Теризидон 250 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТЕРИЗИДОН (TERIZIDONE)

действующее вещество: теризидон; 1 капсула содержит теризидона 250 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, повидон, тальк, магния стеарат; состав капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), хинолиновый желтый (Е 104), желтый закат FCF (Е 110), понсо 4R (Е 124), патентованный синий V (Е 131).

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: твёрдые желатиновые капсулы зелёного цвета цилиндрической формы. Капсулы заполнены гранулированным порошком от белого до желтовато-белого цвета.

Антимикробные средства для системного применения. Средства, действующие на микобактерии. Противотуберкулёзные средства. Другие противотуберкулёзные препараты. Теризидон. Код АТХ J04А К03.

Механизм действия. Терizidon представляет собой основание Шиффа, состоящее из двух молекул D-циклосерина и одной молекулы терефталевого альдегида. Терizidon гидролизуется in vivo до D-циклосерина. Механизм действия циклосерина основан на нарушении синтеза клеточной стенки бактерий путём ингибирования аланин-рацемазы и D-аланил-D-аланин-синтетазы. Это конкурентное торможение. Терizidon – бактериостатический химиотерапевтический препарат для перорального применения. Терizidon эффективен против микобактерий туберкулёза. Хотя несколько исследований in vitro позволяют предположить чувствительность других видов бактерий к терizidону, но данных и опыта об эффективности препарата при лечении этих инфекций недостаточно. Поэтому применение терizidона должно быть ограничено лечением лёгочного и внелёгочного туберкулёза, вызванного Mycobacterium tuberculosis.

Механизм резистентности. Исходя из структурного сходства (терizidon является пролекарством действующего вещества циклосерина), можно предположить, что механизм резистентности, описанный для циклосерина, применим и к терizidону. Что касается устойчивости к D-циклосерину, описаны сниженная клеточная проницаемость и мутации в генах, кодирующих D-аланин-рацемазу и D-аланил-D-аланин-синтетазу. Существует полная параллельная резистентность к циклосерину. Перекрёстной резистентности с циклосерином или с другими противотуберкулёзными препаратами не существует. Распространённость приобретённой устойчивости к отдельным видам может изменяться локально и во времени. Поэтому необходима местная информация о резистентной ситуации, в частности для адекватного лечения тяжёлых инфекций. При выборе комбинированных препаратов для лечения туберкулёза в зависимости от результата теста на чувствительность. Терizidon следует применять только в том случае, если была определена чувствительность возбудителя. То же относится к комбинированным препаратам, применяемым в каждом конкретном случае. Если эмпирическое начало терапии с применением терizidона абсолютно необходимо, то нужно параллельно в начале лечения проводить тест на чувствительность. Если невозможно провести тест на чувствительность (например, отсутствие выделения возбудителя) и если эффективность терizidона вызывает сомнения из-за ситуации с локальной резистентностью, следует обратиться за консультацией к врачу.

Чувствительные к терizidону штаммы: аэробные грамположительные микроорганизмы Mycobacterium tuberculosis.

Резистентные виды: Mycobacterium bovis ssp., Bacillus Calmette-Guèrin (BCG)*.

*Тест на устойчивость к циклосерину. В исследовании in vitro изолятов Mycobacterium tuberculosis, полученных от пациентов из Германии с различными типами резистентности (3 штаммов с монорезистентностью к изониазиду, 1 штамм с монорезистентностью к рифампицину, 31 штамм с устойчивостью к изониазиду и рифампицину [мультирезистентность, из них 2 с пекинским генотипом и 5 генотипов из Латинской Америки]); все штаммы, протестированные против терizidона, оказались чувствительными. Минимальная ингибирующая концентрация на среде Левенштейна–Йенсена составила 20 мкг/мл. Исследование 261 изолята в 2002 году показало, что уровень устойчивости к циклосерину составил 0,8 %. Исследование 212 штаммов Mycobacterium tuberculosis с мультирезистентностью из Германии (2003 г. – май 2005 г.) показало, что уровень устойчивости к циклосерину составляет 2,4 %. В другом исследовании 184 штаммов с мультирезистентностью, выделенных в Германии в период с 2004 по 2006 год, были протестированы на предмет их устойчивости. Из этих изолятов 9 (=5 %) выявили устойчивость к циклосерину.

Теризидон является пролекарством, гидролизуется до циклосерина после приёма внутрь.

Абсорбция

После перорального применения теризидон быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. У здоровых испытуемых максимальный уровень сыворотки 1,78–6,44 мкг циклосерина/мл был достигнут в течение 0,5-5 часов (в среднем 1,5 часа) после однократного перорального приёма 250 мг теризидона. После повторного введения 250 мг теризидона 3 раз в сутки максимальная концентрация циклосерина колебалась между 12,7 и 6,2 мкг циклосерина/мл (средняя концентрация в сыворотке 9 мкг циклосерина/мл) в течение одних суток. Вероятно, что теризидон гидролизуется в желудочно-кишечном тракте, а также и в организме, высвобождая D-циклосерин и терефталальдегид. На фармакокинетику циклосерина минимально влияют апельсиновый сок и антациды, тогда как очень жирная пища задерживает абсорбцию. Можно ожидать, что это относится и к теризидону.

Распределение

Теризидон (пролекарство) гидролизуется до D-циклосерина. Объём распределения циклосерина после однократного введения 500 мг теризидона составлял 112,6 л. Циклосерин широко распределяется в тканях и жидкостях, включая спинномозговую жидкость и грудное молоко. Циклосерин проходит через плаценту, благодаря чему концентрация его в крови плода достигает концентрации в крови матери. Концентрация циклосерина в грудном молоке составляет 6–19 мкг/мл. Соотношение концентраций между грудным молоком и плазмой крови составляет 0,67–0,75. Циклосерин не связывается с белками сыворотки.

Биотрансформация

Никаких конкретных исследований относительно метаболизма теризидона не проводилось. Вероятно, что теризидон уже гидролизуется в желудочно-кишечном тракте, а также во всём организме, высвобождая D-циклосерин и терефталальдегид. Доказано, что терефталальдегид не является антибактериально эффективным in vivo. Приблизительно 35 % циклосерина превращается в ещё не определённые метаболиты.

Выведение

Элиминация теризидона – это процесс первого порядка. У здоровых добровольцев циклосерин выводился после повторного введения 250 мг теризидона 3 раз в сутки с периодом полувыведения 16 часов. Приблизительно 30 % суточной дозы теризидона выводилось в форме циклосерина с мочой. Почечный клиренс составлял приблизительно 20 мл/мин. Известно, что циклосерин в основном выводится почками путём клубочковой фильтрации. Небольшие количества циклосерина выводятся с калом.

Фармакокинетика для специальных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Экскреция теризидона происходит медленнее, чем у молодых пациентов.

Пациенты с ограниченной функцией почек

Период полувыведения теризидона удлинён.

Диализ

Теризидон или циклосерин можно гемодиализировать и перитонеально диализировать. Недостаточно исследований, свидетельствующих о том, что теризидон остаётся клинически эффективным при непрерывных формах диализа (непрерывный перитонеальный диализ; непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ (НАПД)).

Клинические характеристики.

Теризидон назначается взрослым в составе комбинированной противотуберкулезной терапии для лечения туберкулеза, вызванного Mycobacterium tuberculosis. Теризидон может применяться только при резистентности микобактерий туберкулеза к основным противотуберкулезным средствам и неэффективности другой противотуберкулезной терапии. При применении теризидона необходимо соблюдать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

• Психические расстройства (депрессия, выраженные состояния возбуждения, психоз).
• Повышенная чувствительность к теризидону и/или к циклосерину или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Тяжёлая почечная недостаточность (креатинин в сыворотке крови более 2 мг/л).
• Выраженный церебральный склероз (тяжёлая кальцификация с нарушением кровообращения мозга).
• Эпилепсия.
• Алкоголизм.
• Инфекции Mycobacterium bovis BCG.

Этионамид. Одновременное применение этионамида потенцирует нейротоксические эффекты теризидона. Необходимо проводить мониторинг побочных эффектов на центральную нервную систему. Протионамид. Одновременное применение протионамида повышает риск побочных эффектов теризидона на центральную нервную систему. Необходимо проводить мониторинг побочных эффектов на центральную нервную систему. Антикоагулянты. Кумарин повышает эффективность пероральных антикоагулянтов, поэтому необходимо контролировать побочные эффекты и эффективность антикоагулянтов; при необходимости корректируют дозу антикоагулянтов. Миорелаксанты. Необходимо контролировать побочные эффекты сукцинилхолина; не обязательно корректировать дозы суксаметония. Витамин В 6 уменьшает токсическое воздействие на центральную нервную систему. Изониазид. Больные, принимающие теризидон и изониазид, должны находиться под наблюдением врача, поскольку при этой комбинации возможно усиление токсического эффекта на центральную нервную систему (головокружение, сонливость, повышенная возможность судорог) и может потребоваться коррекция дозы. Противоэпилептические средства. При одновременном применении с фенитоином возможно повышение уровня фенитоина в крови; при необходимости корректируют дозу фенитоина. Алкоголь. Из-за задержки выведения теризидона/циклосерина одновременное употребление алкоголя может увеличить риск нарушений центральной нервной системы, поэтому во время терапии теризидоном следует отказаться от употребления алкоголя. Кофеин. Есть информация о том, что одновременное применение теризидона и кофеина может увеличить риск побочных эффектов на нервную систему. Из-за отсутствия доказательств следует с осторожностью одновременно применять кофеин и теризидон. Также следует избегать употребления очень высокого содержания кофеина в виде определённых напитков или стимуляторов.

Пациентов следует контролировать на протяжении стадий стационарной и амбулаторной терапии из-за возможности возникновения психологических побочных эффектов и побочных эффектов нервной системы. Лечение теризидоном необходимо прекратить или уменьшить дозировку в случае возникновения аллергических реакций или симптомов поражения нервной системы. Может наблюдаться отравление, если уровень препарата в крови выше 30 мг/л, что является результатом передозировки или нарушения клиренса препарата. Терапевтический индекс данного лекарственного средства низкий. Во время применения препарата нужно контролировать гематологические показатели, выделительную функцию почек, уровень препарата в крови и функцию печени, неврологический статус. В случае возникновения бессонницы рекомендовано использовать небольшие дозы транквилизаторов. Перед началом лечения следует выделить культуру микроорганизмов и определить чувствительность штамма к теризидону. В случае туберкулезной инфекции следует определить чувствительность штамма к другим противотуберкулезным средствам. Во время лечения пациентов с нарушенной функцией почек, которые принимают суточную дозу препарата более 500 мг и у которых наблюдаются симптомы передозировки, уровень теризидона в крови нужно контролировать не менее 1 раз в неделю. Дозу корректировать таким образом, чтобы поддерживающий уровень препарата в крови был ниже 30 мг/л. Противосудорожные и седативные препараты могут быть эффективными для профилактики симптомов поражения центральной нервной системы, например судорог, возбуждения, тремора. Больные, которые принимают более 500 мг теризидона в сутки, должны находиться под наблюдением врача из-за риска возникновения симптомов передозировки. Для профилактики побочных нейротоксических эффектов необходимо назначать психотропные препараты бензодиазепинового ряда: диазепам (5 мг) или феназепам (1 мг) на ночь, ноотропные препараты: пирацетам (по 800 мг два раза в сутки), пиридоксин (50 мг пиридоксина/250 мг теризидона), глутаминовую кислоту 1 г 3 раза в сутки. В отдельных случаях применение теризидона и других противотуберкулезных препаратов приводит к развитию недостаточности витамина B 12 или фолиевой кислоты в организме, мегалобластной и сидеробластной анемии. В случае возникновения анемии во время приема противотуберкулезных средств врач должен осмотреть больного и назначить соответствующее лечение. В случае проведения амбулаторного лечения и возникновения у пациентов депрессии или изменения поведения родственники должны немедленно сообщить врачу. Пациенты, имеющие редкую наследственную форму непереносимости фруктозы, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, а также недостаточность ферментов сахаразы или изомальтазы, не должны принимать данный препарат. В состав капсулы входят красители желтый закат FCF (Е 110) и понсо 4R (Е 124), которые могут вызывать аллергические реакции.

Беременность

Неизвестно, проникает ли теризидон через плаценту. Однако, учитывая, что теризидон гидролизуется до циклосерина, можно ожидать, что после приёма препарата соответствующие количества циклосерина проходят через плаценту и попадают в эмбриональный кровоток. До настоящего времени опыта применения циклосерина и теризидона у беременных почти нет. Исследования на животных не указывали на прямое или непрямое вредное воздействие на репродуктивную токсичность. Во время беременности приём теризидона не рекомендуется из-за побочных эффектов на центральную нервную систему. Теризидон можно назначать беременным под наблюдением врача только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Неизвестно, экскретируется ли теризидон в грудное молоко. Однако, учитывая, что теризидон гидролизуется до циклосерина, можно ожидать, что после приёма препарата соответствующие количества циклосерина попадают в материнское молоко. Невозможно исключить риск сенсибилизации, диареи и грибковых поражений слизистых оболочек (дрожжеподобных грибков) у детей, находящихся на грудном вскармливании. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении лечения теризидоном. Следует учитывать как преимущества грудного вскармливания ребёнка, так и преимущества терапии для матери.

Фертильность

Данных о влиянии теризидона на фертильность нет.

Препарат может вызывать развитие побочных реакций со стороны центральной нервной системы, поэтому при применении препарата следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

Капсулы принимать во время еды, глотая целиком и запивая значительным количеством жидкости, через равные промежутки времени (каждые 6 или 8 часов). Доза для взрослых составляет 250 мг (1 капсула) 3–4 раза в сутки. Дозу можно увеличивать постепенно. Максимальная суточная доза не должна превышать 1000 мг (4 капсулы). Продолжительность применения теризидона в комбинированной терапии с другими антимикобактериальными средствами зависит от клинического течения, в частности от времени и тяжести заболевания, а также схемы терапии, которая применяется на основании теста на резистентность. Продолжительность лечения обычно составляет 18–24 месяца после конверсии. Дозирование для пациентов с почечной недостаточностью Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мг/л) принимать по 250 мг (1 капсула) 1 раз в сутки или по 500 мг (2 капсулы) 3 раза в неделю, например в понедельник, среду и пятницу. Дозирование для пациентов пожилого возраста. Больным в возрасте от 60 лет с массой тела менее 60 кг принимать по 250 мг 2 раза в сутки.

Безопасность и эффективность применения теризидона у детей не установлены, поэтому не рекомендуется назначать препарат детям.

Симптомы. Может наблюдаться острое отравление, если взрослый больной принял более 1 г препарата. Хроническая токсичность зависит от дозировки и может возникать, если в организм ежесуточно поступает более 500 мг препарата. В случае необходимости применения препарата больным с нарушением функции почек см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения». Обычно токсические эффекты проявляются со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружение, спутанность сознания, возбудимость, парестезии, дизартрии, психозы, парез, тремор, судороги и кома. При приеме высоких доз возможно усиление проявлений других побочных реакций. Этанол повышает риск возникновения эпилептических приступов. Лечение. При передозировке, помимо прекращения приема препарата, могут потребоваться меры, ингибирующие абсорбцию и ускоряющие элиминацию. Рекомендуется проводить симптоматическое и поддерживающее лечение; активированный уголь эффективнее для уменьшения всасывания препарата, чем промывание желудка. В случае развития нейротоксических эффектов нужно применять 200-300 мг пиридоксина в сутки. Во время гемодиализа теризидон выводится из крови, но не исключено развитие токсического эффекта, который может представлять угрозу для жизни.

Побочные реакции, информация о которых приведена ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000). Со стороны нервной системы: часто: головная боль, головокружение, возбудимость, тремор, бессонница и ощущение опьянения; редко: эпилептические припадки и психические реакции депрессивного и маниакального типа, приступы тревоги. Со стороны желудочно-кишечного тракта: редко: тошнота, боль в животе, метеоризм, расстройства желудка, диарея, запор. В связи с тем, что теризидон гидролизуется до циклосерина, можно также ожидать побочные реакции, возникающие при применении циклосерина. Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени, повышение уровня аминотрансфераз печени, особенно у пациентов с заболеваниями печени. Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, включая мегалобластную и сидеробластную анемию. Со стороны сердца: застойная сердечная недостаточность. Со стороны иммунной системы: синдром Стивенса-Джонсона, высыпания, реакции гиперчувствительности. Со стороны нервной системы: кома, тремор, дизартрия, гиперрефлексия, нарушения зрения, возбудимость, нервозность, парез, эпилептоидные припадки и отсутствие эпилептиформных, а также энцефалопатия. Психические нарушения: паранойя, кататония, спутанность сознания и дезориентация при потере памяти, психозы (возможно с суицидальностью), изменения настроения, изменения поведения, мания, депрессия, повышенная раздражительность, агрессивность. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях: Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после назначения препарата являются важными. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере; по 1 блистера в пачке из картона.

По рецепту

ПАО «Технолог». Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности. Украина, 20300, Черкасская обл., город Умань, улица Старая Прорезная, дом 8.