Тенохоп-Е 300 мг/200 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТЕНОХОП-E (TENOHOPE-E)

Действующие вещества: 1 таблетка содержит тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг, эмтрицитабина 200 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry II Blue 30 K505002: лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (E 171), триацетин, индигокармин (Е 132).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-синего цвета, капсулообразной формы, с надписью «L 24» с одной стороны и гладкие с другой.

Противовирусные лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код АТХ J05A R03.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Эмтрицитабин – это нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) аналог аденозин монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют активность, специфичную к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита B. Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабин трифосфата и тенофовир дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир могут полностью фосфорилироваться при сочетании в клетках. Эмтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентно ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к прерыванию ДНК-цепи. Как эмтрицитабин, так и тенофовир дифосфат являются слабым ингибитором ДНК-полимеразы млекопитающих, и нет свидетельств их митохондриальной токсичности in vitro и in vivo. Противовирусная активность in vitro. Синергическая противовирусная активность наблюдалась при комбинации эмтрицитабина и тенофовира in vitro. Дополнение к синергическим эффектам наблюдали при комбинированных исследованиях с ингибиторами протеазы и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ. Резистентность. Резистентность наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов в связи с развитием M184V/I мутаций при эмтрицитабине или K65R мутации с тенофовиром. Не было выявлено других путей резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V/I были перекрестно резистентными к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру, зальцитабину и зидовудину. Мутация K65R может также отбираться абакавиром или диданозином и приводит к уменьшенной чувствительности к этим средствам и к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Пациентам с ВИЧ-1, имеющим мутацию K65R, следует избегать тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с ВИЧ-1, у которых было выявлено три или более мутаций, связанных с аналогом тимидина (thymidine analogue associated mutations – TAMs), включавших мутацию обратной транскриптазы M41L или L210W, проявляли уменьшенную чувствительность к тенофовира дизопроксила фумарату.

Всасывание. После перорального приёма эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовира дизопроксила фумарат превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в пределах от 0,5 до 3 часов после приёма натощак. Приём препарата с пищей приводил к задержке примерно на три четверти часа достижения максимальных концентраций тенофовира и увеличению значения AUC и C max тенофовира примерно на 35 % и 15 % соответственно при приёме с богатой жирами или лёгкой пищей по сравнению с приёмом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется приём препарата с пищей. Распределение. После перорального приёма эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир распределяются по всему организму. Связывание эмтрицитабина in vitro с белками плазмы крови человека составляло < 4 % и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. Связывание тенофовира in vitro с белком плазмы или с белком сыворотки крови составляло менее 0,7 % и 7,2 % соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл. Биотрансформация. Метаболизм эмтрицитабина ограничен. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3'‑сульфоксид диастереомеров (примерно 9 % от дозы) и конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 2'‑O‑глюкуронида (примерно 4 % дозы). Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибировали in vitro метаболизм препарата, опосредованный любой из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации препарата. Также эмтрицитабин не ингибировал уридин‑5'‑дифосфоглюкуронил трансферазу – фермент, отвечающий за глюкуронидацию. Выведение. Эмтрицитабин главным образом выводится почками при полном определении введённой дозы в моче (примерно 86 %) и кале (примерно 14 %). 13 % дозы эмтрицитабина определялось в моче в виде трёх метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составлял 307 мл/мин. После перорального введения период полувыведения эмтрицитабина составляет примерно 10 часов. Тенофовир главным образом выводится почками, как путём фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после внутривенного введения примерно 70-80 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой. Кажущийся средний клиренс тенофовира составляет примерно 307 мл/мин. Почечный клиренс был оценён примерно в 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что канальцевая секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального введения период полувыведения тенофовира составляет примерно 12-18 часов. Возраст. Фармакокинетических исследований эмтрицитабина или тенофовира с участием пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводили. Пол. Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола сходна. Этническое происхождение. Нет клинически значимой фармакокинетической разницы для эмтрицитабина в связи с этнической группой. Фармакокинетика тенофовира специально в различных этнических группах не изучалась.

У целом фармакокинетика эмтрицитабина у грудных детей, детей младшего возраста и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) сходна с наблюдаемой у взрослых. Исследования фармакокинетики тенофовира у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не проводились. Почечная недостаточность. Имеются ограниченные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушенной функцией почек после одновременного введения отдельных препаратов или в составе комбинации. Параметры фармакокинетики в основном определялись после введения однократных доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг не инфицированным ВИЧ пациентам с различными степенями почечных нарушений. Степень почечных нарушений определялась в соответствии с исходными значениями клиренса креатинина (КК) (нормальная функция почек при КК > 80 мл/мин; незначительные нарушения при КК = 50‑79 мл/мин; умеренные нарушения при КК = 30-49 мл/мин и тяжелые нарушения при КК = 10-29 мл/мин). Средняя (% CV – коэффициент вариации) экспозиция эмтрицитабина увеличивалась от 12 (25 %) мкг•ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20 (6 %) мкг•ч/мл, 25 (23 %) мкг•ч/мл и 34 (6 %) мкг•ч/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно. Средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличивалась от 2185 (12 %) мкг•ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 (30 %) мкг•ч/мл, 6009 (42 %) мкг•ч/мл и 15 985 (45 %) мкг•ч/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно. Ожидается, что увеличенный интервал дозирования препарата у пациентов с умеренными почечными нарушениями приведет, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и более низким уровням C min . Клинические последствия этого неизвестны. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (end‑stage renal disease – ESRD), нуждающихся в гемодиализе, экспозиция препарата значительно увеличивалась в течение 72 часов до 53 (19 %) мкг•ч/мл эмтрицитабина и в течение 48 часов до 42 857 (29 %) нг•ч/мл тенофовира. Рекомендуется изменить интервал между приемами препарата пациентам с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин. Препарат не приемлем для пациентов с КК < 30 мл/мин или для тех, кто находится на гемодиализе (см. раздел «Способ применения и дозы»). Печеночная недостаточность. Фармакокинетика препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не исследовалась. Однако маловероятно, чтобы была необходимость в коррекции дозы препарата для пациентов с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика эмтрицитабина не исследована у пациентов, не инфицированных вирусом гепатита типа В (HBV), с различными степенями печеночной недостаточности. В целом фармакокинетика эмтрицитабина у HBV-инфицированных пациентов была аналогичной фармакокинетике у здоровых лиц и ВИЧ-инфицированных пациентов. Однократную дозу 245 мг тенофовира дизопроксила применяли не инфицированным ВИЧ пациентам с различными степенями нарушения функции печени, определяемыми в соответствии с классификацией Чайлда-Пью-Туркотта (ЧПТ). Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не менялись у пациентов с печеночной недостаточностью, что указывало на то, что у этих пациентов нет необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения C max и AUC 0‑∞ тенофовира составили 223 (34,8 %) нг/мл и 2050 (50,8 %) нг·ч/мл соответственно у лиц без печеночных нарушений по сравнению с 289 (46,0 %) нг/мл и 2310 (43,5 %) нг·ч/мл у пациентов с умеренными нарушениями печени и 305 (24,8 %) нг/мл и 2 740 (44,0 %) нг·ч/мл у пациентов с тяжелыми печеночными нарушениями. Клинические характеристики.

Препарат назначают в комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-1 инфицированных взрослых (в возрасте от 18 лет).

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ.

Оскольку препарат содержит эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, любые взаимодействия, которые были определены с этими веществами по отдельности, могут возникнуть и с Тенохоп-Е. Исследования взаимодействия были проведены только с участием взрослых. Фармакокинетика стационарного состояния эмтрицитабина и тенофовира не подвергалась влиянию, если эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат применяли вместе, по сравнению с введением каждого лекарственного препарата отдельно. Исследования in vitro и клинической фармакокинетической взаимодействия показали, что вероятность взаимодействий, опосредованных CYP450, с участием эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата с другими лекарственными средствами является низкой. Одновременное применение не рекомендуется: Из-за сходства с эмтрицитабином Тенохоп-Е не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин (см. раздел «Особенности применения»). Как фиксированная комбинация препарат не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими любой из компонентов, эмтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарат. Препарат не следует принимать одновременно с адефовира дипивоксилом. Диданозин. Одновременное применение препарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и таблицу 1). Лекарственные средства, выводимые почками. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир в первую очередь выводятся почками, одновременное применение препарата с другими лекарственными средствами, выводимыми путем активной тубулярной секреции (например, цидофовир), может приводить к повышению концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина и/или одновременно применяемых лекарственных средств вследствие конкуренции за этот путь выведения. Применение препарата следует избегать при одновременном или недавнем приеме нефротоксических лекарственных средств, например аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира или интерлейкина-2 (см. раздел «Особенности применения»). Другие взаимодействия. Взаимодействия между компонентами препарата, ингибиторами протеазы и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы представлены в таблице 1 ниже (увеличение обозначено «↑», уменьшение – «↓», отсутствие изменений – «↔», дважды в сутки – «b.i.d.», 1 раз в сутки – «q.d.»). Если возможно, 90 % доверительные интервалы указаны в скобках. Таблица 1 Взаимодействия между компонентами Тенохопа-Е и другими лекарственными препаратами Лекарственный препарат по направлениям лечения Влияния на изменение средней процентной концентрации действующего вещества в AUC, C max , C min с 90 % доверительными интервалами, если таковые имеются (механизм) Рекомендация относительно одновременного применения с Тенохопом-Е (эмтрицитабин 200 мг, тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг) ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ Антиретровирусные Ингибиторы протеазы Атазанавир/Ритонавир / Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг q.d./100 мг q.d./300 мг q.d.) Атазанавир: AUC: ↓ 25 % (↓ 42 до ↓ 3) C max : ↓ 28 % (↓ 50 до ↑ 5) C min : ↓ 26 % (↓ 46 до ↑ 10) Тенофовир: AUC: ↑ 37 % C max : ↑ 34 % C min : ↑ 29 % Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция к тенофовиру может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая почечные нарушения. Следует тщательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Атазанавир/Ритонавир / Эмтрицитабин Взаимодействие не исследовано. Дарунавир/Ритонавир / Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг q.d./100 мг q.d./ 300 мг q.d.) Дарунавир: AUC: ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 22% C min : ↑ 37% Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция к тенофовиру может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая почечные нарушения. Следует тщательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Дарунавир/Ритонавир / Эмтрицитабин Взаимодействие не исследовано. Лопинавир/Ритонавир / Тенофовира дизопроксила фумарат (400 мг q.d. / 100 мг q.d. / 300 мг q.d.) Лопинавир/Ритонавир: AUC: ↔ С max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 32 % (↑ 25 до ↑ 38) С max : ↔ C min : ↑ 51 % (↑ 37 до ↑ 66) Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция к тенофовиру может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая почечные нарушения. Следует тщательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Лопинавир/Ритонавир / Эмтрицитабин Взаимодействие не исследовано. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs) Диданозин/Тенофовира дизопроксила фумарат Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к 40-60 % повышению системной экспозиции к диданозину, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных реакций (см. раздел Побочные реакции). Одновременное применение Тенохопа-Е и диданозина не рекомендуется (см. раздел Особенности применения). Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактат-ацидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозировке 400 мг в сутки было связано со значительным снижением количества лимфоцитов CD4, возможно, связанным с увеличением внутриклеточного взаимодействия фосфорилированного (то есть активного) диданозина. Уменьшенная доза 250 мг диданозина, одновременно примененного с терапией тенофовира дизопроксила фумарата, была связана с сообщениями о высоких темпах вирусологической неэффективности в течение нескольких контролируемых комбинаций для лечения ВИЧ-1-инфекции. Диданозин / Эмтрицитабин Взаимодействие не исследовано. Исследования, проведенные с другими лекарственными препаратами. Эмтрицитабин. In vitro эмтрицитабин не ингибировал метаболизм, опосредованный любой из таких изоформ CYP450 человека: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Эмтрицитабин не ингибировал фермент, отвечающий за глюкуронидацию. Клинически значимые взаимодействия отсутствуют, если эмтрицитабин применяется одновременно с индинавиром, зидовудином, ставудином или фамцикловиром. Тенофовира дизопроксила фумарат. Одновременное применение ламивудина, индинавира, efавиренца, нельфинавира или саквинавира (усиленного ритонавиром), метадона, рибавирина, рифампицина, адефовира, дипивоксила или гормональных контрацептивов норгестимата/этинилэстрадиола с тенофовира дизопроксила фумаратом не приводило в результате к какому-либо фармакокинетическому взаимодействию, имеющему клиническое значение. Тенохоп-Е. Одновременное применение такролимуса с препаратом не приводило в результате к какому-либо фармакокинетическому взаимодействию, имеющему клиническое значение.

Тенохоп-Е не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксила фумарат или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Препарат не следует назначать одновременно с адефовира дипивоксилом. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина. Не рекомендуется. Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60 % повышению системной экспозиции к диданозину, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщалось о нечастых, иногда летальных случаях панкреатита и лактат-ацидоза. Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, из-за межклеточного взаимодействия, повышающего фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Сниженная дозировка 250 мг диданозина, вводимого вместе с терапией тенофовира дизопроксила фумаратом, была связана с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях. Тройная нуклеозидная терапия. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появлении резистентности на ранней стадии, если тенофовира дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки. Существует близкое структурное сходство между ламивудином и эмтрицитабином, а также сходство фармакокинетики и фармакодинамики этих двух веществ. Поэтому такие же проблемы могут наблюдаться, если Тенохоп-Е применять с третьим нуклеозидным аналогом. Оппортунистические инфекции. У пациентов, получающих Тенохоп-Е или любую другую антиретровирусную терапию, может продолжаться развитие оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции, и поэтому они должны оставаться под пристальным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с заболеваниями, связанными с ВИЧ. Передача ВИЧ. Поскольку не доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусным лечением препаратом существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Меры по предотвращению передачи должны быть приняты в соответствии с национальными рекомендациями. Почечные нарушения. Эмтрицитабин и тенофовир главным образом выводятся почками путем комбинации гломерулярной фильтрации и активной тубулярной секреции. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения препаратом и наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) каждые 2-4 недели лечения, после 3 месяцев лечения, а затем каждые 3-6 месяцев у пациентов, не имеющих факторов риска развития почечных нарушений. Относительно пациентов с риском нарушения функции почек, включая пациентов, которые ранее имели почечные явления при получении адефовира дипивоксила, следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функции почек. Пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 80 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе. Безопасность применения тенофовира для почек изучалась только у пациентов с незначительными нарушениями почечной функции (клиренс креатинина < 80 мл/мин). Данные ограниченных клинических исследований указывают на то, что удлиненные интервалы между приемами не являются оптимальными и могут приводить к повышенной токсичности и, возможно, неадекватной реакции. Более того, в небольшом клиническом исследовании подгруппа пациентов с клиренсом креатинина между 50 и 60 мл/мин, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в комбинации с эмтрицитабином каждые 24 часов, имела в 2-4 раза более высокую экспозицию к тенофовиру и подвергалась ухудшению функции почек (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска, если препарат применяют пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин, и тщательный контроль функции почек. Кроме того, следует тщательно наблюдать клиническую реакцию на лечение у пациентов, получающих препарат с удлиненными интервалами между приемами. Применение препарата Тенохоп-Е не рекомендуется пациентам с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам, нуждающимся в гемодиализе, поскольку с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл/мин у любого пациента, получающего препарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции»). Нужно также рассмотреть необходимость прекращения лечения препаратом пациентов с клиренсом креатинина, снижённым до < 50 мл/мин, или с уровнем фосфата в сыворотке крови, снижённым до < 1 мг/дл (0,32 ммоль/л). Прерывание лечения препаратом Тенохоп Е также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функций почек, если не было выявлено никакой другой причины. Следует избегать применения Тенохоп-Е с одновременным или недавним применением нефротоксичных лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если одновременного применения препарата и нефротоксичных средств избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек. Случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) были зарегистрированы у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. В случае сопутствующего приема препарата с НПВП функцию почек следует внимательно контролировать. Более высокий риск ухудшения функции почек наблюдается у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом. Эти пациенты нуждаются в четком контроле функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для ВИЧ-1-инфицированных пациентов с факторами риска со стороны почек необходимо тщательно взвесить одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с усиленным ингибитором протеазы. Пациенты с мутациями штамма ВИЧ-1. Следует избегать применения препарата пациентам, которых уже лечили антиретровирусными препаратами, со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R (см. раздел «Фармакодинамика»). Влияние на кости. В ходе исследования, в котором сравнивали действие тенофовира дизопроксила фумарата с ставудином в комбинации с ламивудином и efавиренцом у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали незначительное уменьшение минеральной плотности кости бедра и позвоночника. Уменьшение минеральной плотности костей позвоночника и изменения биомаркеров кости по сравнению с исходными значениями были значительно большими в группе, получавшей тенофовира дизопроксила фумарат до 144 недель. Уменьшение минеральной плотности кости бедра было значительно большим в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдалось повышенного риска переломов или свидетельств клинически существенных отклонений состояния кости от нормы. Костные аномалии (которые нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении подозрения на костные аномалии следует получить соответствующие консультации. Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита типов B или C. Пациенты с хроническим гепатитом типов B или C, проходящие антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. Врачам следует обратиться к действующим рекомендациям по лечению ВИЧ относительно оптимального контроля ВИЧ-инфекции у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита типа B (HBV). В случае сопутствующей противовирусной терапии в связи с гепатитом B или C необходимо также обращаться к соответствующим инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Безопасность и эффективность препарата не были установлены в отношении лечения хронической инфекции HBV. В фармакодинамических исследованиях эмтрицитабин и тенофовир по отдельности и в комбинации продемонстрировали активность против HBV (см. раздел «Фармакодинамика»). Ограниченный клинический опыт указывает на то, что эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат проявляют активность против HBV при применении в антиретровирусной комбинированной терапии для контроля ВИЧ-инфекции. Прекращение лечения препаратом пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелым острым ухудшением течения гепатита. За пациентами, имеющими сопутствующее инфицирование ВИЧ и HBV и прекращающими прием Тенохопа-Е, должно быть установлено пристальное наблюдение посредством как клинического, так и последующего лабораторного исследования, по меньшей мере, в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. При необходимости может быть оправданным возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развившимся заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации. Болезни печени. Безопасность и эффективность препарата не были установлены у пациентов со значительными нарушениями функции печени, существовавшими ранее. Фармакокинетика препарата у пациентов с печеночными нарушениями не изучалась. Фармакокинетика тенофовира изучена у пациентов с печеночными нарушениями, для этих пациентов нет необходимости корректировать дозу. Учитывая минимальный печеночный метаболизм и почечный путь выведения эмтрицитабина, маловероятно, что пациенты с печеночным нарушением будут нуждаться в коррекции дозы препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печени, то в отношении таких пациентов следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены. Лактатацидоз. О лактатацидозе, который обычно связан с жировой дегенерацией печени, сообщалось при применении аналогов нуклеозидов. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошноту, рвоту и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактатацидоз имеет высокую летальность и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью. Вообще лактатацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения. Лечение аналогами нуклеозида нужно прекратить в случае симптоматической гиперлактатемии и метаболического или молочного ацидоза, постепенно нарастающей гепатомегалии или быстрого повышения уровней аминотрансферазы. Следует быть осторожным при применении аналогов нуклеозида любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дегенерации печени (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Лечение пациентов, имеющих сопутствующее инфицирование гепатитом C, альфа-интерфероном и рибавирином, может представлять особый риск. За пациентами с повышенным риском следует тщательно наблюдать. Липодистрофия. У пациентов с ВИЧ-инфекцией КАРТ была связана с перераспределением жира в организме (липодистрофия). Последствия этих явлений на сегодняшний день неизвестны. Знания о механизмах неполны. Была выдвинута гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы и липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был связан с отдельными факторами, такими как пожилой возраст, и с связанными с препаратом факторами, такими как большая продолжительность антиретровирусного лечения, и с связанными с этим нарушениями метаболизма. Клиническое исследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жиров. Следует обратить внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. При клинической необходимости следует контролировать нарушения метаболизма липидов (см. раздел «Побочные реакции»). Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозида, поэтому риск липодистрофии исключить нельзя. Однако результаты 144-недельных клинических исследований с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших антиретровирусные средства, указывают на то, что риск липодистрофии при применении тенофовира дизопроксила фумарата был меньшим, чем при приеме ставудина, если его применяли вместе с ламивудином и efавиренцом. Нарушение митохондриальной функции. Было показано in vitro и in vivo, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей раннего возраста, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и (или) в постнатальный период. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто являются кратковременными. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, начинавшихся позднее (гипертония, конвульсии, аномальное поведение). На данный момент неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Любой ребенок, подвергавшийся воздействию аналогов нуклеозида и нуклеотида в утробе, даже ВИЧ-негативные дети, должны пройти дальнейшее клиническое и лабораторное обследование для выявления возможного нарушения митохондриальной функции в случае соответствующих признаков или симптомов. Эти результаты не влияют на действующие национальные рекомендации использовать антиретровирусное лечение беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ. Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент введения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматичные или остаточные оппортунистические патогены, что может вызвать серьезные клинические состояния или усиление симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и, при необходимости, назначать лечение. Сообщалось также об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), возникающих в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось, и эти явления могут произойти через много месяцев после начала лечения. У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита B может возникнуть обострение гепатита, связанное с синдромом иммунной реактивации после начала антиретровирусной терапии. Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое подавление иммунитета, высокое значение индекса массы тела), о случаях остеонекроза чаще всего сообщалось у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и (или) длительным воздействием КАРТ. Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах, негибкость суставов или затруднения при движениях. Пациенты пожилого возраста. Действие препарата у пациентов старше 65 лет не изучалось. Пациенты пожилого возраста чаще имеют сниженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении пациентов пожилого возраста препаратом. Тенохоп-Е содержит лактозы моногидрат. Поэтому пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушения глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать этот препарат. Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Небольшое количество данных о беременных (300-1000 исходов беременности) указывает на отсутствие мальформации или токсичности для эмбриона/новорожденного, связанной с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом. Поэтому применение препарата в период беременности возможно только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Кормление грудью. Эмтрицитабин и тенофовир были обнаружены в грудном молоке человека. Нет достаточной информации о последствиях действия эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/грудных детей, поэтому препарат не следует применять в период кормления грудью. Как правило, не рекомендуется ВИЧ-инфицированным женщинам кормить грудью своих детей ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ ребенку.

Исследований влияния препарата на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами не проводилось. Тем не менее пациенты должны быть проинформированы о том, что во время лечения как эмтрицитабином, так и тенофовира дизопроксила фумаратом сообщалось о головокружении.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Дозирование Рекомендуемая доза препарата – 1 таблетка перорально 1 раз в сутки. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется прием препарата с пищей. Даже легкая пища улучшает всасывание тенофовира из комбинированной таблетки (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты пожилого возраста. Нет доступных данных, на основании которых можно давать рекомендации по дозированию для пациентов старше 65 лет. Однако нет необходимости в корректировке рекомендуемой суточной дозы для взрослых, если только нет доказательств почечной недостаточности. Почечные нарушения. Эмтрицитабин и тенофовир выводятся с мочой, и экспозиция эмтрицитабина и тенофовира увеличивается у пациентов с нарушениями функции почек. Существуют ограниченные данные о безопасности и эффективности препарата у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин), а данные по безопасности при незначительной почечной недостаточности (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) еще не оценены. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью можно применять препарат, только если потенциальная польза лечения считается превосходящей потенциальные риски. Для пациентов с почечной недостаточностью может стать необходимым тщательное наблюдение за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Для пациентов с клиренсом креатинина 30 и 49 мл/мин рекомендуется корректировка интервала между приемами препарата. Эта корректировка дозирования не была подтверждена клинически, поэтому этих пациентов следует тщательно наблюдать на предмет клинической реакции (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»). Незначительные почечные нарушения (клиренс креатинина 50‑80 мл/мин). Принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»). Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30‑49 мл/мин). Рекомендуется прием препарата каждые 48 часов (см. раздел «Особенности применения»). Тяжелые почечные нарушения (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Препарат не рекомендуется для пациентов с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам, нуждающимся в гемодиализе, поскольку с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы. Печеночные нарушения. Коррекция дозы не требуется. Если прием препарата прекращается у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и вирусным гепатитом типа B (HBV), следует проводить тщательный мониторинг состояния таких пациентов для выявления признаков обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»). Способ применения Если у пациентов есть трудности с глотанием, таблетку можно измельчить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу принять. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата и с момента надлежащего приема прошло не более 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат с пищей и продолжить придерживаться обычного графика приема препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата и с момента надлежащего приема прошло более 12 часов, то есть почти наступило время принимать следующую дозу препарата, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, необходимо продолжить прием препарата в обычном режиме. Если в течение 1 часа после приема препарата у пациента возникла рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 часа после приема препарата, принимать еще 1 таблетку не нужно.

Если произошла передозировка, за пациентом необходимо наблюдать для выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»), при необходимости следует применять стандартное поддерживающее лечение. До 30 % дозы эмтрицитабина и примерно 10 % дозы тенофовира могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.

Профиль безопасности. Наиболее частыми побочными реакциями, предположительно связанными с эмтрицитабином и/или тенофовира дизопроксила фумаратом, были тошнота (12 %) и диарея (7 %). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту применения этих веществ, когда каждое из них применялось отдельно с другими антиретровирусными препаратами. У пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, наблюдались редкие случаи почечной недостаточности, почечной несостоятельности и проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), что иногда приводит к костной аномалии (нечасто способствует переломам). Пациентам, получающим препарат, рекомендуется проводить мониторинг функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Липодистрофия связана с тенофовира дизопроксила фумаратом и эмтрицитабином (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Не рекомендуется одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактат-ацидоза, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Прекращение терапии препаратом у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита (см. раздел «Особенности применения»). Сводная таблица побочных реакций. Побочные реакции, которые, возможно, были связаны с воздействием компонентов препарата и наблюдались в клинических исследованиях и после выхода препарата на рынок, указаны в таблице 2 ниже по системам органов и частоте. Внутри каждой группы по частоте нежелательные явления приведены в порядке уменьшения проявлений. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) или редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000). Таблица 2. Побочные реакции, связанные с отдельными компонентами Тенохоп-Е. Частота | Эмтрицитабин | Тенофовира дизопроксила фумарат. Со стороны кровеносной и лимфатической системы: Часто: нейтропения. Нечасто: анемия 2. Со стороны иммунной системы: Часто: аллергические реакции. Со стороны питания и обмена веществ: Очень часто: гипофосфатемия 1. Часто: гипергликемия, гипертриглицеридемия. Нечасто: гипокалиемия 1. Редко: лактатацидоз. Со стороны психики: Часто: бессонница, аномальные сновидения. Со стороны нервной системы: Очень часто: головная боль, головокружение. Часто: головокружение, головная боль. Со стороны пищеварительного тракта: Очень часто: диарея, тошнота. Часто: повышенный уровень амилазы, включая повышенный уровень амилазы поджелудочной железы, повышенный уровень липазы сыворотки крови, рвота, боль в животе, диспепсия, боли в животе, вздутие живота, метеоризм. Нечасто: панкреатит. Со стороны гепатобилиарной системы: Часто: повышенный уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или повышенный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, гипербилирубинемия, повышенный уровень трансаминаз. Редко: жировая дегенерация печени, гепатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: Очень часто: высыпания. Часто: везикулобуллезные высыпания, пустулезные высыпания, маклопапулезные высыпания, сыпь, зуд, крапивница, изменение цвета кожи (повышенная пигментация) 2. Нечасто: ангионевротический отек 3. Редко: ангионевротический отек. Со стороны костно-мышечной системы: Очень часто: повышенный уровень креатинкиназы. Нечасто: острый некроз скелетных мышц 1,3, мышечная слабость 1. Редко: остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов) 1,3, миопатия 1. Со стороны мочевыделительной системы: Нечасто: повышенный уровень креатинина, протеинурия. Редко: почечная недостаточность (острая и хроническая), острый некроз канальцев, проксимальная почечная тубулопатия, включая синдром Фанкони, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит) 3, нефрогенный несахарный диабет. Системные нарушения и нарушения, связанные со способом применения: Очень часто: астения. Часто: боль, астения 1. Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается причинно связанной с тенофовира дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания. 2 Анемия была частой, изменение цвета кожи (повышенная пигментация) было очень частым, когда эмтрицитабин применяли педиатрическим пациентам. 3 Эта побочная реакция была определена при постмаркетинговых наблюдениях, но не наблюдалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у взрослых или клинических исследованиях лечения ВИЧ эмтрицитабином детей, или в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях или программе расширенного доступа тенофовира дизопроксила фумарата. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших эмтрицитабин в рамках рандомизированных контролируемых клинических исследований и программы расширенного доступа (n = 1563) или тенофовира дизопроксила фумарат в рамках рандомизированных контролируемых клинических исследований и программы расширенного доступа (n = 7319). Описание отдельных побочных реакций. Почечная недостаточность. Поскольку препарат Тенохоп-Е может привести к нарушению работы почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Проксимальная почечная тубулопатия в целом была излечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов снижение клиренса креатинина в полном объеме не исчезло, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, у пациентов с исходными факторами риска почечных нарушений, у пациентов с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или у пациентов, получающих сопутствующее лечение нефротоксичными препаратами) имеют повышенный риск развития неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Особенности применения»). Взаимодействие с диданозином. Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к усилению на 40-60 % воздействия диданозина, что может увеличить риск развития побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактат-ацидоза, иногда с летальным исходом. Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения: ВААРТ была связана с метаболическими отклонениями от нормы, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «Особенности применения»). ВААРТ была связана с перераспределением жира в организме ВИЧ-инфицированных пациентов (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, повышенное количество внутрибрюшного и внутреннего жира, гипертрофию груди и накопление жира в спинно-шейной области (бычий горб) (см. раздел «Особенности применения»). Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптомные или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса); однако зарегистрированное время до возникновения болезни сильно варьировалось и эти явления могут произойти через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или получавших длительное время комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ). Частота возникновения данного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»). Другие особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Применение препарата Тенохоп-Е пациентам старше 65 лет не изучалось. Пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, поэтому при лечении препаратом пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовира дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек у всех взрослых с почечной недостаточностью, принимающих Тенохоп-Е (см. разделы «Фармакокинетика», «Особые указания», «Способ применения и дозы»). Принимать Тенохоп-Е не рекомендуется педиатрическим пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Особые указания», «Способ применения и дозы»). Пациенты с сопутствующими инфекциями ВИЧ/вируса гепатита типа B или типа C. В исследовании GS-01-934 только ограниченное количество пациентов одновременно были инфицированы вирусом гепатита типа B (n=13) или вирусом гепатита типа C (n=26). Профиль побочных реакций эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ/вирусом гепатита типа B или ВИЧ/вирусом гепатита типа C, был аналогичен тому, что наблюдалось у пациентов, инфицированных ВИЧ без сопутствующей инфекции. Однако, как и следовало ожидать в этой популяции пациентов, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) наблюдалось чаще, чем в общей популяции инфицированных ВИЧ. Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения лечения у пациентов, инфицированных вирусом гепатита типа B, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

2 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток во флаконе, по 1 флакона в картонной упаковке.

по рецепту.

MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Фаза II, Участок № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 и 30, Съёмка №366, Премьер Индастриал Истейт, Качигам, Даман, 396210, Индия.