Тенофовіру алафенамід 25 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Тенофовир алафенамид (Tenofovir alafenamide)

активное вещество: тенофовира алафенамид; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит тенофовира алафенамида фумарата 28,043 мг, что эквивалентно тенофовиру алафенамиду 25 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; пленочная оболочка: Opadry II белый 85F18422 (спирт поливиниловый частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглая двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с оттиском «М» на одной стороне и «Т FI» на другой стороне.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код ATX J05A F13.

Механизм действия тенофовира алафенамида — это фосфонамидное пролекарство тенофовира (2'-дезоксиаденозин-монофосфатный аналог). Тенофовира алафенамид поступает сначала в гепатоциты путём пассивной диффузии и захвата печёночными транспортёрами OATP1B1 и OATP1B3. Тенофовира алафенамид в основном гидролизуется с образованием тенофовира при помощи карбоксилэстеразы 1 в первичных гепатоцитах. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат тормозит репликацию вируса гепатита В (ВГВ) путём включения в вирусную ДНК обратной транскриптазой ВГВ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает активностью, специфичной к вирусу гепатита В и вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, которые включают митохондриальную ДНК-полимеразу γ. Данных о митохондриальной токсичности in vitro на основании нескольких анализов, включая анализ митохондриальной ДНК, нет.

Противовирусная активность

Противовирусную активность тенофовира алафенамида оценивали в клетках HepG2 против панели клинических изолятов ВГВ, представляющих генотипы A–H. Значения EC50 (50% эффективной концентрации) тенофовира алафенамида колебались от 34,7 до 134,4 нМ с общим средним значением EC50 86,6 нМ. CC50 (50% концентрация цитотоксичности) в клетках HepG2 была > 44,400 нМ.

Резистентность

У пациентов, получавших тенофовира алафенамид, анализ последовательностей проводили на парных исходных уровнях и изолятах ВГВ при лечении пациентов, переживших вирусологический прорыв (2 последовательных визита с ДНК ВГВ ≥ 69 МО/мл после того, как имели < 69 МО/мл, или 1,0 log10 или более увеличение ДНК ВГВ от минимального), или пациентов с ДНК ВГВ ≥ 69 МО/мл на 48-й или 96-й неделе либо при ранней отмене на 24-й неделе или после неё. В объединённом анализе пациентов, получавших тенофовира алафенамид, в исследованиях 108 и 110 на 48-й неделе (N = 20) и 96-й неделе (N = 72) в этих изолятах не выявлено аминокислотных замен, связанных с резистентностью к тенофовиру алафенамиду (генотипический и фенотипический анализы). У пациентов с вирусологической супрессией, получавших тенофовира алафенамид после перехода с лечения тенофовира дисопроксилом в исследовании 4018, ни один пациент не имел вирусологического всплеска (один визит с ДНК ВГВ ≥ 69 МО/мл), вирусологического прорыва или персистирующей виремии во время лечения, и 0 из 243 (0,0%) пациентов были квалифицированы для анализа резистентности в течение 48 недель лечения тенофовира алафенамидом.

Перекрёстная резистентность

Противовирусную активность тенофовира алафенамида оценивали на панели изолятов, содержащих мутации нуклеоз(т)идных ингибиторов обратной транскриптазы, в клетках HepG2. Изоляты ВГВ, экспрессирующие замены rtV173L, rtL180M и rtM204V/I, связанные с резистентностью к ламивудину, оставались чувствительными к тенофовиру алафенамиду (< 2-кратное изменение EC50). Изоляты ВГВ, экспрессирующие замены rtL180M, rtM204V плюс rtT184G, rtS202G или rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, оставались чувствительными к тенофовиру алафенамиду. Изоляты ВГВ, экспрессирующие одиночные замены rtA181T, rtA181V или rtN236T, связанные с резистентностью к адефовиру, оставались чувствительными к тенофовиру алафенамиду; однако изолят ВГВ, экспрессирующий rtA181V плюс rtN236T, демонстрировал сниженную чувствительность к тенофовиру алафенамиду (3,7-кратное изменение EC50). Клиническая значимость этих замен неизвестна.

Абсорбция После перорального приёма тенофовира алафенамида натощак у взрослых пациентов с хроническим гепатитом В пиковые плазменные концентрации тенофовира алафенамида наблюдались примерно через 0,48 часа после дозирования. По результатам популяционного фармакокинетического анализа фазы 3 у пациентов с хроническим гепатитом В средняя AUC 0-24 тенофовира алафенамида (N = 698) и тенофовира (N = 856) в равновесном состоянии составила 0,22 мкг•ч/мл и 0,32 мкг•ч/мл соответственно. Максимальная концентрация (C max ) тенофовира алафенамида и тенофовира в равновесном состоянии составила 0,18 мкг/мл и 0,02 мкг/мл соответственно. Приём однократной дозы тенофовира алафенамида вместе с пищей с высоким содержанием жира приводил к увеличению экспозиции тенофовира алафенамида на 65 %. Распределение Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови человека в образцах, собранных во время клинических исследований, составляло примерно 80 %. Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека составляет менее 0,7 % и не зависит от концентрации в пределах 0,01‒25 мкг/мл. Биотрансформация Метаболизм является основным путём элиминации тенофовира алафенамида у человека, что составляет > 80 % пероральной дозы. Исследования in vitro показали, что тенофовир алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) карбоксилэстеразой-1 в гепатоцитах и катепсином А в мононуклеарных клетках периферической крови и макрофагах. In vivo тенофовир алафенамид гидролизуется внутриклеточно с образованием тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита тенофовира дифосфата. In vitro тенофовир алафенамид не метаболизируется CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовир алафенамид минимально метаболизируется CYP3A4. Выведение Почечная экскреция интактного тенофовира алафенамида является незначительным путём, при котором < 1 % дозы выводится с мочой. Тенофовир алафенамид в основном выводится после метаболизма до тенофовира. Средний период полувыведения тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы крови составляет 0,51 и 32,37 часа соответственно. Тенофовир выводится из организма почками как путём клубочковой фильтрации, так и путём активной канальцевой секреции. Линейность/нелинейность Экспозиция тенофовира алафенамида пропорциональна дозе в пределах доз от 8 мг до 125 мг. Фармакокинетика в особых группах Возраст, пол и этническая принадлежность Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике по возрасту или этнической принадлежности. Различия в фармакокинетике по полу не считались клинически значимыми. Нарушение функции печени У пациентов с выраженной печёночной недостаточностью общая концентрация в плазме крови тенофовира алафенамида и тенофовира ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени. При коррекции с учётом связывания с белками плазменные концентрации несвязанного (свободного) тенофовира алафенамида при тяжёлом нарушении функции печени и нормальной функции печени схожи. Нарушение функции почек Никаких клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида или тенофовира не наблюдалось между здоровыми добровольцами и пациентами с выраженными нарушениями функции почек (расчётный уровень клиренса креатинина (КК) > 15, но < 30 мл мл/мин) в исследованиях тенофовира алафенамида. Педиатрическая популяция Фармакокинетику тенофовира алафенамида и тенофовира оценивали у ранее не леченных ВИЧ-1-инфицированных подростков, которые применяли тенофовир алафенамид (10 мг) в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой элвитегравира/кобицистата и эмтрицитабина. Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида или тенофовира между подростками и взрослыми, инфицированными ВИЧ-1. Клинические характеристики.

Лекарственное средство Тенофовира алафенамид показано для лечения хронического гепатита В у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих. Лікарський засіб Тенофовіру алафенамід не слід застосовувати разом із лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксил, тенофовіру алафенамід або адефовіру дипівоксил. Лікарські засоби, які можуть впливати на тенофовіру алафенамід Тенофовіру алафенамід транспортується Р-глікопротеїном (P-gp) і білком стійкості до раку молочної залози (BCRP). Очікується, що лікарські засоби, які є індукторами P-gp (наприклад, рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, фенобарбітал або звіробій), зменшуватимуть плазмові концентрації тенофовіру алафенаміду, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту препарату. Не рекомендується застосовувати такі лікарські засоби разом із лікарським засобом Тенофовіру алафенамід. Одночасне застосування лікарського засобу Тенофовіру алафенамід із лікарськими засобами, які інгібують P-gp та BCRP, може підвищити плазмові концентрації тенофовіру алафенаміду. Одночасне застосування потужних інгібіторів P-gp з тенофовіру алафенамідом не рекомендується. Тенофовіру алафенамід є субстратом OATP1B1 і OATP1B3 in vitro. На розподіл тенофовіру алафенаміду в організмі може впливати активність OATP1B1 та/або OATP1B3. Ефект тенофовіру алафенаміду на інші лікарські засоби Тенофовіру алафенамід не є інгібітором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6 in vitro. Він не є інгібітором або індуктором CYP3A in vivo. Тенофовіру алафенамід не є інгібітором уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1 людини in vitro . Невідомо, чи є тенофовіру алафенамід інгібітором інших ферментів UGT. Інформація про взаємодію таблеток Тенофовіру алафенамід 25 мг з потенційними супутніми лікарськими засобами узагальнена у таблиці 1 (збільшення показано як «↑», зменшення як «↓», без змін як «↔»). Описані лікарські взаємодії спостерігали під час досліджень тенофовіру алафенаміду або є потенційними лікарськими взаємодіями, що можуть спостерігатися при застосуванні тенофовіру алафенаміду в таблетках по 25 мг . Таблиця 1 Взаємодія між тенофовіру алафенамідом у таблетках по 25 мг та іншими лікарськими засобами Лікарські засоби за терапевтичними напрямками Вплив на рівень препаратів a,b Середнє співвідношення (90 % довірчий інтервал) для AUC, C max , C min Рекомендації щодо одночасного застосування АНТИКОНВУЛЬСАНТИ Карбамазепін (300 мг перорально, 2 рази на добу) Тенофовіру алафенамід c (25 мг перорально, одноразово) Тенофовіру алафенамід ↓ C max 0,43 (0,36; 0,51) ↓ AUC 0,45 (0,40; 0,51) Тенофовір ↓ C max 0,70 (0,65; 0,74) ↔ AUC 0,77 (0,74; 0,81) Одночасне застосування не рекомендується. Окскарбазепін Фенобарбітал Взаємодія не вивчена. Очікується: ↓ Тенофовіру алафенамід Одночасне застосування не рекомендується. Фенітоїн Взаємодія не вивчена. Очікується: ↓ Тенофовіру алафенамід Одночасне застосування не рекомендується. Мідазолам d (2,5 мг перорально, одноразово) Тенофовіру алафенамід (25 мг перорально, 1 раз на добу) Мідазолам ↔ C max 1,02 (0,92; 1,13) ↔ AUC 1,13 (1,04; 1,23) Не потрібно коригувати дозу мідазоламу (пероральну або внутрішньовенну). Мідазолам d (1 мг внутрішньовенно, одноразово) Тенофовіру алафенамід c (25 мг перорально, 1 раз на добу) Мідазолам ↔ C max 0,99 (0,89; 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,04; 1,14) АНТИДЕПРЕСАНТИ Сертралін (50 мг перорально, одноразово) Тенофовіру алафенамід e (10 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамід ↔ C max 1,00 (0,86; 1,16) ↔ AUC 0,96 (0,89; 1,03) Тенофовір ↔ C max 1,10 (1,00; 1,21) ↔ AUC 1,02 (1,00; 1,04) ↔ C min 1,01 (0,99; 1,03) Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або сертраліну. Сертралін (50 мг перорально, одноразово) Тенофовіру алафенамід e (10 мг перорально, 1 раз на добу) Сертралін ↔ C max 1,14 (0,94; 1,38) ↔ AUC 0,93 (0,77; 1,13) ПРОТИГРИБКОВІ ЗАСОБИ Ітраконазол Кетоконазол Взаємодія не вивчена. Очікується: ↑ Тенофовіру алафенамід Одночасне застосування не рекомендується. АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНІ ЗАСОБИ Рифампіцин Рифапентин Взаємодія не вивчена. Очікується: ↓ Тенофовіру алафенамід Одночасне застосування не рекомендується. Рифабутин Взаємодія не вивчена. Очікувано: ↓ Тенофовіру алафенамід Одночасне застосування не рекомендується. АНТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ІНФЕКЦІЇ ВІРУСУ ГЕПАТИТУ С (ВГС) Софосбувір (400 мг перорально, 1 раз на добу) Взаємодія не вивчена. Очікується: ↔ Софосбувір ↔ GS-331007 Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або софосбувіру. Ледіпасвір/софосбувір (90 мг/400 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамід f (25 мг перорально, 1 раз на добу) Ледіпасвір ↔ C max 1,01 (0,97; 1,05) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,06) ↔ C min 1,02 (0,98; 1,07) Софосбувір ↔ C max 0,96 (0,89; 1,04) ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) GS-331007 g ↔ C max 1,08 (1,05; 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,06; 1,10) ↔ C min 1,10 (1,07; 1,12) Тенофовіру алафенамід ↔ C max 1,03 (0,94; 1,14) ↔ AUC 1,32 (1,25; 1,40) Тенофовір ↑ C max 1,62 (1,56; 1,68) ↑ AUC 1,75 (1,69; 1,81) ↑ C min 1,85 (1,78; 1,92) Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або ледіпасвіру/софосбувіру. Софосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг перорально, 1 раз на добу) Взаємодія не вивчена. Очікується: ↔ Софосбувір ↔ GS-331007 ↔ Велпатасвір ↑ Тенофовіру алафенамід Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або софосбувіру/велпатасвіру. Софосбувір/велпатасвір/ воксилапревір (400 мг/100 мг/100 мг + 100 мг i перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамід f (25 мг перорально, 1 раз на добу) Софосбувір ↔ C max 0,95 (0,86; 1,05) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,06) GS-331007 g ↔ C max 1,02 (0,98; 1,06) ↔ AUC 1,04 (1,01; 1,06) Велпатасвір ↔ C max 1,05 (0,96; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,94; 1,07) ↔ C min 1,01 (0,95; 1,09) Воксилапревір ↔ C max 0,96 (0,84; 1,11) ↔ AUC 0,94 (0,84; 1, 05) ↔ C min 1,02 (0,92; 1, 12) Тенофовіру алафенамід ↑ C max 1,32 (1,17; 1,48) ↑ AUC 1,52 (1,43; 1,61) Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або софосбувіру/велпатасвіру/ воксилапревіру АНТИРЕТРОВІРУСНІ ЗАСОБИ — ІНГІБІТОРИ ВІЛ-ПРОТЕАЗИ Атазанавір/кобіцистат (300 мг/150 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамід c (10 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамід ↑ C max 1,80 (1,48; 2,18) ↑ AUC 1,75 (1,55; 1,98) Тенофовір ↑ C max 3,16 (3,00; 3,33) ↑ AUC 3,47 (3,29; 3,67) ↑ C min 3,73 (3,54; 3,93) Атазанавір ↔ C max 0,98 (0,94; 1,02) ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,11) ↔ C min 1,18 (1,06; 1,31) Кобіцистат ↔ C max 0,96 (0,92; 1,00) ↔ AUC 1,05 (1,00; 1,09) ↑ C min 1,35 (1,21; 1,51) Одночасне застосування не рекомендується. Атазанавір/ритонавір (300 мг/100 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамід c (10 мг перорально, одноразово) Тенофовіру алафенамід ↑ C max 1,77 (1,28; 2,44) ↑ AUC 1,91 (1,55; 2,35) Тенофовір ↑ C max 2,12 (1,86; 2,43) ↑ AUC 2,62 (2,14; 3,20) Атазанавір ↔ C max 0,98 (0,89; 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,96; 1,01) ↔ C min 1,00 (0,96; 1,04) Одночасне застосування не рекомендується. Дарунавір/кобіцистат (800 мг/150 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамід c (25 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамід ↔ C max 0,93 (0,72; 1,21) ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,19) Тенофовір ↑ C max 3,16 (3,00; 3,33) ↑ AUC 3,24 (3,02; 3,47) ↑ C min 3,21 (2,90; 3,54) Дарунавір ↔ C max 1,02 (0,96; 1,09) ↔ AUC 0,99 (0,92; 1,07) ↔ C min 0,97 (0,82; 1,15) Кобіцистат ↔ C max 1,06 (1,00; 1,12) ↔ AUC 1,09 (1,03; 1,15) ↔ C min 1,11 (0,98; 1,25) Одночасне застосування не рекомендується. Дарунавір/ритонавір (800 мг/100 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамід c (10 мг перорально, одноразово) Тенофовіру алафенамід ↑ C max 1,42 (0,96; 2,09) ↔ AUC 1,06 (0,84; 1,35) Тенофовір ↑ C max 2,42 (1,98; 2,95) ↑ AUC 2,05 (1,54; 2,72) Дарунавір ↔ C max 0,99 (0,91; 1,08) ↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06) ↔ C min 1,13 (0,95; 1,34) Одночасне застосування не рекомендується. Лопінавір/ритонавір (800 мг/200 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамід c (10 мг перорально, одноразово) Тенофовіру алафенамід ↑ C max 2,19 (1,72; 2,79) ↑ AUC 1,47 (1,17; 1,85) Тенофовір ↑ C max 3,75 (3,19; 4,39) ↑ AUC 4,16 (3,50; 4,96) Лопінавір ↔ C max 1,00 (0,95; 1,06) ↔ AUC 1,00 (0,92; 1,09) ↔ C min 0,98 (0,85; 1,12) Одночасне застосування не рекомендується. Типранавір/ритонавір Взаємодія не вивчена. Очікується: ↓ Тенофовіру алафенамід Одночасне застосування не рекомендується. АНТИРЕТРОВІРУСНІ ЗАСОБИ — ІНГІБІТОРИ ВІЛ-ІНТЕГРАЗИ Долутегравір (50 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамід c (10 мг перорально, одноразово) Тенофовіру алафенамід ↑ C max 1,24 (0,88; 1,74) ↑ AUC 1,19 (0,96; 1,48) Тенофовір ↔ C max 1,10 (0,96; 1,25) ↑ AUC 1,25 (1,06; 1,47) Долутегравір ↔ C max 1,15 (1,04; 1,27) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08) ↔ C min 1,05 (0,97; 1,13) Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або долутегравіру. Ралтегравір Взаємодія не вивчена. Очікується: ↔ Тенофовіру алафенамід ↔ Ралтегравір Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або ралтегравіру. АНТИРЕТРОВІРУСНІ ЗАСОБИ — ІНГІБІТОРИ НЕНУКЛЕОЗИДНОЇ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ ВІЛ Ефавіренз (600 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамід h (40 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамід ↓ C max 0,78 (0,58; 1,05) ↔ AUC 0,86 (0,72; 1,02) Тенофовір ↓ C max 0,75 (0,67; 0,86) ↔ AUC 0,80 (0,73; 0,87) ↔ C min 0,82 (0,75; 0,89) Очікується: ↔ Ефавіренз Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або ефавірензу Невірапін Взаємодія не вивчена. Очікується: ↔ Тенофовіру алафенамід ↔ Невірапін Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або невірапіну. Рилпівірин (25 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамід (25 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамід ↔ C max 1,01 (0,84; 1,22) ↔ AUC 1,01 (0,94; 1,09) Тенофовір ↔ C max 1,13 (1,02; 1,23) ↔ AUC 1,11 (1,07; 1,14) ↔ C min 1,18 (1,13; 1,23) Рилпівірин ↔ C max 0,93 (0,87; 0,99) ↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06) ↔ C min 1,13 (1,04; 1,23) Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або рилпівірину. АНТИРЕТРОВІРУСНІ ЗАСОБИ — АНТАГОНІСТИ РЕЦЕПТОРІВ CCR5 Маравірок Взаємодія не вивчена. Очікується: ↔ Тенофовіру алафенамід ↔ Маравірок Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або маравіроку. РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ Звіробій (Hypericum perforatum) Взаємодія не вивчена. Очікується: ↓ Тенофовіру алафенамід Одночасне застосування не рекомендується. ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ Норгестимат (0,180 мг/0,215 мг/0,250 мг перорально, 1 раз на добу) Етинілестрадіол (0,025 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамід c (25 мг перорально, 1 раз на добу) Норелгестромін ↔ C max 1,17 (1,07; 1,26) ↔ AUC 1,12 (1,07; 1,17) ↔ C min 1,16 (1,08; 1,24) Норгестрел ↔ C max 1,10 (1,02; 1,18) ↔ AUC 1,09 (1,01; 1,18) ↔ C min 1,11 (1,03; 1,20) Етинілестрадіол ↔ C max 1,22 (1,15; 1,29) ↔ AUC 1,11 (1,07; 1,16) ↔ C min 1,02 (0,93; 1,12) Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або норгестимату/етинілестрадіолу. a Усі дослідження взаємодії проводяться у здорових добровольців. b Вплив на рівень препаратів відсутній у межах 70‒143 %. c Дослідження проводилися з фіксованою комбінацією емтрицитабіну/тенофовіру алафенаміду у таблетках. d Чутливий CYP3A4 субстрат. e Дослідження проводилися з фіксованою комбінацією елвітегравіру/кобіцистату/емтрицитабіну/ тенофовіру алафенаміду у таблетках. f Дослідження проводилися з фіксованою комбінацією емтрицитабіну/рилпівірину/тенофовіру алафенаміду у таблетках. g Переважаючий циркулюючий нуклеозидний метаболіт софосбувіру. h Дослідження проводилися з тенофовіру алафенамідом 40 мг і емтрицитабіном 200 мг. i Дослідження проведене з додатковою концентрацією воксилапревіру 100 мг для досягнення експозиції воксилапревіру, очікуваної у пацієнтів, інфікованих ВГС.

Передача ВГВ Пациентов необходимо предупредить, что лекарственный препарат Тенофовира алафенамид не предотвращает риск передачи другим ВГВ путем сексуального контакта или заражения крови. Необходимо продолжать принимать соответствующие меры предосторожности. Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени Нет данных о безопасности и эффективности применения тенофовира алафенамида пациентам, инфицированным ВГВ, с декомпенсированным заболеванием печени, которые имеют показатель по классификации Чайлда ‒ Пью ‒ Туркотта > 9 (то есть класс С). У этих пациентов существует повышенный риск возникновения серьезных печеночных или почечных побочных реакций. Поэтому гепатобилиарные и почечные параметры следует тщательно контролировать у данной популяции пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). Обострение гепатита Обострение при лечении Спонтанные обострения при хроническом гепатите В относительно распространены и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии уровень АЛТ в сыворотке крови может повыситься у некоторых пациентов. У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией печени. Пациенты с циррозом имеют более высокий риск декомпенсации печени после обострения гепатита, поэтому во время терапии за ними следует внимательно наблюдать. Обострение после прекращения лечения Сообщалось о стремительном обострении гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В, обычно в связи с повышением уровня ДНК ВГВ в плазме крови. Большинство случаев не требуют вмешательства, но могут возникать и тяжелые обострения, включая летальные случаи, после прекращения лечения ВГВ. Функцию печени следует периодически контролировать путем клинического и лабораторного наблюдения в течение как минимум 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В. Может потребоваться возобновление терапии гепатита В. Для пациентов с распространенным заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к декомпенсации функции печени. Обострения у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени особенно серьезны, а иногда и летальны. Нарушение функции почек Пациенты с клиренсом креатинина < 30 мл/мин Применение тенофовира алафенамида 1 раз в сутки пациентам с КК ≥ 15 мл/мин, но < 30 мл/мин, и пациентам с КК < 15 мл/мин, получающим гемодиализ, основано на очень ограниченных фармакокинетических данных и моделировании и симуляции. Нет данных о безопасности применения тенофовира алафенамида для лечения больных ВГВ с КК < 30 мл/мин. Применение тенофовира алафенамида не рекомендуется пациентам с КК < 15 мл/мин, не получающим гемодиализ (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нефротоксичность Потенциальный риск нефротоксичности вследствие хронического воздействия низкого уровня тенофовира при применении тенофовира алафенамида не может быть исключен (согласно данным доклинических исследований). Рекомендуется оценивать функцию почек у всех пациентов до или в начале применения тенофовира алафенамида в таблетках по 25 мг, а также контролировать ее во время проведения терапии у всех пациентов при наличии клинической необходимости. У пациентов, у которых развивается клинически значимое снижение функции почек или есть признаки проксимальной почечной тубулопатии, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения лекарственного препарата Тенофовира алафенамид. Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В и вирусом гепатита С или D Нет данных о безопасности и эффективности применения тенофовира алафенамида пациентам, коинфицированным вирусом гепатита С или D. Следует придерживаться рекомендаций по одновременному применению для лечения гепатита С (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Гепатит B и ВИЧ-коинфекция Тестирование на антитела к ВИЧ следует предложить всем пациентам, инфицированным ВГВ, чей статус ВИЧ-1 неизвестен до начала терапии лекарственным препаратом Тенофовира алафенамид. У пациентов, коинфицированных ВГВ и ВИЧ, препарат следует одновременно применять с другими антиретровирусными средствами, чтобы гарантировать надлежащее лечение ВИЧ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с другими лекарственными средствами Лекарственный препарат Тенофовира алафенамид не следует применять совместно с лекарственными средствами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил или адефовира дипивоксил. Одновременное применение лекарственного препарата Тенофовира алафенамид с определенными противосудорожными средствами (например, с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом и фенитоином), антимикобактериальными средствами (например, с рифампицином, рифабутином и рифапентином) или зверобоем, которые являются индукторами P-gp и могут снизить концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови, не рекомендуется. Одновременное применение лекарственного препарата Тенофовира алафенамид с мощными ингибиторами P-gp (например, с итраконазолом и кетоконазолом) может повысить концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови. Одновременное применение не рекомендуется. Непереносимость лактозы Лекарственный препарат Тенофовира алафенамид содержит лактозу, моногидрат. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат.

Беременность

Данные о применении тенофовира алафенамида беременным женщинам ограничены (менее 300 результатов беременности). Однако имеется большой объём данных о беременных женщинах (более 1000 результатов), которые свидетельствуют об отсутствии мальформативной и фето-/неонатальной токсичности, связанной с применением тенофовира дизопроксила. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на репродуктивную функцию. При необходимости может быть рассмотрено применение тенофовира алафенамида во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли тенофовира алафенамид в грудное молоко женщины. Однако в исследованиях на животных было показано, что тенофовир выделяется в молоко. Недостаточно информации о воздействии тенофовира на новорождённых/грудных детей. Нельзя исключить риск для новорождённых/грудных детей, которых кормят грудью, поэтому лекарственное средство не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность

Нет данных о влиянии тенофовира алафенамида на способность к деторождению у человека. Исследования на животных не указывают на вредное воздействие тенофовира алафенамида на фертильность.

Тенофовира алафенамид не влияет или незначительно влияет на способность управлять автомобилем или работать с техникой. Пациентов следует проинформировать, что на фоне лечения тенофовиром алафенамидом было зафиксировано головокружение.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита В. Взрослые и подростки (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг): по 1 таблетке 1 раз в сутки. Прекращение лечения Прекращение лечения может рассматриваться следующим образом (см. раздел «Особенности применения»): • Для HBeAg-позитивных пациентов без цирроза лечение следует назначать в течение как минимум 6‒12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (утрата HBeAg и утрата ДНК ВГВ при выявлении анти-HBe) или до сероконверсии HBs, либо до утраты эффективности (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуется регулярная повторная оценка после прекращения лечения для выявления вирусологического рецидива. • Для HBeAg-негативных пациентов без цирроза лечение следует назначать как минимум до сероконверсии HBs или до появления признаков утраты эффективности. При длительном лечении более 2 лет рекомендуется регулярная повторная оценка, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остается подходящим для пациента. Пропущенный прием дозы Если прием дозы пропущен и прошло менее 18 часов, пациент должен принять лекарственное средство как можно скорее, а затем вернуться к обычному режиму приема. Если прошло более 18 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а должен просто вернуться к обычному режиму приема. Если у пациента возникла рвота в течение 1 часа после приема лекарственного средства Тенофовир алафенамид, он должен принять другую таблетку. Если у пациента возникла рвота более чем через 1 часа после приема данного лекарственного средства, ему не нужно принимать другую таблетку. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Не требуется корректировать дозу лекарственного средства пациентам в возрасте от 65 лет (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек Не требуется корректировать дозу лекарственного средства для взрослых или подростков (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг) с расчетным КК ≥ 15 мл/мин или для пациентов с КК <15 мл/мин, получающих гемодиализ. В дни гемодиализа лекарственное средство Тенофовир алафенамид следует вводить после завершения процедуры гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»). Невозможно дать рекомендации по дозированию для пациентов с КК <15 мл/мин, не получающих гемодиализ (см. раздел «Особенности применения»). Нарушение функции печени Не требуется корректировать дозу лекарственного средства для пациентов с нарушениями функции печени (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Педиатрическая популяция Безопасность и эффективность применения тенофовира алафенамида детям в возрасте до 12 лет или с массой тела < 35 кг до сих пор не установлены. Данных нет. Способ применения Применять перорально. Тенофовир алафенамид, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать вместе с пищей.

Тенофовира алафенамид не рекомендуется применять детям в возрасте до 12 лет или с массой тела < 35 кг, поскольку в этой популяции безопасность и эффективность применения не были установлены.

В случае передозировки пациента необходимо контролировать на предмет признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение передозировки тенофовира алафенамида состоит из общих поддерживающих мероприятий, включая мониторинг жизненно важных признаков, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Тенофовир эффективно выводится гемодиализом с коэффициентом экстракции примерно 54 %. Неизвестно, можно ли вывести тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Оценка побочных реакций основывается на объединённых данных о безопасности из 2 контролируемых исследований фазы 3, в которых 866 пациентов, инфицированных ВГВ, получали тенофовира алафенамид 25 мг 1 раз в сутки в двойных слепых исследованиях в течение 96 недель (средняя продолжительность воздействия препарата в слепой части исследования составила 104 недели), а также из постмаркетингового опыта. Наиболее частые побочные реакции: головная боль (12 %), тошнота (6 %) и утомляемость (6 %). После 96-й недели пациенты либо оставались на первичном слепом лечении, либо открыто получали тенофовира алафенамид. В обоих исследованиях были выявлены изменения лабораторных показателей липидов. Никаких дополнительных побочных реакций на препарат не было выявлено с 96-й по 144-ю неделю в двойной слепой фазе и в подгруппе пациентов, получавших открытое лечение тенофовира алафенамидом. В продолжающемся двойном слепом рандомизированном исследовании с активным контролем (GS-US-320-4018; исследование 4018) у пациентов с вирусологической супрессией, перешедших с приёма тенофовира дизопроксила на приём 25 мг тенофовира алафенамида (N = 243), при проведении лабораторных тестов наблюдались изменения уровня липидов. До 48-й недели никаких дополнительных побочных реакций на тенофовира алафенамид не наблюдалось. Ниже приведены побочные реакции при применении тенофовира алафенамида пациентам с хроническим гепатитом B (см. таблицу 2). Побочные реакции перечислены ниже по классам систем органов и частоте с учётом анализа на 96-й неделе. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100). Таблица 2 Побочные реакции, выявленные при применении тенофовира алафенамида Частота Побочные реакции Со стороны нервной системы Очень часто Головная боль Часто Головокружение Со стороны пищеварительного тракта Часто Диарея, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, метеоризм Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто Повышенный уровень АЛТ Со стороны кожи и подкожных тканей Часто Сыпь, зуд Нечасто Ангионевротический отёк 1, крапивница 1 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Часто Артралгия Общие нарушения Часто Утомляемость 1 Побочная реакция, выявленная при постмаркетинговом наблюдении за применением препаратов, содержащих тенофовира алафенамид. Изменение уровня липидов при проведении лабораторных тестов При проведении объединённого анализа двух исследований в обеих группах лечения наблюдались изменения средних значений липидных показателей при натощаковом определении на 96-й неделе по сравнению с исходным уровнем. В группе тенофовира алафенамида наблюдалось снижение медианы общего холестерина и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) натощак, а также увеличение медианы липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), определённых прямым методом, и триглицеридов натощак, в то время как в группе тенофовира дизопроксила наблюдалось снижение медианы всех параметров. У пациентов, первоначально рандомизированных на приём тенофовира алафенамида и открыто переведённых на приём тенофовира алафенамида на 96-й неделе, медиана изменений от исходного уровня двойного слепого исследования до 144-й недели была следующей (мг/дл): общий холестерин 0 (-16; 18); ЛПНП 8 (-6; 24); ЛПВП -5 (-12; 2); триглицериды 11 (-11; 40); отношение общего холестерина к ЛПВП 0,3 (0,0; 0,7). У пациентов, первоначально рандомизированных на приём тенофовира дизопроксила и открыто переведённых на приём тенофовира алафенамида на 96-й неделе, медиана изменений от исходного уровня двойного слепого исследования до 144-й недели была следующей (мг/дл): общий холестерин 1 (-17; 20); ЛПНП 9 (-5; 26); ЛПВП -8 (-15; -1); триглицериды 14 (-10; 43); отношение общего холестерина к ЛПВП 0,4 (0,0; 1,0). В открытой фазе исследований, когда пациенты переходили на приём тенофовира алафенамида открыто на 96-й неделе, липидные показатели на 144-й неделе у пациентов, продолжавших приём тенофовира алафенамида, были аналогичны таковым на 96-й неделе, тогда как медианное повышение общего холестерина натощак, ЛПНП, определённых прямым методом, ЛПВП и триглицеридов наблюдалось у пациентов, переходивших с тенофовира дизопроксила на тенофовира алафенамид на 96-й неделе. В открытой фазе медиана изменения отношения общего холестерина к ЛПВП с 96-й по 144-ю неделю составила 0,0 (-0,2; 0,4) у пациентов, продолжавших приём тенофовира алафенамида, и 0,2 (-0,2; 0,6) у пациентов, перешедших с тенофовира дизопроксила на тенофовира алафенамид на 96-й неделе. В одном исследовании медианные изменения липидных показателей натощак от исходного уровня до 48-й недели наблюдались в обеих группах лечения. В группе, перешедшей с тенофовира дизопроксила на тенофовира алафенамид, наблюдалось повышение медианы общего холестерина натощак, ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов, в то время как в группе, продолжавшей лечение тенофовира дизопроксилом, наблюдалось снижение медианы общего холестерина натощак, ЛПВП и триглицеридов и минимальное медианное повышение ЛПНП (р < 0,001 для разницы между группами лечения по всем параметрам). Медиана изменения отношения общего холестерина к ЛПВП от исходного уровня до 48-й недели составила 0,2 (-0,1; 0,5) в группе тенофовира алафенамида и 0,0 (-0,3; 0,3) в группе тенофовира дизопроксила (р < 0,001 для разницы между группами лечения). Метаболические параметры Во время лечения может увеличиваться масса тела, а также уровень липидов и глюкозы в крови. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

36 месяцев.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблетки во флаконе вместе с одним или двумя контейнерами, содержащими осушитель; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

Майлан Лабораторис Лимитед.

Плот № 11, 12 и 13, Индор СЭЗ, Фарма Зон, Фаза II, Сектор III, Дистрикт Дхар, Питампур, Мадхья Прадеш, 454775, Индия. Лекарственное средство было произведено по лицензии Gilead Sciences Inc.