Тікарда 90 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТИКАРДА (TICARDA)

действующее вещество: тикагрелор; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 60 мг или 90 мг тикагрелора; вспомогательные вещества: гипромеллоза, маннитол (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят, магния стеарат; пленочная оболочка: таблетки по 60 мг: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, тальк, железа оксид красный (Е 172); таблетки по 90 мг: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, тальк, железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 60 мг: розовые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с маркировкой «60» с одной стороны и гладкие с другой; таблетки по 90 мг: желтые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с маркировкой «90» с одной стороны и гладкие с другой.

Антитромботическое средство. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C24.

Механизм действия Тикарда содержит тикагрелор, представителя химического класса циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП), который является пероральным, прямого действия, селективным и обратимо связывающим антагонистом рецепторов P2Y12 и предотвращает АДФ-опосредованную активацию и агрегацию P2Y12-зависимых тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание с АДФ, но при связывании с рецептором P2Y12 предотвращает АДФ-индуцированную трансдукцию сигнала. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклеротического заболевания, было показано, что подавление функции тромбоцитов снижает риск сердечно-сосудистых событий, таких как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт. Тикагрелор также повышает местный уровень эндогенного аденозина, ингибируя равновесный транспортер нуклеозидов-1 (ENT-1). Было задокументировано, что тикагрелор усиливает такие индуцированные аденозином эффекты у здоровых субъектов и пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), как вазодилатация (определяемая увеличением коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головная боль), подавление функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro) и одышка. Однако связь между наблюдаемым повышением аденозина и клиническими исходами (например, заболеваемость/смертность) чётко не установлена.

Начало действия

У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), получающих ацетилсалициловую кислоту (АСК), тикагрелор демонстрирует быстрое начало фармакологического эффекта, о чём свидетельствует средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) тикагрелором, составляющий около 41 % через 0,5 часа после приёма нагрузочной дозы 180 мг. Максимальный эффект ИАТ 89 % достигается через 2 - 4 часа после приёма дозы и сохраняется в течение 2 - 8 часов. 90 % пациентов имели конечный показатель ИАТ > 70 % через 2 часа после приёма дозы.

Конец действия

Если планируется проведение аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения при применении тикагрелора повышается по сравнению с таковым при применении клопидогрела в случае прекращения лечения менее чем за 96 часов до проведения процедуры.

Переход с одного лекарственного средства на другой

Переход с клопидогрела 75 мг на тикагрелор 90 мг два раза в сутки приводит к абсолютному увеличению ИАТ на 26,4 %, а переход с тикагрелора на клопидогрел приводит к абсолютному снижению ИАТ на 24,5 %. Пациенты могут быть переведены с клопидогрела на тикагрелор без изменения антитромбоцитарного эффекта.

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические доказательства эффективности и безопасности применения тикагрелора получены в двух исследованиях III фазы: · Исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes]: сравнение тикагрелора с клопидогрелом, оба применялись в комбинации с АСК и другой стандартной терапией. · Исследование PEGASUS TIMI-54 [PRevention with TicaGRelor of Second ARy Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary SYndrome Patients]: сравнение тикагрелора в комбинации с АСК и монотерапии АСК.

Исследование PLATO (острые коронарные синдромы)

Исследование PLATO включало 18 624 пациентов, у которых в течение 24 часов возникли симптомы нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (ИМбпST) или инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМпST) и которым проводили медикаментозное лечение или чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или АКШ.

Клиническая эффективность

На фоне ежедневного приёма АСК тикагрелор в дозе 90 мг два раза в сутки продемонстрировал преимущество над 75 мг клопидогрела в сутки в предотвращении комбинированной конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ИМ или инсульт, по разнице в показателях смерти от ССЗ и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг (600 мг возможна при проведении ЧКВ) или 180 мг тикагрелора. Результат достигался быстро (снижение абсолютного риска [СAР] 0,6 % и снижение относительного риска [СОР] на 12 % через 30 дней) и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения с показателями СAР 1,9 % в год и СОР 16 %. Это свидетельствует о целесообразности лечения пациентов тикагрелором в дозе 90 мг два раза в сутки в течение 12 месяцев. Лечение 54 пациентов с ОКС тикагрелором вместо клопидогрела предотвращает 1 атеротромботическое явление; лечение 91 пациента предотвращает 1 смерть от ССЗ.

Преимущество терапевтического эффекта тикагрелора над клопидогрелом не зависит от массы тела пациента, пола, наличия в анамнезе сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки или негеморрагического инсульта, реваскуляризации; сопутствующей терапии, включая гепарины, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы; окончательной диагностики индексных событий (ИМпST, ИМбпST или НС) и пути лечения, назначенного при рандомизации (инвазивный или медикаментозный). Наблюдалась незначительная терапевтическая взаимосвязь с регионом: отношение рисков (ОР) для первичной конечной точки свидетельствовало о преимуществе тикагрелора в других странах мира, кроме Северной Америки, представители которой составляли приблизительно 10 % от общей исследуемой популяции (p-значение взаимодействия 0,045). Исследовательские анализы свидетельствуют о возможной связи с дозой АСК, поскольку снижение эффективности тикагрелора наблюдалось при увеличении доз АСК. Постоянные суточные дозы АСК при одновременном применении с тикагрелором должны составлять 75 - 150 мг.

Тикагрелор уменьшал частоту возникновения первичной композитной конечной точки по сравнению с клопидогрелом как в популяции НС/ИМбпST, так и в популяции ИМпST. Таким образом, препарат Тикарда в дозе 90 мг два раза в сутки вместе с низкими дозами АСК можно применять пациентам с ОКС (НС, ИМпST), включая как пациентов, получающих медикаментозное лечение, так и тех, кому проводят ЧКВ или АКШ.

Генетическое подисследование PLATO

Генотипирование по CYP2C19 и ABCB1 10 285 пациентов в исследовании PLATO установило связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущество тикагрелора над клопидогрелом в снижении основных сердечно-сосудистых событий существенно не зависело от CYP2C19 или генотипа ABCB1 пациентов. Подобно общему исследованию PLATO, общее massовое кровотечение в PLATO не отличалось между тикагрелором и клопидогрелом, независимо от CYP2C19 или генотипа ABCB1. Частота не связанных с АКШ крупных кровотечений в исследовании PLATO была повышенной при применении тикагрелора по сравнению с таковой при применении клопидогрела у пациентов с отсутствием одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но сходной с таковой при применении клопидогрела у пациентов без утраты функциональных аллелей.

Комплексная составляющая эффективности и безопасности

Комбинированный показатель эффективности и безопасности (смерть от ССЗ, ИМ, инсульт или общее количество крупных кровотечений по определению PLATO) указывает на то, что преимущество эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелом не нивелируется случаями крупных кровотечений (СAР 1,4 %, СОР 8 %, ОР 0,92; p = 0,0257) в течение 12 месяцев после ОКС.

Клиническая безопасность

Холтеровское подисследование

Для изучения возникновения желудочковых асистолий и других аритмических эпизодов в рамках исследования PLATO исследователи провели холтеровское мониторирование в подгруппе из почти 3000 пациентов, из которых примерно 2000 имели записи как в острой фазе ОКС, так и через месяц. Основной переменной, представлявшей интерес, было возникновение желудочковых асистолий ≥ 3 секунды. У большего количества пациентов наблюдались желудочковые асистолии при применении тикагрелора (6,0 %), чем при применении клопидогрела (3,5 %), в острой фазе и соответственно 2,2 % и 1,6 % через 1 месяц. Увеличение желудочковых асистолий в острой фазе ОКС было более выраженным при применении тикагрелора у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в анамнезе (9,2 % против 5,4 % у пациентов без ХСН в анамнезе; при применении клопидогрела: 4,0 % у пациентов с ХСН против 3,6 % у пациентов без ХСН в анамнезе). Этот дисбаланс не проявлялся в течение одного месяца: 2,0 % против 2,1 % у пациентов с тикагрелором с ХСН в анамнезе и без неё соответственно и 3,8 % против 1,4 % при применении клопидогрела. В этой популяции пациентов не было выявлено неблагоприятных клинических последствий, связанных с таким дисбалансом (включая установку кардиостимуляторов).

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 – рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, в параллельных группах, международное многоцентровое исследование типа «случай-контроль» с участием 21162 пациентов, проводившееся для оценки профилактики атеротромботических событий с помощью тикагрелора, который применяли в 2 дозах (либо 90 мг два раза в сутки, либо 60 мг два раза в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75-150 мг), по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и дополнительными факторами риска развития атеротромбоза. Критерии включения в исследование: возраст 50 лет и старше, ИМ в анамнезе (за 1-3 лет до рандомизации) и наличие как минимум одного из следующих факторов риска развития атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, повторный ИМ, признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническая почечная недостаточность (ХПН) не в терминальной стадии. Критериями исключения было запланированное применение антагониста рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтов в течение периода исследования; нарушения свёртывания крови или ишемический инсульт, либо внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или внутричерепная сосудистая аномалия; желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 месяцев или большое хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 дней.

Клиническая эффективность

Тикагрелор в дозах 60 мг два раза в сутки и 90 мг два раза в сутки в комбинации с АСК был более эффективен, чем монотерапия АСК, для профилактики атеротромботических событий (комплексная конечная точка: смерть от ССЗ, ИМ и инсульт) со стабильным эффектом лечения в течение всего периода исследования, что давало 16 % СОР и 1,27 % СAР при применении тикагрелора в дозе 60 мг, и 15 % СОР и 1,19 % СAР при применении тикагрелора в дозе 90 мг. Хотя профили эффективности доз 90 мг и 60 мг были сходными, существуют доказательства того, что более низкая доза имеет лучшую переносимость и профиль безопасности в отношении риска кровотечения и одышки. Поэтому лекарственное средство Тикарда именно в дозе 60 мг два раза в сутки с одновременным применением АСК рекомендовано для профилактики атеротромботических событий (смерть от ССЗ, ИМ и инсульт) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботического события.

По сравнению с монотерапией АСК, тикагрелор в дозе 60 мг два раза в сутки значимо снижал первичную комплексную конечную точку смерти от ССЗ, ИМ и инсульта. Каждый из компонентов способствовал снижению первичной комплексной конечной точки (смерть от ССЗ 17 % СОР, ИМ 16 % СОР и инсульт 25 % СОР). СОР для комплексной конечной точки от 1 до 360 дней (17 % СОР) и с 361 дня и далее (16 % СОР) был сходным. Существуют ограниченные данные об эффективности и безопасности тикагрелора после 3 лет длительного лечения. Не было получено доказательств преимущества (не было снижения первичной комплексной конечной точки смерть от ССЗ, ИМ и инсульт и роста частоты крупного кровотечения) при введении тикагрелора в дозе 60 мг два раза в сутки клинически стабильным пациентам через > 2 лет после ИМ или более чем через год после прекращения предыдущего лечения ингибиторами рецепторов АДФ.

Клиническая безопасность

Частота отмены тикагрелора в дозе 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов в возрасте > 75 лет (42 %), чем у пациентов более молодого возраста (диапазон 23–31 %), причём разница по сравнению с плацебо составляла более 10 % (42 % против 29 %) у пациентов в возрасте > 75 лет.

Дети

В рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы с параллельными группами (HESTIA 3) 193 пациентов детского возраста (в возрасте от 2 до 18 лет) с серповидноклеточной анемией были рандомизированы в группы для получения плацебо или тикагрелора в дозах от 15 мг до 45 мг два раза в сутки в зависимости от массы тела. В группе применения тикагрелора медиана ингибирования тромбоцитов составляла 35 % до применения лекарственного средства и 56 % через 2 часа после применения лекарственного средства в равновесном состоянии. По сравнению с плацебо, не было выявлено терапевтической пользы тикагрелора в отношении частоты развития вазооклюзионных кризов. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency) отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований лекарственного средства Тикарда во всех подгруппах педиатрической популяции при ОКС и ИМ в анамнезе.

Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, а экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе до 1260 мг. Всасывание Тикагрелор всасывается быстро, медиана t max – примерно 1,5 часа. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелора AR-C124910XX (также активного) происходит быстро, медиана t max – примерно 2,5 часа. После перорального применения разовой дозы тикагрелора 90 мг натощак у здоровых лиц C max составила 529 нг/мл, а AUC – 3451 нг*ч/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения составляет 0,28 для C max и 0,42 для AUC. Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе была в целом сходной с таковой у пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS медиана C max тикагрелора составила 391 нг/мл, а AUC – 3801 нг*ч/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелора в дозе 90 мг C max составила 627 нг/мл, а AUC – 6255 нг*ч/мл в равновесном состоянии. Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36 %. Употребление пищи с высоким содержанием жира приводило к увеличению AUC тикагрелора на 21 % и снижению C max активного метаболита на 22 %, но не влияло на C max тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти небольшие изменения считаются имеющими минимальное клиническое значение; поэтому тикагрелор можно применять независимо от приёма пищи. Тикагрелор и его активный метаболит являются субстратами P-gp. Тикагрелор в виде измельчённых таблеток, смешанных с водой, применяемый перорально или вводимый через назогастральный зонд в желудок, имеет сравнимую с целыми таблетками биодоступность по AUC и C max тикагрелора и его активного метаболита. Начальная экспозиция тикагрелора (через 0,5 и 1 ч после применения дозы) при приёме в виде измельчённых и смешанных с водой таблеток была выше по сравнению с приёмом целых таблеток. Профиль концентрации в дальнейшем (через 2-48 часов) в целом был идентичным. Распределение Равновесный объём распределения тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит значительно связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0 %). Биотрансформация CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, а их взаимодействие с другими субстратами CYP3A варьируется от активации до ингибирования. Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также является активным по оценке связывания in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30-40 % от системной экспозиции тикагрелора. Выведение Основным путём выведения тикагрелора является печёночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелора средний уровень выведенной радиоактивной метки составляет примерно 84 % (57,8 % с калом, 26,5 % с мочой). Содержание тикагрелора и активного метаболита в моче составляет менее 1 % дозы. Основной путь выведения активного метаболита, наиболее вероятно, – секреция с желчью. Среднее значение t 1/2 составляло примерно 7 часов для тикагрелора и 8,5 часа для активного метаболита. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) с ОКС наблюдались более высокие показатели экспозиции тикагрелора (примерно на 25 % как для C max, так и для AUC) и активного метаболита по сравнению с соответствующими показателями у пациентов более молодого возраста. Эти различия не считаются клинически значимыми. Дети Доступны ограниченные данные о детях с серповидноклеточной анемией. В исследовании HESTIA 3 пациентам в возрасте от 2 до 18 лет с массой тела от ≥ 12 до ≤ 24 кг, от > 24 до ≤ 48 кг и > 48 кг применяли тикагрелор в форме детских диспергируемых таблеток по 15 мг в дозах соответственно 15, 30 и 45 мг два раза в сутки. По результатам популяционного фармакокинетического анализа средняя AUC колебалась от 1095 нг*ч/мл до 1458 нг*ч/мл, а средняя C max – от 143 нг/мл до 206 нг/мл в равновесном состоянии. Пол У женщин наблюдалась более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми. Нарушение функции почек Экспозиция тикагрелора была примерно на 20 % ниже, а экспозиция активного метаболита примерно на 17 % выше у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находившихся на гемодиализе, AUC и C max тикагрелора 90 мг, вводимого в день, когда не проводился диализ, были на 38 % и 51 % выше по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Подобное увеличение экспозиции наблюдалось при применении тикагрелора непосредственно перед диализом (49 % и 61 % соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелор не выводится из организма с помощью диализа. Экспозиция активного метаболита возрастала в меньшей степени (AUC на 13-14 % и C max на 17-36 %). Эффект ингибирования агрегации тромбоцитов тикагрелора не зависел от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и был аналогичен таковому у пациентов с нормальной функцией почек. Нарушение функции печени C max и AUC тикагрелора были соответственно на 12 % и 23 % выше у пациентов с лёгким нарушением функции печени по сравнению с такими показателями у здоровых пациентов, однако эффект ПАТ тикагрелора был подобным в обеих группах. Для пациентов с лёгкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Тикагрелор не изучался у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью, а фармакокинетическая информация о пациентах с умеренной печёночной недостаточностью отсутствует. У пациентов, у которых наблюдалось умеренное или выраженное повышение уровня одного или нескольких функциональных печёночных тестов на исходном уровне, концентрация тикагрелора в плазме крови была в среднем сходной или несколько выше, чем у тех, у кого не было отклонений на исходном уровне. Коррекция дозы пациентам с умеренной печёночной недостаточностью не требуется. Этническая принадлежность У пациентов азиатского происхождения на 39 % выше средняя биодоступность по сравнению с таковой у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора на 18 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы; в клинических фармакологических исследованиях экспозиция (C max и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40 % (на 20 % после поправки на массу тела) выше по сравнению с таковой у пациентов европеоидной расы. Экспозиция у испанцев или латиноамериканцев была подобной таковой у пациентов европеоидной расы. Клинические характеристики.

Применение лекарственного средства Тикарда одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показано для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов с: - острым коронарным синдромом (ОКС) или - инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий.

• Гиперчувствительность к тикагрелору или к любому из вспомогательных веществ. • Активное патологическое кровотечение. • Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе. • Тяжелые нарушения функции печени. • Одновременное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром), поскольку такое применение может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора.

Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и слабым ингибитором P-gp и может увеличивать экспозицию субстратов P-gp. Влияние лекарственных препаратов и других средств на тикагрелор Ингибиторы CYP3A4 · Мощные ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение кетоконазола с тикагрелором повышало C max и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Показатели C max и AUC активного метаболита снижались на 89 % и 56 % соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут демонстрировать аналогичное воздействие, поэтому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано. · Умеренные ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение дилтиазема с тикагрелором приводило к увеличению C max тикагрелора на 69 %, а AUC – в 2,7 раза и снижало C max активного метаболита на 38 %, при этом показатель AUC не менялся. Не выявлено влияния тикагрелора на уровень дилтиазема в плазме крови. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, амprenавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать подобный эффект и поэтому могут применяться одновременно с тикагрелором. · После ежедневного употребления большого количества грейпфрутового сока (3 × 200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелора в 2 раза. Ожидается, что такое повышение экспозиции не будет иметь клинического значения для большинства пациентов. Индукторы CYP3A Одновременное применение рифампицина с тикагрелором снижало C max и AUC тикагрелора на 73 % и 86 % соответственно. Показатель C max активного метаболита не менялся, а AUC снижался на 46 %. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также уменьшат экспозицию тикагрелора. Одновременное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может снижать экспозицию и эффективность тикагрелора, поэтому их одновременное применение с тикагрелором не рекомендуется. Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A) Одновременное применение циклоспорина (600 мг) с тикагрелором повышало C max и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. AUC активного метаболита увеличивалась на 32 %, а C max снижалась на 15 % в присутствии циклоспорина. Отсутствуют данные об одновременном применении тикагрелора с другими действующими веществами, являющимися мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3A4 (такими как верапамил, хинидин), и которые могут увеличивать экспозицию тикагрелора. Если такой комбинации нельзя избежать, их одновременное применение следует проводить с осторожностью. Прочее Исследования клинической фармакологической взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора или активного метаболита, или на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с монотерапией тикагрелором. При наличии клинических показаний лекарственные средства, изменяющие гемостаз, следует применять с осторожностью в комбинации с тикагрелором. Отсроченная и сниженная экспозиция пероральных ингибиторов P2Y12, включая тикагрелор и его активный метаболит, наблюдалась у пациентов с ОКС, получавших морфин (снижение экспозиции тикагрелора на 35 %). Это взаимодействие может быть связано со снижением моторики желудочно-кишечного тракта и касаться и других опиоидов. Клиническая значимость неизвестна, но данные указывают на потенциал снижения эффективности тикагрелора у пациентов, одновременно получавших тикагрелор и морфин. Для пациентов с ОКС, которым нельзя отменить морфин и для которых быстрое ингибирование P2Y12 считается жизненно важным, можно рассмотреть возможность парентерального применения ингибитора P2Y12. Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A4 · Симвастатин. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином повышало С max симвастатина на 81 %, а AUC – на 56 % и увеличивало C max симвастатиновой кислоты на 64 %, а AUC – на 52 % (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2-3 раза). Одновременное применение тикагрелора с симвастатином в дозах, превышающих 40 мг в сутки, может вызвать побочные эффекты симвастатина, которые следует сопоставлять с потенциальной пользой. Не наблюдалось влияния симвастатина на уровень тикагрелора в плазме крови. Тикагрелор может оказывать подобное действие на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозах более 40 мг не рекомендуется. · Аторвастатин. Одновременное применение аторвастатина и тикагрелора повышало С max аторвастатиновой кислоты на 23 %, а AUC – на 36 %. Подобное увеличение AUC и C max наблюдалось у всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти повышения не считаются клинически значимыми. · Нельзя исключить аналогичное влияние на другие статины, метаболизирующиеся CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и у 93 % когорты PLATO, принимавших эти лекарственные средства, никаких проблем с безопасностью не было. Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение субстратов тикагрелора и CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может повышать экспозицию этих лекарственных средств. Субстраты P-gp (включая дигоксин, циклоспорин) Одновременное применение тикагрелора повышало С max дигоксина на 75 % и AUC на 28 %. Средние минимальные уровни дигоксина возросли примерно на 30 % при одновременном применении с тикагрелором, а в некоторых индивидуальных случаях наблюдалось максимальное повышение до 2 раз. Присутствие дигоксина на C max и AUC тикагрелора и его активного метаболита не влияло. Таким образом, при одновременном применении тикагрелора с P-gp-зависимыми лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, такими как дигоксин, рекомендуется соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг. Не выявлено влияния тикагрелора на уровень циклоспорина в крови. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучалось. Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C9 Одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не приводило к изменению плазменных уровней этих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9 и вряд ли изменит опосредованный CYP2C9 метаболизм лекарственных средств, таких как варфарин и толбутамид. Розувастатин Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его кумуляции. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолизу. Пероральные контрацептивы Одновременное применение тикагрелора и левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивало экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20 %, но не изменяло фармакокинетику левоноргестрела. Клинически значимого влияния на эффективность пероральных контрацептивов при одновременном применении левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором не ожидается. Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось никаких признаков клинически значимых побочных реакций после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33 % – блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил, 4 % – дигоксин). Другая сопутствующая терапия В клинических исследованиях тикагрелор обычно назначали с АСК, ингибиторами протонной помпы, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА), которые при необходимости применялись длительное время с учетом сопутствующих состояний пациента, а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и ингибиторами GpIIb/IIIa, вводимыми внутривенно, – в течение непродолжительного периода. Доказательств клинически значимых побочных взаимодействий с этими лекарственными средствами не выявлено. Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или анализ фактора Ха. Однако в связи с потенциальными фармакодинамическими взаимодействиями следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз. Учитывая сообщения о патологических кожных кровотечениях при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, пароксетина, сертралина и циталопрама), рекомендуется с осторожностью применять СИОЗС с тикагрелором, поскольку это может увеличить риск кровотечения.

Риск кровотечения Применение тикагрелора пациентам с известным повышенным риском кровотечения следует взвесить, учитывая пользу лекарственного средства для профилактики атеротромботических явлений. При наличии клинических показаний тикагрелор следует применять с осторожностью следующим группам пациентов: · Пациенты с склонностью к кровотечению (например, вследствие недавней травмы, недавнего хирургического вмешательства, нарушений свертывания крови, активного или недавно перенесенного желудочно-кишечного кровотечения) или с повышенным риском травматизма. Применение тикагрелора противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, наличием ВЧК в анамнезе, а также с тяжелыми нарушениями функции печени. · Пациентам, которые применяют лекарственные средства, способные повышать риск кровотечения (например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики), в период 24 часов после приема тикагрелора. Переливание тромбоцитарной массы не нивелировало антитромбоцитарный эффект тикагрелора у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелора с десмопрессином не уменьшало времени кровотечения по методу шаблона, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным для лечения клинических кровотечений. Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или терапия рекомбинантным фактором VIIa может усилить гемостаз. Применение тикагрелора можно возобновить после выявления и контроля причины кровотечения. Хирургическое вмешательство Пациентам следует проинформировать врачей, в т. ч. стоматологов, о том, что они принимают тикагрелор, до того как будет запланировано любое хирургическое вмешательство, и перед приемом любого нового лекарственного средства. В исследовании PLATO у пациентов группы тикагрелора, перенесших АКШ, случаев кровотечений было больше, чем у пациентов группы клопидогрела, при прекращении терапии за 1 день до операции, но наблюдалась схожая частота крупных кровотечений при применении как тикагрелора, так и клопидогрела, при прекращении терапии за 2 или более дней до операции (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенту требуется плановое хирургическое вмешательство и антитромбоцитарный эффект нежелателен, применение тикагрелора следует прекратить за 5 дней до операции. Пациенты, перенесшие ишемический инсульт Пациенты с ОКС, перенесшие ишемический инсульт, могут лечиться тикагрелором в течение 12 месяцев (исследование PLATO). В исследование PEGASUS пациенты с ИМ в анамнезе и предшествующим ишемическим инсультом не включались. Поэтому при отсутствии данных о лечении продолжительностью более одного года для этих пациентов не рекомендуется. Пациенты с печеночной недостаточностью Применение тикагрелора противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Существует ограниченный опыт применения тикагрелора пациентам с умеренной печеночной недостаточностью, поэтому таким пациентам рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство (см. разделы «Способ применения и дозы»). Пациенты с риском развития брадикардии По результатам холтеровского мониторирования ЭКГ выявлено увеличение частоты преимущественно бессимптомной асистолии желудочков во время лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелом. Пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например пациенты без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, AV-блокадой 2-й или 3-й степени или синкопе, обусловленным брадикардией) были исключены из основных исследований, оценивавших безопасность и эффективность применения тикагрелора. Поэтому в связи с ограниченным клиническим опытом применять тикагрелор таким пациентам следует с осторожностью. Кроме того, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными вызвать брадикардию. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось никаких признаков клинически значимых побочных реакций после одновременного применения с одним или несколькими лекарственными средствами, способными вызвать брадикардию (например 96 % пациентов принимали бета-блокаторы, 33 % – блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % – дигоксин). Во время холтеровского подисследования в рамках PLATO желудочковые асистолии длительностью ≥ 3 секунды во время острой фазы ОКС чаще возникали при применении тикагрелора, чем клопидогрела. Увеличение частоты выявленных с помощью холтеровского мониторинга желудочковых асистолий при применении тикагрелора было более выраженным у пациентов с ХСН, чем в общей исследуемой популяции во время острой фазы ОКС, но этой разницы уже через один месяц лечения тикагрелором или по сравнению с клопидогрелом не наблюдалось. В данной популяции пациентов не было выявлено неблагоприятных клинических последствий, связанных с таким расхождением (включая синкопе или возникновение необходимости установки кардиостимулятора). В пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелор, сообщалось о случаях брадиаритмии и AV-блокады, преимущественно у пациентов с ОКС, у которых ишемия сердца и сопутствующие препараты, снижающие частоту сердечных сокращений или влияющие на сердечную проводимость, являются потенциальными сопутствующими факторами. Перед коррекцией лечения следует оценить клиническое состояние пациента и сопутствующий прием лекарственных средств как потенциальные причины. Одышка У пациентов, получавших тикагрелор, наблюдали одышку. Одышка обычно была легкой или умеренно выраженной и часто проходила без необходимости прекращения лечения. Пациенты с бронхиальной астмой (БА)/хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) могут иметь повышенный абсолютный риск возникновения одышки при применении тикагрелора. Тикагрелор следует применять с осторожностью пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе. Механизм развития одышки не выяснен. Если пациент сообщает о новой, длительной или ухудшившейся одышке, необходимо провести полное обследование, а при наличии непереносимости лекарственного средства лечение тикагрелором следует прекратить. Центральное апноэ во сне Сообщалось о центральном апноэ во сне, включая дыхание Чейна-Стокса, в пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелор. При подозрении на центральное апноэ во сне следует рассмотреть возможность дальнейшего клинического обследования. Повышение уровня креатинина Уровень креатинина может повышаться во время лечения тикагрелором. Механизм развития этого явления не выяснен. Функцию почек следует проверять согласно стандартам медицинской практики. У пациентов с ОКС рекомендуется также проверить функцию почек через месяц после начала лечения тикагрелором, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥ 75 лет, пациентам с умеренным/тяжелым нарушением функции почек, а также тем, кто получает сопутствующее лечение БРА. Повышение мочевой кислоты Во время лечения тикагрелором может возникать гиперурикемия. С осторожностью рекомендуется применять препарат пациентам с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве меры предосторожности применение тикагрелора пациентам с мочекислой нефропатией не рекомендуется. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) О ТТП сообщалось очень редко при применении тикагрелора. ТТП характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, связанными с неврологическими проявлениями, нарушением функции почек или лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез. Влияние на функциональные тесты тромбоцитов для диагностики гепаринИндуцированной тромбоцитопении (ГИТ) В тесте на гепарининдуцированную активацию тромбоцитов (ГИАТ), который используется для диагностики ГИТ, антитела к тромбоцитарному фактору 4/гепарину в сыворотке крови пациента активируют тромбоциты здоровых доноров в присутствии гепарина. У пациентов, получавших тикагрелор, сообщалось о ложноотрицательных результатах теста на функцию тромбоцитов (в частности, тест ГИАТ и другие) для диагностирования ГИТ. Это связано с ингибированием тикагрелором P2Y12-рецепторов тромбоцитов здорового донора в тесте сыворотки/плазмы крови пациента. Информация о сопутствующем лечении тикагрелором необходима для интерпретации тестов функции тромбоцитов на диагностирование ГИТ. У пациентов, у которых развилась ГИТ, следует провести оценку соотношения польза/риск продолжения лечения тикагрелором, учитывая как протромботическое состояние ГИТ, так и повышенный риск возникновения кровотечения при одновременном лечении антикоагулянтами и тикагрелором. Прочее Учитывая зависимость между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелом, наблюдавшуюся в исследовании PLATO, одновременное применение тикагрелора и высокой поддерживающей дозы АСК (> 300 мг) не рекомендуется. Преждевременное прекращение лечения Преждевременное прекращение применения любой антитромбоцитарной терапии, включая препарат Тикарда, может привести к повышенному риску смерти от ССЗ, ИМ или инсульта вследствие основного заболевания пациента. Поэтому следует избегать преждевременного прекращения лечения. Предупреждение о вспомогательных веществах Тикарда содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть по существу не содержит натрия.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции, чтобы избежать беременности во время лечения тикагрелором. Беременность Данные о применении тикагрелора беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Тикагрелор не рекомендуется применять во время беременности. Грудное вскармливание Результаты фармакодинамических/токсикологических исследований показали экскрецию тикагрелора и его активного метаболита в молоко животных. Невозможно исключить риск для новорождённых/грудных детей. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии тикагрелором, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины. Фертильность Тикагрелор не влиял на фертильность самцов или самок животных.

Тикагрелор не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Во время лечения тикагрелором сообщалось о случаях головокружения и спутанности сознания. Поэтому пациентам, которые испытывают эти симптомы, следует быть осторожными во время управления автомобилем или работы с другими механизмами.

Дозировка Пациенты, принимающие лекарственное средство Тикарда, также должны ежедневно принимать АСК в низкой поддерживающей дозе 75-150 мг, если это не противопоказано. Острый коронарный синдром Терапию лекарственным средством Тикарда следует начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг), а затем продолжать приём по 90 мг два раза в сутки. Рекомендуемая продолжительность такого лечения (по 90 мг два раза в сутки) для пациентов с ОКС составляет 12 месяцев, если нет клинических показаний для отмены препарата. Инфаркт миокарда в анамнезе При необходимости длительного лечения для пациентов с ИМ в анамнезе, перенесённым не менее года назад, и высоким риском развития атеротромботических событий рекомендуемая доза препарата Тикарда составляет 60 мг два раза в сутки. Лечение можно начинать без перерыва как продолжение терапии после начального однолетнего лечения препаратом Тикарда, который применяли в дозе 90 мг, или другими ингибиторами рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) у пациентов с ОКС с высоким риском развития атеротромботических событий. Лечение также может быть начато через 2 года после ИМ или в течение одного года после прекращения предыдущего лечения ингибиторами рецепторов АДФ. Существуют ограниченные данные об эффективности и безопасности применения тикагрелора более 3 лет. Если необходим переход с другого лекарственного средства, первую дозу препарата Тикарда следует принять через 24 часов после применения последней дозы другого антитромбоцитарного препарата. Пропуск дозы Следует избегать пропусков приёма лекарственного средства. Если пациент пропустил приём лекарственного средства Тикарда, то должен принять только одну таблетку (следующую дозу) в назначенное время. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется. Пациенты с нарушением функции почек Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени Применение тикагрелора пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью не изучалось, поэтому его применение таким пациентам противопоказано. Доступна только ограниченная информация о применении пациентам с умеренными нарушениями функции печени. Коррекция дозы не рекомендуется, но тикагрелор следует применять с осторожностью. Для пациентов с лёгкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Способ применения Для приёма внутрь. Лекарственное средство Тикарда можно применять независимо от приёма пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку (-и) целиком, её можно измельчить до состояния мелкого порошка, смешать с половиной стакана воды и сразу выпить. Стакан следует промыть, использовав ещё полстакана воды, и выпить его содержимое. Смесь также можно вводить через назогастральный зонд (CH8 или больше). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения смеси.

Безопасность и эффективность применения тикагрелора детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией отсутствуют.

Симптомы. Тикагрелор хорошо переносится в разовых дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была дозолимитирующей в исследовании однократной возрастающей дозы. Другие клинически значимые нежелательные реакции, которые могут возникнуть при передозировке, включают одышку и эпизоды желудочковой асистолии. В случае передозировки могут возникнуть вышеуказанные потенциальные нежелательные реакции, поэтому следует рассмотреть возможность ЭКГ-мониторинга. Лечение. В настоящее время не существует известного антидота для устранения эффектов тикагрелора, тикагрелор не выводится с помощью диализа. Лечение передозировки следует проводить в соответствии с местными стандартами медицинской практики. Ожидаемым эффектом чрезмерной дозировки тикагрелора является продление времени риска кровотечения в связи с ингибированием тромбоцитов. Маловероятно, что переливание тромбоцитарной массы принесет клиническую пользу пациентам с кровотечением. При возникновении кровотечения следует принять другие соответствующие поддерживающие меры.

Профиль безопасности тикагрелора был оценён в двух крупных исследованиях III фазы (PLATO и PEGASUS), в которых приняли участие более 39 000 пациентов. В исследовании PLATO у пациентов, получавших тикагрелор, частота отмены препарата в связи с побочными реакциями была выше, чем у пациентов, получавших клопидогрель (7,4 % против 5,4 %). В исследовании PEGASUS у пациентов, получавших тикагрелор, частота отмены препарата в связи с побочными реакциями была выше по сравнению с таковой у пациентов, получавших монотерапию АСК (16,1 % при применении тикагрелора в дозе 60 мг с АСК против 8,5 % при терапии только АСК). Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших тикагрелор, были кровотечение и одышка. Нижеперечисленные побочные реакции были выявлены в ходе исследований или о них сообщалось при постмаркетинговом применении тикагрелора. Побочные реакции перечислены по классам систем органов согласно MedDRA. В пределах каждого класса систем органов побочные реакции классифицированы по частоте. Частота категории определяется в соответствии со следующими условными обозначениями: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным). Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы) Нечасто: кровотечения из опухолей a . Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: кровотечения на фоне нарушения свёртывания крови b . Частота неизвестна: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура c . Со стороны иммунной системы Нечасто: гиперчувствительность, включая ангионевротический отёк c . Нарушения обмена веществ и питания Очень часто: гиперурикемия d . Часто: подагра/подагрический артрит. Психические расстройства Нечасто: спутанность сознания. Со стороны нервной системы Часто: головокружение, обморок (синкопе), головная боль. Нечасто: внутричерепное кровоизлияние m . Со стороны органов зрения Нечасто: кровоизлияние в глаз e . Со стороны органов слуха и равновесия Часто: головокружение. Нечасто: кровоизлияние в ухо. Со стороны сердца Частота неизвестна: брадиаритмия, AV-блокада c . Со стороны сосудистой системы Часто: артериальная гипотензия. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто: одышка. Часто: кровотечения из органов дыхания f . Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: желудочно-кишечное кровотечение g , диарея, тошнота, диспепсия, запор. Нечасто: забрюшинное кровоизлияние. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто: кровоизлияния в подкожную клетчатку или в кожу h , высыпания, зуд. Костно-мышечная, соединительная ткань и кости Нечасто: кровоизлияния в мышцы i . Со стороны почек и мочевыводящей системы Часто: кровотечение из мочевыводящих путей j . Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Нечасто: кровотечения из половых органов k . Лабораторные исследования Часто: повышенный уровень креатинина в крови d . Травмы, отравления и процедурные осложнения Часто: кровотечение после проведения процедуры, травматические кровотечения l . a Например, кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки. b Например, повышенная склонность к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез. c Выявлено в постмаркетинговый период. d Частота определена на основе лабораторных наблюдений (повышение уровня мочевой кислоты > верхней границы нормы от исходного уровня, который был ниже или в пределах контрольного диапазона. Повышение уровня креатинина > 50 % от исходного уровня) и не отражает частоту сообщений о нежелательных явлениях. e Например, кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, внутриглазное кровоизлияние. f Например, носовое кровотечение, кровохарканье. g Например, кровоточивость дёсен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка. h Например, экхимозы, кровоизлияния в кожу, петехии. i Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцы. j Например, гематурия, геморрагический цистит. k Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение. l Например, ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение. m То есть спонтанное, связанное с процедурой или травматическое внутричерепное кровоизлияние. Описание отдельных побочных реакций Кровотечение Случаи кровотечений в исследовании PLATO Общий результат определения частоты кровотечений в исследовании PLATO приведён в таблице 1. Таблица 1. Анализ общих случаев кровотечения, оценка по методу Каплана-Мейера через 12 месяцев (PLATO) Тип и интенсивность кровотечения Тикагрелор 90 мг два раза в сутки N = 9235 Клопидогрель N = 9186 p-значение * Крупные кровотечения по критериям PLATO 11,6 11,2 0,4336 Крупные летальные/угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO 5,8 5,8 0,6988 Не связанные с АКШ крупные кровотечения по критериям PLATO 4,5 3,8 0,0264 Не связанные с процедурами крупные кровотечения по критериям PLATO 3,1 2,3 0,0058 Крупные + мелкие кровотечения по критериям PLATO 16,1 14,6 0,0084 Не связанные с процедурами крупные + мелкие кровотечения по критериям PLATO 5,9 4,3 < 0,0001 Крупные кровотечения по критериям TIMI 7,9 7,7 0,5669 Крупные + мелкие кровотечения по критериям TIMI 11,4 10,9 0,3272 Определение типа кровотечения Крупные летальные/угрожающие жизни кровотечения: клинически выраженное, со снижением уровня гемоглобина на > 50 г/л или переливанием ≥ 4 единиц эритроцитарной массы или летальное; либо внутричерепное; либо внутрисердечное с тампонадой сердца; либо при геповолемическом шоке или тяжёлой гипотензии, требующей применения вазопрессорных лекарственных средств или хирургического вмешательства. Прочие крупные кровотечения: клинически выраженное, со снижением уровня гемоглобина на 30-50 г/л или переливанием 2-3 единиц эритроцитарной массы либо приводящее к стойкой утрате трудоспособности. Мелкие кровотечения: требуют медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения. Крупные кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженное, со снижением уровня гемоглобина на > 50 г/л или с внутричерепным кровоизлиянием. Мелкие кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженное, со снижением уровня гемоглобина на 30-50 г/л. * p-значение, рассчитанное на основе модели пропорциональных рисков Кокса, для группы лечения как исключительно исследовательский показатель. Тикагрелор и клопидогрель не различались по частоте крупных летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO, общему количеству крупных кровотечений по критериям PLATO, крупных или мелких кровотечений по критериям TIMI (см. табл. 2). Однако при применении тикагрелора возникало больше комбинированных крупных и мелких кровотечений по критериям PLATO по сравнению с таковыми при применении клопидогрела. У незначительного количества пациентов в исследовании PLATO наблюдались летальные кровотечения: 20 (0,2 %) при применении тикагрелора и 23 (0,3 %) при применении клопидогрела. Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность пациента, географический регион проживания, сопутствующие состояния, одновременная терапия и анамнез заболевания, включая предшествующий инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), не были прогностическими факторами для общей частоты кровотечений или частоты крупных кровотечений, не связанных с процедурами, в исследовании PLATO. Таким образом, ни одна группа не была определена как группа повышенного риска кровотечения какого-либо типа. Кровотечение, связанное с АКШ В исследовании PLATO 42 % из 1584 пациентов (12 % когорты), перенёсших процедуру АКШ, имели крупное летальное/угрожающее жизни кровотечение по критериям исследования PLATO при отсутствии различий между группами лечения. Кровотечение с летальным исходом, связанное с проведением АКШ, наблюдалось у 6 пациентов в каждой группе лечения. Кровотечение, не связанное с АКШ, и кровотечение, не связанное с процедурой Тикагрелор и клопидогрель не различались по частоте не связанных с АКШ летальных/угрожающих жизни крупных кровотечений по критериям исследования PLATO, но общая частота крупных кровотечений по критериям PLATO, частота крупных кровотечений по критериям TIMI и общая частота крупных и мелких кровотечений по критериям TIMI были выше в группе лечения тикагрелором. Аналогично, если исключить все кровотечения, связанные с процедурой, то при применении тикагрелора их возникало больше, чем при применении клопидогрела (см. табл. 2). Прекращение лечения в связи с непроцедурным кровотечением чаще наблюдалось при применении тикагрелора (2,9 %), чем клопидогрела (1,2 %; р < 0,001). Внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) Непроцедурных ВЧК при применении тикагрелора было больше (27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3 %), чем при применении клопидогрела (14 кровотечений, 0,2 %), из которых 11 кровотечений в группе тикагрелора и 1 кровотечение в группе клопидогрела были летальными. Различий в общей частоте летальных кровотечений не наблюдалось. Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS Общий результат определения частоты кровотечения в исследовании PEGASUS приведён в таблице 2. Таблица 2. Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка по методу Каплана-Мейера за 36 месяцев (PEGASUS) Конечные точки безопасности Тикагрелор 60 мг два раза в сутки + АСК, N = 6958 Только АСК, N = 6996 p-значение KM % Отношение рисков (95 % ДИ) KM % Типы кровотечений по критериям TIMI Крупные кровотечения по критериям TIMI 2,3 2,32 (1,68, 3,21) 1,1 < 0,0001 Летальные кровотечения 0,3 1,00 (0,44, 2,27) 0,3 1,0000 ВЧК 0,6 1,33 (0,77, 2,31) 0,5 0,3130 Прочие крупные кровотечения по критериям TIMI 1,6 3,61 (2,31, 5,65) 0,5 < 0,0001 Крупные или мелкие кровотечения по критериям TIMI 3,4 2,54 (1,93, 3,35) 1,4 < 0,0001 Крупные или мелкие кровотечения по критериям TIMI или требующие медицинской помощи 16,6 2,64 (2,35, 2,97) 7,0 < 0,0001 Типы кровотечений по критериям PLATO Крупные кровотечения по критериям PLATO 3,5 2,57 (1,95, 3,37) 1,4 < 0,0001 Летальные/угрожающие жизни кровотечения 2,4 2,38 (1,73, 3,26) 1,1 < 0,0001 Прочие крупные кровотечения по критериям PLATO 1,1 3,37 (1,95, 5,83) 0,3 < 0,0001 Крупные или мелкие кровотечения по критериям PLATO 15,2 2,71 (2,40, 3,08) 6,2 < 0,0001 Определение типов кровотечений Крупные кровотечения по критериям TIMI: летальное кровотечение ИЛИ любое ВЧК, ИЛИ клинически явные признаки кровоизлияния, связанные со снижением уровня гемоглобина (Hgb) на ≥ 50 г/л, либо, когда показатели уровня Hgb недоступны, со снижением уровня гематокрита (Hct) на 15 %. Летальные кровотечения: кровотечение, которое непосредственно привело к смерти в течение 7 дней. ВЧК: внутричерепное кровоизлияние. Прочие крупные кровотечения по критериям TIMI: нелетальные, не связанные с ВЧК крупные кровотечения по критериям TIMI. Мелкие кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные, со снижением уровня Hgb на 30-50 г/л. Требующие медицинской помощи, по критериям TIMI: требуют вмешательства ИЛИ приводят к госпитализации, ИЛИ требуют обследования. Крупные летальные/угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO: летальное кровотечение ИЛИ любое ВЧК, ИЛИ внутрисердечное кровотечение с тампонадой сердца, ИЛИ с геповолемическим шоком или тяжёлой гипотензией, требующей применения вазопрессорных/инотропных лекарственных средств или хирургического вмешательства, ИЛИ клинически выраженные, со снижением уровня Hgb на > 50 г/л или переливанием ≥ 4 единиц эритроцитарной массы. Прочие крупные кровотечения по критериям PLATO: приводящие к значительной инвалидизации, ИЛИ клинически выраженные, со снижением уровня Hgb на 30-50 г/л, ИЛИ переливанием 2-3 единиц эритроцитарной массы. Мелкие кровотечения по критериям PLATO: требуют медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения. В исследовании PEGASUS частота крупных кровотечений (TIMI) при применении тикагрелора в дозе 60 мг два раза в сутки была выше, чем при применении только АСК. Не наблюдалось повышения риска летальных кровотечений, кроме того, наблюдалось лишь незначительное увеличение частоты ВЧК по сравнению с таковой при терапии только АСК. В исследовании было несколько случаев летальных кровотечений: 11 (0,3 %) при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 12 (0,3 %) при применении только АСК. Наблюдаемое повышение риска крупных кровотечений (TIMI) при применении тикагрелора в дозе 60 мг в основном было обусловлено более высокой частотой прочих крупных кровотечений (TIMI), среди которых преобладали случаи, связанные с нарушениями со стороны ЖКТ. Тенденция к увеличению частоты кровотечений, подобная таковой для крупных кровотечений по критериям TIMI, наблюдалась для крупных или мелких кровотечений по критериям TIMI и крупных кровотечений по критериям PLATO, а также для крупных или мелких кровотечений по критериям PLATO (см. табл. 2). Преждевременное прекращение лечения в связи с кровотечением наблюдалось чаще при применении тикагрелора в дозе 60 мг по сравнению с монотерапией АСК (6,2 % и 1,5 % соответственно). Большинство этих кровотечений были менее серьёзными (классифицировались согласно TIMI как требующие медицинской помощи), в частности носовое кровотечение, образование синяков и гематом. Профиль кровотечений при применении тикагрелора в дозе 60 мг был одинаковым во всех предварительно определённых подгруппах (например, по возрасту, полу, массе тела, расовой принадлежности, географическому региону, сопутствующим заболеваниям, сопутствующей терапии и анамнезу) в отношении случаев крупных кровотечений по критериям TIMI, крупных или мелких кровотечений по критериям TIMI и крупных кровотечений по критериям PLATO. Внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) Сообщалось о спонтанных ВЧК, возникавших с аналогичной частотой при применении тикагрелора в дозе 60 мг и при применении только АСК (n = 13, 0,2 % в обеих группах лечения). Травматические и процедурные ВЧК возникали несколько чаще при лечении тикагрелором в дозе 60 мг (n = 15, 0,2 %) по сравнению с монотерапией АСК (n = 10, 0,1 %). Было зафиксировано 6 летальных ВЧК в группе применения тикагрелора в дозе 60 мг и 5 летальных ВЧК в группе применения АСК. Частота ВЧК была низкой в обеих группах лечения ввиду значительных сопутствующих заболеваний и факторов риска ССЗ в исследуемой популяции. Одышка Об одышке, ощущении нехватки воздуха сообщают пациенты, получающие тикагрелор. В исследовании PLATO нежелательные явления одышки (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка) были зарегистрированы у 13,8 % пациентов, получавших тикагрелор, и у 7,8 % пациентов, получавших клопидогрель. В исследовании PLATO у 2,2 % пациентов, принимавших тикагрелор, и 0,6 % пациентов, принимавших клопидогрель, причиной возникновения одышки исследователи считали лечение, и некоторые из этих случаев были серьёзными (0,14 % в группе тикагрелора; 0,02 % в группе клопидогрела). Большинство наблюдаемых симптомов одышки были легкой или умеренной интенсивности и зарегистрированы как разовый эпизод на ранних стадиях лечения. По сравнению с пациентами, получающими клопидогрель, пациенты с БА/ХОБЛ, получавшие тикагрелор, могут иметь повышенный риск развития несерьёзных случаев одышки (3,29 % при применении тикагрелора против 0,53 % при применении клопидогрела) и серьёзных случаев одышки (0,38 % при лечении тикагрелором по сравнению с 0,00 % при лечении клопидогрелом). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует применять с осторожностью пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе. Около 30 % эпизодов одышки проходили в течение 7 дней. В исследование PLATO включали пациентов с застойной сердечной недостаточностью, ХОБЛ или БА; эти пациенты и пациенты пожилого возраста чаще сообщали об одышке. 0,9 % пациентов, получавших тикагрелор, преждевременно прекратили участие в исследовании из-за появления одышки по сравнению с 0,1 % пациентов, принимавших клопидогрель. Более высокая частота возникновения одышки при применении тикагрелора не связана с появлением новых или ухудшением течения имеющихся заболеваний сердца или лёгких. Тикагрелор не влияет на результаты исследования лёгочной функции. В исследовании PEGASUS одышка была зарегистрирована у 14,2 % пациентов, принимавших тикагрелор в дозе 60 мг два раза в сутки, и у 5,5 % пациентов, принимавших только АСК. Как и в исследовании PLATO, большинство зарегистрированных случаев одышки были от легкой до умеренной интенсивности. Пациенты, сообщавшие об одышке, как правило, были пожилого возраста и чаще имели одышку, ХОБЛ или БА на исходном уровне. Данные лабораторных исследований Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO уровень мочевой кислоты в сыворотке крови повышался до уровня выше верхней границы нормы у 22 % пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13 % пациентов, получавших клопидогрель. Соответствующие показатели в исследовании PEGASUS составили 9,1 %, 8,8 % и 5,5 % для тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Среднее значение мочевой кислоты в сыворотке крови увеличивалось примерно на 15 % при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5 % при применении клопидогрела, а после прекращения лечения снижалось примерно до 7 % при применении тикагрелора, но при применении клопидогрела снижения не наблюдалось. В исследовании PEGASUS было выявлено обратимое повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке крови на 6,3 % и 5,6 % при применении тикагрелора соответственно 90 мг и 60 мг по сравнению со снижением на 1,5 % в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составила 0,2 % при применении тикагрелора по сравнению с 0,1 % при применении клопидогрела. Соответствующие показатели подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составили 1,6 %, 1,5 % и 1,1 % при применении тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте. Этот лекарственный препарат не требует особых температурных условий хранения, хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

По 14 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

За рецептом.

Дженефарм С.А.

18-й км Марафонос Авеню, Паллини, 15 351, Греция.