Теотард 200 мг, капсулы пролонгированного действия

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Теотард (Teotard Ò)

действующее вещество: теофиллин; капсула пролонгированного действия 1 содержит 200 мг теофиллина; вспомогательные вещества: повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, триэтилцитрат, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип А), аммонийно-метакрилатный сополимер (тип В), тальк; оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (E 171), индигокармин (E 132), хинолиновый желтый (E 104).

Капсулы пролонгированного действия. Основные физико-химические свойства: корпус капсулы прозрачный, зелёного цвета; крышечка капсулы непрозрачная, зелёного цвета. Капсулы заполнены гранулами белого цвета.

Препараты для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Код ATX R03D A04.

Теофиллин обладает спазмолитическим и противовоспалительным действием, а также проявляет гемодинамические и внелегочные эффекты. Расслабляя гладкие мышцы бронхов, теофиллин увеличивает поток воздуха через бронхи и таким образом улучшает дыхание. Теофиллин улучшает транспортировку бронхиальной слизи благодаря увеличению секреции слизи и сурфактанта и стимулирует движение ресничек эпителия. Противовоспалительное действие теофиллина заключается в торможении пролиферации Т-лимфоцитов, подавлении секреции цитокинов (например, интерлейкина-2, фактора некроза опухоли), активности эозинофилов, макрофагов и тканевых базофилов. Эти эффекты приводят к ослаблению воспаления слизистой оболочки бронхов. Теофиллин также влияет на гладкие мышцы коронарных артерий, кровеносных сосудов мышц и почек, расслабляет мышцы матки, кардиоэзофагеального сфинктера и желчных протоков. Теофиллин способствует увеличению фракции выброса крови из правого желудочка, увеличению сердечного выброса, снижению сопротивления в легочных кровеносных сосудах и уменьшению легочной гипертензии. Теофиллин стимулирует центр дыхания, увеличивает сокращение мышц диафрагмы и дыхательных мышц, усиливает диурез, увеличивает секрецию катехоламинов из надпочечников.

Теотард изготавливается по специальной технологии. Капсулы содержат пеллеты, из которых постепенно высвобождается теофиллин для предотвращения резкого повышения или снижения его концентрации. Теофиллин полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Наивысшие концентрации в крови достигаются примерно через 7 часов после приема, а терапевтические концентрации в стабильном состоянии – в течение 2–3 дней регулярного применения. Эффективными концентрациями в плазме крови являются 5–12 мкг/мл, но иногда для достижения эффекта необходима концентрация 20 мкг/мл в плазме крови. Не следует превышать концентрацию 20 мкг/мл теофиллина в плазме крови. Препарат распределяется во все органы и жидкости организма. Он метаболизируется в печени. Один из его метаболитов (3-метилксантин) также обладает бронхорасширяющим действием. Теофиллин и его метаболиты выводятся почками. Период полувыведения теофиллина у взрослых, не курящих, составляет 7–9 часов. У курящих пациентов, а также у детей это время уменьшается, а у лиц с нарушениями функции печени и с сердечной недостаточностью – увеличивается. Клинические характеристики.

Хроническая обструктивная болезнь лёгких, бронхиальная астма, эмфизема лёгких, синдром центрального ночного апноэ.

Повышенная чувствительность к любому компоненту лекарственного средства, а также к ксантиновым препаратам (например, кофеину, теобромину, пентоксифиллину), острая сердечная недостаточность, стенокардия, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, острый период инфаркта миокарда, острые нарушения сердечного ритма (острая тахиаритмия), экстрасистолия, выраженная артериальная гипертензия, тяжелая артериальная гипотензия, распространенный атеросклероз сосудов, отек легких, геморрагический инсульт, эпилепсия, повышенная судорожная готовность, гипертиреоз, неконтролируемый гипотиреоз, тиреотоксикоз, тяжелые нарушения функции печени, кровоизлияние в сетчатку глаза, глаукома, кровотечение в анамнезе, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в стадии обострения), гастроэзофагеальный рефлюкс, порфирия, сепсис, применение детям одновременно с эфедрином. Дети в возрасте до 6 лет или с массой тела менее 20 кг.

Во время лечения Теотардом не следует употреблять алкогольные напитки, большое количество пищи и напитков, содержащих метилксантины (кофе, чай, какао, шоколад, кола и подобные тонизирующие напитки), или препараты, родственные теофиллину (кофеин, теобромин, пентоксифиллин), потому что эти вещества могут усилить стимулирующее действие теофиллина на центральную нервную систему. Действие теофиллина может усиливаться вследствие снижения его клиренса при одновременном применении ацикловира, аллопуринола, карбимазола, циметидина, дисульфирама, этинтидина, фенилбутазона, фебуксостата, флувоксамина, фторхинолонов (ципрофлоксацина, еноксацина), фуросемида, имипенема (кроме того, при сопутствующем применении может снизиться судорожный порог головного мозга), интерферона альфа, изониазида, антагонистов кальция (дилтиазем, верапамил), амиодарона, окспентифиллина, линкомицина, макролидов (кларитромицин, эритромицин), мексилетина, парацетамола, пентоксифиллина, пероральных контрацептивов, пробенецида, пропафенона, пропранолола (фармакокинетическое взаимодействие: метаболический клиренс теофиллина снижается на 30–50 %), ранитидина, рофекоксиба, низатидина, такрина, тиабендазола, тиклопидина, виложазина, карбимазола, изопреналина, флуконазола, метотрексата, зафирлукаста, зилеутона, виложазина, вакцины против гриппа или туберкулеза (вакцина БЦЖ). У пациентов, которые одновременно с теофиллином принимают один или несколько из указанных выше препаратов, следует контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке крови и уменьшить дозу, если это необходимо. Частота токсических эффектов может усиливаться при одновременном применении с эфедрином. Следует избегать комбинации теофиллина и флувоксамина, а если это невозможно, необходимо уменьшить дозу теофиллина и тщательно контролировать уровень теофиллина в плазме крови. Такие факторы, как вирусные инфекции, заболевания печени и сердечная недостаточность, снижают клиренс теофиллина (см. раздел «Передозировка»). Снижение дозы также может быть необходимым для пациентов пожилого возраста. Заболевания щитовидной железы или связанное с ними лечение может изменить уровень теофиллина в плазме крови. При одновременном приеме ципрофлоксацина дозу теофиллина необходимо уменьшить как минимум на 60 %, а при одновременном применении еноксацина – на 30 %. Из-за повышения клиренса теофиллина его эффект может уменьшаться при одновременном применении противоэпилептических средств (например, фенитоина, фосфенитоина, карбамазепина, примидона), барбитуратов (особенно фенобарбитала и пентобарбитала), аминоглютетимида, изопротеренола, магния гидроксида, морицизина, рифампицина, ритонавира или сульфинпиразона. У пациентов, которые одновременно с теофиллином принимают один или несколько из указанных выше препаратов, нужно контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке крови и увеличить дозу, если это необходимо. Эффект теофиллина может быть снижен у курящих. Теофиллин может усиливать эффект агонистов β-рецепторов, диуретиков и резерпина. Теофиллин может снижать равновесный уровень фенитоина. Теофиллин может снижать эффективность агонистов аденозиновых рецепторов (аденозин, регаденозон, дипиридамол), бензодиазепинов, лития карбоната и антагонистов β-рецепторов. Следует избегать одновременного применения теофиллина и антагонистов адренорецепторов, так как теофиллин может утратить свое бронходилатирующее действие. Также необходимо избегать одновременного применения теофиллина с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой (Hypericum perforatum). С особой осторожностью следует применять комбинации с бензодиазепином или ломустином. Одновременное применение теофиллина с ломустином может привести к тромбоцитопении. Сопутствующее применение теофиллина с кетамином или хинолонами снижает судорожный порог; с доксапрамом — может вызвать стимуляцию центральной нервной системы. Следует избегать таких комбинаций. Наркоз галотаном может вызвать серьезные нарушения сердечного ритма у пациентов, принимающих теофиллин. Во время лечения теофиллином может возникнуть гипокалиемия, особенно при комбинированном лечении агонистами α-рецепторов, агонистами β2-рецепторов, тиазидными диуретиками, фуросемидом, кортикостероидами, а также при гипоксемии, поэтому рекомендуется периодически проверять уровень калия в сыворотке крови. Ксантины могут потенцировать гипокалиемию, особенно это касается госпитализированных пациентов с тяжелой астмой, и возникает необходимость контролировать уровни калия в сыворотке крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с глюкагоном, поскольку он усиливает действие теофиллина.

Теотард следует с осторожностью назначать только в случае острой необходимости при заболеваниях сердца, при которых может наблюдаться тахиаритмия; при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, нарушении функции почек и печени, при хроническом алкоголизме и заболеваниях легких, пептической язве, а также пациентам с язвенной болезнью в анамнезе, атеросклерозом и пациентам в возрасте от 60 лет. У пациентов с гастроэзофагеальным рефлюксом применение теофиллина может ухудшить состояние пациента (усилить рефлюкс) из-за воздействия на гладкие мышцы кардиоэзофагеального сфинктера. Пациентам с сердечной недостаточностью, нарушениями функции печени (особенно при циррозе), обострением заболеваний легких, нарушениями функции щитовидной железы (гипертиреоз, гипотиреоз), со сниженной концентрацией кислорода в крови (гипоксемия), с лихорадкой, больным пневмонией, с вирусными инфекционными заболеваниями (особенно при гриппе), а также пациентам, принимающим определенные лекарственные средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), и пациентам пожилого возраста дозу теофиллина следует уменьшать из-за возможного снижения клиренса теофиллина. Необходим контроль уровня теофиллина в плазме крови для достижения необходимых концентраций. Необходим мониторинг при лечении теофиллином пациентов с пептической язвой, сердечной аритмией, артериальной гипертензией, другими кардиоваскулярными заболеваниями или острыми фебрильными состояниями. Курение и употребление алкоголя могут привести к повышению клиренса теофиллина и, соответственно, к необходимости применения более высоких доз. Необходимо осуществлять тщательное наблюдение и контроль уровней теофиллина в плазме крови, превышающих норму, у пациентов с хроническим алкоголизмом и уменьшить дозу теофиллина. В связи с возможным повышением клиренса теофиллина у пациентов с муковисцидозом может потребоваться увеличение дозы лекарственного средства и мониторинг концентрации теофиллина в сыворотке крови. Однако следует учитывать, что лечение гипертиреоза (например, карбимазолом) снижает клиренс теофиллина, поэтому может потребоваться снижение дозы теофиллина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лихорадка уменьшает клиренс теофиллина. В случае острой лихорадки может потребоваться уменьшение дозы для избежания интоксикации. Теофиллин может: - раздражать желудочно-кишечный тракт и повышать секрецию желудка, поэтому пациентам с язвой желудка следует быть осторожными; - усиливать сердечные аритмии, поэтому пациентам с сердечными расстройствами следует быть осторожными. Следует избегать применения теофиллина и применять альтернативное лечение пациентам с судорожными состояниями в анамнезе. Требуется особая осторожность, если пациент получает электросудорожную терапию, так как теофиллин может удлинять судороги. Возможно появление эпилептического статуса. Рекомендуется с осторожностью применять теофиллин пациентам, страдающим бессонницей. Повышенного внимания требует применение препарата мужчинам пожилого возраста с предшествующим увеличением предстательной железы в анамнезе из-за риска задержки мочи. В случае необходимости применения аминофиллина (теофиллин/этилендиамин) пациентам, которые уже применяли теофиллин, необходимо контролировать уровень теофиллина в плазме крови. Во время лечения теофиллином необходимо соблюдать особую осторожность при тяжелой астме. В таких ситуациях рекомендуется контролировать уровень калия и концентрацию теофиллина в сыворотке крови. Ухудшение симптомов астмы требует срочной медицинской помощи. В случае острого астматического приступа у пациента, получающего теофиллин пролонгированного действия, следует очень осторожно назначать внутривенный аминофиллин. Теофиллин не является препаратом выбора для детей, больных бронхиальной астмой. В случае необходимости применения теофиллина детям с пирексией или детям с эпилепсией и судорогами в анамнезе необходимо тщательно наблюдать за их клиническим состоянием и контролировать уровни теофиллина в плазме крови. Теофиллин может изменять некоторые лабораторные показатели: увеличивать количество жирных кислот и уровень катехоламинов в моче. Поскольку невозможно гарантировать биоэквивалентность между различными препаратами, содержащими теофиллин с пролонгированным высвобождением, переход от препарата Теотард, капсулы пролонгированного действия, к другому препарату теофиллина с пролонгированным высвобождением необходимо осуществлять посредством повторного титрования дозы и после клинической оценки. В случае недостаточного эффекта рекомендованной дозы и при появлении побочных эффектов следует контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови.

Беременность. Теофиллин проникает через плаценту. Беременным следует принимать препарат только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Беременным следует чаще определять концентрацию теофиллина в сыворотке крови и, при необходимости, соответствующим образом корректировать дозу. Следует избегать применения теофиллина в конце периода беременности, потому что он может подавлять сокращения матки, вызывать тахикардию у плода.

Кормление грудью. Теофиллин проникает в грудное молоко, поэтому терапевтические концентрации в сыворотке крови могут быть достигнуты у детей. Женщинам, которые кормят грудью, можно принимать препарат только в том случае, когда ожидаемая польза для них превышает потенциальный риск для ребенка. Теофиллин может вызывать повышенную раздражительность младенца, по этой причине терапевтическая доза теофиллина должна быть как можно ниже. Если требуются более высокие терапевтические дозы, кормление грудью необходимо прекратить. Кормление грудью следует проводить непосредственно перед приемом лекарственного средства. Необходимо тщательно наблюдать за младенцами для выявления любых эффектов теофиллина. В случае появления у ребенка реакции гиперчувствительности к теофиллину, возбуждения или проблем со сном следует проконсультироваться с врачом.

Фертильность. Нет клинических данных о фертильности у людей. Из доклинических данных известно о неблагоприятном влиянии теофиллина на фертильность грызунов. Однако сомнительно, имеют ли эти результаты отношение к человеку.

Теофиллин не оказывает значительного влияния на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Некоторые побочные эффекты (например, головокружение) могут влиять на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Пациентов необходимо проинформировать, чтобы они не садились за руль и не работали с опасными механическими средствами, пока не выяснят индивидуальную реакцию на лечение.

Дозу устанавливает врач индивидуально в зависимости от возраста, массы тела и особенностей метаболизма. Взрослые пациенты и пациенты пожилого возраста: Обычная поддерживающая доза составляет 200 мг 2 раза в сутки. В более тяжёлых случаях доза может быть увеличена до 400 мг 2 раза в сутки. Дети: Обычная доза для подростков составляет 200 мг 2 раза в сутки. Обычная доза для детей в возрасте от 6 лет с массой тела более 20 кг составляет 10–15 мг/кг/сутки в 2 приёма. Теофиллин плохо распределяется в жировой ткани, поэтому для расчёта дозы в мг/кг следует брать сухую (без учёта жировых отложений) массу тела. Пациентам с ночной астмой или синдромом центрального ночного апноэ можно принимать разовую дозу Теотарда на ночь. Лекарственное средство принимать после еды с большим количеством воды. Капсулы глотать целыми, не разжёвывая. Эффективность лечения и переносимость теофиллина следует определять на 3 день лечения. При удовлетворительной эффективности лечения продолжать применение установленной дозы, в противном случае дозу следует увеличить. При появлении побочных эффектов дозу следует уменьшить. Дозы теофиллина следует определять на основе клинического эффекта, концентрации теофиллина в сыворотке крови и возможных побочных эффектов. Терапевтические концентрации теофиллина в сыворотке крови определяют в лаборатории. Точные значения концентрации теофиллина можно получить, взяв кровь для анализа через 4 часа после применения утренней дозы пациентом, принимающим Теотард 2 раза в сутки, или через 12 часов после вечерней дозы пациенту, принимающему однократно ежедневную дозу Теотарда.

Не применять у детей в возрасте до 6 лет или с массой тела менее 20 кг.

Теофиллин имеет низкий терапевтический индекс. Токсичность теофиллина наиболее вероятна, если концентрация теофиллина в сыворотке крови превышает 110 мкмоль/л, и становится более серьёзной с повышением концентрации в сыворотке крови. Побочные реакции обычно свидетельствуют о лёгкой передозировке. При их возникновении следует немедленно определить концентрацию теофиллина в сыворотке крови и соответственно снизить дозу Теотарда. Тяжёлые симптомы могут развиться через 12 часов после передозировки лекарственным средством с пролонгированным высвобождением. Клинические признаки передозировки включают тремор рук, тошноту, боль в эпигастрии, гематемезис, рвоту (часто тяжёлые формы), диарею, панкреатит, бред, возбуждение, беспокойство, деменцию, токсический психоз, усиленные рефлексы конечностей, мышечную гипертонию, наджелудочковую и желудочковую тахикардию, артериальную гипертензию, метаболический ацидоз, гипокалиемию (из-за перехода калия из плазмы в клетки может развиться быстро и в тяжёлой форме), гипомагниемию, гипофосфатемию, гиперкальциемию, гипергликемию, рабдомиолиз, дыхательный алкалоз, гипервентиляцию, острую почечную недостаточность, дегидратацию. Другие проявления побочных реакций могут усиливаться. В особо тяжёлых случаях – нарушения сердечного ритма (тахиаритмия), эктопический ритм, резкое снижение артериального давления, судороги мышц и даже может развиться кома. Тахиаритмия и судороги могут возникнуть внезапно без предупреждающих признаков, типичных для незначительной передозировки (например, тошноты и рвоты). В большинстве случаев достаточно уменьшить дозу или временно прекратить применение препарата Теотард. После приёма избыточного количества капсул могут наблюдаться артериальная гипотензия, беспокойство, тремор, бред, судороги и опасные нарушения сердечного ритма. В таких случаях следует немедленно определить концентрацию теофиллина в сыворотке крови и соответствующим образом уменьшить дозу препарата Теотард. Лечение Следует контролировать состояние пациента, особенно артериальное давление, сердечный ритм, дыхание и уровни калия и теофиллина в сыворотке крови. Лечение симптоматическое. Может быть целесообразным промывание желудка и применение активированного угля — в случае приёма слишком высокой дозы в течение 1–2 часов. Повторное применение активированного угля внутрь может усилить выведение теофиллина. Следует немедленно определить уровень калия в сыворотке крови, контролировать его уровень до устранения гипокалиемии. Осторожно! При применении избыточного количества калия может развиться гиперкалиемия. При низком уровне калия в сыворотке крови следует как можно быстрее определить уровень магния. При лечении желудочковых аритмий следует избегать применения таких антиаритмических препаратов, обладающих противосудорожным действием, как лидокаин, из-за риска возникновения или усиления судорог. При подозрении на тяжёлую передозировку следует контролировать уровень теофиллина в плазме крови до нормализации уровня. Для устранения рвоты следует применять противорвотные средства, такие как метоклопрамид или ондансетрон. При тахикардии с адекватным сердечным выбросом лучше не применять лечение. В тяжёлых случаях для пациентов, не страдающих бронхиальной астмой, возможно применение β-адреноблокаторов. Серьёзные нарушения сердечного ритма лечат пропранололом в дозе 1 мг внутривенно (0,02 мг/кг массы тела для детей). При необходимости введения такой дозы её можно повторять каждые 5–10 минут до восстановления нормального сердечного ритма или до достижения максимальной дозы 0,1 мг/кг массы тела. Пациентов, больных астмой, следует лечить верапамилом вместо пропранолола. Необходимо контролировать изолированные судороги, применяя диазепам в дозах от 0,1 до 0,3 мг/кг внутривенно. Общая доза не должна превышать 10 мг. Необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей и ввести кислород. Следует исключить гипокалиемию как причину. Постсудорожную кому лечат кислородом и интубацией, если это необходимо. Наиболее тяжёлые случаи передозировки (и интоксикации) с очень высокими уровнями теофиллина в сыворотке крови, которые невозможно контролировать с помощью вышеперечисленных мер, можно быстро и эффективно лечить с помощью гемоперфузии или гемодиализа. В частности, в случае судорог, вызванных передозировкой теофиллина, эффективность некоторых противосудорожных препаратов, таких как бензодиазепины, может быть снижена из-за предполагаемого фармакодинамического взаимодействия.

Побочные реакции перечислены в списке ниже. Побочные реакции уменьшаются при снижении доз лекарственного средства. При появлении побочных реакций следует контролировать уровни теофиллина в сыворотке крови и поддерживать их на уровне 10–15 мкг/мл (см. раздел «Передозировка»). Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто ( > 1/10), часто ( > 1/100, < 1/10), нечасто ( > 1/1000, < 1/100), редко ( > 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя установить на основании имеющихся данных). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Системы и органы Очень часто Нечасто Частота неизвестна Иммунная система аллергические реакции (анафилактические реакции, анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительности, включая бронхоспазм) Психика раздражительность, бред* повышенная возбудимость, беспокойство, бессонница, нарушения сна* Нервная система головокружение, головная боль судороги*, тремор*, головокружение, судороги, беспокойство*, возбуждение*, тревожность*, спутанность/потеря сознания*, галлюцинации*, предобморочное состояние*, острая энцефалопатия* (в тяжелых случаях передозировки) Сердце ускоренное сердцебиение (пальпитации), тахиаритмия* (предсердная тахикардия, синусовая тахикардия) аритмии*, боль в грудной клетке*, тахикардия, увеличение частоты приступов стенокардии*, экстрасистолия (желудочковая, наджелудочковая)*, сердечная недостаточность* Сосуды резкое снижение артериального давления* Желудочно-кишечный тракт тошнота, абдоминальная боль, диарея, рвота, многократная рвота* гастроэзофагеальный рефлюкс (стимуляция секреции желудочной кислоты**), раздражение желудка снижение аппетита/анорексия*, обострение язвенной болезни*, атония кишечника*, кровотечения желудочно-кишечного тракта* Кожа и подкожные ткани кожная сыпь, зуд эксфолиативный дерматит*, крапивница* Скелетно-мышечная и соединительная ткани рабдомиолиз*, мышечные спазмы* Почки и мочевыводящие пути усиление диуреза*, задержка мочеиспускания*** Общее состояние жар* метаболический ацидоз*, приливы и ощущение гиперемии лица*, повышенное потоотделение*, слабость*, одышка* Респираторная система, органы грудной клетки и средостения повышение частоты дыхания Лабораторные показатели гипокалиемия, гиперкалиемия, гиперурикемия, гипергликемия гиперкалиемия*, электролитный дисбаланс*, увеличение уровня креатинина в крови* *Побочные реакции, возникающие, когда уровни теофиллина в сыворотке крови превышают терапевтические уровни. **Вследствие снижения тонуса нижнего сфинктера пищевода наблюдается ночной гастроэзофагеальный рефлюкс, который может усиливаться ночью. ***Теофиллин может вызывать задержку мочи у пожилых мужчин с частичной непроходимостью мочевыводящих путей (см. раздел «Особенности применения»). В случае возникновения серьезных побочных реакций лечение следует прекратить. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере; по 4 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

КРКА, д.д., Ново место / KRKA, d.d., Novo mesto. Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности. Шмарьеška цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.