Тецентрик 1200 мг/20 мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Тецентрик ® (Tecentriq ® )

активное вещество: atezolizumab ; 1 флакон (20 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) содержит 1200 мг атезолизумаба; вспомогательные вещества: L-гистидин, кислота уксусная ледяная, сахароза, полисорбат 20, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой жидкость от бесцветного до слегка желтого цвета.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Ингибиторы PD-1/PDL-1 (белка 1/лиганда 1 программируемой смерти клеток). Код АТХ L01F F05.

Механизм действия Атезолизумаб является моноклональным антителом, блокирующим лиганд 1 запрограммированной гибели клеток (PD-L1). Атезолизумаб является Fc-сконструированным гуманизированным негликозилированным IgG1 каппа-иммуноглобулином, который имеет расчетную молекулярную массу 145 кДа. PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках и/или опухолеинфильтрирующих иммунных клетках и может способствовать ингибированию противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли. Связывание PD-L1 с рецепторами PD-1 и B7.1, обнаруженными на Т-клетках и антигенпрезентирующих клетках, приводит к подавлению цитотоксической Т-клеточной активности, Т-клеточной пролиферации и выработки цитокинов. Атезолизумаб связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1, в результате чего устраняется опосредованное PD-L1/PD-1 подавление иммунного ответа, включая активацию противоопухолевого иммунного ответа без индукции антителозависимой клеточной цитотоксичности. В опухолевых моделях на изогенных животных блокирование активности PD-L1 приводило к уменьшению роста опухоли. Связь экспозиция – ответ и динамика фармакодинамического ответа для безопасности и эффективности атезолизумаба не были полностью охарактеризованы. Клиническая эффективность Во всех указанных ниже исследованиях образцы опухоли оценивались с использованием теста VENTANA PD-L1 (SP142) в центральной лаборатории. Адъювантное лечение НМРЛ II–IIIA стадии с экспрессией PD-L1 ≥ 1 % Эффективность препарата Тецентрик ® изучалась в многоцентровом рандомизированном открытом исследовании IMpower010 в качестве адъювантного лечения пациентов с НМРЛ, которым была выполнена полная резекция опухоли и которые были пригодны для получения адъювантной химиотерапии на основе цисплатина. Во время промежуточного анализа выживаемости без болезни исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение выживаемости без болезни в популяции пациентов II–IIIA стадии с PD-L1 ≥ 1 % опухолевых клеток. Таблица 1 Результаты эффективности, полученные в исследовании IMpower010 у пациентов с НМРЛ II–IIIA стадии с экспрессией PD-L1 ≥ 1 % опухолевых клеток Показатель Группа А: Тецентрик ® n = 248 Группа В: наилучшая поддерживающая терапия n = 228 Выживаемость без болезни Количество событий (%) 88 (35) 105 (46) Медиана, месяцы NR 35,3 (95 % ДИ) (36,1, NE) (29,0, NE) Отношение риска 1 (95 % ДИ) 0,66 (0,50, 0,88) Значение р 0,004 ДИ – доверительный интервал; NR – не достигнуто; NE – не подлежит оценке. 1 Стратифицировано по стадии, полу и гистологии. Метастатический НМРЛ, ранее не леченный химиотерапевтическими препаратами, с высоким уровнем экспрессии PD-L1 Эффективность препарата Тецентрик ® изучалась в многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании IMpower110. Таблица 2 Результаты эффективности, полученные в исследовании IMpower110 у пациентов с НМРЛ с высокой экспрессией PD-L1 (≥ 50 % опухолевых клеток или ≥ 10 % ИК) и без геномных опухолевых аберраций EGFR или ALK Показатель Группа A: Тецентрик ® n = 107 Группа B: химиотерапия на основе препаратов платины n = 98 Общая выживаемость 1 Летальные случаи (%) 44 (41 %) 57 (58 %) Медиана, месяцы (95 % ДИ) 20,2 (16,5, NE) 13,1 (7,4, 16,5) Отношение рисков 2 (95 % ДИ) 0,59 (0,40, 0,89) Значение p 3 0,0106 4 1 На основе промежуточного анализа общей выживаемости. Средний период наблюдения выживаемости пациентов составил 15,7 месяца. 2 Стратифицировано по полу и показателю общего состояния по шкале ECOG. 3 На основе стратифицированного логрангового критерия по сравнению с группой A. 4 По сравнению с присвоенным альфа 0,0413 для этого промежуточного анализа. ДИ – доверительный интервал; NE – не подлежит оценке. Мелкоклеточный рак легких (МРЛ) Эффективность препарата Тецентрик ® с карбоплатином и этопозидом изучалась в исследовании IMpower133. Таблица 3 Результаты эффективности, полученные в исследовании IMpower133 Показатель Тецентрик ® с карбоплатином и этопозидом Плацебо с карбоплатином и этопозидом Общая выживаемость N = 201 N = 202 Смерти (%) 104 (52 %) 134 (66 %) Медиана, месяцы 12,3 10,3 (95 % ДИ) (10,8, 15,9) (9,3, 11,3) Отношение риска 3 (95 % ДИ) 0,70 (0,54, 0,91) p-значение 4, 5 0,0069 Выживаемость без прогрессирования 1,2 N = 201 N = 202 Количество событий (%) 171 (85 %) 189 (94 %) Медиана, месяцы 5,2 4,3 (95 % ДИ) (4,4, 5,6) (4,2, 4,5) Отношение риска 3 (95 % ДИ) 0,77 (0,62, 0,96) p-значение 4, 6 0,0170 Частота объективного ответа 1,2,7 N = 201 N = 202 Количество пациентов, ответивших на терапию (%) 121 (60 %) 130 (64 %) (95 % ДИ) (53, 67) (57, 71) Полный ответ 5 (2 %) 2 (1 %) Частичный ответ 116 (58 %) 128 (63 %) Продолжительность ответа 1,2,7 N = 121 N = 130 Медиана (месяцы) 4,2 3,9 (95 % ДИ) (4,1, 4,5) (3,1, 4,2) 1 Как определено по оценке исследователя. 2 По критериям RECIST v1.1 (Критерии оценки ответа при солидных опухолях v1.1). 3 Стратифицировано по полу и общему статусу ECOG. 4 На основе стратифицированного логрангового критерия. 5 По сравнению с предварительно присвоенным α = 0,0193 для этого промежуточного анализа на основе 78 % информации с применением граничных критериев О’Брайена – Флеминга. 6 По сравнению с присвоенным α = 0,05 для этого анализа. 7 Подтвержденный ответ. ДИ – доверительный интервал. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) Эффективность препарата Тецентрик ® в комбинации с бевацизумабом изучалась в многоцентровом международном открытом рандомизированном исследовании IMbrave150 с участием пациентов с местно распространенной неоперабельной и/или метастатической ГЦК, не получавших предшествующего системного лечения. Таблица 4 Результаты эффективности, полученные в исследовании IMbrave150 Показатель Тецентрик ® в комбинации с бевацизумабом (n = 336) Сорафениб (n = 165) Общая выживаемость Смерти (%) 96 (29) 65 (39) Медиана ОВ, месяцы (95 % ДИ) NE (NE, NE) 13,2 (10,4, NE) Отношение рисков 1 (95 % ДИ) 0,58 (0,42, 0,79) Значение p 2 0,0006 2 Выживаемость без прогрессирования 3 Количество событий (%) 197 (59) 109 (66) Медиана ВБП, месяцы (95 % ДИ) 6,8 (5,8, 8,3) 4,3 (4,0, 5,6) Отношение рисков 1 (95 % ДИ) 0,59 (0,47, 0,76) Значение p < 0,0001 Частота объективного ответа 3,5, RECIST 1.1 Количество пациентов, ответивших на лечение (%) 93 (28) 19 (12) (95 % ДИ) (23, 33) (7, 17) Значение p 4 < 0,0001 Полный ответ, n (%) 22 (7) 0 Частичный ответ, n (%) 71 (21) 19 (12) Продолжительность ответа 3,5, RECIST 1.1 (n = 93) (n = 19) Медиана продолжительности ответа (месяцы) (95 % ДИ) NE (NE, NE) 6,3 (4,7, NE) Диапазон (месяцы) (1,3+, 13,4+) (1,4+, 9,1+) Общая частота ответа 3,5, mRECIST для ГЦК Количество пациентов, ответивших на лечение (%) 112 (33) 21 (13) (95 % ДИ) (28, 39) (8, 19) Значение p 4 < 0,0001 Полный ответ, n (%) 37 (11) 3 (1,8) Частичный ответ, n (%) 75 (22) 18 (11) Продолжительность ответа 3,5, mRECIST для ГЦК (n=112) (n=21) Медиана продолжительности ответа (месяцы) (95 % ДИ) NE (NE, NE) 6,3 (4,9, NE) Диапазон (месяцы) (1,3+, 13,4+) (1,4+, 9,1+) 1 Стратификация по географическому региону (Азия, за исключением Японии, против других стран мира), макрососудистой инвазией и/или внепеченочным распространением (наличие против отсутствия) и исходным уровнем альфа-фетопротеина (< 400 против ≥ 400 нг/мл). 2 На основе стратифицированного двустороннего логрангового критерия, по сравнению с уровнем значимости 0,004 (двусторонний) на основе 161/312 = 52 % информации, использующего метод OBF. 3 На основе независимого рентгенологического анализа. 4 На основе двустороннего критерия Кохрана – Мантеля – Хенселя. 5 Подтвержденные ответы. + Цензурированный показатель. ДИ – доверительный интервал; mRECIST для ГЦК – модифицированные критерии RECIST для оценки ГЦК; NE – не подлежит оценке; RECIST 1.1 – критерии оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1.

У пациентов экспозиция атезолизумаба увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 мг/кг до 20 мг/кг (от 0,07 до 1,33 раза от утвержденных рекомендуемых доз), включая дозу 1200 мг, которую вводили каждые 3 недель. Равновесное состояние достигается через 6–9 недель после многократного применения. Коэффициент системного накопления при введении каждые 2 недель и каждые 3 недель был 3,3- и 1,9-кратным соответственно. Распределение: Объем распределения в равновесном состоянии составлял 6,9 л. Выведение: Клиренс (CV %) составлял 0,20 л/сутки (29 %), а терминальный период полувыведения составлял 27 дней. Клиренс атезолизумаба уменьшался со временем, при этом среднее максимальное снижение (CV %) от исходного значения составило 17 % (41 %). Однако снижение клиренса не считалось клинически значимым. Особые группы пациентов: Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на системную экспозицию атезолизумаба: возраст (2–89 лет), масса тела, пол, уровень альбумина, опухолевая нагрузка, регион или раса, нарушение функции почек легкой или умеренной степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) от 30 до 89 мл/мин/1,73 м 2), нарушение функции печени легкой степени (уровень билирубина ≤ ВГН и AСT > ВГН или уровень билирубина от > 1 до 1,5 × ВГН и любой уровень AСT), умеренное нарушение функции печени (уровень билирубина > 1,5–3 × ВГН и любой уровень АСТ), уровень экспрессии PD-L1 или общее состояние (по шкале ECOG). Дети: У детей в возрасте от 2 до <17 лет с рецидивирующими или прогрессирующими солидными опухолями и лимфомами, получавших Тецентрик® в дозе 15 мг/кг с максимальной дозой 1200 мг каждые 3 недель, концентрация атезолизумаба в сыворотке была сопоставимой с таковой у взрослых пациентов, получавших Тецентрик® в дозе 1200 мг каждые 3 недель, при этом наблюдалась тенденция к снижению экспозиции у детей в возрасте до 12 лет, и это не считалось клинически значимым. Клинические характеристики.

Недрибноклеточный рак лёгкого Адъювантное лечение в режиме монотерапии после резекции и химиотерапии на основе препаратов платины взрослых пациентов с НДРЛ II–IIIA стадии с экспрессией PD-L1 ≥ 1 % опухолевых клеток. Лечение первой линии в режиме монотерапии взрослых пациентов с метастатическим недрибноклеточным раком лёгкого (НДРЛ) с высокой экспрессией PD-L1 (PD-L1-окрашенные опухолевые клетки ≥ 50 % или PD-L1-окрашенные иммунные клетки, инфильтрирующие опухоль, покрывают ≥ 10 % площади опухоли) и без геномных опухолевых аберраций EGFR или ALK. Лечение первой линии в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НДРЛ без геномных опухолевых аберраций EGFR или ALK. Лечение первой линии в комбинации с паклитакселом, связанным с белком, и карбоплатином взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НДРЛ без геномных опухолевых аберраций EGFR или ALK. Лечение взрослых пациентов с метастатическим НДРЛ, у которых наблюдается прогрессирование заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины. У пациентов с EGFR- или ALK-геномными опухолевыми аберрациями до назначения препарата Тецентрик® должно наблюдаться прогрессирование заболевания на фоне терапии, одобренной для НДРЛ с такими аберрациями. Мелкоклеточный рак лёгкого Лечение первой линии в комбинации с карбоплатином и этопозидом взрослых пациентов с мелкоклеточным раком лёгкого на распространённой стадии (РС-МРЛ). Гепатоцеллюлярная карцинома Лечение в комбинации с бевацизумабом пациентов с неоперабельной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномой, которые не получали предшествующей системной терапии.

Повышенная чувствительность к атезолизумабу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Формальные исследования фармакокинетического взаимодействия атезолизумаба с другими лекарственными средствами не проводились. Поскольку атезолизумаб выводится из кровотока вследствие катаболизма, не ожидаются метаболические взаимодействия атезолизумаба с другими лекарственными средствами.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое наименование и номер серии введённого препарата должны быть чётко задокументированы.

Тяжёлые и летальные иммуноопосредованные побочные реакции

Тецентрик® является моноклональным антителом, относящимся к классу лекарственных средств, которые связываются с рецептором 1 запрограммированной смерти (PD-1) или лигандом 1 запрограммированной смерти (PD-L1), блокируя опосредованный PD-1/PD-L1 путь передачи сигнала, таким образом устраняя подавление иммунного ответа, потенциально нарушая периферическую толерантность и индуцируя иммуноопосредованные побочные реакции. Важные иммуноопосредованные побочные реакции, указанные в разделе «Особенности применения», могут не включать все возможные тяжёлые и летальные иммуноопосредованные реакции. Иммуноопосредованные побочные реакции, которые могут быть тяжёлыми или привести к летальному исходу, могут возникать в любой системе органов или ткани. Иммуноопосредованные побочные реакции могут возникать в любое время после начала блокады PD-1/PD-L1 антителом. Обычно иммуноопосредованные побочные реакции возникают во время лечения PD-1/PD-L1-блокирующими антителами, однако также могут появляться после прекращения применения PD-1/PD-L1-блокирующих антител. Для безопасного применения PD-1/PD-L1-блокирующих антител необходимо раннее выявление и лечение иммуноопосредованных побочных реакций. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов с целью выявления симптомов и признаков, которые могут быть клиническими проявлениями иммуноопосредованных побочных реакций. Необходимо определять уровни печёночных ферментов и креатинина, а также оценивать функцию щитовидной железы в начале и периодически в течение лечения. При подозрении на иммуноопосредованные побочные реакции необходимо инициировать соответствующее обследование пациента для исключения альтернативных причин, в том числе инфекции. Необходимо незамедлительно начать медикаментозное лечение, включая консультацию специалистов при необходимости. Лечение препаратом Тецентрик® откладывают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 6). Общий подход заключается в том, что при необходимости прерывания или прекращения лечения препаратом Тецентрик® назначают системную терапию кортикостероидами (1–2 мг/кг/сутки преднизона или эквивалента) до уменьшения иммуноопосредованной побочной реакции до степени 1 или менее. После достижения такого уменьшения начинают постепенное снижение дозы кортикостероида, которое продолжают в течение не менее 1 месяца. Необходимо рассмотреть вопрос о назначении других системных иммуносупрессантов, если иммуноопосредованные побочные реакции не контролируются с помощью терапии кортикостероидами. Ниже приведены рекомендации по устранению токсичности при побочных реакциях, которые не обязательно требуют назначения системных кортикостероидов (например, эндокринопатии и дерматологические реакции).

Иммуноопосредованный пневмонит

Тецентрик® может вызывать иммуноопосредованный пневмонит. Частота пневмонита выше у пациентов, которым проводили предшествующую лучевую терапию на область грудной клетки.

Применение препарата Тецентрик® в качестве монотерапии

Иммуноопосредованный пневмонит возникал у 3 % (83/2616) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции с летальным исходом (< 0,1 %), степени 4 (0,2 %), степени 3 (0,8 %) и степени 2 (1,1 %). Пневмонит был причиной отмены препарата Тецентрик® навсегда у 0,5 % пациентов и откладывания лечения препаратом Тецентрик® у 1,5 % пациентов. Системное применение кортикостероидов было необходимо для 55 % (46/83) пациентов с пневмонитом. Симптомы пневмонита исчезли у 69 % из 83 пациентов. Из 39 пациентов, которым Тецентрик® был отменён из-за пневмонита, у 25 пациентов лечение препаратом Тецентрик® было возобновлено после уменьшения симптомов, из них у 4 % наблюдался рецидив пневмонита. В исследовании IMpower010 иммуноопосредованный пневмонит возникал у 3,8 % (19/495) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции с летальным исходом (0,2 %), степени 4 (0,2 %) и степени 3 (0,6 %). Пневмонит был причиной отмены препарата Тецентрик® навсегда у 2,2 % пациентов и откладывания лечения препаратом Тецентрик® у 0,8 % пациентов. Системное применение кортикостероидов было необходимо для 63 % (12/19) пациентов с пневмонитом. Симптомы пневмонита исчезли у 84 % из 19 пациентов.

Иммуноопосредованный колит

Тецентрик® может вызывать иммуноопосредованный колит, который может проявляться диареей, болями в животе и кровотечением в нижних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Сообщалось о цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции/реактивации ЦМВ у пациентов с иммуноопосредованным колитом, рефрактерным к терапии кортикостероидами. При колите, рефрактерном к терапии кортикостероидами, следует рассмотреть вопрос о повторном обследовании пациента на инфекцию с целью исключения альтернативной этиологии.

Применение препарата Тецентрик® в качестве монотерапии

Иммуноопосредованный колит возникал у 1 % (26/2616) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции степени 3 (0,5 %) и степени 2 (0,3 %). Колит был причиной отмены препарата Тецентрик® навсегда у 0,2 % пациентов и откладывания лечения препаратом Тецентрик® у 0,5 % пациентов. Системное применение кортикостероидов было необходимо для 50 % (13/26) пациентов с колитом. Симптомы колита исчезли у 73 % из 26 пациентов. Из 12 пациентов, которым Тецентрик® был отменён из-за колита, у 8 пациентов лечение препаратом Тецентрик® было возобновлено после уменьшения симптомов, из них у 25 % наблюдался рецидив колита.

Иммуноопосредованный гепатит

Тецентрик® может вызывать иммуноопосредованный гепатит. Иммуноопосредованный гепатит возникал у 1,8 % (48/2616) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции с летальным исходом (< 0,1 %), степени 4 (0,2 %), степени 3 (0,5 %) и степени 2 (0,5 %). Гепатит был причиной отмены препарата Тецентрик® навсегда у 0,2 % пациентов и откладывания лечения препаратом Тецентрик® у 0,2 % пациентов. Системное применение кортикостероидов было необходимо для 25 % (12/48) пациентов с гепатитом. Симптомы гепатита исчезли у 50 % из 48 пациентов. Из 6 пациентов, которым препарат Тецентрик® был отменён из-за гепатита, у 4 пациентов лечение препаратом Тецентрик® было возобновлено после уменьшения симптомов, и ни у одного из них не наблюдался рецидив гепатита.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Недостаточность надпочечников

Тецентрик® может вызывать первичную или вторичную недостаточность надпочечников. При недостаточности надпочечников степени 2 или выше начинают симптоматическое лечение, в том числе гормональную заместительную терапию по клиническим показаниям. Лечение препаратом Тецентрик® откладывают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 7). Недостаточность надпочечников возникала у 0,4 % (11/2616) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции степени 3 (< 0,1 %) и степени 2 (0,2 %). Недостаточность надпочечников была причиной отмены препарата Тецентрик® навсегда у одного пациента и откладывания лечения препаратом Тецентрик® у одного пациента. Системное применение кортикостероидов было необходимо для 82 % (9/11) пациентов с недостаточностью надпочечников, из них 3 пациентов остались на лечении системными кортикостероидами. У единственного пациента, у которого было отложено лечение препаратом Тецентрик® из-за недостаточности надпочечников, применение препарата Тецентрик® не было инициировано повторно. В исследовании IMpower010 иммуноопосредованная недостаточность надпочечников возникала у 1,2 % (6/495) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции степени 3 (0,4 %). Недостаточность надпочечников была причиной отмены препарата Тецентрик® навсегда у 0,6 % и откладывания лечения препаратом Тецентрик® у 0,2 % пациентов. Системное применение кортикостероидов было необходимо для 83 % (5/6) пациентов с недостаточностью надпочечников; из них 4 пациентов продолжили системную терапию кортикостероидами.

Гипофизит

Тецентрик® может вызывать иммуноопосредованный гипофизит. Гипофизит может проявляться острыми симптомами, ассоциированными, в частности, с головной болью, фотофобией или сужением поля зрения. Гипофизит может вызывать недостаточность функции гипофиза. По клиническим показаниям начинают гормональную заместительную терапию. Лечение препаратом Тецентрик® откладывают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 7). Гипофизит возникал у < 0,1 % (2/2616) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции степени 2 (1 пациент, < 0,1 %). Гипофизит был причиной отмены препарата Тецентрик® навсегда у одного пациента, и ни одному пациенту не потребовалось откладывание лечения препаратом Тецентрик®. Системное применение кортикостероидов было необходимо для 50 % (1/2) пациентов с гипофизитом. Гипофизит не исчез у этих 2 пациентов.

Нарушения со стороны щитовидной железы

Тецентрик® может вызывать иммуноопосредованные нарушения со стороны щитовидной железы. Тиреоидит может проявляться с эндокринопатией или без неё. Гипотиреоз может следовать за гипертиреозом. По клиническим показаниям начинают гормональную заместительную терапию при гипотиреозе или медикаментозное лечение при гипертиреозе. Лечение препаратом Тецентрик® откладывают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 7).

Тиреоидит

Тиреоидит возникал у 0,2 % (4/2616) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции степени 2 (< 0,1 %). Тиреоидит не приводил к отмене препарата Тецентрик® навсегда ни у одного из этих пациентов, однако был причиной откладывания лечения препаратом Тецентрик® у одного пациента. Гормональная заместительная терапия была необходима для 75 % (3/4) пациентов с тиреоидитом. Системное применение кортикостероидов было необходимо для 25 % (1/4) пациентов с тиреоидитом. Симптомы тиреоидита исчезли у 50 % пациентов. У одного пациента, которому было отложено лечение препаратом Тецентрик® из-за тиреоидита, лечение препаратом Тецентрик® было начато снова; у этого пациента не наблюдался рецидив тиреоидита. В исследовании IMpower010 тиреоидит возникал у 1,2 % (6/495) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции степени 2 (0,4 %). Тиреоидит был причиной откладывания лечения препаратом Тецентрик® у одного пациента. Гормональная заместительная терапия была необходима для 67 % (4/6) пациентов с тиреоидитом. Системное применение кортикостероидов было необходимо для 33 % (2/6) пациентов с тиреоидитом. Тиреоидит был вылечен у 50 % пациентов.

Гипертиреоз

Применение препарата Тецентрик® в качестве монотерапии

Гипертиреоз возникал у 0,8 % (21/2616) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции степени 2 (0,4 %). Гипертиреоз не приводил к отмене лечения препаратом Тецентрик® навсегда ни у одного из этих пациентов, однако был причиной откладывания лечения препаратом Тецентрик® у 0,1 % пациентов. Антитиреоидная терапия была необходима для 29 % (6/21) пациентов с гипертиреозом. Большинство из этих 6 пациентов остались на антитиреоидной терапии. Из 3 пациентов, которым Тецентрик® был отменён из-за гипертиреоза, у одного пациента применение препарата Тецентрик® было инициировано повторно, и у этого пациента не наблюдался рецидив гипертиреоза. В исследовании IMpower010 гипертиреоз возникал у 6 % (32/495) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции степени 3 (0,4 %). Гипертиреоз был причиной отмены препарата Тецентрик® навсегда у 0,8 % и откладывания лечения препаратом Тецентрик® у 2,8 % пациентов. Антитиреоидная терапия была необходима для 38 % (12/32) пациентов с гипертиреозом. Большинство из этих 12 пациентов остались на антитиреоидной терапии. Из 14 пациентов, которым лечение препаратом Тецентрик® было отложено из-за гипертиреоза, для 9 пациентов применение препарата Тецентрик® было инициировано повторно.

Гипотиреоз

Применение препарата Тецентрик® в качестве монотерапии

Гипотиреоз возникал у 4,9 % (128/2616) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции степени 3 (0,2 %) и степени 2 (3,4 %). Гипотиреоз не приводил к отмене лечения препаратом Тецентрик® навсегда ни у одного из этих пациентов, однако был причиной откладывания лечения препаратом Тецентрик® у 0,6 % пациентов. Гормональная заместительная терапия была необходима для 81 % (104/128) пациентов с гипотиреозом. Большинство пациентов с гипотиреозом остались на заместительной терапии гормонами щитовидной железы. Из 17 пациентов, которым Тецентрик® был отменён из-за гипотиреоза, у 8 пациентов применение препарата Тецентрик® было инициировано повторно после уменьшения симптомов. В исследовании IMpower010 гипотиреоз возникал у 17 % (86/495) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии. Гипотиреоз приводил к отмене лечения препаратом Тецентрик® навсегда у 1,6 % пациентов и был причиной откладывания лечения препаратом Тецентрик® у 1,6 % пациентов. Гормональная заместительная терапия была необходима для 57 % (49/86) пациентов с гипотиреозом. Большинство пациентов с гипотиреозом остались на заместительной терапии гормонами щитовидной железы. Из 8 пациентов, которым лечение препаратом Тецентрик® было отложено из-за гипотиреоза, для 3 пациентов применение препарата Тецентрик® было инициировано повторно после ослабления симптомов.

Применение препарата Тецентрик® в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины

Гипотиреоз возникал у 11 % (277/2421) пациентов с НМРЛ и МРЛ, получавших Тецентрик® в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины, включая побочные реакции степени 4 (< 0,1 %), степени 3 (0,3 %) и степени 2 (5,7 %). Гипотиреоз привёл к отмене лечения препаратом Тецентрик® навсегда у 0,1 % пациентов и был причиной откладывания лечения препаратом Тецентрик® у 1,6 % пациентов. Гормональная заместительная терапия была необходима для 71 % (198/277) пациентов с гипотиреозом. Большинство пациентов с гипотиреозом остались на заместительной терапии гормонами щитовидной железы. Из 39 пациентов, которым Тецентрик® был отменён из-за гипотиреоза, у 9 пациентов применение препарата Тецентрик® было инициировано повторно после уменьшения симптомов.

Сахарный диабет 1 типа, который может проявляться диабетическим кетоацидозом

Необходимо наблюдать за состоянием пациентов на предмет возникновения гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. По клиническим показаниям начинают применение инсулина. Лечение препаратом Тецентрик® откладывают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 6). Сахарный диабет 1 типа возникал у 0,3 % (7/2616) пациентов, получавших препарат Тецентрик®, включая побочные реакции степени 3 (0,2 %) и степени 2 (< 0,1 %). Сахарный диабет 1 типа был причиной отмены лечения препаратом Тецентрик® навсегда у одного пациента и откладывания лечения препаратом Тецентрик® у двух пациентов. Лечение инсулином было необходимо для всех пациентов с подтверждённым сахарным диабетом 1 типа, и терапия инсулином была длительной. Из 2 пациентов, у которых лечение препаратом Тецентрик® было отложено из-за сахарного диабета 1 типа, у обоих лечение препаратом Тецентрик® было начато повторно.

Иммуноопосредованный нефрит с нарушением функции почек

Тецентрик® может вызывать иммуноопосредованный нефрит.

Применение препарата Тецентрик® в качестве монотерапии

Иммуноопосредованный нефрит с нарушением функции почек возникал у < 0,1 % (1/2616) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, и эта побочная реакция была степени 3 (< 0,1 %). Нефрит привёл к отмене препарата Тецентрик® навсегда у этого пациента. Этому пациенту потребовалась системная терапия кортикостероидами. У этого пациента симптомы нефрита не исчезли.

Иммуноопосредованные побочные реакции со стороны кожи

Тецентрик® может вызывать иммуноопосредованную сыпь или дерматит. При лечении PD-1/PD-L1-блокирующими антителами наблюдались эксфолиативный дерматит, включая синдром Стивенса – Джонсона, реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами и токсический эпидермальный некролиз. Местных смягчающих средств и/или местных кортикостероидов может быть достаточно для лечения неэксфолиативных высыпаний лёгкой или средней степени тяжести. Лечение препаратом Тецентрик® откладывают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 7). Иммуноопосредованные побочные реакции со стороны кожи возникали у 0,6 % (15/2616) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции степени 3 (< 0,1 %) и степени 2 (0,2 %). Побочные реакции со стороны кожи привели к отмене препарата Тецентрик® навсегда у 0,1 % пациентов и к откладыванию лечения препаратом Тецентрик® у 0,2 % пациентов. Системное применение кортикостероидов было необходимо для 20 % (3/15) пациентов с побочными реакциями со стороны кожи. Побочные реакции со стороны кожи исчезли у 87 % из этих 15 пациентов. Ни у одного из 4 пациентов, у которых лечение препаратом Тецентрик® было отложено из-за иммуноопосредованных побочных реакций со стороны кожи, лечение препаратом Тецентрик® повторно не начиналось.

Гематофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Гематофагоцитарный лимфогистиоцитоз, включая летальные случаи, был зарегистрирован у пациентов, получавших атезолизумаб (см. раздел «Побочные реакции»). Гематофагоцитарный лимфогистиоцитоз следует рассматривать в случаях, когда проявления синдрома высвобождения цитокинов нетипичны или продолжительны. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет клинических признаков и симптомов гематофагоцитарного лимфогистиоцитоза. В случае подозрения на гематофагоцитарный лимфогистиоцитоз атезолизумаб необходимо окончательно прекратить и направить пациентов к специалисту для дальнейшей диагностики и лечения.

Другие иммуноопосредованные побочные реакции

Нижеперечисленные клинически значимые иммуноопосредованные побочные реакции возникали с частотой < 1 % (если не указано иное) у пациентов, получавших Тецентрик®, или сообщались при применении других PD-1/PD-L1-блокирующих антител. Некоторые побочные реакции были тяжёлыми или приводили к летальному исходу.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: миокардит, васкулит, перикардит.

Со стороны нервной системы: менингит, энцефалит, миелит и демиелинизация, синдром миастении/миастения гравис (включая обострение), синдром Гийена — Барре, парез нервов, аутоиммунная нейропатия.

Со стороны органов зрения: могут возникать увеит, ирит и другие токсические воспалительные поражения органов зрения. Некоторые случаи могут сопровождаться отслойкой сетчатки. Возможно нарушение зрения различной степени тяжести, в том числе слепота. Если увеит возникает в сочетании с другими иммуноопосредованными побочными реакциями, необходимо заподозрить синдром Фогта — Коянаги — Харады, поскольку это может потребовать системного лечения кортикостероидами для снижения риска необратимой потери зрения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит, включающий повышение уровня амилазы и липазы в сыворотке крови, гастрит, дуоденит.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: миозит/полимиозит, рабдомиолиз и связанные с ним последствия, в том числе почечная недостаточность, артрит, ревматическая полимиалгия.

Со стороны эндокринной системы: гипопаратиреоз.

Прочие (со стороны крови/иммунной системы): гемолитическая анемия, апластическая анемия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром системной воспалительной реакции, гистиоцитарный некротизирующий лимфаденит (лимфаденит Кикучи), саркоидоз, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, отторжение трансплантата солидного органа, отторжение других трансплантатов (в том числе трансплантат роговицы).

Инфузионные реакции

Тецентрик® может вызывать тяжёлые инфузионные реакции или реакции, угрожающие жизни. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов на предмет возникновения признаков и симптомов инфузионных реакций. В зависимости от тяжести следует приостановить, замедлить скорость инфузии или навсегда отменить применение препарата Тецентрик® (см. раздел «Способ применения и дозы»). При возникновении инфузионных реакций степени 1 или 2 следует рассмотреть вопрос о премедикации при применении последующих доз препарата. В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших Тецентрик® в режиме монотерапии (см. раздел «Побочные реакции»), инфузионные реакции возникали у 1,3 % пациентов, включая реакции степени 3 (0,2 %). Частота и тяжесть инфузионных реакций были подобными при применении в рекомендованном диапазоне доз (от 840 мг каждые 2 недель до 1680 мг каждые 4 недель) препарата Тецентрик® в качестве монотерапии у пациентов с различными злокачественными новообразованиями, в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с НМРЛ и МРЛ.

Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после ингибирования PD-1/PD-L1

Серьёзные, в том числе летальные, осложнения могут возникать у пациентов, получавших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) до или после лечения PD-1/PD-L1-блокирующим антителом. Связанные с трансплантацией осложнения включают сверхострую реакцию «трансплантат против хозяина» (ТПХ), острую реакцию ТПХ, хроническую реакцию ТПХ, веноокклюзионную болезнь печени после кондиционирования сниженной интенсивности и фебрильный синдром, требующий применения кортикостероидов (без идентифицированной инфекционной причины). Эти осложнения могут возникать, несмотря на интервенционную терапию между блокадой PD-1/PD-L1 и аллогенной ТГСК. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет выявления признаков осложнений, связанных с трансплантацией, и незамедлительно назначить соответствующее лечение. Следует взвесить пользу и риски лечения PD-1/PD-L1-блокирующими антителами до или после аллогенной ТГСК.

Эмбриофетальная токсичность

С учётом механизма действия препарат Тецентрик® может оказывать вредное воздействие на плод при применении беременным женщинам. Данные о применении препарата Тецентрик® беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали, что подавление PD-L1/PD-1 сигнального пути может привести к повышению риска иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и к его гибели. До начала лечения препаратом Тецентрик® следует проверить статус женщин репродуктивного возраста на предмет беременности. Женщин репродуктивного возраста следует информировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует порекомендовать применять эффективный метод контрацепции во время лечения препаратом Тецентрик® и в течение не менее 5 месяцев после применения последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Беременность Учитывая механизм действия, препарат Тецентрик® может причинять вред плоду при применении беременным женщинам. Данных о применении препарата Тецентрик® беременным нет. Перед началом лечения препаратом Тецентрик® следует проверить статус женщин репродуктивного возраста на предмет беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Тецентрик® и в течение по меньшей мере 5 месяцев после получения последней дозы. Исследования на животных показали, что подавление путей передачи сигнала, опосредованных PD-L1/PD-1, может привести к повышению риска иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели. Женщин репродуктивного возраста следует информировать о потенциальном риске для плода. В общей популяции в США расчетный базовый риск основных пороков развития и самопроизвольного аборта при клинически подтвержденных беременностях составляет от 2 % до 4 % и от 15 % до 20 % соответственно. Исследования на животных в отношении влияния препарата Тецентрик® на репродуктивную функцию и развитие плода не проводились. Анализ опубликованных данных о влиянии на репродуктивную функцию показал, что основная функция путей, опосредованных PD-L1/PD-1, заключается в сохранении беременности путем поддержания иммунной толерантности матери к плоду. Блокирование пути передачи сигнала, опосредованного PD-L1, как было показано на мышиной модели беременности, нарушает толерантность к плоду и в результате приводит к повышению частоты потери плода; поэтому потенциальные риски применения препарата Тецентрик® во время беременности включают повышенную частоту абортов или мертворождений. Как сообщается в публикациях, у потомства этих животных не было врожденных пороков развития, связанных с блокадой пути передачи сигнала, опосредованного PD-L1/PD-1; однако иммуноопосредованные нарушения возникали у мышей с «выбитым» геном PD-1 и PD-L1. В результате механизма действия фетальное воздействие атезолизумаба может повышать риск развития иммуноопосредованных расстройств или нарушения нормального иммунного ответа.

Грудное вскармливание Нет информации о наличии атезолизумаба в грудном молоке человека, а также о влиянии на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на лактацию. Хотя IgG человека экскретируется в грудное молоко, вероятность всасывания и вреда для ребенка неизвестна. Учитывая вероятность серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, при применении препарата Тецентрик® следует рекомендовать женщинам не кормить грудью во время лечения и в течение по меньшей мере 5 месяцев после получения последней дозы.

Фертильность Учитывая результаты исследований на животных, препарат Тецентрик® может нарушать фертильность у женщин репродуктивного возраста во время лечения.

Исследования влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились.

Отбор пациентов для лечения немелкоклеточного рака лёгких Пациентов с немелкоклеточным раком лёгких II–IIIA стадии для лечения препаратом Тецентрик® в режиме монотерапии следует отбирать по результатам определения экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках. Пациентов с метастатическим НМРЛ для лечения препаратом Тецентрик® в качестве препарата первой линии, применяемого в режиме монотерапии, следует отбирать по результатам определения экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках или на иммунных клетках, инфильтрирующих опухоль. Рекомендуемое дозирование Рекомендованная доза препарата Тецентрик® в виде монотерапии для внутривенного введения приведена в таблице 5. Таблица 5 Рекомендации по дозированию препарата Тецентрик® в виде монотерапии Показание Рекомендованная доза препарата Тецентрик®* Продолжительность лечения Метастатический НМРЛ 1200 мг каждые 3 недель До прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности Адъювантное лечение НМРЛ 1200 мг каждые 3 недель До одного года, если нет рецидива заболевания или неприемлемой токсичности *Внутривенная инфузия в течение 60 минут. Если первая инфузия хорошо переносится, все последующие инфузии можно вводить в течение 30 минут. Рекомендации по внутривенному дозированию препарата Тецентрик® при применении в комбинации с другими лекарственными средствами приведены в таблице 6. При необходимости рекомендации по дозированию см. в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств, применяемых в комбинации с препаратом Тецентрик®. Таблица 6 Рекомендации по дозированию препарата Тецентрик® при применении в комбинации с другими лекарственными средствами Показание Рекомендованная доза препарата Тецентрик®* Продолжительность лечения НМРЛ 1200 мг каждые 3 недель Тецентрик® следует вводить до химиотерапии и бевацизумаба при условии применения в один и тот же день. До прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности МРЛ · 1200 мг каждые 3 недель Тецентрик® следует вводить до химиотерапии при условии применения в один и тот же день. ГЦК 1200 мг каждые 3 недель Тецентрик® следует вводить до бевацизумаба при условии применения в один и тот же день. Бевацизумаб применяется в дозе 15 мг/кг каждые 3 недель. *Внутривенная инфузия в течение 60 минут. Если первая инфузия хорошо переносится, все последующие инфузии можно вводить в течение 30 минут. Модификация дозы при возникновении побочных реакций Снижение дозы препарата Тецентрик® не рекомендуется. В общем случае лечение препаратом Тецентрик® откладывают при возникновении тяжёлых (3 степени) иммуноопосредованных побочных реакций. Лечение препаратом Тецентрик® отменяют навсегда при возникновении угрожающих для жизни (4 степени) иммуноопосредованных побочных реакций, рецидивирующих тяжёлых (3 степени) иммуноопосредованных реакций, требующих системного иммуносупрессивного лечения, или при невозможности уменьшить дозу кортикостероидов до 10 мг или менее преднизона в сутки (или эквивалента) в течение 12 недель после начала лечения кортикостероидами. Рекомендации по модификации дозирования препарата Тецентрик® при возникновении побочных реакций, требующих вмешательства, отличного от описанного в общих рекомендациях, приведены в таблице 7. Таблица 7 Рекомендации по модификации дозирования при возникновении побочных реакций Побочная реакция Тяжесть a Модификация дозирования Иммуноопосредованные побочные реакции (см. раздел «Особенности применения») Пневмонит Степень 2 Откладывают лечение b Степень 3 или 4 Лечение прекращают навсегда Колит Степень 2 или 3 Откладывают лечение b Степень 4 Лечение прекращают навсегда Гепатит без поражения печени опухолью Повышение уровня АСТ или АЛТ в ≥ 3 раза и до ≤ 8 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или повышение уровня общего билирубина в ≥ 1,5 раза и до ≤ 3 раз выше ВГН Откладывают лечение b Уровень АСТ или АЛТ более чем в 8 раз выше ВГН или уровень общего билирубина более чем в 3 раза выше ВГН Лечение прекращают навсегда Гепатит с поражением печени опухолью c Уровень АСТ или АЛТ от > 1 до 3 раз выше ВГН на исходном уровне и возрастает от > 5 до 10 раз выше ВГН или уровень АСТ или АЛТ от > 3 до 5 раз выше ВГН на исходном уровне и возрастает от > 8 до 10 раз выше ВГН Откладывают лечение b Уровень АСТ или АЛТ возрастает более чем в 10 раз выше ВГН или уровень общего билирубина более чем в 3 раза выше ВГН Лечение прекращают навсегда Эндокринопатии Степень 3 или 4 Откладывают лечение до клинической стабилизации или лечение прекращают навсегда в зависимости от степени тяжести эндокринопатии Нефрит с нарушением функции почек Повышение уровня креатинина крови степени 2 или 3 Откладывают лечение b Повышение уровня креатинина крови степени 4 Лечение прекращают навсегда Эксфолиативные болезни кожи Подозрение на синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами Откладывают лечение Подтверждённые синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами Лечение прекращают навсегда Миокардит или перикардит Степени 2, 3 или 4 Лечение прекращают навсегда Неврологическая токсичность Степени 2 Откладывают лечение b Степени 3 или 4 Лечение прекращают навсегда Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз Подозрение на гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз d Лечение прекращают навсегда Другие побочные реакции Инфузионные реакции (см. раздел «Особенности применения») Степени 1 или 2 Прерывают или замедляют скорость инфузии Степени 3 или 4 Лечение прекращают навсегда a Общие терминологические критерии для нежелательных явлений (CTCAE), версия 4.0. b Лечение возобновляют у пациентов с полным или частичным исчезновением побочной реакции (степень 0–1) после постепенного снижения дозы кортикостероидов. Лечение прекращают навсегда в случае отсутствия полного или частичного исчезновения побочной реакции в течение 12 недель после начала лечения кортикостероидами или при невозможности уменьшить дозу кортикостероидов до 10 мг или менее преднизона в сутки (или эквивалента) в течение 12 недель после начала лечения кортикостероидами. c Если исходный уровень АСТ и АЛТ ниже или равен ВГН, откладывают или навсегда прекращают лечение препаратом Тецентрик® на основании рекомендаций по применению при гепатите без поражения печени. d Независимо от степени тяжести Предостережения Перед каждым введением осматривайте лекарственное средство на наличие механических включений и изменения цвета. Не используйте флакон, если раствор мутный, имеет изменённый цвет или содержит видимые механические включения. Флакон не встряхивать. Приготовление раствора для инфузий: • выберите необходимое количество флаконов в зависимости от назначенной дозы; • наберите необходимый объём препарата Тецентрик® из флакона(-ов) с помощью стерильных иглы и шприца; • разведите до конечной концентрации 3,2–16,8 мг/мл в инфузионном пакете из поливинилхлорида (PVC), полиэтилена (PE) или полиолефина (PO), содержащем 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций; • препарат следует разводить только 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций; • смешайте разведённый раствор путём осторожного переворачивания; не встряхивать; • утилизируйте использованные или пустые флаконы препарата Тецентрик®. Хранение инфузионного раствора Препарат не содержит консервантов. Раствор после приготовления следует ввести немедленно. Если разведённый раствор препарата Тецентрик® не введён немедленно, он может храниться: • при комнатной температуре не более 6 часов с момента его приготовления; это включает хранение при комнатной температуре (≤ 25 °C) раствора для инфузий в инфузионных пакетах и время для введения инфузионного раствора; или • в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С не более 24 часов с момента его приготовления. Не замораживать. Не встряхивать. Введение При первой инфузии препарат следует вводить в течение 60 минут через внутривенную капельницу с или без встроенного фильтра. Встроенный фильтр должен быть стерильным, апирогенным, с низким уровнем связывания с белками (размер пор 0,2–0,22 микрона). Если первая инфузия хорошо переносится, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут. Не вводите другие препараты через ту же капельницу. Препарат Тецентрик® нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Из 2616 пациентов с метастатическим НМРЛ и другими типами опухолей, получавших препарат Тецентрик® в виде монотерапии в клинических исследованиях, 49 % были в возрасте от 65 лет и 15 % были в возрасте от 75 лет. Из 2421 пациента с НМРЛ и МРЛ, получавших лечение препаратом Тецентрик® в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в клинических исследованиях, 48 % были в возрасте от 65 лет и 10 % были в возрасте от 75 лет. В целом не наблюдалось различий в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и пациентами более молодого возраста. Нарушение функции почек На основании популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата Тецентрик® не требуется пациентам с нарушением функции почек. Нарушение функции печени На основании популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата Тецентрик® не требуется пациентам с нарушением функции печени лёгкой степени. Нет данных о применении препарата Тецентрик® пациентам с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени.

Солидные опухоли и лимфомы

Безопасность и эффективность применения препарата Тецентрик® у детей не установлены при немелкоклеточном раке легких, мелкоклеточном раке легких, гепатоцеллюлярной карциноме и меланоме. Безопасность и эффективность препарата Тецентрик® изучались, однако не были установлены в неконтролируемом многоцентровом многокогортном исследовании (NCT02541604) с участием 60 детей в возрасте от 7 месяцев до < 17 лет с рецидивирующими или прогрессирующими солидными опухолями и лимфомами. Новых сигналов по безопасности у детей в этом исследовании не получено.

Информации о передозировке препаратом Тецентрик ® нет.

Нижеперечисленные клинически значимые побочные реакции подробнее описаны в разделе «Особенности применения», см. «Тяжелые и летальные иммуноопосредованные побочные реакции, инфузионные реакции и осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после ингибирования PD-1/PD-L1». Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту побочных реакций в клинических исследованиях препарата нельзя напрямую сравнивать с частотой в клинических исследованиях другого препарата, и эта частота может не отражать таковую на практике. Данные, описанные в разделе «Особенности применения», отражают экспозицию препарата Тецентрик® в качестве монотерапии у 2616 пациентов в двух рандомизированных, активно контролируемых исследованиях (POPLAR, OAK) и трех открытых, одногрупповых исследованиях (PCD4989g, BIRCH, FIR) с участием 1636 пациентов с метастатическим НМРЛ и 980 пациентов с другими видами опухолей. Тецентрик® вводили внутривенно в дозе 1200 мг каждые 3 недель во всех исследованиях, за исключением PCD4989g. Из 2616 пациентов, которым применяли Тецентрик® в качестве монотерапии, 36 % получали лечение более 6 месяцев, а 20 % – более 12 месяцев. На основании данных, описанных у пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 20 %) были слабость/астения (48 %), снижение аппетита (25 %), тошнота (24 %), кашель (22 %) и одышка (22 %). Кроме того, эти данные отражают экспозицию препарата Тецентрик® в качестве монотерапии в адъювантном режиме у 495 пациентов с НМРЛ на ранней стадии, включенных в рандомизированное исследование (IMpower010). Кроме того, данные отражают экспозицию препарата Тецентрик® при применении в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у 2421 пациента с НМРЛ (N = 2223) или МРЛ (N = 198), включенных в пять рандомизированных, активно контролируемых исследований, в том числе IMpower150, IMpower130 и IMpower133. 53 % из 2421 пациентов получали Тецентрик ® в течение более чем 6 месяцев, а 29 % – получали Тецентрик ® в течение более 12 месяцев. У 2421 пациентов с НМРЛ и МРЛ, получавших Тецентрик ® в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 20 %) были слабость/астения (49 %), тошнота (38 %), алопеция (35 %), запор (29 %), диарея (28 %) и снижение аппетита (27 %). Также сообщалось о гематофагоцитарном лимфогистиоцитозе с частотой – редко. Недрибноклеточный рак легких (НМРЛ) Адъювантное лечение НМРЛ на ранней стадии Исследование IMpower010 Безопасность применения препарата Тецентрик ® оценивалась в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании IMpower010 адъювантного лечения пациентов с НМРЛ стадии IB (опухоли ≥ 4 см) – IIIA, которым была выполнена полная резекция опухоли и которые получили до 4 циклов адъювантной химиотерапии на основе цисплатина. Пациенты получали Тецентрик ® по 1200 мг каждые 3 недель (n = 495) в течение 1 года (16 циклов) до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Среднее число циклов составляло 16 (диапазон: 1–16). Побочные реакции с летальным исходом возникали у 1,8 % пациентов, получавших препарат Тецентрик ® , и включали полиорганную недостаточность, пневмоторакс, интерстициальную болезнь легких, аритмию, острую сердечную недостаточность, миокардит, нарушение мозгового кровообращения, смерть по неизвестной причине и острый миелолейкоз (каждая была у 1 пациента). Серьезные побочные реакции возникали у 18 % пациентов, получавших Тецентрик ® . Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (> 1 %) были пневмония (1,8 %), пневмонит (1,6 %) и повышение температуры тела (1,2 %). Тецентрик ® был отменён из-за побочных реакций у 18 % пациентов; наиболее распространёнными побочными реакциями (≥ 1 %), приведшими к преждевременной отмене препарата Тецентрик ® , были пневмонит (2,2 %), гипотиреоз (1,6 %), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) (1,4 %), артралгия (1 %) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (1 %). Побочные реакции, приведшие к прерыванию лечения препаратом Тецентрик ® , возникали у 29 % пациентов; наиболее распространёнными (> 1 %) были сыпь (3 %), гипертиреоз (2,8 %), гипотиреоз (1,6 %), повышение уровня AСT (1,6 %), повышение температуры тела (1,6 %), повышение уровня AЛT (1,4 %), инфекция верхних дыхательных путей (1,4 %), головная боль (1,2 %), периферическая нейропатия (1,2 %) и пневмония (1,2 %). В таблицах 8 и 9 приведено резюме побочных реакций и отклонений отдельных лабораторных показателей у пациентов, получавших препарат Тецентрик ® в исследовании IMpower010. Таблица 8 Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов с НМРЛ на ранней стадии, получавших препарат Тецентрик ® в исследовании IMpower010 Побочная реакция* Тецентрик ® N = 495 Наилучшее поддерживающее лечение N = 495 Все степени тяжести (%) Степень тяжести 3–4 (%) Все степени тяжести (%) Степень тяжести 3–4 (%) Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Сыпь 1 17 1,2 1,4 0 Зуд 10 0 0,6 0 Нарушения со стороны эндокринной системы Гипотиреоз 2 14 0 0,6 0 Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Кашель 3 16 0 11 0 Общие нарушения Повышение температуры 4 14 0,8 2,2 0,2 Слабость 5 14 0,6 5 0,2 Нарушения со стороны нервной системы Периферическая нейропатия 4 12 0,4 7 0,2 Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Мышечно-скелетная боль 7 14 0,8 9 0,2 Артралгия 8 11 0,6 6 0 * Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0. 1 Включая сыпь, дерматит, генитальную сыпь, шелушение кожи, пятнисто-папулезную сыпь, эритематозную сыпь, папулезную сыпь, красный плоский лишай, астеатотическую экзему, эксфолиативный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, дисгидротическую экзему, экзему, медикаментозную сыпь, зудящую сыпь, токсидермию, акнеформный дерматит. 2 Включая гипотиреоз, аутоиммунный гипотиреоз, первичный гипотиреоз, повышение уровня тиреотропного гормона в крови. 3 Продуктивный кашель, синдром кашля верхних дыхательных путей, кашель. 4 Включая лихорадку, повышение температуры, гипертермию. 5 Включая слабость, астению. 6 Включая парестезию, периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, гипоэстезию, полинейропатию, дизестезию, невралгию, аксональную нейропатию. 7 Включая миалгию, боль в костях, боль в спине, боль в позвоночнике, мышечно-скелетную боль в груди, боль в конечностях, боль в шее, боль в груди некардиального происхождения, костно-мышечный дискомфорт, костно-мышечную скованность, костно-мышечную боль. 8 Включая артралгию, артрит. Таблица 9 Отклонения лабораторных показателей, которые ухудшились по сравнению с исходным уровнем у ≥ 20 % пациентов с НМРЛ на ранней стадии, получавших препарат Тецентрик ® в исследовании IMpower010 Отклонения лабораторных показателей 1 Тецентрик ®2 Лучшее поддерживающее лечение 2 Все степени тяжести (%) Степень тяжести 3–4 (%) Все степени тяжести (%) Степень тяжести 3–4 (%) Биохимический анализ крови Повышение уровня АСТ 34 2,5 18 0 Повышение уровня АЛТ 30 3,3 19 0,4 Гиперкалиемия 24 3,5 15 2,5 Повышение уровня креатинина в крови 31 0,2 23 0,2 1 Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0, за исключением повышения уровня креатинина, которое включало только пациентов с повышением уровня креатинина на основе определения верхней границы нормы для явлений степени 1 (NCI CTCAE, версия 5.0). 2 Знаменатели, использованные для расчёта частоты, варьировали от 78–480 для группы лучшей поддерживающей терапии до 483 для группы атезолизумаба, для всех интересующих тестов, на основе количества пациентов с исходным значением и по крайней мере одним значением после лечения. Метастатический НМРЛ без предшествующей химиотерапии Исследование IMpower110 Безопасность препарата Тецентрик ® изучалась в многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании IMpower110 с участием 549 пациентов с НМРЛ IV стадии, ранее не получавших химиотерапии, в том числе пациентов с геномными опухолевыми аберрациями EGFR или ALK. Пациенты получали Тецентрик ® по 1200 мг каждые 3 недель (n = 286) или химиотерапию на основе препаратов платины, в состав которой входили карбоплатин или цисплатин, в комбинации с пеметрекседом или гемцитабином (n = 263) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. В исследование IMpower110 были включены пациенты, опухоли которых экспрессируют PD-L1 (PD-L1-окрашенные опухолевые клетки ≥ 1 % или PD-L1-окрашенные инфильтрирующие опухоль иммунные клетки покрывают ≥ 1 % площади опухоли). Медиана продолжительности лечения препаратом Тецентрик ® составила 5,3 месяца (0–33 месяцы). Побочные реакции с летальным исходом возникали у 3,8 % пациентов, получавших Тецентрик ® ; среди них летальные случаи (о которых сообщено как о смерти от неустановленной причины и смерти от неизвестной причины), аспирация, хроническая обструктивная болезнь лёгких, лёгочная эмболия, острый инфаркт миокарда, остановка сердечной деятельности, механическая непроходимость кишечника, сепсис, инфаркт головного мозга и окклюзия устройства (каждая реакция возникала у 1 пациента). Серьёзные побочные реакции возникали у 28 % пациентов, получавших Тецентрик ® . Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями (> 2 %) были пневмония (2,8 %), хроническая обструктивная болезнь лёгких (2,1 %) и пневмонит (2,1 %). Лечение препаратом Тецентрик ® было прекращено из-за побочных реакций у 6 % пациентов; наиболее частыми побочными реакциями (≥ 2 пациентов), приведшими к отмене препарата Тецентрик ® , были периферическая нейропатия и пневмонит. Побочные реакции, приведшие к прерыванию лечения препаратом Тецентрик ® , возникали у 26 % пациентов; наиболее частыми побочными реакциями (> 1 %) были повышение уровня AЛT (2,1 %), повышение уровня AСT (2,1 %), пневмонит (2,1 %), повышение температуры тела (1,4 %), пневмония (1,4 %) и инфекция верхних дыхательных путей (1,4 %). В таблицах 10 и 11 приведено резюме побочных реакций и отклонений от нормы отдельных лабораторных показателей у пациентов, получавших Тецентрик ® в исследовании IMpower110. Таблица 10 Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов с НМРЛ, получавших Тецентрик ® в исследовании IMpower110 Побочная реакция Тецентрик ® (n=286) Химиотерапия на основе препаратов платины (n = 263) Все степени тяжести* (%) Степень тяжести 3–4* (%) Все степени тяжести* (%) Степень тяжести 3–4* (%) Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота 14 0,3 34 1,9 Запор 12 1,0 22 0,8 Диарея 11 0 12 0,8 Системные нарушения Утомляемость/астения 25 1,4 34 4,2 Повышение температуры 14 0 9 0,4 Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Одышка 14 0,7 10 0 Кашель 12 0,3 10 0 Нарушения обмена веществ и питания Снижение аппетита 15 0,7 19 0 Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0. Таблица 11 Патологические изменения лабораторных показателей, ухудшившихся по сравнению с исходным уровнем и наблюдавшихся у ≥ 20 % пациентов, получавших Тецентрик ® в исследовании IMpower110

Патологическое изменение лабораторного показателя | Тецентрик ® Химиотерапия на основе препаратов платины Все степени тяжести (%) | Степень тяжести 3–4 (%) | Все степени тяжести (%) | Степень тяжести 3–4 (%)

Гематологические показатели Анемия 69 1,8 94 20 Лимфопения 47 9 59 17

Биохимические показатели Гипоальбуминемия 48 0,4 39 2 Повышение уровня щелочной фосфатазы 46 2,5 42 1,2 Гипонатриемия 44 9 36 7 Повышение уровня АЛТ 38 3,2 32 0,8 Повышение уровня АСТ 36 3,2 32 0,8 Гиперкалиемия 29 3,9 36 2,7 Гипокальциемия 24 1,4 24 2,7 Повышение уровня креатинина в крови 24 0,7 33 1,5 Гипофосфатемия 23 3,6 21 2

Частота для каждого теста основана на количестве пациентов, для которых имеются результаты лабораторных исследований не менее чем одного обследования во время клинического испытания IMpower110: Тецентрик ® (диапазон: 278–281), химиотерапия на основе препаратов платины (диапазон: 256–260). Оценка по NCI CTCAE, версия 4.0. Повышение уровня креатинина в крови касается только пациентов с результатами испытания выше диапазона нормы.

Исследование IMpower150

Безопасность лечения препаратом Тецентрик ® в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином изучалась в многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании IMpower150, в котором 393 пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ, ранее не получавших химиотерапии, получали Тецентрик ® в дозе 1200 мг вместе с бевацизумабом (15 мг/кг), паклитакселом (175 мг/м 2 или 200 мг/м 2) и карбоплатином (AUC 6 мг/мл/мин) внутривенно каждые 3 недель максимально в течение 4 или 6 циклов с последующим применением препарата Тецентрик ® в дозе 1200 мг и бевацизумаба (15 мг/кг) внутривенно каждые 3 недель до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Медиана продолжительности экспозиции препарата Тецентрик ® составила 8,3 месяца у пациентов, получавших Тецентрик ® совместно с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином. Побочные реакции с летальным исходом наблюдались у 6 % пациентов, получавших Тецентрик ® , и включали: кровохаркание, фебрильную нейтропению, легочную эмболию, легочное кровотечение, смерть, остановку сердца, острое нарушение мозгового кровообращения, пневмонию, аспирационную пневмонию, хроническую обструктивную болезнь легких, внутричерепное кровотечение, абдоминальный ишемический синдром, кишечную ишемию, кишечную непроходимость и расслоение аорты. Серьезные побочные реакции наблюдались у 44 % пациентов. Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (> 2 %) были фебрильная нейтропения, пневмония, диарея и кровохаркание. Лечение препаратом Тецентрик ® было прекращено из-за побочных реакций у 15 % пациентов. Наиболее распространенной побочной реакцией, приводившей к отмене препарата Тецентрик ® , был пневмонит (1,8 %). Побочные реакции приводили к прерыванию лечения препаратом Тецентрик ® у 48 % пациентов; наиболее распространенными (> 1 %) были нейтропения, тромбоцитопения, слабость/астения, диарея, гипотиреоз, анемия, пневмония, повышение температуры, гипертиреоз, фебрильная нейтропения, повышенный уровень AЛT, одышка, дегидратация и протеинурия. В таблицах 12 и 13 обобщены побочные реакции и патологические изменения лабораторных показателей у пациентов, получавших Тецентрик ® совместно с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином в исследовании IMpower150. Таблица 12 Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 15 % пациентов, получавших Тецентрик ® в исследовании IMpower150

Побочные реакции Тецентрик ® плюс бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин, N = 393 Бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин N = 394 Все степени* (%) Все степени 3 – 4* (%) Все степени* (%) Все степени 3 – 4* (%)

Со стороны нервной системы Нейропатия 1 56 3 47 3 Головная боль 16 0,8 13 0

Общие нарушения Слабость/астения 50 6 46 6 Повышение температуры 19 0,3 9 0,5

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Алопеция 48 0 46 0 Высыпания 2 23 2 10 0,3

Нарушения опорно-двигательного аппарата и заболевания соединительной ткани Миалгия/боль 3 42 3 34 2 Артралгия 26 1 22 1

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота 39 4 32 2 Диарея 4 33 6 25 0,5 Запор 30 0,3 23 0,3 Рвота 19 2 18 1

Метаболические нарушения и нарушения питания Снижение аппетита 29 4 21 0,8

Сосудистые нарушения Артериальная гипертензия 25 9 22 8

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель 20 0,8 19 0,3 Носовое кровотечение 17 1 22 0,3

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Протеинурия 5 16 3 15 3

Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0 1 Включая периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, гипостезию, парестезию, дизестезию, полинейропатию. 2 Включая высыпания, пятнисто-папулезную сыпь, лекарственную сыпь, экзему, астеатотическую экзему, дерматит, контактный дерматит, эритематозную сыпь, пятнистую сыпь, зудящую сыпь, себорейный дерматит, псориазиформный дерматит. 3 Включая боль в конечностях, костно-мышечную боль в грудной клетке, костно-мышечный дискомфорт, боль в шее, боль в спине, миалгию и боль в костях. 4 Включая диарею, гастроэнтерит, колит, энтероколит. 5 Данные приведены с использованием терминов предпочтительного использования, поскольку не проводился системный сбор лабораторных данных по протеинурии. Таблица 13 Патологические изменения лабораторных показателей, ухудшившихся по сравнению с исходным уровнем и наблюдавшихся у ≥ 20 % пациентов, получавших Тецентрик ® в исследовании IMpower150

Патологическое изменение лабораторного показателя | Тецентрик ® плюс бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин, все степени тяжести (%) | Степень тяжести 3–4 (%) | Бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин, все степени тяжести (%) | Степень тяжести 3–4 (%)

Биохимическое исследование Гипергликемия | 61 | 0 | 60 | 0 Повышение уровня азота мочевины в крови | 52 | NA | 1 | 44 | NA | 1 Гипомагниемия | 42 | 2 | 36 | 1 Гипоальбуминемия | 40 | 3 | 31 | 2 Повышение уровня АСТ | 40 | 4 | 28 | 0,8 Гипонатриемия | 38 | 10 | 36 | 9 Повышение уровня щелочной фосфатазы | 37 | 2 | 32 | 1 Повышение уровня АЛТ | 37 | 6 | 28 | 0,5 Повышение уровня тиреотропного гормона | 30 | NA | 1 | 20 | NA | 1 Гиперкалиемия | 28 | 3 | 25 | 2 Повышение уровня креатинина | 28 | 1 | 19 | 2 Гипокальциемия | 26 | 3 | 21 | 3 Гипофосфатемия | 25 | 4 | 18 | 4 Гипокалиемия | 23 | 7 | 14 | 4 Гиперфосфатемия | 25 | N/A | 1 | 19 | N/A | 1

Нарушения со стороны крови Анемия | 83 | 10 | 83 | 9 Нейтропения | 52 | 31 | 45 | 26 Лимфопения | 48 | 17 | 38 | 13

Частота для каждого теста основывается на количестве пациентов, для которых имеются результаты лабораторных обследований на начале исследования и не менее одного обследования во время исследования: Тецентрик ® вместе с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином, диапазон 337–380; бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин, диапазон: 337–382. Оценка по NCI CTCAE, версия 4.0. 1 NA – не применимо. В критериях NCI CTCAE не приводится определение 3–4 степени для этих патологических изменений лабораторного показателя. Исследование IMpower130 Безопасность препарата Тецентрик ® в комбинации с паклитакселом, связанным с белком, и карбоплатином оценивалась в исследовании IMpower130 – многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании, в котором 473 пациентам с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ, которые ранее не получали химиотерапии, применяли препарат Тецентрик ® по 1200 мг и карбоплатин AUC 6 мг мг/мл/мин внутривенно в день 1 и паклитаксел, связанный с белком, по 100 мг мг/м 2 внутривенно в дни 1, 8 и 15 каждого 21-дневного цикла максимум в течение 4 или 6 циклов с последующим применением препарата Тецентрик ® по 1200 мг внутривенно каждые 3 недель до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. У 55 % пациентов из тех, кто получал препарат Тецентрик ® , продолжительность лечения составила 6 месяцев или больше, а у 3,5 % – больше одного года. У 5,3 % пациентов, получавших Тецентрик ® , возникли летальные побочные реакции, включавшие пневмонию (1,1 %), легочную эмболию (0,8 %), инфаркт миокарда (0,6 %), остановку сердца (0,4 %), пневмонит (0,4 %), сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис, аспирацию, респираторный дистресс, остановку сердца и дыхания, желудочковую тахикардию, смерть (без дополнительного уточнения) и цирроз печени (по 0,2 % на каждую побочную реакцию). Серьезные побочные реакции возникли у 51 % пациентов, получавших Тецентрик ® . Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (≥ 2 %) были пневмония (6 %), диарея (3 %), инфекции легких (3 %), легочная эмболия (3 %), обострение хронической обструктивной болезни легких (2,5 %), одышка (2,3 %) и фебрильная нейтропения (1,9 %). Лечение препаратом Тецентрик ® было преждевременно прекращено из-за побочных реакций у 13 % пациентов; наиболее распространёнными побочными реакциями, приведшими к преждевременному прекращению терапии, были пневмония (0,8 %), лёгочная эмболия (0,8 %), слабость (0,6 %), одышка (0,6 %), пневмонит (0,6 %), нейтропения (0,4 %), тошнота (0,4 %), почечная недостаточность (0,4 %), остановка сердца (0,4 %) и септический шок (0,4 %). Побочные реакции, приведшие к перерыву в лечении препаратом Тецентрик ® , возникли у 62 % пациентов; наиболее распространёнными (> 1 %) были нейтропения, тромбоцитопения, анемия, диарея, слабость/астения, пневмония, одышка, пневмонит, повышение температуры тела, тошнота, острая почечная недостаточность, рвота, лёгочная эмболия, артралгия, инфузионные реакции, боль в животе, обострение хронической обструктивной болезни лёгких, дегидратация и гипокалиемия. В таблицах 14 и 15 приведено резюме побочных реакций и отклонений лабораторных показателей у пациентов, получавших Тецентрик ® с паклитакселом, связанным с белком, и карбоплатином в исследовании IMpower130. Таблица 14 Побочные реакции, которые возникли у ≥ 20 % пациентов с НМРЛ, получавших Тецентрик ® в исследовании IMpower130 Побочные реакции Тецентрик ® , паклитаксел, связанный с белком, и карбоплатин (n = 473) Паклитаксел, связанный с белком, и карбоплатин (n = 232) Все степени тяжести (%) Степень тяжести 3–4 (%) Все степени тяжести (%) Степень тяжести 3–4 (%) Общие расстройства Слабость/астения 61 11 60 8 Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота 50 3,4 46 2,2 Диарея 1 43 6 32 6 Запор 36 1,1 31 0 Рвота 27 2,7 19 2,2 Расстройства опорно-двигательного аппарата и заболевания соединительной ткани Миалгия/боль 2 38 3 22 0,4 Неврологические расстройства Нейропатия 3 33 2,5 28 2,2 Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка 4 32 4,9 25 1,3 Кашель 27 0,6 17 0 Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция 32 0 27 0 Сыпь 5 20 0,6 11 0,9 Метаболические нарушения и нарушения питания Снижение аппетита 30 2,1 26 2,2 Оценка по NCI CTCAE, версия 4.0. 1 Включает диарею, колит и гастроэнтерит. 2 Включает боль в спине, боль в конечностях, миалгию, мышечно-скелетную боль в груди, боль в костях, боль в шее и мышечно-скелетный дискомфорт. 3 Включает периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, гипестезию, парестезию, дизестезию, полинейропатию. 4 Включает одышку, одышку при физической нагрузке и хрипы. 5 Включает сыпь, пятнисто-папулезную сыпь, экзему, сыпь с зудом, эритематозную сыпь, дерматит, контактный дерматит, лекарственную сыпь, себорейный дерматит и макулярную сыпь. Таблица 15 Патологические изменения лабораторных показателей, ухудшившихся по сравнению с исходным уровнем и наблюдавшихся у ≥ 20 % пациентов, получавших Тецентрик ® в исследовании IMpower130

Патологическое изменение лабораторного показателя | Тецентрик ® , паклитаксел, связанный с белком, и карбоплатин (n = 473) | Паклитаксел, связанный с белком, и карбоплатин (n = 232) | Все степени тяжести (%) | Степень тяжести 3–4 (%) | Все степени тяжести (%) | Степень тяжести 3–4 (%) Нарушения со стороны крови | | | | | | Анемия | 92 | 33 | 87 | 25 | | Нейтропения | 75 | 50 | 67 | 39 | | Тромбоцитопения | 73 | 19 | 59 | 13 | | Лимфопения | 71 | 23 | 61 | 16 | | Биохимическое исследование | | | | | | Гипергликемия | 75 | 8 | 66 | 8 | | Гипомагниемия | 50 | 3,4 | 42 | 3,2 | | Гипонатриемия | 37 | 9 | 28 | 7 | | Гипоальбуминемия | 35 | 1,3 | 31 | 0 | | Повышение уровня АЛТ | 31 | 2,8 | 24 | 3,9 | | Гипокальциемия | 31 | 2,6 | 27 | 1,8 | | Гипофосфатемия | 29 | 6 | 20 | 3,2 | | Повышение уровня АСТ | 28 | 2,2 | 24 | 1,8 | | Повышение уровня тиреотропного гормона | 26 | NA | 1 | 5 | NA | 1 | Гипокалиемия | 26 | 6 | 24 | 4,4 | | Повышение уровня щелочной фосфатазы | 25 | 2,6 | 22 | 1,3 | | Повышение уровня креатинина | 23 | 2,8 | 16 | 0,4 | | Гиперфосфатемия | 21 | NA | 1 | 13 | NA | 1 |

Частота для каждого теста основана на количестве пациентов, для которых имеются результаты лабораторных обследований в начале исследования и не менее одного обследования во время исследования: Тецентрик ® вместе с паклитакселом, связанным с белком, и карбоплатином, диапазон 423–467; паклитаксел, связанный с белком, и карбоплатин, диапазон: 218–229. Оценка по NCI CTCAE, версия 4.0. 1 NA – не применимо. NCI CTCAE не предусматривает определения степени тяжести 3–4 для этих патологических изменений лабораторных показателей.

Ранее леченный метастатический НМРЛ

Безопасность применения препарата Тецентрик ® изучалась в исследовании OAK, многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании с участием пациентов с метастатическим НМРЛ, у которых наблюдалось прогрессирование во время или после получения режима платиносодержащей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD‑L1. Всего 609 пациентов получали Тецентрик ® внутривенно в дозе 1200 мг каждые 3 недель до развития неприемлемой токсичности, рентгенологического или клинического прогрессирования, или доцетаксел (n = 578) 75 мг/м 2 внутривенно каждые 3 недель до развития неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. В исследование не включались пациенты с активным или предшествующим аутоиммунным заболеванием или с заболеваниями, требовавшими применения системных кортикостероидов. Характеристики популяции исследования: медиана возраста 63 лет (от 25 до 85 лет), 46 % – в возрасте от 65 лет, 62 % – мужского пола, 71 % – европеоидной расы, 20 % – азиаты, 68 % – ранее курили, 16 % – курильщики и у 63 % была оценка 1 общего состояния по шкале ECOG. Медиана продолжительности экспозиции составила 3,4 месяца (от 0 до 26 месяцев) у пациентов, получавших Тецентрик ® , и 2,1 месяца (от 0 до 23 месяцев) у пациентов, получавших лечение доцетакселом. Побочные реакции с летальным исходом наблюдались у 1,6 % пациентов и включали пневмонию, сепсис, септический шок, одышку, легочное кровотечение, внезапную смерть, ишемию миокарда или почечную недостаточность. Серьезные побочные реакции наблюдались у 33,5 % пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (> 1 %) были пневмония, сепсис, одышка, плевральный выпот, легочная эмболия, повышение температуры и инфекция дыхательных путей. Лечение препаратом Тецентрик ® было прекращено из-за побочных реакций у 8 % пациентов. Наиболее распространенными побочными реакциями, приводившими к отмене препарата Тецентрик ® , были слабость, инфекции и одышка. Побочные реакции приводили к прерыванию лечения препаратом Тецентрик ® у 25 % пациентов; наиболее распространенными (> 1 %) были пневмония, патологические изменения показателей функциональных проб печени, одышка, слабость, повышение температуры и боль в спине. В таблицах 16 и 17 приведено резюме побочных реакций и отклонений лабораторных показателей соответственно, которые наблюдались в исследовании OAK. Таблица 16 Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 10 % пациентов с НМРЛ, получавших Тецентрик ® в исследовании OAK Побочная реакция Тецентрик ® 1200 мг каждые 3 недель n = 609 Доцетаксел 75 мг/м 2 каждые 3 недель n = 578 Все степени (%) Степень 3–4 (%) Все степени (%) Степень 3–4 (%) Общие расстройства Слабость/астения 1 44 4 53 6 Повышение температуры 18 <1 13 <1 Со стороны дыхательной системы Кашель 2 26 <1 21 <1 Одышка 22 2,8 21 2,6 Со стороны костно-мышечной системы Миалгия/боль 3 20 1,3 20 <1 Артралгия 12 0,5 10 0,2 Метаболические расстройства и расстройства питания Снижение аппетита 23 <1 24 1,6 Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота 18 <1 23 <1 Запор 18 <1 14 <1 Диарея 16 <1 24 2 Со стороны кожи Высыпания 4 12 <1 10 0 Определение степени по NCI CTCAE версия, 4.0. 1 Включая слабость и астению. 2 Включая кашель и кашель при физической нагрузке. 3 Включая костно-мышечную боль, костно-мышечную скованность, костно-мышечную боль в груди, миалгию. 4 Включая высыпания, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, сыпь с зудом, пустулезную сыпь, пемфигоид. Таблица 17 Патологические изменения лабораторных показателей, ухудшившиеся по сравнению с исходным уровнем и наблюдавшиеся у ≥ 20 % пациентов с НМРЛ, получавших Тецентрик ® в исследовании OAK

Патологическое изменение лабораторного показателя | Тецентрик ® 1200 мг каждые 3 недель | Docetaxel 75 мг/м 2 каждые 3 недель Степень | Все степени (%) | Степень 3–4 (%) | Все степени (%) | Степень 3–4 (%) Биохимическое исследование Гипоальбуминемия | 48 | 4 | 50 | 3 Гипонатриемия | 42 | 7 | 31 | 6 Повышение уровня щелочной фосфатазы | 39 | 2 | 25 | 1 Повышение уровня AСT | 31 | 3 | 16 | 0,5 Повышение уровня AЛT | 27 | 3 | 14 | 0,5 Гипофосфатемия | 27 | 5 | 23 | 4 Гипомагниемия | 26 | 1 | 21 | 1 Повышение уровня креатинина | 23 | 2 | 16 | 1 Нарушения со стороны крови Анемия | 67 | 3 | 82 | 7 Лимфопения | 49 | 14 | 60 | 21

Частота для каждого теста основана на количестве пациентов, для которых имеются результаты определения лабораторного показателя как на исходном уровне, так и не менее чем одного определения во время исследования: Тецентрик ® (диапазон: 546 - 585) и доцетаксел (диапазон: 532 - 560). Определение степени по NCI CTCAE, версия 4.0.

Мелкоклеточный рак легких (МКРЛ)

Безопасность препарата Тецентрик ® в комбинации с карбоплатином и этопозидом изучалась в исследовании IMpower133 — рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором 198 пациентов с ПС-МКРЛ получали Тецентрик ® по 1200 мг, карбоплатин AUC 5 мг мг/мл/мин в день 1 и этопозид 100 мг/м 2 внутривенно в дни 1, 2 и 3 каждого 21-дневного цикла в течение максимум 4 циклов с последующим применением Тецентрик ® по 1200 мг каждые 3 недель до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Из 198 пациентов, получавших Тецентрик ® , 32 % получали лечение в течение 6 месяцев или дольше и 12 % — в течение 12 месяцев или дольше. Побочные реакции с летальным исходом возникали у 2 % пациентов, получавших Тецентрик ® , и включали пневмонию, дыхательную недостаточность, нейтропению и смерть (по одному летальному случаю для каждой побочной реакции). Серьёзные нежелательные реакции возникали у 37 % пациентов, получавших Тецентрик ® . Серьёзными нежелательными реакциями, возникавшими у > 2 % пациентов, были пневмония (4,5 %), нейтропения (3,5 %), фебрильная нейтропения (2,5 %) и тромбоцитопения (2,5 %). Лечение препаратом Тецентрик ® было прекращено из-за нежелательных реакций у 11 % пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией, приведшей к полной отмене препарата у > 2 % пациентов, была инфузионная реакция (2,5 %). Нежелательные реакции, приведшие к прерыванию лечения препаратом Тецентрик ® , возникали у 59 % пациентов; наиболее распространёнными из них (> 1 %) были нейтропения (22 %), анемия (9 %), лейкопения (7 %), тромбоцитопения (5 %), слабость (4 %), инфузионные реакции (3,5 %), пневмония (2 %), фебрильная нейтропения (1,5 %), повышение уровня АЛТ (1,5 %) и тошнота (1,5 %). В таблицах 18 и 19 приведено резюме нежелательных реакций и патологических изменений лабораторных показателей соответственно у пациентов, получавших Тецентрик ® с карбоплатином и этопозидом в исследовании IMpower133. Таблица 18 Нежелательные реакции, возникавшие у ≥ 20 % пациентов с ДМРЛ, получавших Тецентрик ® в исследовании IMpower133 Нежелательные реакции Тецентрик ® в комбинации с карбоплатином и этопозидом (N = 198) Плацебо в комбинации с карбоплатином и этопозидом (N = 196) Все степени тяжести (%) Степень тяжести 3–4 (%) Все степени тяжести (%) Степень тяжести 3–4 (%) Общие расстройства Слабость/астения 39 5 33 3 Желудочно-кишечные расстройства Тошнота 38 1 33 1 Запор 26 1 30 1 Рвота 20 2 17 3 Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция 37 0 35 0 Нарушения метаболизма и питания Снижение аппетита 27 1 18 0 Определение степени по NCI CTCAE, версия 4.0. Таблица 19 Патологические изменения лабораторных показателей, ухудшившиеся по сравнению с исходным уровнем и наблюдавшиеся у ≥ 20 % пациентов с ДМРЛ, в исследовании IMpower133

Патологическое изменение лабораторного показателя | Тецентрик® в комбинации с карбоплатином и этопозидом: Все степени тяжести (%) | Степень тяжести 3–4 (%) | Плацебо в комбинации с карбоплатином и этопозидом: Все степени тяжести (%) | Степень тяжести 3–4 (%)

Нарушения со стороны крови Анемия 94 17 93 19 Нейтропения 73 45 76 48 Тромбоцитопения 58 20 53 17 Лимфопения 46 14 38 11

Биохимическое исследование Гипергликемия 67 10 65 8 Повышение уровня щелочной фосфатазы 38 1 35 2 Гипонатриемия 34 15 33 11 Гипоальбуминемия 32 1 30 0 Снижение уровня тиреостимулирующего гормона 28 NA 1 15 NA 1 Гипомагниемия 31 5 35 6 Гипокальциемия 26 3 28 5 Повышение уровня АЛТ 26 3 31 1 Повышение уровня АСТ 22 1 21 2 Повышение уровня креатинина в крови 22 4 15 1 Гиперфосфатемия 21 NA 1 23 NA 1 Повышение уровня тиреостимулирующего гормона 21 NA 1 7 NA 1

Частота для каждого теста основана на количестве пациентов, для которых имеются результаты определения лабораторного показателя как на исходном уровне, так и не менее чем одного определения в ходе исследования: Тецентрик® (диапазон: 181 – 193); плацебо (диапазон: 181 – 196). Определение степени по NCI CTCAE, версия 4.0. 1 NA – не применимо. В критерии NCI CTCAE версии 4.0 не включены данные патологические изменения лабораторного показателя.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Безопасность препарата Тецентрик® в комбинации с бевацизумабом изучалась в многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании IMbrave150 у пациентов с местно распространённой или метастатической и/или неоперабельной ГЦК, которые не получали предшествующего системного лечения. Пациенты получали Тецентрик® в дозе 1200 мг внутривенно с последующим применением бевацизумаба 15 мг/кг (n = 329) в тот же день каждые 3 недель до потери клинической пользы или развития неприемлемой токсичности либо сорафениб в дозе 400 мг (n = 156) перорально два раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Медиана продолжительности применения препарата Тецентрик® составила 7,4 месяца (диапазон: 0–16 месяцев), а бевацизумаба – 6,9 месяца (диапазон: 0–16 месяцев). Побочные реакции с летальным исходом возникали у 4,6 % пациентов, применявших Тецентрик® и бевацизумаб. Наиболее распространенными побочными реакциями, приведшими к летальному исходу, были желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из расширенных вен пищевода (1,2 %) и инфекции (1,2 %). Серьезные побочные реакции возникали у 38 % пациентов, получавших Тецентрик® и бевацизумаб. Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (≥ 2 %) были желудочно-кишечное кровотечение (7 %), инфекции (6 %) и повышение температуры тела (2,1 %). Побочные реакции, приведшие к преждевременной отмене препарата Тецентрик®, возникали у 9 % пациентов группы применения препарата Тецентрик® и бевацизумаба. Наиболее распространенными побочными реакциями, приведшими к отмене препарата Тецентрик®, были кровотечение (1,2 %), в том числе желудочно-кишечное, субарахноидальное и легочные кровотечения; повышение уровня трансаминаз или билирубина (1,2 %); инфузионные реакции/синдром высвобождения цитокинов (0,9 %) и аутоиммунный гепатит (0,6 %). Побочные реакции, приведшие к прекращению лечения препаратом Тецентрик®, возникали у 41 % пациентов группы применения препарата Тецентрик® и бевацизумаба; наиболее распространенными (≥ 2 %) были отклонения лабораторных показателей функции печени, в том числе повышение уровня трансаминаз, билирубина или щелочной фосфатазы (8 %), инфекции (6 %), желудочно-кишечные кровотечения (3,6 %), тромбоцитопения/ уменьшение числа тромбоцитов (3,6 %), гипертиреоз (2,7 %) и повышение температуры (2,1 %). Иммуноопосредованные побочные реакции, которые требовали системной терапии кортикостероидами, возникали у 12 % пациентов группы применения препарата Тецентрик® и бевацизумаба. В таблицах 20 и 21 соответственно приведено резюме побочных реакций и отклонений лабораторных показателей у пациентов, которые получали Тецентрик® и бевацизумаб в исследовании IMbrave150.

Таблица 20 Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов с ГЦК, которые получали препарат Тецентрик® в исследовании IMbrave150

Побочные реакции | Тецентрик® в комбинации с бевацизумабом (n = 329) | Сорафениб (n=156) | Все степени тяжести 2 (%) | Степень тяжести 3–4 2 (%) | Все степени тяжести 2 (%) | Степень тяжести 3–4 2 (%) Нарушения со стороны сосудистой системы Артериальная гипертензия | 30 | 15 | 24 | 12 Системные нарушения и состояние в месте введения Утомляемость/астения | 1 | 26 | 2 | 32 | 6 Повышение температуры | 18 | 0 | 10 | 0 Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Протеинурия | 20 | 3 | 7 | 0,6 Обследования Снижение массы тела | 11 | 0 | 10 | 0 Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Зуд | 19 | 0 | 10 | 0 Высыпания | 12 | 0 | 17 | 2,6 Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея | 19 | 1,8 | 49 | 5 Запор | 13 | 0 | 14 | 0 Боль в животе | 12 | 0 | 17 | 0 Тошнота | 12 | 0 | 16 | 0 Рвота | 10 | 0 | 8 | 0 Нарушения обмена веществ и питания Снижение аппетита | 18 | 1,2 | 24 | 3,8 Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Кашель | 12 | 0 | 10 | 0 Носовое кровотечение | 10 | 0 | 4,5 | 0 Травмы, отравления и осложнения процедур Инфузионные реакции | 11 | 2,4 | 0 | 0 | 1

Включая утомляемость и астению. 2 Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0. Таблица 21 Патологические изменения лабораторных показателей, ухудшившиеся по сравнению с исходным уровнем и наблюдавшиеся у ≥ 20 % пациентов, получавших Тецентрик ® в исследовании IMbrave150 Патологическое изменение лабораторного показателя Тецентрик ® в комбинации с бевацизумабом (n = 329) Сорафениб (n = 156) Все степени тяжести 1 (%) Степень тяжести 3–4 1 (%) Все степени тяжести 1 (%) Степень тяжести 3–4 1 (%) Биохимические показатели Повышение уровня АСТ 86 16 90 16 Повышение уровня щелочной фосфатазы 70 4 76 4,6 Повышение уровня АЛТ 62 8 70 4,6 Снижение уровня альбумина 60 1,5 54 0,7 Снижение уровня натрия 54 13 49 9 Повышение уровня глюкозы 48 9 43 4,6 Снижение уровня кальция 30 0,3 35 1,3 Снижение уровня фосфора 26 4,7 58 16 Повышение уровня калия 23 1,9 16 2 Гипомагниемия 22 0 22 0 Гематологические показатели Уменьшение числа тромбоцитов 68 7 63 4,6 Уменьшение числа лимфоцитов 62 13 58 11 Снижение уровня гемоглобина 58 3,1 62 3,9 Повышение уровня билирубина 57 8 59 14 Уменьшение числа лейкоцитов 32 3,4 29 1,3 Уменьшение числа нейтрофилов 23 2,3 16 1,1 Частота для каждого теста основана на количестве пациентов, для которых имеется результат теста на исходном уровне и не менее одного результата во время исследования: Тецентрик ® плюс бевацизумаб (222–323) и сорафениб (90–153). 1 Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0. Опыт пострегистрационного применения При пострегистрационном применении препарата Тецентрик ® были выявлены следующие нежелательные реакции со стороны сердца: перикардит, перикардиальный выпот, тампонада сердца. Поскольку о данных реакциях сообщается добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией лекарственного средства. Иммуногенность Наблюдаемая частота образования антител к лекарственному средству (АЛС) существенно зависит от чувствительности и специфичности метода. Различия в методах анализа делают невозможным проведение обстоятельного сравнения частоты образования АЛЛ в описанных ниже исследованиях с частотой образования антител к другим лекарственным средствам. В течение первого года лечения препаратом Тецентрик ® в 8 клинических исследованиях антитела к атезолизумабу образовывались у 13–36 % пациентов. Средний клиренс атезолизумаба у пациентов с положительным результатом определения АЛЛ был на 19 % (минимум 18 %, максимум 49 %) выше по сравнению с клиренсом атезолизумаба у пациентов, у которых АЛЛ не были выявлены. Не ожидается, что это изменение клиренса будет клинически значимым. В исследованиях OAK и IMbrave150 поисковый анализ показал, что в подгруппе пациентов, у которых были выявлены АЛЛ, наблюдалась меньшая эффективность (влияние на общую выживаемость) по сравнению с пациентами, у которых АЛЛ не были выявлены. В исследовании IMpower150 влияние АЛЛ на эффективность не было клинически значимым. Относительно других исследований недостаточно информации для характеристики влияния АЛЛ на эффективность. Наличие антител к лекарственному средству не оказало клинически значимого влияния на частоту или тяжесть побочных реакций. В клинических исследованиях от 4,3 % до 27,5 % пациентов, у которых оценивались нейтрализующие антитела, положительный статус отмечался в любое время после лечения. Влияние нейтрализующих антител к атезолизумабу на экспозицию и безопасность не оказалось клинически значимым. Влияние нейтрализующих антител к атезолизумабу на ключевые конечные точки эффективности является неясным из-за малого размера выборки. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

3 лет

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.

По 20 мл концентрата для раствора для инфузий во флаконе. По одному флакону в картонной коробке.

По рецепту

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария