, снижение аппетита, гипергликемия. Со стороны психики: спутанность сознания, изменения психического состояния, тревога, делирий, нервозность, галлюцинации, возбуждение. Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, размытость зрения, энцефалопатия, судороги, парестезии, внутричерепная аневризма, экстрапирамидные расстройства, когнитивные расстройства, кровоизлияние в мозг, лейкоэнцефалопатия. Со стороны органов зрения: конъюнктивит, катаракта. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нарушение слуха, ототоксичность, шум в ушах. Со стороны сердца: аритмия, тахикардия, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, миокардит. Со стороны сосудистой системы: лимфедема, артериальная гипертензия, кровоизлияния, эмболия. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: синдром идиопатической пневмонии, носовое кровотечение, отёк лёгких, кашель, пневмонит, гипоксия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, стоматит, эзофагит, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе, энтерит, колит, запор, перфорация желудочно-кишечного тракта, илеус, язвы желудочно-кишечного тракта. Со стороны печени и желчевыводящих путей: веноокклюзионная болезнь печени, гепатомегалия, желтуха. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: высыпания, зуд, алопеция, эритема, нарушение пигментации, эритродермический псориаз, тяжёлые токсические кожные реакции, включая случаи синдрома Стивенса–Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: боль в спине, миалгия, артралгия. Со стороны почек и мочевыделительной системы: геморрагический цистит, дизурия, олигурия, почечная недостаточность, цистит, гематурия. Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желёз: азооспермия, аменорея, вагинальное кровотечение, симптомы менопаузы, женское бесплодие, мужское бесплодие. Общие расстройства и реакции в месте введения: пирексия, астения, озноб, генерализованный отёк, воспаление в месте инъекции, боль в месте инъекции, воспаление слизистой, полиорганная недостаточность, боль. Лабораторные показатели: увеличение массы тела, повышение билирубина крови, повышение трансаминаз, повышение амилазы крови, повышение креатинина крови, повышение мочевины крови, повышение гамма-глутамилтрансферазы, повышение щелочной фосфатазы крови, повышение аспартатаминотрансферазы. Педиатрические пациенты. Побочные реакции, которые, по меньшей мере, возможно связаны с применением тиотепы, о которых сообщалось у педиатрических пациентов как об отдельном случае, приведены ниже по классам систем органов и частоте. В каждой группе частота побочных реакций представлена в порядке уменьшения серьёзности. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Системно-органный класс: Очень часто / Часто / Частота неизвестна. Инфекции и инвазии: повышенная восприимчивость к инфекции, сепсис / тромбоцитопеническая пурпура. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): вторичная злокачественная опухоль, связанная с лечением. Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия, панцитопения, гранулоцитопения. Со стороны иммунной системы: острая болезнь «трансплантат против хозяина», хроническая болезнь «трансплантат против хозяина». Со стороны эндокринной системы: гипопитуитаризм, гипогонадизм, гипотиреоз. Со стороны обмена веществ и метаболизма: анорексия, гипергликемия. Со стороны психики: изменения психического состояния, психические расстройства. Со стороны нервной системы: головная боль, энцефалопатия, судороги, кровоизлияние в мозг, нарушение памяти, парезы, атаксия,

2 лет. После восстановления химическая и физическая стабильность при использовании после растворения была продемонстрирована в течение 8 часов. Хранить при температуре 2–8 °C. После разведения химическая и физическая стабильность при использовании после разведения была продемонстрирована в течение 24 часов при хранении при температуре 2–8 °C и в течение 4 часов при хранении при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно после разведения. Если препарат не используется немедленно, ответственность за условия и время хранения перед использованием возлагается на врача, как правило, они не должны превышать вышеуказанные условия после разведения в контролируемых асептических условиях.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

МСН Лабораторис Прайвит Лимитед. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: Формулейшнз Дивижн, Юнит-II, Сервей № 1277 и с 1319 по 1324, Нандигама (Виллидж), Нандигама (Мандал), Рангареддди Дистрикт, Телангана, 509228, Индия.