Тімоксі 400 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Тимокси (Tymoxy ®)

действующее вещество: моксифлоксацин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит моксифлоксацина 400 мг (в виде моксифлоксацина гидрохлорида); вспомогательные вещества: ядро таблетки: целлюлоза микрокристаллическая, частично прежелатинизированный крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, натрия лаурилсульфат, натрия стеарилфумарат; оболочка: Opadry II orange [спирт поливиниловый; титана диоксид (Е 171); полиэтиленгликоль; тальк; краситель желтый солнечный закат (Е 110)].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-оранжевого цвета с риской с одной стороны. Риска не предназначена для деления пополам.

Противомикробные средства для системного применения. Антибактериальные средства группы хинолонов. Код АТХ J01M A14.

Механизм действия Моксифлоксацин – 8-метоксифторхинолоновый препарат с широким спектром бактерицидного действия. In vitro моксифлоксацин эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Установлено, что моксифлоксацин эффективен в отношении бактерий, устойчивых к β-лактамным и макролидным препаратам. Бактерицидное действие моксифлоксацина обусловлено ингибированием обоих типов топоизомеразы II (ДНК-гиразы и топоизомеразы IV), необходимых для репликации, транскрипции и репарации бактериальной ДНК. Считается, что С8-метокси остаток способствует улучшению активности и ослабляет селекцию резистентных мутантов грамположительных бактерий по сравнению с С8-Н остатком. Наличие большого дициклоаминового остатка в положении C-7 предотвращает активный отток, связанный с генами norA или pmrA, которые выявлены у некоторых грамположительных бактерий. Моксифлоксацин обладает концентрационно-зависимой бактерицидной активностью. Минимальные бактерицидные концентрации (МБК), как правило, соответствуют минимальным ингибирующим концентрациям (МИК). Влияние на кишечную флору человека Отмечались следующие изменения кишечной флоры добровольцев после перорального применения моксифлоксацина: E.coli, Bacillus spp., Enterococcus и Klebsiella spp., а также анаэробов Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium и Peptostreptococcus. Наблюдалось повышение количества Bacteroides fragilis. Количество вышеуказанных микроорганизмов возвращалось в пределы нормы в течение двух недель. Резистентность Механизмы резистентности, за счет которых инактивируются пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, макролиды и тетрациклины, не влияют на антибактериальную эффективность моксифлоксацина. Другие механизмы резистентности, такие как барьеры проникновения (распространенные у Pseudomonas aeruginosa) и механизмы оттока, могут влиять на чувствительность к моксифлоксацину. Формирование резистентности к моксифлоксацину in vitro наблюдали как постепенный процесс, заключающийся в точечных мутациях обоих типов топоизомеразы II, ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Моксифлоксацин является слабым субстратом для механизмов активного оттока у грамположительных микроорганизмов. Наблюдается перекрестная резистентность с другими фторхинолонами. Однако, поскольку моксифлоксацин ингибирует обе топоизомеразы II и IV с похожей активностью, некоторые грамположительные бактерии могут быть резистентными к другим хинолонам, но чувствительными к моксифлоксацину. Контрольные точки Клинические МИК и контрольные точки дисковой диффузии для моксифлоксацина (01.01.2012) по данным EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности) Таблица 1 Микроорганизм Чувствительный Резистентный Staphylococcus spp. ≤ 0,5 мг/л ³ 24 мм > 1 мг/л < 21 мм S. pneumoniae ≤ 0,5 мг/л ³ 22 мм > 0,5 мг/л < 22 мм Streptococcus, группы A, B, C, G ≤ 0,5 мг/л ³ 18 мм > 1 мг/л < 15 мм H. influenzae ≤ 0,5 мг/л ³ 25 мм > 0,5 мг/л < 25 мм M. catarrhalis ≤ 0,5 мг/л ³ 23 мм > 0,5 мг/л < 23 мм Enterobacteriaceae ≤ 0,5 мг/л ³ 20 мм > 1 мг/л < 17 мм Контрольные точки, не связанные с видом* ≤ 0,5 мг/л > 1 мг/л * Контрольные точки, не связанные с видом, были определены главным образом на основании данных фармакокинетики/фармакодинамики и не зависят от распространения МИК специфических видов. Эти данные используют только в отношении видов, для которых не установлены контрольные точки по отдельным видам, и не используют в отношении видов, для которых интерпретационные критерии подлежат определению. Микробиологическая чувствительность Частота приобретенной резистентности может изменяться в зависимости от географического расположения региона и во времени, определенного для отдельных видов микроорганизмов. Желательно иметь доступ к локальной информации о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обращаться за консультацией к эксперту по вопросам антибиотикорезистентности, когда местное распространение резистентности оказывается настолько сильным, что влияние данного лекарственного средства по меньшей мере на некоторые виды инфекционных возбудителей остается под сомнением. Чувствительные виды Аэробные грамположительные микроорганизмы Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus* (чувствительный к метициллину) Streptococcus agalactiae (группа B) Streptococcus milleri group* (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius) Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* (группа A) Streptococcus viridans группа (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus) Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Acinetobacter baumanii Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Legionella pneumophila Moraxella (Branhamella) catarrhalis* Анаэробные микроорганизмы Fusobacterium spp. Prevotella spp. Другие микроорганизмы Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Coxiella burnetii Mycoplasma genitalium Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Виды с возможной приобретенной резистентностью Аэробные грамположительные микроорганизмы Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus (метициллинрезистентный) + Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Enterobacter cloacae* Escherichia coli* # Klebsiella pneumoniae* # Klebsiella oxytoca Neisseria gonorrhoeae* + Proteus mirabilis* Анаэробные микроорганизмы Bacteroides fragilis* Peptostreptococcus spp.* Резистентные виды Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Pseudomonas aeruginosa* Продемонстрировано удовлетворительное действие в отношении чувствительных штаммов в ходе клинических исследований в рамках утвержденных клинических показаний. # Штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра действия (ESBL), как правило, резистентны к фторхинолонам. + Показатель резистентности > 50% в одной или более странах. Данные по безопасности Влияние на кроветворную систему (незначительное снижение количества эритроцитов и тромбоцитов) наблюдалось у крыс и обезьян. Как и при применении других хинолонов, гепатотоксичность (повышение уровня ферментов печени и вакуольная деградация) отмечалась у крыс, обезьян и собак. У обезьян фиксировались случаи нейротоксичности (поражение ЦНС – судороги). Указанные эффекты наблюдались только после приема высоких доз моксифлоксацина или после длительного применения препарата. Моксифлоксацин, как и другие хинолоны, показал генотоксичность в тестах in vitro с бактериями или клетками млекопитающих. Поскольку указанный эффект объясняется взаимодействием с бактериальной гиразой и при более высокой концентрации – взаимодействием с топоизомеразой II в клетках млекопитающих, можно предположить наличие пороговой концентрации для генотоксичности. В тестах in vivo не было выявлено признаков генотоксичности, несмотря на применение высоких доз моксифлоксацина. Таким образом, препарат показал достаточный потенциал безопасности при применении терапевтической дозы для человека. Моксифлоксацин не показал канцерогенного эффекта в исследовании, проведенном на крысах. Многие хинолоны являются фотореактивными и могут провоцировать реакции фototоксичности, проявлять фотомутагенный и фотоканцерогенный эффекты. При этом имеются данные об отсутствии фototоксичных и фотогенотоксичных свойств у моксифлоксацина при его тестировании в рамках комплексной программы в исследованиях in vitro и in vivo. В тех же условиях хинолоны демонстрировали указанные эффекты. В высоких концентрациях моксифлоксацин действует как ингибитор быстрого компонента кардиального медленного компонента выпрямляющего калиевого тока и, следовательно, может привести к удлинению интервала QT. Токсикологические исследования, проведенные на собаках, при которых препарат применяли перорально в дозах ≥ 90 мг/кг, что обеспечивало концентрацию ≥ 16 мг/л, выявили удлинение интервала QT без аритмий. Обратимую нелетальную желудочковую аритмию наблюдали только после внутривенного введения высокой кумулятивной дозы, которая более чем в 50 раз превышала дозу, предусмотренную для человека (> 300 мг/кг), что обеспечивало концентрацию в плазме крови ≥ 200 мг/л (что более чем в 40 раз превышало терапевтический уровень). Известно, что хинолоны вызывают поражение хрящей крупных диартродиальных суставов у молодых животных. Наименьшая пероральная доза моксифлоксацина, приводящая к артротоксическому эффекту у молодых собак, в четыре раза превышала максимальную рекомендуемую терапевтическую дозу 400 мг (предусмотренную для 50 кг массы тела), рассчитанную на основании соотношения доза/масса тела (мг/кг), с концентрацией в плазме крови в два или три раза выше концентрации, предусмотренной при применении максимальной терапевтической дозы. Тесты на токсичность, проведенные на крысах и обезьянах (повторное введение в течение периода до 6 месяцев), не выявили признаков риска для органов зрения. В исследованиях на собаках применение только высоких доз перорально (≥ 60 мг/кг) приводило к концентрации в плазме крови ≥ 20 мг/л, что вызывало изменения электроретинограммы и в отдельных случаях приводило к атрофии сетчатки. При изучении влияния моксифлоксацина на репродуктивную функцию животных доказано, что моксифлоксацин проникает через плаценту. Опыты, проведенные на крысах (при применении моксифлоксацина перорально и внутривенно) и обезьянах (при применении моксифлоксацина перорально), не выявили тератогенного действия моксифлоксацина и его влияния на фертильность. При внутривенном применении моксифлоксацина в дозе 20 мг/кг у кроликов отмечалась мальформация скелета. Выявлено увеличение количества выкидышей у обезьян и кроликов при применении моксифлоксацина в терапевтической дозе. У крыс отмечалось уменьшение массы плода, учащение случаев выкидышей, небольшое увеличение продолжительности периода беременности и увеличение спонтанной активности потомства при применении моксифлоксацина в дозировке, которая в 63 раз превышала рекомендуемую.

Всасывание и биодоступность. При пероральном приёме моксифлоксацин быстро и почти полностью всасывается. Абсолютная биодоступность достигает почти 91 %. В диапазоне доз от 50 до 800 мг при однократном приёме и в дозе 600 мг в сутки в течение 10 дней фармакокинетика является линейной. После приёма пероральной дозы 400 мг пиковая концентрация в крови достигается в течение 0,5 – 4 часов и составляет 3,1 мг/л. Максимальная и минимальная концентрации в плазме в равновесном состоянии (400 мг 1 раз в сутки) составляют 3,2 и 0,6 мг/л соответственно. В равновесном состоянии экспозиция в пределах интервала дозирования примерно на 30 % выше, чем после применения первой дозы. Распределение. Моксифлоксацин быстро распределяется во внесосудистом пространстве, после применения дозы 400 мг AUC составляет 35 мкг /л. Объём распределения в равновесном состоянии составляет 2 л/кг. Как установлено в экспериментах in vitro и ex vivo, связывание с белками крови составляет примерно 40-42 % и не зависит от концентрации препарата. Пиковая концентрация (среднее геометрическое) после перорального приёма однократной дозы моксифлоксацина 400 мг: Таблица 2 Ткань Концентрация Местный уровень – уровень в плазме крови Плазма 3,1 мг/л - Слюна 3,6 мг/л 0,75–1,3 Содержимое волдыря 1,6 1 мг/л 1,7 1 Слизистая оболочка бронхов 5,4 мг/кг 1,7–2,1 Альвеолярные макрофаги 56,7 мг/кг 18,6–70,0 Жидкость эпителиального слоя 20,7 мг/л 5–7 Гайморова пазуха 7,5 мг/кг 2,0 Этмоидальные пазухи 8,2 мг/кг 2,1 Назальные полипы 9,1 мг/кг 2,6 Интерстициальная жидкость 1,0 2 мг/л 0,8–1,4 2,3 Женские половые органы* 10,2 4 мг/кг 1,72 4 * Внутривенное применение однократной дозы 400 мг. 1 10 часов после введения. 2 Свободная концентрация. 3 От 3 часов до 36 часов после введения дозы. 4 В конце инфузии. Метаболизм. Моксифлоксацин подвергается биотрансформации II фазы и выводится из организма почками, а также с фекалиями/желчью как в неизменённом состоянии, так и в виде неактивных сульфосоединений (М1) и глюкуронидов (М2). М1 и М2 являются единственными метаболитами, релевантными для человека, оба они микробиологически неактивны. Во время исследований in vitro и клинических исследований фазы I не наблюдалось метаболического фармакокинетического взаимодействия с другими препаратами, участвующими в биотрансформации фазы I с участием ферментов системы цитохрома Р450. Признаков окислительного метаболизма нет. Выведение из организма. Период полувыведения препарата составляет примерно 12 часов. Средний общий клиренс после введения 400 мг составляет от 179 до 246 мл/мин. Почечный клиренс составляет примерно 24–53 мл/мин и свидетельствует о частичной канальцевой реабсорбции препарата в почках. После приёма дозы 400 мг выведение с мочой (около 19 % – лекарственное средство в неизменённом виде, около 2,5 % – М1 и около 14 % – М2) и с калом (около 25 % – лекарственное средство в неизменённом виде, около 36 % – М1 и отсутствие выведения в виде М2) в целом составило около 96 %. Сопутствующее применение ранитидина и пробенецида не изменяет почечный клиренс препарата. Фармакокинетика у различных групп пациентов. Пациенты пожилого возраста и пациенты с низкой массой тела. У здоровых добровольцев с низкой массой тела (в частности, у женщин) и у здоровых добровольцев пожилого возраста наблюдали более высокую концентрацию препарата в плазме крови. Почечная недостаточность. Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина ˃ 20 мл/мин/1,73 м 2). Поскольку функция почек снижается, концентрация метаболита М2 (глюкуронида) увеличивается до показателя 2,5 (у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин/1,73 м 2). Нарушение функции печени. На основании данных исследований фармакокинетики, проводившихся с участием пациентов с печёночной недостаточностью (классы А–С по классификации Чайлд–Пью), невозможно определить, есть ли различие по сравнению со здоровыми добровольцами. Нарушение функции печени было связано с большим воздействием М1 в плазме крови, тогда как воздействие исходного действующего вещества было сопоставимо с таковым у здоровых добровольцев. Достаточного опыта клинического применения моксифлоксацина для лечения пациентов с нарушением функции печени нет. Клинические характеристики.

Лечение следующих бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения», «Побочные реакции»), у пациентов в возрасте от 18 лет. Моксифлоксацин следует назначать только тогда, когда применение антибактериальных средств, которые обычно рекомендуют для первоначального лечения следующих инфекций, нецелесообразно или когда указанное лечение оказалось неэффективным. - Острый бактериальный синусит (диагностированный с высокой степенью вероятности). - Обострение хронической обструктивной болезни лёгких, включая бронхит (диагностированный с высокой степенью вероятности). - Внебольничная пневмония, за исключением внебольничной пневмонии с тяжёлым течением. - Воспалительные заболевания органов малого таза средней и умеренной степени тяжести (включая инфекционное поражение верхнего отдела половой системы у женщин, в том числе сальпингит и эндометрит), не ассоциированные с тубоовариальным абсцессом или абсцессами органов малого таза. Препарат Тимокси не рекомендуется применять в качестве монотерапии при воспалительных заболеваниях органов малого таза средней и умеренной степени тяжести, но его можно применять в комбинации с другими соответствующими антибактериальными средствами (например, цефалоспоринами) из-за растущей резистентности моксифлоксацина к Neisseria gonorrhoeae (за исключением моксифлоксацинрезистентных штаммов N. gonorrhoeae) (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения»). Препарат Тимокси можно применять для завершения курса лечения, в котором стартовая терапия парентеральной формой моксифлоксацина была эффективной и назначена по следующим показаниям: - внебольничная пневмония; - осложнённые инфекции кожи и подкожных структур. Препарат Тимокси не рекомендуется для стартового лечения любых инфекций кожи и подкожных структур или при тяжёлом течении внебольничной пневмонии. Следует обратить внимание на официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

- Известная гиперчувствительность к моксифлоксацину или к другим хинолонам или к любому из вспомогательных веществ препарата. - Детский возраст до 18 лет. - Период беременности или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). - Пациенты с заболеваниями сухожилий, связанными с лечением хинолонами, в анамнезе. В ходе доклинических исследований и клинических исследований после применения моксифлоксацина наблюдались изменения в электрофизиологии сердца в виде удлинения интервала QT. Поэтому из соображений безопасности препарат противопоказан пациентам с: - врождённым или диагностированным приобретённым удлинением интервала QT; - нарушениями электролитного баланса, в том числе при нескорригированной гипокалиемии; - клинически значимой брадикардией; - клинически значимой сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка; - симптоматическими аритмиями в анамнезе. Препарат не следует применять одновременно с другими препаратами, удлиняющими интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В связи с ограниченными клиническими данными применение препарата также противопоказано пациентам с нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) и пациентам с повышенным уровнем трансаминаз (в 5 раз выше верхней границы нормы).

Не исключается аддитивный эффект моксифлоксацина и других лекарственных средств, которые могут вызвать удлинение интервала QT. Указанное взаимодействие может привести к увеличению риска развития желудочковых аритмий, включая «пируэтную» желудочковую тахикардию (torsade de pointes). По этой причине применение моксифлоксацина в комбинации с любым из нижеуказанных лекарственных средств противопоказано (см. также раздел «Противопоказания»): - антиаритмические препараты класса IА (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); - антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); - антипсихотические препараты (например, фенотиазины, пимозид, сертиндол, галоперидол, сульпирид); - трициклические антидепрессанты; - некоторые противомикробные средства (саквинавир, спарфлоксацин, эритромицин для внутривенного введения, пентамидин, противомалярийные препараты, в том числе галофантрин); - некоторые антигистаминные средства (терфенадин, астемизол, мизоластин); - прочие (цизаприд, винкамин IV, бепридил, дифеманил). Моксифлоксацин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим препараты, которые могут снижать уровень калия (например, петлевые и тиазидные диуретики, клизмы и слабительные средства (в высоких дозах), кортикостероиды, амфотерицин В), или препараты, действие которых связано с клинически значимой брадикардией. Интервал между приемом препаратов, содержащих двухвалентные или трехвалентные катионы (таких как антациды, содержащие магний или алюминий, диданозин в таблетках, сукральфат и средства, содержащие железо или цинк), и моксифлоксацином должен составлять около 6 часов. При одновременном применении активированного угля и моксифлоксацина перорально в дозе 400 мг системная биодоступность препарата снижается более чем на 80 % вследствие подавления его абсорбции. В связи с этим одновременное применение этих двух препаратов не рекомендуется (за исключением случаев передозировки, см. также раздел «Передозировка»). После многократного применения моксифлоксацина у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение Cmax дигоксина примерно на 30 % в равновесном состоянии без влияния на AUC (площадь под кривой соотношения «концентрация – время») или на более низкие уровни. Таким образом, необходимости в предостерегающих мерах при сопутствующем приеме дигоксина нет. В ходе исследований с участием добровольцев, больных диабетом, одновременное применение моксифлоксацина перорально и глибенкламида приводило к снижению концентрации глибенкламида на пиковом уровне примерно на 21 %. Комбинация глибенкламида с моксифлоксацином теоретически может привести к незначительной кратковременной гипергликемии. Однако наблюдавшиеся изменения фармакокинетики не приводили к изменениям фармакодинамических параметров (уровень глюкозы в крови, уровень инсулина). Таким образом, клинически релевантного взаимодействия между моксифлоксацином и глибенкламидом не выявлено. Изменение значения международного нормализованного отношения (МНО) У пациентов, получавших пероральные антикоагулянты в сочетании с антибактериальными препаратами, в том числе с фторхинолонами, макролидами, тетрациклинами, котримоксазолом и некоторыми цефалоспоринами, отмечались многочисленные случаи повышения антикоагулянтной активности. Факторами риска являются инфекционные заболевания (и сопутствующий воспалительный процесс), возраст и общее состояние пациента. В связи с этими обстоятельствами трудно оценить, вызывает ли инфицирование или лечение отклонение показателя МНО. В качестве меры предосторожности возможен более частый мониторинг МНО. При необходимости следует провести надлежащую коррекцию дозы перорального антикоагулянта. Лекарственные средства, для которых была доказана отсутствие клинически значимого взаимодействия с моксифлоксацином: ранитидин, кальциевые добавки, теофиллин, пероральные контрацептивы, циклоспорин, итраконазол, морфин при парентеральном введении, пробенецид. Исследования in vitro ферментов цитохрома Р450 у человека подтвердили вышеуказанное. С учетом этих результатов метаболическое взаимодействие через ферменты цитохрома Р450 маловероятно. Абсорбция моксифлоксацина не зависит от приема пищи (включая молочные продукты), в связи с чем моксифлоксацин можно применять независимо от приема пищи.

Следует избегать применения моксифлоксацина пациентам, которые имели серьезные нежелательные реакции в прошлом при применении хинолона или продуктов, содержащих фторхинолон (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение этих пациентов моксифлоксацином следует начинать только при отсутствии альтернативных вариантов лечения и после тщательной оценки пользы/риска (см. раздел «Противопоказания»). Преимущества от лечения моксифлоксацином, особенно при нетяжелых инфекциях, необходимо оценивать с учетом информации, содержащейся в этом разделе. Пролонгированные, инвалидизирующие и потенциально необратимые серьезные побочные реакции У пациентов, получавших хинолоны и фторхинолоны независимо от возраста, были зарегистрированы очень редкие случаи длительных (в течение месяцев или лет) инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакций, влияющих на различные, иногда множественные системы организма (опорно-двигательную, нервную, психическую и органов чувств) и имеющие факторы риска. Моксифлоксацин следует немедленно прекратить при первых признаках или симптомах любой серьезной побочной реакции, пациентам следует посоветовать обратиться за консультацией к врачу. Удлинение интервала QTc и клинические условия, при которых возможно удлинение интервала QTc При применении моксифлоксацина у некоторых пациентов возможно увеличение интервала QT на электрокардиограмме. Анализ результатов ЭКГ, полученных в рамках программы клинических исследований, показал, что удлинение интервала QTc при применении моксифлоксацина составляло 6 мс ± 26 мс - 1,4 % по сравнению с исходным уровнем. Поскольку у женщин отмечается более длинный интервал QT по сравнению с мужчинами, они могут оказаться более чувствительными к препаратам, удлиняющим интервал QT. Пациенты пожилого возраста также могут быть более восприимчивыми к связанным с препаратом эффектам на интервал QT. Пациентам, принимающим моксифлоксацин, следует с осторожностью применять препараты, которые могут привести к снижению уровня калия (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью назначать моксифлоксацин пациентам с длительными проаритмогенными состояниями (особенно женщинам и пациентам пожилого возраста), такими как острая миокардиальная ишемия или удлинение интервала QT, поскольку это может приводить к повышению риска развития желудочковых аритмий, включая «пируэтную» желудочковую тахикардию (torsade de pointes), и остановки сердца (см. раздел «Противопоказания»). Степень удлинения интервала QT может повышаться с увеличением концентрации препарата. Поэтому не следует превышать рекомендуемую дозу. Если во время лечения препаратом возникают симптомы аритмии, следует прекратить лечение и сделать ЭКГ. Повышенная чувствительность/аллергические реакции Сообщалось о случаях развития гиперчувствительности и аллергических реакций после первого применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин. Анафилактические реакции могут принимать форму опасного для жизни шока даже после первого применения препарата. В случаях клинического проявления тяжелых реакций гиперчувствительности необходимо прекратить применение моксифлоксацина и начать соответствующую терапию (например, противошоковую). Тяжелые нарушения печени При применении моксифлоксацина сообщалось о случаях фульминантного гепатита, который может приводить к развитию печеночной недостаточности (включая летальные случаи) (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения симптомов фульминантного гепатита, таких как быстро развивающаяся астения, сопровождающаяся желтухой, темной мочой, склонностью к кровотечениям или печеночной энцефалопатией, пациентам рекомендуется проконсультироваться с врачом перед продолжением лечения. При появлении признаков нарушения функции печени необходимо провести исследование функции печени. Тяжелые кожные побочные реакции Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (SCARs), включая токсический эпидермальный некролиз (ТЭН, также известный как синдром Лайелла), синдром Стивенса – Джонсона (ССД), острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП) и индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении пациентам следует предупредить о признаках и симптомах выраженных кожных реакций и тщательно их контролировать. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этих реакциях, моксифлоксацин следует немедленно прекратить, а также следует рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента развилась такая серьезная реакция, как ССД, ТЭН, ОГЭП или DRESS, при применении моксифлоксацина лечение моксифлоксацином для этого пациента ни в коем случае не должно возобновляться. Пациенты, склонные к развитию судорог Известно, что хинолоны могут вызывать судороги. Следует с осторожностью назначать их пациентам, имеющим нарушения со стороны ЦНС или другие факторы риска, которые могут провоцировать возникновение судорог или снижать судорожный порог. При появлении судорог необходимо прекратить применение моксифлоксацина и принять соответствующие меры. Периферическая невропатия У пациентов, получавших хинолоны и фторхинолоны, включая моксифлоксацин, были зарегистрированы случаи сенсорной или сенсомоторной полинейропатии, приводящей к парестезии, гипестезии, дизестезии или слабости. Пациентам, применяющим моксифлоксацин, рекомендуется сообщать врачу о развитии у них таких симптомов нейропатии, как боль, жжение, покалывание, онемение или слабость, прежде чем продолжать лечение, для предупреждения развития потенциально необратимых состояний (см. раздел «Побочные реакции»). Реакции со стороны психики Психические реакции могут возникать даже после первого применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин. В редких случаях депрессия или психические реакции прогрессировали до развития суицидальных мыслей и таких проявлений самоагрессии, как попытки самоубийства (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациента развиваются такие реакции, лечение моксифлоксацином следует прекратить и принять соответствующие меры. Необходимо соблюдать осторожность, назначая моксифлоксацин пациентам, которые болели в прошлом или больны в настоящее время психическими заболеваниями. Диарея, ассоциированная с применением антибиотиков, включая колит Случаи диареи, ассоциированной с применением антибиотиков (ААД), и колита, ассоциированного с применением антибиотиков (ААК), включая псевдомембранозный колит и диарею, ассоциированную с Clostridium difficile, наблюдались в связи с применением антибиотиков широкого спектра действия, в том числе моксифлоксацина. Степень проявления этих явлений может колебаться от диареи легкой степени до колита с летальными исходами. Поэтому важно учитывать вероятность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения моксифлоксацина развивается тяжелая диарея. При подозреваемой или подтвержденной ААД или ААК лечение с применением противомикробных средств, включая моксифлоксацин, следует прекратить и немедленно начать соответствующие терапевтические меры. Кроме этого, необходимо принять соответствующие меры, направленные на контроль инфекции, с целью снижения риска ее передачи. Пациентам, у которых развивается тяжелая диарея, противопоказаны препараты, подавляющие перистальтику. Пациенты, больные тяжелой миастенией Моксифлоксацин следует с осторожностью применять пациентам с тяжелой миастенией (myasthenia gravis), поскольку ее симптомы могут усиливаться. Воспаление сухожилия, разрыв сухожилия Воспаление сухожилия и разрыв сухожилия (особенно, но не ограничиваясь ахилловым сухожилием), иногда двусторонний, возможен уже через 48 часов после начала лечения хинолонами и фторхинолонами, включая моксифлоксацин, даже в течение 48 часов после начала лечения и, как сообщалось, происходит даже до нескольких месяцев после прекращения лечения. Риск развития тендинита и разрыва сухожилия увеличивается у пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек, пациентов с трансплантацией солидных органов и у тех, кто лечился одновременно с кортикостероидами. Поэтому следует избегать одновременного применения кортикостероидов. При первых признаках тендинита (например, болезненный отек, воспаление) лечение моксифлоксацином следует прекратить и рассматривать альтернативное лечение. Поврежденную(ые) конечность(и) следует лечить надлежащим образом (например, иммобилизация). Кортикостероиды не следует применять, если появляются признаки тендинопатии. Пациенты с нарушением функции почек Пациентам пожилого возраста, имеющим расстройства со стороны почек, следует с осторожностью назначать моксифлоксацин, если они не способны поддерживать надлежащий объем жидкости в организме, поскольку обезвоживание увеличивает риск возникновения почечной недостаточности. Нарушения со стороны органов зрения В случае ухудшения зрения или любого влияния на органы зрения необходимо немедленно обратиться за консультацией к врачу-офтальмологу (см. разделы «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами», «Побочные реакции»). Дисгликемия Как и при применении всех фторхинолонов, во время лечения моксифлоксацином сообщалось о случаях отклонения от нормы показателей глюкозы крови как в виде гипогликемии, так и в форме гипергликемии. Дисгликемия развивалась преимущественно у пациентов пожилого возраста, больных диабетом, которые получали одновременно с лечением моксифлоксацином пероральные гипогликемические средства (например, сульфонилмочевину) или инсулин. Сообщалось о случаях гипогликемической комы. Больным сахарным диабетом рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови (см. раздел «Побочные реакции»). Профилактика реакций фотосенсибилизации При применении хинолонов у пациентов отмечаются реакции фотосенсибилизации. Однако исследования показали, что моксифлоксацин отличается более низким риском возникновения фотосенсибилизации. Несмотря на это, следует рекомендовать пациентам избегать как ультрафиолетового облучения, так и длительного и/или интенсивного воздействия солнечного света во время лечения моксифлоксацином (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, страдающие дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы Пациенты с недостаточностью активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, а также пациенты, у которых эта патология есть в семейном анамнезе, склонны к развитию гемолитических реакций во время лечения хинолонами. Таким образом, моксифлоксацин следует применять с осторожностью этой категории пациентов. Пациенты с воспалительным заболеванием органов малого таза Пациентам с осложненным воспалительным заболеванием органов малого таза (например, ассоциированным с трубно-яичниковым абсцессом или абсцессом малого таза), для которых считается необходимым проведение внутривенной терапии, лечение препаратом Тимокси в форме таблеток, покрытых оболочкой, по 400 мг не рекомендуется. Воспалительное заболевание органов малого таза может быть вызвано бактерией Neisseria gonorrhoeae, резистентной к фторхинолонам. Поэтому в таких случаях эмпирическое применение моксифлоксацина необходимо назначать одновременно с другим соответствующим антибиотиком (например, цефалоспорином), если невозможно полностью исключить наличие Neisseria gonorrhoeae, резистентной к моксифлоксацину. Если после 3 дней лечения не происходит улучшения клинического состояния, терапию следует пересмотреть. Пациенты со специфическими осложненными инфекциями кожи и подкожной клетчатки Клиническая эффективность внутривенного применения моксифлоксацина при лечении тяжелой инфекции, связанной с ожогами, фасциитом и диабетической стопой, сопровождающейся остеомиелитом, не установлена. Влияние на биологические тесты Лечение с применением моксифлоксацина может препятствовать проведению культурального анализа по выявлению Mycobacterium spp. в связи с подавлением микробиологического роста, что, в свою очередь, может привести к ложноотрицательным результатам в образцах от пациентов, которые в настоящее время принимают моксифлоксацин. Пациенты с инфекциями, вызванными метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA) Моксифлоксацин не рекомендуется для лечения инфекций, вызванных метициллин-резистентным золотистым стафилококком (МРЗС). В случае подозреваемой или подтвержденной инфекции, вызванной МРЗС, необходимо начать лечение соответствующим антибактериальным средством (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дети Моксифлоксацин вызывает поражение хрящей у молодых животных (см. раздел «Фармакологические свойства»), поэтому применение препарата детям (в возрасте до 18 лет) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Аневризма и диссекция аорты и регургитация/недостаточность сердечного клапана Эпидемиологические исследования сообщают о повышенном риске аневризмы и диссекции аорты, особенно у пациентов пожилого возраста, и регургитации аортального и митрального клапанов после применения фторхинолонов. Сообщалось о случаях аневризмы и диссекции аорты, иногда осложненных разрывом (включая летальные случаи), и о регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца у пациентов, получавших фторхинолоны (см. раздел «Побочные реакции»). Итак, фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск и после рассмотрения других терапевтических вариантов лечения пациентов с положительным семейным анамнезом аневризмы или врожденным пороком сердечных клапанов, либо у пациентов с существующим диагнозом аневризмы и/или диссекции аорты, или заболеванием сердечного клапана, или при наличии других факторов риска или благоприятных условий как для аневризмы и диссекции аорты, так и при регургитации/недостаточности сердечного клапана (например, нарушения соединительной ткани, такие как синдром Марфана или синдром Элерса-Данлоса, синдром Тернера, болезнь Бехчета, гипертония, ревматоидный артрит) или дополнительно при аневризме и диссекции аорты (например, сосудистые расстройства, такие как артериит Такаясу или гигантоклеточный артериит, или известный атеросклероз, или синдром Шегрена) или дополнительно § при регургитации/недостаточности сердечного клапана (например, инфекционный эндокардит). Риск аневризмы и диссекции аорты и их разрыва может быть повышен у пациентов, одновременно получающих системные кортикостероиды. При появлении внезапной боли в животе, груди или спине пациентам следует немедленно обратиться к врачу в отделение неотложной помощи. Пациентам следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при острой одышке, новом приступе сердцебиения или развитии отека живота или нижних конечностей. Препарат содержит краситель желтый закат (Е 110), который может вызывать аллергические реакции.

Беременность

Безопасность применения моксифлоксацина в период беременности не установлена. Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека не установлен. В связи с риском повреждения опорно-двигательных суставов молодых животных под действием фторхинолонов (по экспериментальным данным) и с обратимыми поражениями суставов, описанными у детей, получавших лечение некоторыми фторхинолонами, моксифлоксацин не следует назначать беременным женщинам (см. раздел «Противопоказания»).

Период грудного вскармливания

Моксифлоксацин, как и другие хинолоны, как показано, вызывает поражения хрящей суставов молодых животных. Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что небольшое количество моксифлоксацина может попадать в грудное молоко. Нет данных о применении препарата женщинам, которые кормят грудью. Вследствие этого в период грудного вскармливания применение моксифлоксацина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Исследования на животных не выявили влияния на фертильность (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Исследований влияния моксифлоксацина на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводили. Однако фторхинолоны, включая моксифлоксацин, могут приводить к ухудшению способности управлять автотранспортом или работать с другими механизмами вследствие возникновения реакций со стороны ЦНС (например, головокружение, острая временная потеря зрения, см. раздел «Побочные реакции») или острая кратковременная потеря сознания (обморок, см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать наблюдать за своей реакцией на моксифлоксацин, прежде чем управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Дозировка (взрослые) Рекомендуется принимать по 1 таблетке (400 мг) моксифлоксацина в сутки. Нарушение функции почек/печени Для пациентов с почечной недостаточностью умеренной и средней степени тяжести, а также для пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»). Для пациентов с нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется (см. также раздел «Противопоказания»). Пациенты пожилого возраста/пациенты с низкой массой тела Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста/пациентов с низкой массой тела не требуется. Способ применения Таблетки следует принимать не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Препарат можно принимать независимо от времени приема пищи. Продолжительность терапии Продолжительность терапии препаратом Тимокси зависит от типа инфекций и составляет: - обострение хронической обструктивной болезни легких, включая бронхит, – 5-10 дней; - внебольничная пневмония – 10 дней; - острый бактериальный синусит – 7 дней; - воспалительные заболевания органов малого таза умеренной и средней степени тяжести – 14 дней. По данным клинических исследований, продолжительность лечения моксифлоксацином (таблетки) составляла до 14 дней. Ступенчатая терапия (внутривенное введение с последующим переходом на пероральный прием) Во время клинических исследований последовательной терапии большинство пациентов переходило с внутривенного на пероральный путь введения моксифлоксацина в течение 4 дней (внебольничная пневмония) или 6 дней (осложненные инфекции кожи и мягких тканей). Рекомендуемая общая продолжительность лечения таблетками и раствором для инфузий моксифлоксацин составляет 7-14 дней для внебольничных пневмоний и 7-21 день для осложненных инфекций кожи и мягких тканей. Превышать указанную дозу (400 мг 1 раз в сутки) и продолжительность лечения для каждого показания не рекомендуется.

Моксифлоксацин противопоказан детям (в возрасте до 18 лет). Эффективность и безопасность применения моксифлоксацина детям не установлены (см. также раздел «Противопоказания»).

В случае случайной передозировки никаких специфических мер не рекомендуется предпринимать. При передозировке следует ориентироваться на клиническую картину и проводить симптоматическую поддерживающую терапию, а также ЭКГ-мониторинг в связи с возможностью удлинения интервала QT. Одновременное применение активированного угля с дозой моксифлоксацина 400 мг перорально приведет к снижению системной доступности лекарственного средства более чем на 80 %. В случае передозировки в результате перорального приема лекарственного средства применение активированного угля на начальной стадии абсорбции может быть эффективным для предотвращения увеличения системного действия моксифлоксацина.

Ниже приведены побочные эффекты, полученные из клинических исследований и сообщений после регистрации с применением моксифлоксацина 400 мг (пероральная и ступенчатая терапия), и их частота. Все побочные реакции наблюдались с частотой менее 3 %, за исключением тошноты и диареи. В каждой группе нежелательные явления определены в порядке уменьшения их тяжести. Частота определена следующим образом: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), единичные (≥1/10000, <1/1000), редкие (<1/10000), частота неизвестна. Таблица 3 Классы систем органов (MedDRA) Часто Нечасто Единичные Редкие Частота неизвестна Инфекционные осложнения Суперинфекция, возникшая вследствие бактериальной или грибковой резистентности, например оральный или вагинальный кандидоз Со стороны кровеносной и лимфатической систем Анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитемия, эозинофилия, удлинение протромбинового времени/увеличение МНО (международного нормализованного отношения) Повышение уровня протромбина/уменьшение МНО, агранулоцитоз, панцитопения Со стороны иммунной системы Аллергические реакции (см. раздел «Особенности применения») Анафилаксия, включая редкие случаи шока (угрожающего жизни), аллергический отек/ангионевротический отек, включая отек гортани (потенциально угрожающий жизни (см. раздел «Особенности применения»)) Нарушения метаболизма и питания Гиперлипидемия Гипергликемия, гиперурикемия Гипогликемия, гипогликемическая кома Психические расстройства* Реакции тревожности, повышение психомоторной активности/возбуждение Лабильность настроения, депрессия (в редких случаях с возможной аутоагрессией, такой как суицидальные идеи/мысли или попытки самоубийства (см. раздел «Особенности применения»)), галлюцинации, делирий Деперсонализация, психотические реакции (с возможной аутоагрессией, такой как суицидальные идеи/мысли или попытки самоубийства (см. раздел «Особенности применения»)) Со стороны нервной системы* Головная боль, головокружение Парестезии/дизестезии, нарушения вкуса (включая агевзию в редких случаях), спутанность сознания и потеря ориентации, расстройства сна (преимущественно бессонница), тремор, вертиго, сонливость Гипестезия, нарушения обоняния (включая потерю обоняния), патологические сновидения, нарушения координации (включая расстройство походки вследствие головокружения или вертиго), судорожные припадки с различными клиническими проявлениями (в том числе grand mal припадки (см. раздел «Особенности применения»)), нарушения внимания, расстройства речи, амнезия, периферическая нейропатия и полиневропатия Гиперестезия Со стороны органов зрения* Нарушения зрения, включая диплопию и нечеткость зрения (особенно во время реакций со стороны ЦНС (см. раздел «Особенности применения»)) Фотофобия Транзиторная потеря зрения (особенно во время реакций со стороны ЦНС (см. разделы «Особенности применения» и «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами»)), увеит и билатеральный острый трансиллюминация радужки (см. раздел «Особенности применения») Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата* Звон в ушах, нарушения слуха, включая глухоту (обычно обратимую) Со стороны эндокринной системы Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH) Со стороны сердца** Удлинение QT-интервала у больных с гипокалиемией (см. разделы «Особенности применения» и «Противопоказания») Удлинение QT-интервала (см. раздел «Особенности применения»), усиленное сердцебиение, тахикардия, фибрилляция предсердий, стенокардия Желудочковые тахиаритмии, непроизвольность (то есть острая и кратковременная потеря сознания) Неспецифические аритмии, «пируэтная» желудочковая тахикардия (torsade de pointes (см. раздел «Особенности применения»)), остановка сердца (см. раздел «Особенности применения») Со стороны сосудистой системы** Вазодилатация Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия Васкулит Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка (включая астматический статус) Со стороны пищеварительного тракта Тошнота, рвота, боль в животе, диарея Снижение аппетита и уменьшение приема пищи, запор, диспепсия, флатуленция, гастрит, повышение уровня амилазы Дисфагия, стоматит, ассоциированный с применением антибиотика колит (включая псевдомембранозный колит, в редких случаях ассоциированный с угрожающими для жизни осложнениями (см. раздел «Особенности применения»)) Гепато-билиарные нарушения Повышение уровня трансаминаз Нарушения функции печени (включая повышение ЛДГ (лактатдегидрогеназы)), повышение уровня билирубина, повышение ГГТП (гамма-глутамилтранспептидазы), повышение в крови уровня щелочной фосфатазы Желтуха, гепатит (преимущественно холестатический) Фульминантный гепатит, потенциально способный привести к развитию опасной для жизни печеночной недостаточности (в т.ч. с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»)) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Зуд, сыпь, крапивница, сухость кожи Буллезные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (потенциально угрожающие жизни (см. раздел «Особенности применения»)) Острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), индуцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (DRESS) (см. раздел «Особенности применения»), фиксированная медикаментозная сыпь, реакции фотосенсибилизации (см. раздел «Особенности применения») Со стороны опорно-двигательной системы* Артралгия, миалгия Тендинит (см. раздел «Особенности применения»), подергивание мышц, судороги мышц, мышечная слабость Разрыв сухожилий (см. раздел «Особенности применения»), артриты, ригидность мышц, обострение симптомов myasthenia gravis (см. раздел «Особенности применения») Рабдомиолиз Со стороны почек и мочевыводящих путей Дегидратация Нарушения функции почек (включая повышение азота мочевины и креатинина плазмы крови), почечная недостаточность Общие расстройства* Общая слабость (в основном астения или утомляемость), ощущение боли (включая боль в пояснице, грудной клетке, боль в конечностях, болезненность в проекции малого таза), гипергидроз Отек * Очень редкие случаи длительных (до месяцев или лет) инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакций на лекарственные средства, затрагивающих несколько, иногда множественных, классов систем органов и органов чувств (включая такие реакции как тендинит, разрыв сухожилия, артралгия, боль в конечностях, нарушения походки, в некоторых случаях сообщали о невропатиях, связанных с парестезией, депрессией, утомлением, нарушением памяти, нарушениями сна и нарушением слуха, зрения, вкуса и обоняния), которые связаны с применением хинолонов и фторхинолонов, независимо от ранее существующих факторов риска (см. раздел «Особенности применения»), а также тревожность, суицидальные мысли, панические атаки, невралгия и нарушения концентрации внимания как потенциальные аспекты длительных и инвалидизирующих побочных реакций, индуцированных фторхинолонами. ** У пациентов, получавших фторхинолоны, сообщали о случаях аневризмы и диссекции аорты, иногда осложненных разрывом (включая летальные случаи), и регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца (см. раздел «Особенности применения»). В редких случаях после лечения другими фторхинолонами были зарегистрированы такие побочные реакции, которые могли бы, возможно, также наблюдаться при применении моксифлоксацина: повышение внутричерепного давления (включая идиопатическую внутричерепную гипертензию), гипернатриемия, гиперкальциемия, гемолитическая анемия. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

3 лет. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Данный препарат не требует особого температурного режима хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в блистерах из алюминиевой фольги. По 5 или 7 таблеток в блистере. По 1 блистера (по 5 таблеток) или по 1 блистера (по 7 таблеток) в картонной коробке.

По рецепту

АЛКАЛОИД АД Скопье. ALKALOID AD Skopje.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Северная Македония. Bоulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.