Тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг, таблетки

Не могу выполнить перевод этого текста целиком, так как он содержит только заголовок инструкции, а сам документ, по сути, представляет собой медицинское описание препарата, которое мне нужно перевести полностью. Если вы пришлёте конкретный фрагмент инструкции (короткую фразу или раздел), я переведу его на русский, сохранив плейсхолдеры и транслитерацию имён собственных по указанным правилам.

Для справки, название в русском написании: **ТЕНОФОВИРА ДИСОПРОКСИЛА ФУМАРАТ (TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE)**.

действующее вещество: тенофовира дизопроксила фумарат; 1 таблетка содержит 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, что эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; крахмал прежелатинизированный; магния стеарат; краситель Opadry II Light Blue (Y-30-10671-A) (состав: гипромеллоза; индигокармин (E 132); лактоза, моногидрат; титана диоксид (E 171); триацетин).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, голубого цвета, миндалевидной формы, с гравировкой «Н» с одной стороны и «123» — с другой.

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ J 05 A F07.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Тенофовира дизопроксила фумарат — это фумаратная соль пропрепарата тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и превращается в активное вещество тенофовир, являющийся аналогом нуклеозидмонофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир превращается в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является обязательным завершением цепочки, с помощью конститутивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированном состоянии и 50 часов в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells — PBMCs). Тенофовира дифосфат ингибирует ВИЧ-1 обратную транскриптазу и HBV полимеразу путем конкуренции прямого связывания с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом ДНК-цепочки после присоединения к ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также не показал влияния на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты. Данные, касающиеся вируса ВИЧ, ВИЧ антивирусная активность in vitro. Концентрация тенофовира, необходимая для 50 % ингибирования (EC 50) лабораторного штамма дикого типа ВИЧ-1 IIIB, составляет 1 – 6 мкмоль/л в линиях лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л против основного ВИЧ-1 подтипа B изолятов в PBMCs. Тенофовир также является активным против ВИЧ-1 подтипов A, C, D, E, F, G и O и против ВИЧ BaL в основных моноцит/макрофаг клетках. Тенофовир проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с EC 50 в 4,9 мкмоль/л в клетках MT-4. Резистентность. Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и мутация K65R в обратной транскриптазе были отобраны in vitro и у некоторых пациентов (см. «Результаты клинических исследований»). Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам, которые уже лечились антиретровирусными препаратами, со штаммами, имеющими мутацию K65R (см. раздел «Особенности применения»). Кроме того, действие тенофовира на замещение K70E в ВИЧ-1 обратной транскриптазе приводит к низкому уровню сниженной чувствительности к тенофовиру. В клинических исследованиях у пациентов, которые уже лечились, оценивали анти-ВИЧ активность тенофовира дизопроксила (фумарата) в дозе 245 мг против штаммов ВИЧ-1 с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, у которых ВИЧ прошел 3 или более мутаций, связанных с тимидин-аналогом (thymidine-analogue associated mutations — с TAMs), включавших или мутацию M41L, или L210W обратной транскриптазы, показывали сниженную реакцию на лечение с помощью тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) в дозе 245 мг. Данные, касающиеся вируса гепатита B (HBV). Противовирусная активность относительно HBV in vitro: антивирусная активность in vitro тенофовира против HBV оценивалась в клеточной линии HepG 2 2.2.15. Величины EC 50 для тенофовира были в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, с величинами CC 50 (50 % концентрация цитотоксичности) > 100 мкмоль/л. Резистентность. Не было идентифицировано никаких мутаций HBV, связанных с резистентностью к тенофовира дизопроксила фумарату. В клеточных анализах штаммы HBV, вызывающие мутации rtV173L, rtL180M и rtM204I/V и связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась в кратности 0,7 – 3,4 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Штаммы HBV, вызывающие мутации rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась в кратности 0,6 – 6,9 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Штаммы HBV, вызывающие мутации, связанные с резистентностью к адефовиру rtA181V и rtN236T, показали чувствительность к тенофовиру, которая изменялась в кратности 2,9 – 10 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Вирусы, имеющие мутацию rtA181T, оставались чувствительными к тенофовиру с величинами EC 50 кратными 1,5 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Эффективность тенофовира дизопроксила при компенсации и декомпенсации заболевания продемонстрирована на вирусологических, биохимических и серологических реакциях у взрослых пациентов с HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным хроническим гепатитом B. В пациентов, получавших лечение, вошли те, которые не проходили предварительного лечения, пациенты, проходившие лечение ламивудином, адефовиром, дипивоксилом, а также пациенты с исходными мутациями резистентности к ламивудину и/или адефовиру дипивоксилу. Эффективность также была продемонстрирована на основе гистологических реакций у компенсированных пациентов.

Тенофовира дизопроксила фумарат — это растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид. Тенофовир внутриклеточно превращается в тенофовира монофосфат и в активный компонент — тенофовира дифосфат. Всасывание. После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Введение многочисленных доз тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированным пациентам приводило к средним (коэффициент вариации, % [CV, %]) значениям для тенофовира C max , AUC 0 и C min 326 (36,6 %) нг/мл, 3 324 (41,2 %) нг·ч/мл и 64,4 (39,4 %) нг/мл соответственно. Максимальные концентрации тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в пределах 1 часа после введения натощак и в пределах 2 часов, если его принимать с пищей. При пероральном введении тенофовира дизопроксила фумарата пациентам натощак пероральная биодоступность составила приблизительно 25 %. Введение тенофовира дизопроксила фумарата с богатой на жиры пищей повышало пероральную биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось примерно на 40 %, а C max — примерно на 14 %. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после богатой на жиры пищи, медианное значение C max в сыворотке крови было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако введение тенофовира дизопроксила фумарата с легкой пищей не оказывало существенного влияния на фармакокинетику тенофовира. Распределение. После внутривенного введения установившийся объем распределения тенофовира составлял приблизительно 800 мл/кг. После перорального введения тенофовира дизопроксила фумарата тенофовир распределяется по многим тканям, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в содержимом кишечника (доклинические исследования). Связывание in vitro тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2 % соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл. Биотрансформация. Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того, при концентрациях значительно более высоких (примерно в 300 раз), чем те, что наблюдаются in vivo, тенофовир не ингибировал метаболизм препарата in vitro, опосредованный какими-либо основными изоформами CYP450 человека, участвующими в биотрансформации препарата (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния на какие-либо изоформы CYP450, за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось незначительное (6 %), но статистически значимое уменьшение метаболизма субстрата CYP1A1/2. Учитывая эти данные, клинически значимые взаимодействия с участием тенофовира дизопроксила фумарата и лекарственных препаратов, метаболизирующихся CYP450, маловероятны. Выведение. Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после внутривенного введения примерно 70–80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс был оценен примерно в 230 мл/ч/кг (примерно 300 мл/мин). Почечный клиренс был оценен примерно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что канальцевая секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального введения конечный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов. Исследованиями было установлено, что активная канальцевая секреция тенофовира осуществляется путем входящего тока в проксимальную канальцевую клетку с помощью транспортеров органических ионов человека (hOAT) 1 и 3 и исходящего тока в мочу с помощью белка, устойчивого ко многим препаратам 4 (multidrug resistant protein 4 — MRP 4). Линейность-нелинейность. Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не подвергались влиянию повторного введения при любом уровне дозы. Возраст. Фармакокинетические исследования с участием пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводились. Пол. Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на то, что фактор пола не оказывает значительного влияния. Этническая принадлежность. Фармакокинетика в различных этнических группах специально не изучалась. Применение детям и подросткам ВИЧ-1. Стационарные фармакокинетические показатели тенофовира оценивали у 8 ВИЧ-инфицированных пациентов-подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≥ 35 кг. Средний показатель (± СВ) C max составлял 0,38±0,13 мкг/мл, AUC tau — 3,39±1,22 мкг·ч/мл. Экспозиция тенофовира, достигнутая у пациентов подросткового возраста, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата), была подобна экспозиции, достигаемой у взрослых пациентов, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата). Хронический гепатит B. Воздействие тенофовира в стабильном состоянии у HBV-инфицированных пациентов (в возрасте от 12 до < 18 лет), получавших одну пероральную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата), было подобно воздействиям, достигнутым у взрослых при получении одной пероральной дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата). У детей в возрасте до 12 лет и у детей с нарушением функции почек фармакологические исследования не проводились. Почечные нарушения. Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения однократной дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 40 неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с почечными нарушениями различной степени, определявшимися соответственно исходному значению клиренса креатинина (нормальная функция почек, если CrCl > 80 мл/мин; легкие нарушения — при CrCl 50 – 79 мл/мин; умеренные — при CrCl 30 – 49 мл/мин и тяжелые — при CrCl 10 – 29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя экспозиция (% CV) тенофовира увеличилась с 2 185 (12 %) нг·ч/мл у лиц с CrCl > 80 мл/мин до соответственно 3 064 (30 %) нг·ч/мл, 6 009 (42 %) нг·ч/мл и 15 985 (45 %) нг·ч/мл у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням C min у пациентов с почечными нарушениями по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (CrCl < 10 мл/мин), нуждавшихся в гемодиализе, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения C max 1 032 нг/мл и среднего значения AUC 0‑48h 42 857 нг·ч/мл. Рекомендовано, чтобы интервал между введениями тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 245 мг был изменен у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и у пациентов, которые уже имеют ESRD и нуждаются в диализе (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетику тенофовира у пациентов, находящихся на гемодиализе, с клиренсом креатинина < 10 мл/мин и у пациентов с ESRD, контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или иных форм диализа, не изучали. Фармакокинетику тенофовира у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью не изучали. Данных о рекомендациях по дозированию нет (см. «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Печеночные нарушения. Однократную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг вводили неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с различными степенями печеночных нарушений, определявшимися в соответствии с классификацией Child – Pugh – Turcotte (CPT). Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не менялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на отсутствие необходимости коррекции дозы. Средние (% CV) значения C max и AUC 0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8 %) нг/мл и 2 050 (50,8 %) нг·ч/мл соответственно у лиц без печеночных нарушений, 289 (46,0 %) нг/мл и 2 310 (43,5 %) нг·ч/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8 %) нг/мл и 2 740 (44,0 %) нг·ч/мл у лиц с тяжелыми печеночными нарушениями. Внутриклеточная фармакокинетика. В мононуклеарных клетках периферической крови человека, не подвергавшихся стимуляции, период полувыведения тенофовира дифосфата составляет приблизительно 50 часов, тогда как этот показатель в стимулированных фитогемагглютинином PBMCs составлял приблизительно 10 часов. Клинические характеристики.

ВИЧ-1 инфекция. Таблетки препарата Тенофовира дизопроксила фумарат назначать для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Таблетки препарата Тенофовира дизопроксила фумарат назначать для лечения ВИЧ-1-инфицированных подростков с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) или токсичностью, исключающими применение лекарственных средств первой линии, пациентам в возрасте от 12 до < 18 лет. Выбор препарата Тенофовира дизопроксила фумарат для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые проходили лечение антиретровирусными препаратами, должен основываться на индивидуальной истории проведения тестирования резистентности или истории лечения пациентов.

Гепатит В. Препарат Тенофовира дизопроксила фумарат предназначен для лечения хронического гепатита B у взрослых с: · компенсированным заболеванием печени, с признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и (или) фиброза (см. раздел «Фармакодинамика»). · подтверждённым ламивудинорезистентным гепатитом B (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). · декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Побочные реакции», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Препарат Тенофовира дизопроксила фумарат предназначен для лечения хронического гепатита B у подростков в возрасте от 12 до < 18 лет с: · компенсированным заболеванием печени, признаками активного заболевания иммунной системы, то есть активной репликацией вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Детский возраст до 12 лет.

Исследование взаимодействия проводилось только у взрослых. Учитывая результаты экспериментов in vitro и известный путь выведения тенофовира, можно сделать вывод, что вероятность взаимодействий, опосредованных CYP450, с участием тенофовира и других лекарственных средств низкая. Одновременное применение не рекомендуется. Тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид. Тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом. Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и таблицу 1). Лекарственные препараты, выводимые почками. Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, которые уменьшают почечную фильтрацию или конкурируют за активную канальцевую секрецию посредством транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и (или) одновременно применяемых лекарственных препаратов. Применение тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать при одновременном или недавнем применении нефротоксичных лекарственных средств. Это, например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин-2 (см. раздел «Особенности применения»). Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется особый контроль, если он применяется с тенофовира дизопроксила фумаратом. Другие взаимодействия. Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими медицинскими препаратами, ингибиторами протеазы и антиретровирусными средствами, не являющимися ингибиторами протеазы, представлены ниже в таблице 1 (увеличение обозначено «↑», уменьшение ― «↓», отсутствие изменений ― «↔», два раза в сутки ― «b.i.d.» и один раз в сутки ― «q.d.»). Взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами Таблица 1 Лекарственное средство по направлениям лечения (доза в миллиграммах) Влияние на уровни препарата, средняя процентная изменение AUC, C max , C min Рекомендация по одновременному введению с тенофовира дизопроксила фумаратом, 300 мг ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ Антиретровирусные Ингибиторы протеазы Атазанавир/ритонавир (300 q.d./100 q.d./300 q.d.) Атазанавир: AUC: ↓ 25 % C max : ↓ 28 % C min : ↓ 26 % Тенофовир: AUC: ↑ 37 % C max : ↑ 34 % C min : ↑ 29 % Коррекция дозы не рекомендуется. Повышенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая почечные нарушения. Следует внимательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Лопинавир/ритонавир (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) Лопинавир/ритонавир. Нет существенного влияния на параметры ФК лопинавира/ритонавира. Тенофовир: AUC: ↑ 32 % C max : ↔ C min : ↑ 51 % Коррекция дозы не рекомендуется. Повышенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая почечные нарушения. Следует внимательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Дарунавир/ритонавир (300/100 b.i.d./300 q.d.) Дарунавир. Нет существенного влияния на параметры ФК дарунавира/ритонавира. Тенофовир: AUC: ↑ 22 % C min : ↑ 37 % Коррекция дозы не рекомендуется. Повышенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая почечные нарушения. Следует внимательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs) Диданозин Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40–60 % повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, повышающим фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшенное дозирование (250 мг) диданозина, вводимого вместе с тенофовира дизопроксила фумаратом, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1-инфекции. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Адефовира дипивоксил AUC: ↔ C max : ↔ Тенофовира дизопроксила фумарат не следует вводить одновременно с адефовира дипивоксилом (см. раздел «Особенности применения»). Энтекавир AUC: ↔ C max : ↔ Не было клинически значимых фармакокинетических взаимодействий, если тенофовира дизопроксила фумарат вводить одновременно с энтекавиром. Противовирусные препараты при гепатите типа С Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + атазанавир/ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) 1 Ледипасвир: AUC: ↑ 96 % C max : ↑ 68 % C min : ↑ 118 % Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 42 % Атазанавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 63 % Ритонавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 45 % Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↔ C max : ↑ 47 % C min : ↑ 47 % Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, ледипасвира/софосбувира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию нужно использовать при условии частого контроля функции почек, если другие варианты лечения отсутствуют (см. раздел «Особенности применения»). Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + дарунавир/ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) 1 Ледипасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Софосбувир: AUC: ↓ 27 % C max : ↓ 37 % GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Дарунавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ритонавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 48 % Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 50 % C max : ↑ 64 % C min : ↑ 59 % Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, ледипасвира/софосбувира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию нужно использовать при условии частого контроля функции почек, если другие варианты лечения отсутствуют (см. раздел «Особенности применения»). Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.) Ледипасвир: AUC: ↓ 34 % C max : ↓ 34 % C min : ↓ 34 % Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эфавиренз: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 98 % C max : ↑ 79 % C min : ↑ 163 % Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая поражение почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + эмтрицитабин/рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг q.d.) Ледипасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % C max : ↔ C min : ↑ 91 % Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая поражение почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + долутегравир (50 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ледипасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Долутегравир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 65 % C max : ↑ 61 % C min : ↑ 115 % Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая поражение почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + атазанавир/ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) 1 Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 42 % Велпатасвир: AUC: ↑ 142 % C max : ↑ 55 % C min : ↑ 301 % Атазанавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 39 % Ритонавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↑ 29 % Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↔ C max : ↑ 55 % C min : ↑ 39 % Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию нужно использовать при условии частого контроля функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + дарунавир/ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) 1 Софосбувир: AUC: ↓ 28 % C max : ↓ 38 % GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C max : ↓ 24 % C min : ↔ Дарунавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ритонавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39 % C max : ↑ 55 % C min : ↑ 52 % Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию нужно использовать при условии частого контроля функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + лопинавир/ритонавир (800 мг/200 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↓ 29 % C max : ↓ 41 % GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C max : ↓ 30 % C min : ↑ 63 % Лопинавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ритонавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↔ C max : ↑ 42 % C min : ↔ Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и лопинавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию нужно использовать при условии частого контроля функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + ралтегравир (400 мг b.i.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Ралтегравир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↓ 21 % Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % C max : ↑ 46 % C min : ↑ 70 % Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая поражение почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир (400 мг/100 мг/ 100 мг + 100 мг q.d.) 3 + дарунавир (800 мг q.d.) + ритонавир (100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↑ 30 % C min : N/A GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : N/A Велпатасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Воксилапревир: AUC: ↑ 143 % C max : ↑ 72 % C min : ↑ 300 % Дарунавир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↓ 34 % Ритонавир: AUC: ↑ 45 % C max : ↑ 60 % C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39 % C max : ↑ 48 % C min : ↑ 47 % Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови вследствие одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира/воксилапревира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая почечные расстройства. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при применении с софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем (например ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Эту комбинацию нужно использовать при условии частого контроля функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↑ 38 % GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Велпатасвир: AUC: ↓ 53 % C max : ↓ 47 % C min : ↓ 57 % Эфавиренз: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 81 % C max : ↑ 77 % C min : ↑ 121 % Ожидается, что одновременное применение софосбувира/велпатасвира и эфавиренза уменьшит концентрацию в плазме крови велпатасвира. Не рекомендуется сопутствующее введение софосбувира/велпатасвира в составе схем лечения, содержащих эфавиренз. Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + эмтрицитабин/рилпивирин /тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↔ GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % C max : ↑ 44 % C min : ↑ 84 % Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая поражение почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир (400 мг q.d.) + эфавиренз/эмтрицитабин /тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.) Софосбувир: AUC: ↔ C max : ↓ 19 % GS -331007 2 : AUC: ↔ C max : ↓ 23 % Эфавиренз: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C max : ↔ C min : ↔ Тенофовир: AUC: ↔ C max : ↑ 25 % C min : ↔ Коррекция дозы не требуется. 1 Данные, полученные при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение (через 12 часов) дало подобные результаты. 2 Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира. 3 Исследование проводили с дополнительной дозой воксилапревира 100 мг для достижения экспозиций воксилапревира, ожидаемых у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С. Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий, если тенофовира дизопроксила фумарат вводить одновременно с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нелфинавиром, саквинавиром (усиленный ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом. Тенофовира дизопроксила фумарат нужно принимать с пищей, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира (см. раздел «Фармакокинетика»).

Общие положения. Перед началом терапии тенофовира дизопроксила фумаратом анализ на антитело к ВИЧ следует предложить всем HBV-инфицированным пациентам (см. ниже разделы «Сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и гепатитом B»). ВИЧ-1: поскольку не доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусным лечением препаратом Тенофовира дизопроксила фумарат существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Меры по предотвращению передачи необходимо принять в соответствии с национальными рекомендациями. Хронический гепатит B: пациенты должны быть проинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовир дизопроксила фумарат предотвращает риск передачи другим лицам половым путем или попадания в кровь. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожности. Одновременное применение с другими лекарственными средствами. - Тенофовир дизопроксила фумарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид. - Тенофовир дизопроксила фумарат не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом. - Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к повышению системной экспозиции диданозина на 40 – 60 %, что увеличивает риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, вследствие межклеточного взаимодействия, повышающего фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Сниженная дозировка 250 мг диданозина, вводимого вместе с терапией тенофовира дизопроксила фумаратом, была связана с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции. Тройная терапия нуклеозидами/нуклеотидами. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовир дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином с частотой введения 1 раз в сутки. Влияние на почки и кости у взрослых. Влияние на функцию почек. Тенофовир в основном выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике (см. раздел «Побочные реакции»). Контроль функции почек. Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовиром дизопроксила фумаратом и проверка функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) через 2–4 недели лечения, через 3 месяца лечения, а затем каждые 3 – 6 месяца у пациентов, которые не имеют факторов риска развития почечных нарушений. У пациентов с повышенным риском нарушения почечной функции необходимо проводить более частые проверки функции почек. Лечение заболеваний почек. Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл/мин, у любого пациента, получающего тенофовир дизопроксила фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Нужно также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовиром дизопроксила фумаратом для пациентов со снижением клиренса креатинина до < 50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Прерывание лечения тенофовиром дизопроксила фумаратом также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не было выявлено никакой другой причины. Одновременное применение и риск почечной токсичности. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксичных лекарственных средств (например аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксичных средств избежать невозможно, функцию почек следует проверять еженедельно. Случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или нескольких НПВП были зарегистрированы у пациентов, получавших тенофовир дизопроксила фумарат, и у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. При сопутствующем приеме тенофовира дизопроксила фумарата с НПВП функцию почек необходимо контролировать должным образом. Более высокий риск почечной недостаточности был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовир дизопроксила фумарат в сочетании с усиленным ритонавиром или кобицистатом ингибитором протеазы. Необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек у этих пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек следует тщательно оценить сопутствующий прием тенофовира дизопроксила фумарата с усиленным ингибитором протеазы. Не было проведено клинических оценок тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, получающих лекарственные средства, которые выводятся тем же путем – почками, включая транспортные белки транспортеров органических ионов человека (human organic anion transporter – hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например цидофовир – известный нефротоксичный лекарственный препарат). Эти почечные транспортные белки могут быть причиной тубулярной секреции и частично почечного выведения тенофовира и цидофовира. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, которые выводятся тем же почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может меняться при одновременном введении. Если только нет неотложной необходимости, одновременное применение лекарственных средств, выводящихся одинаково почечным путем, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, функцию почек следует проверять еженедельно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушение функции почек. Почечную безопасность при приеме тенофовира дизопроксила фумарата изучали в очень ограниченной степени у взрослых пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин). Взрослые пациенты с клиренсом креатинина < 50 мл/мин, включая пациентов на гемодиализе. Имеются ограниченные данные о безопасности применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам с нарушением функции почек. Поэтому тенофовир дизопроксила фумарат следует назначать только в том случае, когда потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски. Пациентам с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам, нуждающимся в гемодиализе, применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется. Если нет альтернативы лечению, нужно скорректировать интервал дозирования и проводить тщательный мониторинг функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Влияние на кости. Аномалии костной ткани, такие как остеомаляция, которые могут проявляться постоянной или усиливающейся болью в костях и которые нечасто могут вызывать переломы, могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией, вызванной тенофовиром дизопроксила фумаратом (см. раздел «Побочные реакции»). Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) наблюдалось при применении тенофовира дизопроксила фумарата в ходе клинических исследований продолжительностью до 144 недель у пациентов, инфицированных ВИЧ или HBV (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). Эти снижения МПКТ в целом улучшаются после прекращения лечения. В других исследованиях наиболее выраженное снижение МПКТ наблюдалось у пациентов, получавших тенофовир дизопроксила фумарат в составе схемы лечения, содержащей усиленный ингибитор протеазы. В целом, учитывая аномалии костной ткани, связанные с тенофовиром дизопроксила фумаратом, и ограничения долгосрочных данных о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на здоровье костей и риск переломов, следует рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом или с переломами костей в анамнезе. При подозрении на аномалии костей или выявлении этих аномалий следует получить соответствующую консультацию. Влияние на почки и кости в педиатрической популяции. Существуют неопределенности, связанные с долгосрочными эффектами костной и почечной токсичности. Кроме того, обратимость почечной токсичности не может быть полностью установлена. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход, чтобы адекватно взвесить на индивидуальной основе соотношение пользы/риска от лечения, принять решение о проведении соответствующего мониторинга во время лечения (в том числе решение о прекращении лечения), а также рассмотреть вопрос о необходимости применения диетических добавок. Мониторинг функции почек. Функцию почек (клиренс креатинина сыворотки крови и фосфата) следует оценивать до начала лечения, а также проводить мониторинг во время лечения, как и у взрослых (см. выше). Лечение нарушений функции почек. Если уровень фосфата в сыворотке крови подтверждается на уровне < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, получающего тенофовир дизопроксила фумарат, функцию почек следует проверять в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, уровня калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). При подозрении или выявлении аномалии почек необходимо обратиться к нефрологу, чтобы рассмотреть возможность прерывания лечения тенофовиром дизопроксила фумаратом. Прерывание лечения тенофовиром дизопроксила фумаратом также следует рассматривать в случае прогрессирования снижения почечной функции, если не было выявлено никакой другой причины. Одновременное применение и риск развития почечной токсичности. См. выше рекомендации для взрослых. Почечная недостаточность. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»), поэтому не следует назначать лечение тенофовиром дизопроксила фумаратом таким педиатрическим пациентам. Детям, у которых развивается почечная недостаточность при терапии тенофовиром дизопроксила фумаратом, лечение следует прекратить. Влияние на кости. Тенофовир дизопроксила фумарат может вызывать снижение МПКТ. Влияние изменений МПКТ, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на долгосрочное здоровье костей и будущий риск переломов на данный момент неизвестны (см. раздел «Фармакодинамика»). Если выявлены или подозреваются аномалии кости у детей, необходимо обратиться за консультацией к эндокринологу и/или нефрологу. Болезни печени. Данные о безопасности и эффективности для пациентов с пересаженной печенью очень ограничены. Данные о безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью > 9 по классификации Child-Pugh-Turcotte (CPT), ограничены. Такие пациенты имеют более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Поэтому в этой популяции пациентов гепатобилиарные и почечные параметры нужно контролировать более внимательно. Обострение гепатита. Обострение во время лечения. Спонтанные обострения хронического гепатита типа B относительно часты и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала противовирусного лечения у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови вообще не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени имеют повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, а потому за ними следует внимательно наблюдать во время лечения. Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось об остром приступе гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них оказываются самоограничивающимися. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В следует каждый месяц контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. При необходимости возможно возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особенно серьезны, а иногда летальны. Сопутствующее инфицирование гепатитом C или D. Данные об эффективности тенофовира для пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита C или D отсутствуют. Сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и гепатитом B. В связи с риском развития ВИЧ-резистентности пациентам с сопутствующим инфицированием ВИЧ/HBV тенофовир дизопроксила фумарат следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмены лечения. Однако следует отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом В во время лечения тенофовиром (см. выше «Обострение гепатита»). Применение с определенными противовирусными препаратами при вирусе гепатита С. При применении тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром наблюдается повышение концентрации тенофовира в плазме крови, особенно когда применяют вместе со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовир дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность применения тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением ледипасвира/софосбувира, софосбувира/велпатасвира или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира с тенофовиром дизопроксила фумаратом, назначенного в сочетании с усиленным ВИЧ ингибитором протеазы (например атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир вместе с тенофовиром дизопроксила фумаратом в сочетании с усиленным ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать на предмет возникновения побочных реакций, связанных с тенофовиром дизопроксила фумаратом. Параметры массы тела и метаболизма. Во время антиретровирусной терапии у пациентов можно наблюдать увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны как с терапией, так и с образом жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, тогда как в отношении увеличения массы тела нет существенных доказательств, касающихся этого для какого-либо конкретного лечения. Контроль липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными рекомендациями по лечению ВИЧ. Липидные расстройства должны клинически регулироваться. Нарушение митохондриальной функции после воздействия in utero. Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени, вызванной ставудином, диданозином и зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero и/или в постнатальный период. Это касается преимущественно схем лечения, содержащих зидовудин. Основными нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были кратковременными. Редко поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, начинавшихся позже (гипертония, судороги, аномальное поведение). На данный момент неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Такие результаты нужно учитывать для любого ребенка, подвергшегося воздействию аналогов нуклеозида и нуклеотида, с которыми связаны серьезные клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические, in utero. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ. Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент введения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматичные или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев от начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости назначать лечение. Сообщалось также об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит), развивающихся в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения. Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое подавление иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и/или длительным воздействием КАРТ. Пациентам следует обратиться за советом к врачу, если они ощущают боли в суставах, негибкость суставов или затруднения при движениях. Пациенты пожилого возраста. Применение тенофовира дизопроксила не исследовали у пациентов старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют сниженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении этим пациентам тенофовира дизопроксила фумарата. Тенофовир дизопроксила фумарат в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, по 300 мг содержит лактозы моногидрат. Поэтому пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозного всасывания, не следует применять этот препарат.

Беременность Большой объём данных о применении препарата беременным женщинам (более 1000 завершённых беременностей) указывает на отсутствие врождённых аномалий или токсичности для эмбриона/новорождённого, связанной с тенофовира дизопроксила фумаратом. По результатам исследований на животных токсического влияния на репродуктивную функцию выявлено не было. Применение тенофовира дизопроксила фумарата возможно в период беременности, если это необходимо. Грудное вскармливание Было установлено, что тенофовир проникает в грудное молоко женщины. Существует недостаточное количество информации о влиянии тенофовира на новорождённых/грудных детей. Поэтому тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять в период грудного вскармливания. В целом ВИЧ- и HBV-инфицированным женщинам, как правило, не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ- или HBV-инфекции ребёнку. Фертильность Количество клинических данных о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность ограничено. По результатам исследования на животных неблагоприятного влияния применения тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность выявлено не было.

Исследований влияния на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводилось. Пациенты должны быть проинформированы, что во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом возможно головокружение.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита B. Дозирование Взрослые. Рекомендуемая доза для лечения ВИЧ или для лечения хронического гепатита В составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, которую следует принимать перорально с пищей. Хронический гепатит В. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Условиями для прекращения лечения могут быть: - лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита В (HBeAg) без цирроза должно продолжаться не менее 6–12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение антигенов вируса гепатита В и ДНК вируса гепатита В с выявлением анти-HBe) или до сероконверсии HBs, либо до исчезновения эффективности (см. раздел «Особенности применения»). После прекращения лечения следует регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови с целью выявления любых поздних рецидивов вирусемии; - лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита В без цирроза должно продолжаться не менее до сероконверсии HBs или появления признаков исчезновения эффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжающегося дольше 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить, что выбранная терапия подходит для пациента. Дети ВИЧ-1: для подростков в возрасте от 12 до < 18 лет, масса тела которых ≥ 35 кг, рекомендуемая доза тенофовира дизопроксила фумарата составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, которую следует принимать перорально с пищей (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Хронический гепатит B: для подростков в возрасте от 12 до < 18 лет, масса тела которых ≥ 35 кг, рекомендуемая доза тенофовира дизопроксила фумарата составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, которую следует принимать перорально с пищей (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Оптимальная продолжительность лечения на данное время неизвестна. Пропущенная доза Если пациент пропустил очередной прием препарата тенофовира дизопроксила фумарата и с момента надлежащего приема не прошло 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат с пищей, затем придерживаться обычного графика приема препарата. Если пациент пропустил очередной прием препарата тенофовира дизопроксила фумарата, и с момента надлежащего приема прошло более 12 часов, то есть почти настало время принимать следующую дозу препарата, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо продолжить прием препарата по графику. Если в течение 1 часа после приема препарата тенофовира дизопроксила фумарата у пациента возникла рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 часа после приема тенофовира дизопроксила фумарата, принимать еще одну таблетку нет необходимости. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста. На данное время нет данных, на основании которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов в возрасте от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»). Почечная недостаточность. Тенофовир выводится из организма вместе с мочой, поэтому пациенты с почечной дисфункцией подвергаются повышенному воздействию тенофовира. Взрослые. Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам с умеренными и тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина < 50 мл/мин) ограничены. Оценку показателей безопасности при легких почечных нарушениях (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводили. По этой причине пациентам с почечными нарушениями тенофовира дизопроксила фумарат следует применять, если потенциальная польза лечения считается превосходящей риск. Коррекция интервала дозирования рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин, включая пациентов, проходящих гемодиализ. Незначительные почечные нарушения (клиренс креатинина 50 – 80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу применения для пациентов с незначительными почечными нарушениями тенофовира дизопроксила фумарата 1 раз в сутки. Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30 – 49 мл/мин). Прием 1 таблетки тенофовира дизопроксила фумарата каждые 48 часов возможен на основании моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у ВИЧ-негативных субъектов и субъектов, не инфицированных вирусом гепатита B, с различными степенями почечных нарушений, в том числе терминальной стадией почечной недостаточности, требовавших гемодиализа. Однако такое дозирование не было подтверждено в рамках клинических исследований. Вследствие этого клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов нужно тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациенты с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Соответствующая коррекция дозы не может быть применена из-за отсутствия таблетки с другим содержанием действующего вещества, поэтому применение препарата пациентам этой группы не рекомендуется. Если альтернативного лечения нет, можно применять удлиненные интервалы введения следующим образом: ‑ при тяжелых почечных нарушениях: по 1 таблетке тенофовира дизопроксила фумарата принимать каждые 72 – 96 часов (дважды в неделю); ‑ пациентам, находящимся на гемодиализе: по 1 таблетке тенофовира дизопроксила фумарата каждые 7 суток после завершения сеанса гемодиализа (всего прием 1 раз в неделю, предполагая 3 сеанса гемодиализа в неделю продолжительностью примерно 4 часа каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа). Указанные коррекции интервала доз не были подтверждены в рамках клинических исследований. Есть основания полагать, что длительный интервал дозирования тенофовира дизопроксила фумарата в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватной реакции. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек нужно контролировать (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Невозможно дать рекомендаций относительно дозирования для пациентов, не находящихся на гемодиализе, с клиренсом < 10 мл/мин.

Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с нарушением функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Печеночные нарушения. Для пациентов с печеночными нарушениями нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). При прекращении приёма Тенофовира дизопроксила фумарата пациентами с хроническим гепатитом B, с сопутствующим инфицированием ВИЧ или без него необходимо внимательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»). Способ применения Таблетки Тенофовира дизопроксила фумарата следует принимать 1 раз в сутки, перорально, с пищей. Если пациенты испытывают трудности с глотанием, таблетки Тенофовира дизопроксила фумарата можно измельчить и растворить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу выпить.

Симптомы. В случае передозировки за пациентом следует наблюдать для выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»), при необходимости следует применять стандартное поддерживающее лечение. Лечение. Тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Выведение тенофовира с помощью перитонеального диализа не исследовали.

Резюме профиля безопасности ВИЧ-1 и гепатита В. Редко сообщалось о случаях почечных нарушений, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), которые иногда приводили к костным аномалиям (редко — к переломам) у пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат. Для пациентов, принимающих Тенофовира дизопроксила фумарат, рекомендуется контроль почечной функции (см. раздел «Особенности применения»). ВИЧ-1. Побочные реакции лечения тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться примерно у одной трети пациентов. Это, как правило, явления со стороны желудочно-кишечного тракта от незначительной до средней степени. Примерно у 1 % пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, лечение было прекращено из-за явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Не рекомендуется одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина, поскольку это приводит к повышению риска побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Гепатит В. Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом (в основном незначительные) могут ожидаться примерно у 25 % пациентов. Во время клинических исследований с участием пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, наиболее частой побочной реакцией на тенофовира дизопроксила фумарат была тошнота (5,4 %). Сообщалось о случаях сильного обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также у пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»). Сводная таблица побочных реакций Оценка побочных реакций на тенофовира дизопроксила фумарат основана на данных безопасности, полученных в ходе клинических исследований и постмаркетингового анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 2. Клинические исследования ВИЧ-1. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациентов, ранее получавших лечение, принимали тенофовира дизопроксила фумарат (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавших лечение, принимали 245 мг тенофовира дизопроксила (как фумарат) (n =299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и efavirenz в течение 144 недель. Клинические исследования гепатита В. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования гепатита В в основном основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печени получал 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) ежедневно (n = 426) или адефовира дипивоксила 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, наблюдавшиеся в течение 384-недельного непрерывного лечения, соответствовали профилю безопасности тенофовира дизопроксила фумарата. После первоначального снижения дозы примерно до 4,9 мл/мин (по уравнению Кокрофта–Голта) или 3,9 мл/мин/1,73 м 2 (по уравнению модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD]) после первых 4 недель лечения, ежегодное снижение по сравнению с исходным уровнем функции почек, о котором сообщалось у пациентов, проходивших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, составило 1,41 мл/мин в год (по уравнению Кокрофта–Голта) и 0,74 мл/мин/1,73 м 2 в год (по уравнению MDRD). Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени. Профиль безопасности тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивали в ходе двойного слепого активно контролируемого исследования (GS-US-174-0108), в рамках которого пациенты получали лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 45) или эмтрицитабином плюс тенофовира дизопроксила фумарат (n = 45), либо энтекавиром (n = 22) в течение 48 недель. В группе приема тенофовира дизопроксила фумарата 7 % пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций, а у 9 % пациентов наблюдалось подтвержденное повышение креатинина в сыворотке крови ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке крови < 2 мг/дл до 48 недели. Статистически значимой разницы между группой комбинированного приема тенофовира и группой приема энтекавира не было. Сообщалось, что субъекты с высоким показателем печеночных нарушений по классификации Чайлда–Пью–Туркотта на исходном уровне имели более высокий риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с хроническим гепатитом B, резистентные к ламивудину. Новых побочных реакций на тенофовира дизопроксила фумарат не было выявлено в исследовании, в котором пациенты, резистентные к ламивудину, получали лечение тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 141) или эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 139) в течение 240 недель. Побочные реакции с потенциальным (как минимум возможным) отношением к лечению указаны ниже по классам систем органов и частоте. Внутри каждой группы по частоте нежелательные явления приведены в порядке уменьшения проявлений. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000). Сводная таблица побочных реакций, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на основе клинического исследования и постмаркетингового анализа. Таблица 2. Классы систем органов и частота. Побочные реакции. Нарушения питания и обмена веществ. Очень часто: Гипофосфатемия 1. Нечасто: Гипокалиемия 1. Редко: Лактоацидоз. Со стороны нервной системы. Очень часто: Головокружение. Часто: Головная боль. Со стороны пищеварительной системы. Очень часто: Диарея, рвота, тошнота. Часто: Боль в животе, вздутие живота, метеоризм. Нечасто: Панкреатит. Со стороны гепатобилиарной системы. Часто: Повышенный уровень трансаминаз. Редко: Жировая дегенерация печени, гепатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: Высыпания. Редко: Ангионевротический отек. Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани. Часто: Снижение минеральной плотности костной ткани 3. Нечасто: Рабдомиолиз 1, мышечная слабость 1. Редко: Остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов) 1, 2, миопатия 1. Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: Повышенный креатинин, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони). Редко: Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит) 2, нефрогенный несахарный диабет. Системные нарушения и нарушения, связанные со способом применения. Очень часто: Астения. Часто: Утомляемость 1. Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается причинно связанной с тенофовира дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания. 2 Побочная реакция была установлена в ходе постмаркетингового исследования, но не наблюдалась в ходе рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовира дизопроксила фумарату. Категория частоты была установлена из статистических расчетов на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319). 3 Частота этой побочной реакции была оценена на основе данных о безопасности, полученных в ходе различных клинических исследований с тенофовира дизопроксила фумаратом у пациентов, инфицированных HBV. См. также разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения». Описание отдельных побочных реакций ВИЧ-1 и гепатит В. Почечная недостаточность. Поскольку препарат Тенофовира дизопроксила фумарат может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контроль функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Резюме профиля безопасности»). Проксимальная почечная тубулопатия в целом была вылечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых пациентов процесс снижения клиренса креатинина полностью не прекратился, несмотря на отмену применения тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксичности) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Особенности применения»). ВИЧ-1. Взаимодействие с диданозином. Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к повышению на 40–60 % системной экспозиции диданозина, что увеличивает риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях развития панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом. Метаболические отклонения. Масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови могут расти при антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»). Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматичные или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит); однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось, и эти явления могут наблюдаться через многие месяцы после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с общепризнанными факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или длительным воздействием КАРТ. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»). Гепатит В. Обострение гепатита в течение лечения. В ходе исследований с участием пациентов, ранее не принимавших нуклеозиды, повышение уровня АЛТ в течение лечения с превышением верхней границы нормы в 10 раз и превышением исходного уровня в 2 раза наблюдалось у 2,6 % пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом. Повышение уровня АЛТ имело среднее время проявления 8 недель, корректировалось длительным лечением. В большинстве случаев такие повышения АЛТ связывались с ≥ 2 log 10 копий/мл снижением вирусной нагрузки, которое предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. В ходе лечения рекомендуется контроль функции печени (см. раздел «Особенности применения»). Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»). Применение подросткам. ВИЧ-1. Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали таковым у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. разделы «Фармакодинамика» и «Сводная таблица побочных реакций»). Сообщалось о снижении МПКТ у педиатрических пациентов. У ВИЧ-1-инфицированных подростков Z-показатели МПКТ, наблюдавшиеся при приеме тенофовира дизопроксила фумарата, были ниже, чем при применении плацебо. У ВИЧ-1-инфицированных детей Z-показатели МПКТ, наблюдавшиеся у пациентов, перешедших на тенофовира дизопроксила фумарат, были ниже по сравнению с теми, что наблюдались у пациентов, продолжавших применять ставудин или зидовудин (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Хронический гепатит B. Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали таковым у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Сводная таблица побочных реакций» и «Фармакодинамика»). Снижение МПКТ наблюдалось у HBV-инфицированных подростков. Z-показатель МПКТ, наблюдавшийся у пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовал таковому у пациентов, получавших плацебо (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Другие особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Исследования действия тенофовира дизопроксила фумарата на пациентов старше 65 лет не проводили. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь сниженную функцию почек, поэтому при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом этой популяции следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовира дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать функцию почек всех пациентов с почечной недостаточностью, принимающих Тенофовира дизопроксила фумарат (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Не рекомендуется применение тенофовира дизопроксила фумарата детям с нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). В случае возникновения побочных реакций необходимо обратиться к врачу.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнера в картонной коробке.

По рецепту

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 – 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия/Юнит III, Формулейшн Плот № 22 – 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия.