Тербінорм 250 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТЕРБИНОРМ (TERBINORM)

действующее вещество: тербинафин ; 1 таблетка содержит тербинафина (в форме гидрохлорида) 250 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, гипромеллоза, тальк, магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: круглые плоские таблетки от белого до желтовато-белого цвета.

Противогрибковые препараты для применения в дерматологии. Противогрибковые препараты для системного применения. Тербинафин. Код АТХ D01B A02.

Тербинафин является аллиламином, который обладает широким спектром противогрибковому действия в отношении инфекций кожи, волос и ногтей, вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (например, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (например Microsporum canis), Epidermophyton floccosum, и дрожжевыми грибками рода Candida (например, Candida albicans) и Pityrosporum. В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжевых грибков в зависимости от их вида может быть фунгицидной или фунгистатической. Тербинафин специфически способствует раннему этапу биосинтеза стеринов в клетке гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента сквален-эпоксидазы в клеточной мембране гриба. Это приводит к дефициту эргостерола и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Данный фермент не относится к системе цитохрома Р450. При пероральном применении тербинафин накапливается в коже в концентрациях, обеспечивающих его фунгицидное действие.

Абсорбция. После перорального применения тербинафин хорошо всасывается (>70 %). Его абсолютная биодоступность в результате пресистемного метаболизма составляет примерно 50 %. Однократная пероральная доза 250 мг тербинафина показала среднее значение максимальных концентраций (Cmax) в плазме крови – 1,30 мкг/мл через 1,5 часа после его приёма. В равновесном состоянии по сравнению с однократной дозой Cmax тербинафина была в среднем на 25 % выше, а площадь под кинетической кривой «концентрация – время» (AUC) увеличивалась в 2,3 раза. На основе увеличения плазменной AUC может быть рассчитан эффективный период полувыведения (T1/2) (~30 часов). Приём пищи оказывает умеренное влияние на биодоступность тербинафина (увеличение AUC менее чем на 20 %), но не настолько, чтобы требовать коррекции дозы. Одновременный приём пищи с высоким содержанием жиров замедляет всасывание тербинафина и увеличивает биодоступность примерно на 20 %.

Распределение. Тербинафин прочно связывается с белками плазмы крови (99 %). Объём распределения превышает 2000 л. Он быстро диффундирует через дерму и концентрируется в липофильном роговом слое. Накапливается в липофильном роговом слое. Тербинафин также выделяется в кожном сале и, таким образом, достигает высоких концентраций в волосяных фолликулах, волосах и коже, обогащённой кожным салом. Также доказано, что тербинафин распределяется в ногтевые пластинки в течение первых недель после начала терапии. Нет достаточных данных о том, проникает ли тербинафин через плацентарный барьер. Менее чем 0,2 % принятой дозы экскретируется в грудное молоко.

Метаболизм. Тербинафин метаболизируется быстро и экстенсивно с участием по меньшей мере 7 изоферментов CYP со значительным вкладом со стороны CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2C19.

Выведение. В результате биотрансформации тербинафина образуются метаболиты, которые не обладают противогрибковой активностью и выводятся преимущественно с мочой. T1/2 составляет 17 часов. Данных о накоплении тербинафина в организме нет. Изменений в фармакокинетике тербинафина в зависимости от возраста пациента не наблюдается, но скорость выведения из организма может быть снижена у пациентов с нарушениями функции почек или печени, что приводит к повышению его уровня в плазме крови. Исследования фармакокинетики разовых доз тербинафина с участием пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) или с уже существующими заболеваниями печени показали, что его клиренс может быть уменьшен примерно на 50 %.

Клинические характеристики.

Грибковые инфекции кожи и ногтей, вызванные Trichophyton (например, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum: стригущий лишай (трихофития гладкой кожи, трихофития паха и дерматофития стоп), когда локализация поражения, выраженность или распространенность инфекции обусловливают целесообразность пероральной терапии; онихомикоз.

· Повышенная чувствительность к действующему веществу и/или к другим компонентам лекарственного средства. · Острые или хронические заболевания печени.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику тербинафина. В метаболизме тербинафина участвуют изоферменты цитохрома P450 (CYP450). Клиренс тербинафина в плазме крови может быть повышен средствами, индуцирующими эти ферменты, и может быть снижен средствами, ингибирующими цитохром Р450. В случае необходимости одновременного применения таких лекарственных средств дозирование тербинафина нужно корректировать соответствующим образом. Ингибиторы ферментов цитохрома P450. Циметидин снижал клиренс тербинафина на 30 % и повышал AUC на 34 %. Флуконазол (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) увеличивал показатели C max и AUC тербинафина на 52 % и 69 % соответственно в связи с торможением ферментов CYP2 C9 и CYP3 A4. Такое же увеличение показателей может наблюдаться при одновременном применении с тербинафином лекарственных средств, подавляющих CYP2 C9 и CYP3 A4, таких как азольные фунгициды (кетоконазол), макролидные антибиотики или амиодарон. Индукторы ферментов цитохрома P450. Рифампицин (индуктор CYP3A4) увеличивал клиренс тербинафина на 100 %. Показатели AUC и C max снижались на 50 % и 45 % соответственно. Влияние тербинафина на фармакокинетику других лекарственных средств. Субстраты CYP2D6. Исследования in vitro и in vivo выявили, что тербинафин подавляет метаболизм, опосредованный CYP2D6. Такие результаты в большей степени относятся к субстанциям, которые преимущественно метаболизируются с участием этого фермента, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон (см. раздел «Особенности применения»). Это касается, например, некоторых лекарственных средств следующих классов: трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические средства (включая классы 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминоксидазы типа B. Тербинафин уменьшал клиренс дезипрамина на 82 %, а AUC увеличивал в 5 раза. У быстрых метаболizatorов CYP2D6 тербинафин увеличивал коэффициент метаболического взаимодействия декстрометорфана/декстрорфана в моче в среднем в 16-97 раз. Это свидетельствует о том, что тербинафин замедляет метаболизм субстратов CYP2D6 у быстрых метаболизаторов CYP2D6 («экстенсивных метаболизаторов»), то есть метаболизм у этих пациентов максимально соответствует метаболизму у медленных метаболизаторов («слабых метаболизаторов»). Субстраты других ферментов. Результаты исследований, проведённых in vitro с участием здоровых добровольцев, показывают, что тербинафин имеет незначительный потенциал для подавления или усиления клиренса большинства лекарственных средств, которые метаболизируются с участием системы цитохрома Р450 (например, терфенадина, триазолама, толбутамида или пероральных контрацептивов). Другие метаболические пути. Тербинафин не влияет на клиренс антипирина или дигоксина. Тербинафин увеличивает клиренс циклоспорина на 15 % (снижение AUC на 13 %). Возможность взаимодействия тербинафина и антикоагулянтов, которые обычно назначают, не изучалась. Во время исследования взаимодействия с варфарином никаких взаимодействий не наблюдалось. Во время клинических исследований соответствующего влияния тербинафина на фармакокинетику ко-тримоксазола (триметоприма и сульфаметоксазола), флуконазола, феназона, теофиллина или зидовудина не выявлено. Были зарегистрированы случаи нарушения менструального цикла (межменструальное кровотечение и нерегулярный менструальный цикл) у пациенток, применявших тербинафин одновременно с пероральными контрацептивами, хотя частота этих нарушений остаётся в пределах частоты побочных реакций у пациентов, принимающих только пероральные контрацептивы. У пациентов, получавших тербинафин одновременно с варфарином, редко регистрировались изменения показателей международного нормализованного отношения (МНО) и/или протромбинового времени.

Лекарственное средство следует применять только тогда, когда местное применение тербинафина невозможно. Реакции со стороны печени. Лекарственное средство противопоказано пациентам с хроническими или острыми заболеваниями печени. Перед его применением следует оценить все уже существующие заболевания печени. Как минимум следует определить уровень АЛТ и АСТ для того, чтобы получить исходные значения для сравнения их со значениями, которые будут получены во время лечения. У пациентов с уже существующими заболеваниями печени клиренс тербинафина может снижаться примерно на 50 %. Гепатотоксичность может встречаться у пациентов с предшествующим заболеванием печени и без него, поэтому рекомендуется периодический мониторинг функции печени (через 4–6 недель лечения). Применение лекарственного средства следует немедленно прекратить в случае повышения активности показателей функциональных печеночных тестов. У пациентов, принимавших тербинафин перорально, очень редко регистрировались случаи серьезной печеночной недостаточности (некоторые из них имели летальный исход или требовали пересадки печени). В большинстве случаев печеночной недостаточности пациенты имели серьезные основные системные заболевания (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Пациентов следует предупредить о том, что во время применения лекарственного средства необходимо немедленно сообщить врачу о любых признаках или симптомах, указывающих на нарушение функции печени, таких как зуд, необъяснимая постоянная тошнота, потеря аппетита, анорексия, желтуха, рвота, повышенная утомляемость, боль в правом верхнем отделе живота, темный цвет мочи или обесцвеченный кал. Пациенты с этими симптомами должны прекратить применение лекарственного средства, а функцию печени пациента необходимо немедленно оценить. Реакции гиперчувствительности/серьезные кожные реакции. Во время применения перорального тербинафина очень редко сообщалось о развитии серьезных кожных реакций (например, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)). Как и кожные реакции и эозинофилия, DRESS-синдром может затрагивать один или более органов, вызывая гепатит, интерстициальный нефрит, интерстициальный пневмонит, миокардит, перикардит. В случае возникновения прогрессирующей сыпи на коже или других возможных симптомов гиперчувствительности следует прекратить применение лекарственного средства. Гематологические реакции. Во время применения перорального тербинафина очень редко сообщалось о патологических изменениях со стороны крови (нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения). Необходимо оценить причину возникновения любого патологического изменения со стороны крови у пациентов и рассмотреть вопрос о возможном изменении режима лечения, в том числе о прекращении применения лекарственного средства. Применение пациентам с красной волчанкой/псориазом. Лекарственное средство следует с осторожностью применять таким пациентам, поскольку поступали сообщения о очень редких случаях обострения этих заболеваний. Применение пациентам с нарушениями функции почек. Применение лекарственного средства пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин или уровень креатинина в плазме крови более 300 мкмоль/л) не изучалось должным образом, поэтому не рекомендуется. Взаимодействия с другими лекарственными средствами. Исследования in vitro и in vivo выявили, что тербинафин является ингибитором фермента CYP2D6. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, если они одновременно применяют препараты, которые метаболизируются преимущественно с участием фермента CYP2D6 (например, трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая класс 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминоксидазы типа B), особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Исследования репродуктивной токсичности на животных показали отсутствие риска для плода, однако контролируемые клинические исследования с участием беременных женщин не проводились. Клинический опыт применения перорального тербинафина беременным женщинам очень ограничен. Лекарственное средство не следует применять в период беременности, за исключением случаев явной необходимости. Незначительное количество тербинафина проникает в грудное молоко. Лекарственное средство не следует применять в период грудного вскармливания.

Соответствующие исследования не проводились. Пациентам, у которых появляются головокружение и нарушения зрения как нежелательный эффект от применения лекарственного средства (см. раздел «Побочные реакции»), следует воздерживаться от управления автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство предназначено для приёма внутрь. Таблетки следует глотать, запивая водой, желательно в одно и то же время суток независимо от приёма пищи. Взрослые. Лекарственное средство применять в дозе 250 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки. В случае пропуска очередной дозы следующую дозу следует принять как можно скорее. Однако, учитывая фармакокинетические свойства тербинафина, пропущенную дозу не следует принимать, если интервал между приёмом пропущенной дозы и следующей дозой составляет менее 4 часов. Продолжительность лечения зависит от характера и тяжести течения заболевания. Следует следить за тем, чтобы лечение проводилось в течение надлежащего периода времени. Ненадлежащая продолжительность лечения и/или нерегулярное применение лекарственного средства может привести к рецидиву инфекции. Следует соблюдать правила личной гигиены для предотвращения повторного заражения (нижнее бельё, носки, обувь). Рекомендуемая продолжительность лечения: · дерматофития стоп (межпальцевая, подошвенная/типа «мокасины») – 2–6 недель; · трихофития гладкой кожи – 4 недели; · трихофития паховой области – 2–4 недели; · кожный кандидоз – 2–4 недели; · трихофития волосистой части головы – 4 недели; · онихомикоз, вызванный дерматофитами – 6–12 недель (более длительное лечение может потребоваться пациентам с медленным ростом ногтей); · инфекции ногтей – в большинстве случаев достаточно 6 недель; · инфекции большого пальца ноги – в большинстве случаев достаточно 12 недель. При грибковых инфекциях ногтей клинический эффект наступает обычно через несколько месяцев после лечения. Это связано с отрастанием здорового ногтя. Пациенты с нарушениями функции печени. Лекарственное средство противопоказано пациентам с хроническими или острыми заболеваниями печени. Пациенты с нарушениями функции почек. Применение тербинафина пациентам с нарушениями функции почек не было надлежащим образом изучено, поэтому лекарственное средство не рекомендуется применять таким пациентам. Пациенты пожилого возраста. Доказательств того, что для пациентов пожилого возраста нужно изменять дозу тербинафина или что у них есть проявления побочных реакций, отличающихся от таковых у пациентов младшего возраста, нет. В этой возрастной группе при применении лекарственного средства следует учитывать возможность нарушения функции печени или почек.

Данные о применении перорального тербинафина детям ограничены, поэтому применение лекарственного средства не рекомендуется этой возрастной категории пациентов.

Известно о нескольких случаях передозировки (приём внутрь до 5 г тербинафина). При этом отмечались головная боль, тошнота, боль в эпигастрии и головокружение. Лечение, рекомендуемое при передозировке, включает выведение тербинафина, прежде всего с помощью адсорбентов, и при необходимости применение симптоматической поддерживающей терапии.

Побочные реакции обычно слабо и умеренно выражены и носят кратковременный характер. Нижеуказанные нежелательные реакции наблюдались в процессе клинических исследований тербинафина или в процессе постмаркетинговых исследований. Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использована следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту нельзя установить на основе имеющихся данных). Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – анемия; очень редко – нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения. Со стороны иммунной системы: очень редко – анафилактоидные реакции (в том числе отек Квинке), прогрессирование и обострение кожной и системной красной волчанки; частота неизвестна – анафилактическая реакция, реакции, похожие на симптомы сывороточной болезни (в т.ч. высыпания, зуд, крапивница, отек, артралгия, лихорадка и отек лимфоузлов). Со стороны обмена веществ и питания: очень часто – потеря аппетита; нечасто – потеря массы тела (вследствие дисгевзии). Сообщалось о тяжелых отдельных случаях снижения потребления пищи, приводившего к значительной потере массы тела. Со стороны психики: часто – депрессия; нечасто – беспокойство. Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение, дисгевзия вплоть до потери вкуса; нечасто – парестезия, гипестезия; очень редко – стойкая дисгевзия (нарушение восприятия вкуса, в том числе потеря вкуса, обычно восстанавливается после прекращения применения тербинафина); частота неизвестна – гипосмия, аносмия, включая постоянную аносмию. Со стороны органов зрения: часто – нарушения зрения; частота неизвестна – нечеткое зрение, снижение остроты зрения. Со стороны органов слуха и равновесия: нечасто – шум в ушах; частота неизвестна – тугоухость. Со стороны сосудов: частота неизвестна – васкулит. Со стороны пищеварительного тракта: очень часто – чувство переполнения желудка, диспепсия, тошнота, умеренная боль в области живота, диарея; частота неизвестна – панкреатит. Со стороны гепатобилиарной системы: редко – печеночная недостаточность, повышение уровня ферментов печени, желтуха, холестаз и гепатит (включая случаи с летальным исходом или случаи, требовавшие пересадки печени) (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – высыпания, крапивница; нечасто – фоточувствительность; очень редко – алопеция, псориазоподобные высыпания или обострение псориаза, токсикодермия, эксфолиативный и буллезный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез; частота неизвестна – медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто – артралгия, миалгия; частота неизвестна – рабдомиолиз; повышение креатинфосфокиназы в плазме крови. Со стороны организма в целом: часто – истощение; нечасто – лихорадка; частота неизвестна – гриппоподобные заболевания. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно отслеживать соотношение пользы/риска при применении лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту

К.О. СЛАВИЯ ФАРМ С.Р.Л., Румыния/ S.C. SLAVIA PHARM S.R.L., Romania.

Бульвар Теодора Палладе № 44 С, сектор 3, 032266, Бухарест / Boulevard Theodor Pallady № 44 C, sector 3, 032266, Bucharest. Заявитель. ООО «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина / WORLD MEDICINE, L LC, Ukraine