Тенохоп 300 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТЕНОХОП (TE NOHOPE)

действующее вещество: тенофовир ; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, Opadry II Blue 30 K 505002: лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (E 171), триацетин, индигокармин (Е 132).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, голубого цвета с надписью «CL 77» с одной стороны и гладкие с другой.

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ J05A F07.

Тенофовира дизопроксила фумарат – это фумаратная соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и превращается в активное вещество тенофовир, являющийся аналогом нуклеозидмонофосфата (нуклеотид). Тенофовир превращается в активный метаболит, тенофовира дифосфат, являющийся обязательным звеном цепи, при помощи конститутивно экспрессируемых клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированном состоянии и 50 часов в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs). Тенофовира дифосфат ингибирует ВИЧ‑1 обратную транскриптазу и HBV полимеразу путём конкуренции прямого связывания с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после присоединения к ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир в концентрациях до 300 мкмоль/л также влиял на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты.

Тенофовира дизопроксила фумарат – это растворимый в воде эфир пропрепарата, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид. Тенофовир внутриклеточно превращается в тенофовира монофосфат и в активный компонент – тенофовира дифосфат.

Всасывание После перорального приема ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Применение многочисленных доз тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированным пациентам приводило к средним (коэффициент вариации, % [CV, %]) значениям максимальной концентрации (C max ), площади под кривой «концентрация-время» (AUC 0‑∞ ) и минимальной концентрации (C min ) тенофовира 326 (36,6 %) нг/мл, 3,324 (41,2 %) нг·ч/мл и 64,4 (39,4 %) нг/мл соответственно. C max тенофовира достигается в сыворотке крови в пределах 1 часа после приема натощак и в пределах 2 часов после приема с пищей. При пероральном применении тенофовира дизопроксила фумарата пациентам натощак пероральная биодоступность составляла примерно 25 %. Введение тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышало пероральную биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось примерно на 40 %, а C max – примерно на 14 %. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, принятой после богатой жирами пищи, медианное значение C max в сыворотке составляло от 213 до 375 нг/мл. Прием с легкой пищей не оказывал существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение После перорального применения тенофовира дизопроксила фумарата тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в содержимом кишечника (доклинические исследования). Связывание тенофовира in vitro с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2 % соответственно в диапазоне концентраций тенофовира 0,01–25 мкг/мл.

Биотрансформация Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450.

Выведение Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после внутривенного введения примерно 70–80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс составлял примерно 230 мл/ч/кг (примерно 300 мл/мин). Почечный клиренс – примерно 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что канальцевая секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального приема конечный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов. Результаты исследования показали, что путем активной канальцевой секреции тенофовир поступает в проксимальную канальцевую клетку через транспортеры органических анионов человека (hOAT) 1 и 3, а выходит в мочу через белок, устойчивый ко многим лекарственным препаратам 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Линейность-нелинейность Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне доз от 75 до 600 мг и не подвергались влиянию при повторном введении в любых дозах.

Почечные нарушения Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения однократной дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 40 неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с почечными нарушениями различной степени, определявшимися в соответствии с исходным значением клиренса креатинина (КК) (нормальная функция почек, если КК > 80 мл/мин; небольшие нарушения – при КК 50–79 мл/мин; умеренные – при КК 30–49 мл/мин и тяжелые – при КК 10–29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2185 (12 %) нг·ч/мл у лиц с КК > 80 мл/мин до соответственно 3064 (30 %) нг·ч/мл, 6009 (42 %) нг·ч/мл и 15 985 (45 %) нг·ч/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введениями препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням C min у пациентов с почечными нарушениями по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (КК < 10 мл/мин), которым требовался гемодиализ, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения C max 1032 нг/мл и среднего значения AUC 0‑48h 42 857 нг·ч/мл. Рекомендовано, чтобы интервал между введениями тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 245 мг был изменен у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин или у пациентов, которые уже имеют терминальную хроническую почечную недостаточность (ТХПН) и нуждаются в диализе (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика тенофовира у пациентов без гемодиализа с клиренсом креатинина < 10 мл/мин и у пациентов с ТХПН, контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или других форм диализа, не исследовалась.

Печеночные нарушения Однократная доза тенофовира дизопроксила 245 мг вводилась неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с различными степенями печеночных нарушений, определявшимися в соответствии с классификацией Чайлд‑Пью‑Туркотта. Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не менялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на то, что необходимости в коррекции дозы нет. Средние (% CV) значения C max и AUC 0‑∞ тенофовира составляли 223 (34,8 %) нг/мл и 2050 (50,8 %) нг·ч/мл соответственно у лиц без печеночных нарушений, 289 (46,0 %) нг/мл и 2310 (43,5 %) нг·ч/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8 %) нг/мл и 2740 (44,0 %) нг·ч/мл у лиц с тяжелыми печеночными нарушениями.

Внутриклеточная фармакокинетика В мононуклеарных клетках периферической крови человека, не подвергавшихся стимуляции, период полувыведения тенофовира дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как этот показатель в стимулированных фитогемагглютинином PBMCs составлял примерно 10 часов.

Клинические характеристики.

ВИЧ-инфекция ВИЧ-1 Лечение ВИЧ-1-инфицированных пациентов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Лекарственный препарат назначают для лечения ВИЧ-1-инфицированных подростков с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) или токсичностью, исключающими применение препаратов первой линии, пациентам в возрасте от 12 до 18 лет. Выбор препарата Тенохоп для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые проходили лечение антиретровирусными препаратами, должен основываться на индивидуальной истории проведения тестирования резистентности и/или истории лечения пациентов. Гепатит В Лекарственный препарат предназначен для лечения хронического гепатита B у взрослых с: - компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза; - подтверждённым ламивудин-резистентным гепатитом В (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»); - декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»). Тенохоп предназначен для лечения хронического гепатита B у подростков в возрасте от 12 до 18 лет с: - компенсированным заболеванием печени, признаками активного заболевания иммунной системы, то есть активной репликацией вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Детский возраст до 12 лет.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Учитывая результаты экспериментов in vitro и известный путь выведения тенофовира, можно сделать вывод, что вероятность опосредованных CYP450 взаимодействий с участием тенофовира и других лекарственных средств низкая. Одновременное применение не рекомендуется. Тенохоп не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид. Тенохоп не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом. Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и таблицу 1). Лекарственные препараты, выводимые почками. Поскольку тенофовир выводится главным образом почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, которые уменьшают почечную фильтрацию или конкурируют за активную канальцевую секрецию посредством транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и (или) одновременно применяемых лекарственных препаратов. Применение тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать при одновременном или недавнем применении нефротоксических лекарственных средств. Это, например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин-2 (см. раздел «Особенности применения»). Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется особое наблюдение, если он применяется с тенофовира дизопроксила фумаратом. Другие взаимодействия. Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими медицинскими препаратами, не являющимися ингибиторами протеазы, представлены ниже в таблице 1 (увеличение обозначено «↑», уменьшение – «↓», отсутствие изменений – «↔», 2 раза в сутки – «b.i.d.» и 1 раз в сутки – «q.d.»). Таблица 1 Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами Лекарственное средство по направлениям лечения (доза в мг) Влияние на уровни препарата, средняя процентная изменение AUC, C max , C min Рекомендация по одновременному применению с тенофовира дизопроксила фумаратом 300 мг ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ Антиретровирусные Ингибиторы протеазы Атазанавир/ритонавир (300 q.d./100 q.d./300 q.d.) Атазанавир: AUC: ↓ 25 % C max : ↓ 28 % C min : ↓ 26 % Тенофовир: AUC: ↑ 37 % C max : ↑ 34 % C min : ↑ 29 % Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая почечные нарушения. Следует внимательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Лопинавир/ритонавир (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) Лопинавир/ритонавир. Нет существенного влияния на параметры ФК лопинавира/ритонавира. Тенофовир: AUC: ↑ 32 % C max : ↔ C min : ↑ 51 % Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая почечные нарушения. Следует внимательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Дарунавир/ритонавир (300 /100 b.i.d./300 q.d.) Дарунавир. Нет существенного влияния на параметры ФК дарунавира/ ритонавира. Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с Тенофовир: AUC: ↑ 22 % C min : ↑ 37 % тенофовиром нежелательные явления, включая почечные нарушения. Следует внимательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs) Диданозин Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40 ‑ 60 % повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно в связи с межклеточным взаимодействием, повышающим фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Сниженная дозировка (250 мг) диданозина, применяемого вместе с тенофовира дизопроксила фумаратом, была связана с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1-инфекции. Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Адефовира дипивоксил AUC: ↔ C max : ↔ Тенофовира дизопроксила фумарат не следует принимать одновременно с адефовира дипивоксилом (см. раздел «Особенности применения»). Энтекавир AUC: ↔ C max : ↔ Не было клинически значимых фармакокинетических взаимодействий, если тенофовира дизопроксила фумарат принимали одновременно с энтекавиром. Противовирусные препараты при гепатите С Ледипасвир/софосбувир (90 мг /400 мг q . d .) + атазанавир/ритонавир (300 мг q . d . /100 мг q . d .) эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/ 300 мг q . d .) Ледипасвир: AUC: ↑ 96% C max : ↑ 68% C min : ↑ 118% Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 42% Атазанавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 63% Повышенная концентрация тенофовира в плазме вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, ледипасвира/софосбувира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим интенсификатором (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Ритонавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 45% Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↔ C max : ↑ 47% C min : ↑ 47% Эту комбинацию следует применять при условии частого мониторинга функции почек, если альтернативы недоступны (см. раздел «Особенности применения»). Ледипасвир/софосбувир (90 мг /400 мг q . d .) + дарунавир/ритонавир (300 мг q . d . /100 мг q . d .) эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/ 300 мг q . d .) Ледипасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Софосбувир: AUC: ↓ 27% C max : ↓ 37% GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Дарунавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ритонавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 48% Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 50% C max : ↑ 64% C min : ↑ 59% Повышенная концентрация тенофовира в плазме вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, ледипасвира/софосбувира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим интенсификатором (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует применять при условии частого мониторинга функции почек, если альтернативы недоступны (см. раздел «Особенности применения»). Ледипасвир/софосбувир (90 мг /400 мг q . d .) + эфавиренц/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/ 300 мг q . d .) Ледипасвир: AUC: ↓ 34% C max : ↓ 34% C min : ↓ 34% Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эфавиренц: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения со стороны почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 98% C max : ↑ 79% C min : ↑ 163% Ледипасвир/софосбувир (90 мг/ 400 мг q . d .) + эмтрицитабин/рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг / 25 мг/ 300 мг q . d .) Ледипасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Рилпивирин AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40% C max : ↔ C min : ↑ 91% Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения со стороны почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Ледипасвир/софосбувир (90 мг/ 400 мг q . d .) + долутегравир (50 мг) эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/ 300 мг q . d .) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ледипасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Долутегравир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 65% C max : ↑ 61% C min : ↑ 115% Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения со стороны почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир (90 мг/ 400 мг q . d .) + атазанавир/ритонавир (300 мг q . d ./ 100 мг q . d .) эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/ 300 мг q . d .) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 42% Велпатасвир: AUC: ↑ 142% C max : ↑ 55% C min : ↑ 301% Атазанавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 39% Долутегравир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 29% Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↔ C max : ↑ 55% C min : ↑ 39% Повышенная концентрация тенофовира в плазме вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим интенсификатором (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует применять при условии частого мониторинга функции почек, если альтернативы недоступны (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/ велпатасвир (400 мг / 100 мг q . d .) + дарунавир/ ритонавир (800 мг q . d ./ 100 мг q . d .) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/ 300 мг q . d .) 1 Софосбувир: AUC: ↓ 28% C max : ↓ 28% GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C max : ↓ 24% C min : ↔ Дарунавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ритонавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39% C max : ↑ 55% C min : ↑ 52% Повышенная концентрация тенофовира в плазме вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, дарунавира/велпатасвира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим интенсификатором (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует применять при условии частого мониторинга функции почек, если альтернативы недоступны (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир (400 мг/ 100 мг q . d .) + лопинавир/ритонавир (800 мг/ 200 мг q . d .) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/ 300 мг q . d .) Софосбувир: AUC: ↓ 29% C max : ↓ 41% GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C max : ↓ 30% C min : ↑ 63% Лопинавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ритонавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↔ C max : ↑ 42% C min : ↔ Повышенная концентрация тенофовира в плазме вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и лопинавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим интенсификатором (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию следует применять при условии частого мониторинга функции почек, если альтернативы недоступны (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир (400 мг/ 100 мг q . d .) + ралтегравир (400 мг q . d .) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/ 300 мг q . d .) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ралтегравир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↓ 21% Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40% C max : ↑ 46% C min : ↑ 70% Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения со стороны почек (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир (400 мг/ 100 мг q . d .) + эфавиренц/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/ 200 мг/ 300 мг q . d .) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↑ 38% GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ Ожидается, что одновременное применение софосбувира/велпатасвира и эфавиренца снизит концентрацию в плазме велпатасвира. Не рекомендуется сопутствующее C min : ↔ Велпатасвир: AUC: ↓ 53% C max : ↓ 46% C min : ↓ 57% Эфавиренц: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 81% C max : ↑ 77% C min : ↑ 121% введение софосбувира/велпатасвира в составе схем лечения, содержащих эфавиренц. Софосбувир/велпатасвир (400 мг/ 100 мг q . d .) + эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/ 25 мг/ 300 мг q . d .) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40% C max : ↑ 44% C min : ↑ 84% Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения со стороны почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир (400 мг q . d .) + эфавиренц/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/ 200 мг/ 300 мг q . d .) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↓ 19% GS-331007 2 : AUC: ↔ C max : ↓ 23% Эфавиренц: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Коррекция дозы не требуется. Тенофовир: AUC: ↔ C max : ↑ 25% C min : ↔ 1 Данные, полученные при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение (через 12 часов) дало подобные результаты. 2 Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира. Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий, если тенофовира дизопроксила фумарат назначали одновременно с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавиренцем, нелфинавиром, саквинавиром (усиленный ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом. Тенофовира дизопроксила фумарат нужно принимать с пищей, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира (см. раздел «Фармакокинетика»).

Общие положения. Перед началом терапии тенофовиром дизопроксила фумаратом анализ на антитела к ВИЧ следует предложить всем HBV-инфицированным пациентам (см. ниже разделы «Сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и гепатитом B»). ВИЧ-1: поскольку не доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусным лечением препаратом Тенохоп существенно снижает риск передачи инфекции половым путём, остаточный риск не может быть исключён. Меры по предотвращению передачи необходимо принимать в соответствии с национальными рекомендациями. Хронический гепатит B: пациенты должны быть проинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовира дизопроксила фумарат предотвращает риск передачи вируса гепатита B другим лицам половым путём или при попадании в кровь. Следует продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности. Сопутствующее применение других лекарственных средств. – Тенохоп не следует принимать с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид. – Тенохоп не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом. – Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина. Одновременный приём тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к повышению системной экспозиции диданозина на 40 – 60 %, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, вследствие межклеточного взаимодействия, повышающего фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Сниженная дозировка (250 мг) диданозина, применяемого вместе с терапией тенофовира дизопроксила фумаратом, была связана с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции. Тройная терапия нуклеозидами/нуклеотидами. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовира дизопроксила фумарат комбинировался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме приёма 1 раз в сутки. Влияние на почки и кости у взрослых. Влияние на функцию почек. Тенофовир выводится главным образом почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике (см. раздел «Побочные реакции»). Контроль функции почек. Рекомендуется проведение расчёта клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовиром дизопроксила фумаратом и проверка функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) через 2 – 4 недель лечения, через 3 месяца лечения, а затем каждые 3 – 6 месяцев у пациентов, не имеющих факторов риска развития почечных нарушений. У пациентов с повышенным риском нарушения почечной функции необходимо проводить более частые проверки функции почек. Лечение заболеваний почек. Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл/мин у любого пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Нужно также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовиром дизопроксила фумаратом для пациентов со снижением клиренса креатинина до < 50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Прерывание лечения Тенохопом также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не было выявлено никакой другой причины. Одновременное применение и риск почечной токсичности. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксичных лекарственных средств (например аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксичных средств избежать нельзя, функцию почек следует проверять еженедельно. Случаи острой почечной недостаточности после начала приёма высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или нескольких НПВП были зарегистрированы у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, и у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. При сопутствующем приёме Тенохопа с НПВП почечную функцию необходимо контролировать должным образом. Более высокий риск почечной недостаточности был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с ритонавиром или ингибитором протеазы, усиленным кобицистатом. Нужно проводить тщательный мониторинг функции почек у этих пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек сопутствующий приём тенофовира дизопроксила фумарата с ингибитором усиленной протеазы следует тщательно оценивать. Не проводилось клинических оценок тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, получающих лекарственные средства, выводимые тем же путём – почками, включая транспортные белки транспортёров органических ионов человека (human organic anion transporter – hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например цидофовир – известный нефротоксичный лекарственный препарат). Эти почечные транспортные белки могут быть причиной тубулярной секреции и частично почечного выведения тенофовира и цидофовира. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, выводимых тем же почечным путём, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться при одновременном применении. Если только нет неотложной необходимости, одновременное применение лекарственных средств, выводимых одинаково почечным путём, не рекомендуется. Если такого применения избежать нельзя, функцию почек следует проверять еженедельно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушение функции почек. Почечная безопасность при приёме тенофовира дизопроксила фумарата изучалась в очень ограниченной степени у взрослых пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин). Взрослые пациенты с клиренсом креатинина < 50 мл/мин, включая пациентов на гемодиализе. Имеются ограниченные данные о безопасности применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам с нарушением функции почек. Поэтому тенофовира дизопроксила фумарат следует назначать только тогда, когда потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски. Пациентам с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам, нуждающимся в гемодиализе, применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется. Если нет альтернативы лечению, нужно скорректировать интервал дозирования и проводить тщательный мониторинг функции почек (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»). Влияние на кости. У ВИЧ-инфицированных пациентов в ходе исследования, в котором сравнивали действие тенофовира дизопроксила фумарата со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое уменьшение минеральной плотности кости (МПК) бедра и позвоночника. В других исследованиях наиболее выраженное снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в составе схемы лечения, содержащей усиленный ингибитор протеазы. Необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов. Костные аномалии (которые нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). При подозрении на костные аномалии следует получить соответствующие консультации. Педиатрическая популяция. Влияние на почки и кости. Существуют неопределённости, связанные с долгосрочными эффектами костной и почечной токсичности. Кроме того, обратимость почечной токсичности не может быть полностью установлена. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход, чтобы адекватно взвесить на индивидуальной основе соотношение пользы и риска от лечения, принять решение о проведении соответствующего мониторинга во время лечения (в том числе решение о прекращении лечения), а также рассмотреть вопрос о необходимости применения диетических добавок. Мониторинг функции почек. Функцию почек (клиренс креатинина сыворотки и фосфата) следует оценивать до начала лечения, а также проводить мониторинг во время лечения, как и у взрослых (см. выше). Лечение нарушений функции почек. Если уровень фосфата в сыворотке подтверждается на уровне < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, почечную функцию следует проверить в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, уровня калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). При подозрении или выявлении аномалии почек необходимо обратиться к нефрологу, чтобы рассмотреть возможность прерывания лечения тенофовиром дизопроксила фумаратом. Прерывание лечения тенофовиром дизопроксила фумаратом также следует рассматривать в случае прогрессирования снижения почечной функции, если не было выявлено никакой другой причины. Одновременное применение и риск развития почечной токсичности. См. выше рекомендации для взрослых. Почечная недостаточность. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»), поэтому не следует назначать лечение тенофовиром дизопроксила фумаратом таким педиатрическим пациентам. Детям, у которых развивается почечная недостаточность при терапии тенофовиром дизопроксила фумаратом, лечение следует прекратить. Влияние на кости. Тенохоп может вызывать снижение МПК. Влияние изменений МПК, связанных с приёмом тенофовира дизопроксила фумарата, на долгосрочное здоровье костей и будущий риск переломов в настоящее время неизвестны (см. раздел «Фармакодинамика»). Если выявлены или подозреваются аномалии кости у детей, нужно обратиться за консультацией к эндокринологу и/или нефрологу. Заболевания печени. Данные о безопасности и эффективности применения пациентам с пересаженной печенью очень ограничены. Данные о безопасности и эффективности приёма тенофовира дизопроксила фумарата пациентам, инфицированным гепатитом B, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью > 9 по классификации Чайлда–Пью–Туркотта, ограничены. Такие пациенты имеют более высокий риск серьёзных побочных реакций со стороны печени и почек. Поэтому в этой популяции пациентов гепатобилиарные и почечные параметры необходимо контролировать более внимательно. Обострение гепатита. Обострение во время лечения. Спонтанные обострения хронического гепатита типа B относительно часты и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала противовирусного лечения у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови вообще не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печёночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени имеют повышенный риск печёночной декомпенсации после обострения гепатита, поэтому за ними следует тщательно наблюдать во время лечения. Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось об остром приступе гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них оказываются самоограничивающимися. Однако сообщалось о тяжёлых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита B следует ежемесячно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. При необходимости может быть оправдано возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печёночной декомпенсации. У пациентов с некомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особенно серьёзны, а иногда летальны. Сопутствующее инфицирование гепатитом C или D. Данные об эффективности тенофовира для пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита C или D отсутствуют. Сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и гепатитом B. В связи с риском развития ВИЧ-резистентности у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ/HBV тенофовира дизопроксила фумарат следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмены лечения. Однако следует отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом B во время лечения тенофовиром (см. выше «Обострение гепатита»). Применение с определёнными противовирусными препаратами при гепатите вируса C. При применении тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром наблюдается повышение концентрации тенофовира в плазме, особенно при применении совместно со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический интенсификатор (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим интенсификатором не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным введением ледипасвира/софосбувира или софосбувира/велпатасвира с тенофовира дизопроксилом фумаратом, назначенным в сочетании с усиленным ВИЧ ингибитором протеазы (например атазанавиром или дарунавиром), особенно пациентам с повышенным риском нарушения функции почек. Пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир или софосбувир/велпатасвир вместе с тенофовира дизопроксилом фумаратом в сочетании с усиленным ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать на предмет возникновения побочных реакций, связанных с тенофовира дизопроксилом фумаратом. Масса тела и метаболизм. Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с болезнью и образом жизни. Что касается уровня липидов, в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, тогда как в отношении увеличения массы тела нет существенных доказательств влияния какого-либо конкретного лечения. Для контроля уровня липидов и глюкозы в крови рекомендуется разработать инструкции по лечению ВИЧ. Липидные расстройства должны клинически регулироваться. Нарушение митохондриальной функции после воздействия in utero. Известно, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени, вызванному ставудином, диданозином и зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе матери и/или в постнатальный период. Это касается преимущественно тех схем лечения, которые содержат зидовудин. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были кратковременными. Редко поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, начинавшихся позже (артериальная гипертензия, судороги, аномальное поведение). На сегодня неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Такие результаты должны учитываться для любого ребёнка, подвергшегося воздействию аналогов нуклеозида и нуклеотида в утробе, даже ВИЧ-негативного, и должно быть обеспечено клиническое и лабораторное обследование для выявления возможного нарушения митохондриальной функции при соответствующих симптомах. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ. Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлой иммунной недостаточностью на момент введения комбинированной антиретровирусной терапии (combination antiretroviral therapy – CART) может возникнуть воспалительная реакция на асимптомные или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьёзных клинических состояний или усиления симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев начала CART. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости назначать лечение. Сообщалось также об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), развивающихся в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения болезни сильно варьировалось и эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения. Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлое подавление иммунитета, значительное значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и (или) длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (CART). Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах, негибкость суставов или затруднения при движениях. Пациенты пожилого возраста. Тенофовира дизопроксил фумарат не изучали у пациентов старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют сниженную функцию почек, поэтому при лечении этих пациентов тенофовиром дизопроксила фумаратом следует соблюдать осторожность. Тенохоп в таблетках, покрытых плёночной оболочкой, по 300 мг содержит лактозы моногидрат. Поэтому пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушения глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать этот препарат.

Беременность Небольшое количество данных о применении препарата беременными (300 – 1000 исходов беременности) указывает на отсутствие мальформаций или токсичности для эмбриона/новорождённого, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом. По результатам исследований на животных токсического влияния на репродуктивную функцию выявлено не было. Применение тенофовира дизопроксила фумарата возможно в период беременности, если это необходимо. Грудное вскармливание Было установлено, что тенофовир проникает в грудное молоко. Имеется недостаточное количество информации о влиянии тенофовира на новорождённых/младенцев. Поэтому Тенохоп не следует применять во время грудного вскармливания. В целом, как правило, ВИЧ- и HBV-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ- или HBV-инфекции ребёнку. Фертильность Количество клинических данных о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность ограничено. По результатам исследования на животных неблагоприятного влияния тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность выявлено не было.

Исследований влияния на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами не проводилось. Однако пациенты должны быть информированы о возможном возникновении головокружения во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита B. Взрослые. Выбор препарата Тенохоп для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов, которые уже проходили антиретровирусную терапию, должен основываться на результатах проверки индивидуальной вирусной резистентности и/или истории лечения пациентов. Рекомендуемая доза для лечения ВИЧ или для лечения хронического гепатита B составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, которую принимают перорально с пищей. Хронический гепатит B. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита B (HBeAg) без цирроза должно продолжаться не менее 6 – 12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновения антигенов вируса гепатита B и ДНК вируса гепатита B с выявлением анти-HBe) или до сероконверсии HBs, или до исчезновения эффективности (см. раздел «Особенности применения»). После прекращения лечения следует регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК вируса гепатита B в сыворотке крови с целью выявления любых поздних рецидивов виремии. Лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита B без цирроза должно продолжаться не менее до сероконверсии HBs или до появления признаков исчезновения эффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжающегося дольше 2 лет, рекомендуется регулярно проводить пересмотр лечения, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии целесообразно для пациента.

ВИЧ-1: для подростков в возрасте от 12 до 18 лет, масса тела которых ≥ 35 кг, рекомендовано принимать 1 таблетку препарата перорально с пищей 1 раз в сутки (см. разделы «Фармакодинамика», «Побочные реакции»). Хронический гепатит B: для подростков в возрасте от 12 до 18 лет, масса тела которых ≥ 35 кг, рекомендовано принимать 1 таблетку препарата перорально с пищей 1 раз в сутки (см. разделы «Фармакодинамика», «Побочные реакции»). Оптимальная продолжительность лечения на сегодня неизвестна. Пропущенная доза. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Тенохоп и с момента надлежащего приема не прошло 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат с пищей, затем придерживаться обычного режима приема препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Тенохоп и с момента надлежащего приема прошло более 12 часов, то есть почти наступило время принимать следующую дозу препарата, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо просто продолжить прием препарата по расписанию. Если в течение 1 часа после приема препарата Тенохоп у пациента возникла рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 час после приема Тенохопа, принимать еще одну таблетку нет необходимости. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. На сегодня нет данных, на основании которых можно дать рекомендации по дозированию для пациентов в возрасте от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»). Почечная недостаточность. Тенофовир выводится из организма вместе с мочой, поэтому пациенты с почечной дисфункцией подвергаются повышенному воздействию тенофовира. Взрослые. Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам с умеренными и тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина < 50 мл/мин) ограничены. Оценка показателей безопасности при незначительных почечных нарушениях (клиренс креатинина 50 – 80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с почечными нарушениями тенофовира дизопроксила фумарат следует применять, если потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск. Коррекция интервала дозирования рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин, включая пациентов, проходящих гемодиализ. Незначительные почечные нарушения (клиренс креатинина 50–80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу поддержания для пациентов с незначительными почечными нарушениями применения тенофовира дизопроксила фумарата один раз в сутки. Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30–49 мл/мин). Прием 1 таблетки препарата каждые 48 часов возможен на основе моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у ВИЧ-негативных субъектов и субъектов, не инфицированных вирусом гепатита B, с различными степенями почечных нарушений, в том числе терминальной стадией почечной недостаточности, требовавшей гемодиализа. Однако такое дозирование не было подтверждено в рамках клинических исследований. Поэтому клинический ответ на лечение и функцию почек у таких пациентов необходимо постоянно контролировать (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»). Пациенты с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Соответствующая коррекция дозы невозможна из-за отсутствия таблетки с другим содержанием действующего вещества, поэтому применение препарата пациентам этой группы не рекомендуется. Если альтернативного лечения нет, можно использовать удлиненные интервалы введения следующим образом: – пациентам с тяжелыми почечными нарушениями: по 1 таблетке препарата принимать каждые 72 – 96 часов (2 раза в неделю); – пациентам, находящимся на гемодиализе: по 1 таблетке препарата каждые 7 суток после завершения сеанса гемодиализа*. Указанные коррекции интервала доз не были подтверждены в рамках клинических исследований. Моделирование дает основания предположить, что длительный интервал дозирования не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватному ответу. По этой причине клинический ответ на лечение и функцию почек необходимо контролировать (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»). * В целом введение 1 раз в неделю, предполагая 3 сеанса гемодиализа в неделю продолжительностью примерно 4 часа каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа. Нельзя дать рекомендаций по дозированию для пациентов без гемодиализа с клиренсом < 10 мл/мин.

При передозировке за пациентом необходимо наблюдать для выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»), при необходимости следует применить стандартное поддерживающее лечение. Тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Выведение тенофовира с помощью перитонеального диализа не изучалось.

Краткие данные о профиле безопасности ВИЧ-1 и гепатита B. Редко сообщалось о случаях почечных нарушений, почечной недостаточности и нечастых случаях проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), которые иногда приводили к костным аномалиям (редко — к переломам) у пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат. Для пациентов, принимающих Тенохоп, рекомендуется наблюдение функции почек (см. раздел «Особенности применения»). ВИЧ-1. Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться примерно у одной трети пациентов. Это обычно явления со стороны желудочно-кишечного тракта от незначительной до средней степени. Примерно у 1% пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, лечение было прекращено из-за явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Не рекомендуется одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина, поскольку это приводит к повышению риска побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактоацидозом, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Гепатит B. Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом (в основном незначительные) могут ожидаться примерно у одной четверти пациентов. Во время клинических исследований с участием пациентов, инфицированных вирусом гепатита B, наиболее частой побочной реакцией на тенофовира дизопроксила фумарат была тошнота (5,4 %). Сообщалось о случаях сильного обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также у пациентов, прекративших лечение гепатита B (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени. Сообщалось, что субъекты с высоким показателем CPT (по классификации Чайлда – Пью – Туркотта) на исходном уровне имели более высокий риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с хроническим гепатитом B, резистентные к ламивудину. В известных клинических исследованиях новых побочных реакций на тенофовира дизопроксила фумарат выявлено не было. Сводная таблица побочных реакций. Побочные реакции с потенциальной (по меньшей мере возможной) связью с лечением указаны ниже по классам систем органов и частоте. В пределах каждой группы по частоте нежелательные явления приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000). Таблица 2 Краткие данные о побочных реакциях, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата Классы систем органов и частота Побочные реакции Метаболические нарушения Очень часто Гипофосфатемия 1 Нечасто Гипокалиемия 1 Редко Лактоацидоз Со стороны нервной системы Очень часто Головокружение Часто Головная боль Со стороны пищеварительного тракта Очень часто Диарея, рвота, тошнота Часто Боль в животе, вздутие живота, метеоризм Нечасто Панкреатит Со стороны гепатобилиарной системы Часто Повышенный уровень трансаминаз Редко Жировая дегенерация печени, гепатит Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Высыпание Редко Ангионевротический отек Со стороны костно-мышечной системы Часто Снижение минеральной плотности кости (МПК) Нечасто Рабдомиолиз 1, мышечная слабость 1 Редко Остеомаляция (проявляется болью в костях и нечасто является одной из причин переломов) 1,2, миопатия Со стороны мочевыделительной системы Нечасто Повышенный креатинин, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони) Редко Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони), нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит) 2, нефрогенный несахарный диабет Системные нарушения и нарушения, связанные со способом приема Очень часто Астения Часто Утомляемость 1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовира дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания. 2 Побочная реакция была установлена во время постмаркетингового исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовира дизопроксила фумарату. Категория частоты была установлена из статистических расчетов на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319). Описание отдельных побочных реакций ВИЧ-1 и гепатит B. Почечная недостаточность. Поскольку препарат может привести к нарушению работы почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек (см. разделы «Особенности применения» и «Краткие данные о профиле безопасности»). Проксимальная почечная тубулопатия в целом была излечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых пациентов процесс снижения клиренса креатинина не был полностью прекращен, несмотря на отмену применения тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксичности) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Особенности применения»). ВИЧ-1. Взаимодействие с диданозином. Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к повышению на 40 – 60 % силы действия диданозина, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактоацидозом, иногда с летальным исходом. Метаболические отклонения. Масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови могут возрастать при антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»). Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса); однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировало и эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Остеонекроз. О случаях остеонекроза сообщалось, в частности, у пациентов с общепризнанными факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Частота возникновения данного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»). Гепатит B. Обострение гепатита в ходе лечения. В рамках исследований с участием пациентов, ранее не принимавших нуклеозиды, повышение уровня АЛТ в ходе лечения с превышением верхней границы нормы в 10 раз и превышением исходного уровня в 2 раза наблюдалось у 2,6 % пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом. Повышение уровня АЛТ имело среднее время проявления 8 недель, корректировалось продолжительным лечением. В большинстве случаев такие повышения АЛТ связывались с ≥ 2 log 10 копий/мл снижением вирусной нагрузки, которое предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. В ходе лечения рекомендуется регулярно наблюдать за функцией печени (см. раздел «Особенности применения»). Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита B у пациентов, инфицированных вирусом гепатита B, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»). Применение подросткам ВИЧ-1. Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали таковым у взрослых во время клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Фармакодинамика» и «Сводная таблица побочных реакций»). Хронический гепатит B. Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали таковым у взрослых во время клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Фармакодинамика» и «Сводная таблица побочных реакций»). Снижение МПК наблюдалось у HBV-инфицированных подростков. Z-показатель МПК, наблюдавшийся у пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовал таковому у пациентов, получавших плацебо (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения»). Другие особые популяции. Пациенты пожилого возраста. Исследования действия тенофовира дизопроксила фумарата с участием пациентов старше 65 лет не проводились. Пациенты пожилого возраста более склонны к снижению почечной функции, поэтому при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом этой популяции следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовира дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать функцию почек всех пациентов с почечной недостаточностью, принимающих препарат (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). Не рекомендуется применение тенофовира дизопроксила фумарата детям с нарушением функции почек (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

по рецепту

MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Фаза II, Участок № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 и 30, Съемка № 366, Премьер Индастриал Истейт, Канчигам, Даман, 396210, Индия.