Темодал 100 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТЕМОДАЛ® (TEMODAL®)

действующее вещество: темозоломид; 1 капсула содержит 20 мг или 100 мг темозоломида; вспомогательные вещества: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), кислота винная, кислота стеариновая; оболочка капсулы по 20 мг: желатин, титана диоксид (E 171), натрия лаурилсульфат, железа оксид желтый (E 172); оболочка капсулы по 100 мг: желатин, титана диоксид (E 171), натрия лаурилсульфат, железа оксид красный (E 172).

Капсулы. Основные физико-химические свойства: капсулы, имеющие крышечку и непрозрачный корпус белого цвета. Капсулы содержат порошок от белого до светло-розового, светлого бежево-коричневатого цвета. На капсулах чёрными чернилами нанесены надписи: на крышечке – TEMODAL; на корпусе – две полоски, соответственно 20 mg или 100 mg и логотип Schering-Plough. Цвет крышечек капсул соответствует дозировке: для 20 мг – жёлтый, для 100 мг – непрозрачный розовый.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Код ATХ L01A X03.

Темозоломид — это триазен, который при физиологических значениях pH подвергается быстрому химическому превращению в активный 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамид (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении О 6 и дополнительным алкилированием в положении N 7. Очевидно, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают механизм аберрантной репарации метильного остатка.

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических значениях рН преимущественно до активных видов – 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамида (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пурина и нуклеиновой кислоты, и до метилгидразина, который, вероятно, является активным алкилирующим видом. Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием ДНК, главным образом в положении О 6 и N 7 гуанина. Относительно AUC темозоломида экспозиция МТИК и АИК составляет примерно 2,4 % и 23 % соответственно. In vivo показатель t 1/2 МТИК был подобен показателю темозоломида – 1,8 часа. Абсорбция. После перорального применения у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается с достижением максимальных концентраций через 20 минут после приема дозы (среднее время от 0,5 до 1,5 часа). После перорального приема 14 С-меченого темозоломида среднее выведение 14 С с калом в течение 7 дней после приема дозы составляло 0,8 %, что свидетельствует о полном всасывании. Распределение. Темозоломид демонстрирует слабое связывание с белками (от 10 до 20 %), поэтому не ожидается его взаимодействия с веществами, которые в значительной мере связываются с белками. Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей, а также доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и в спинномозговую жидкость (СМЖ). У одного пациента было подтверждено присутствие препарата в СМЖ; экспозиция в СМЖ, учитывая показатель AUC темозоломида, составляла примерно 30 % экспозиции в плазме крови, что соответствует данным, полученным в исследованиях на животных. Выведение. Период полувыведения (t 1/2) темозоломида из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Основной путь выведения 14 С – почки. После перорального приема примерно 5–10 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов, а остальное выводится в виде темозоломидовой кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов. Концентрации в плазме крови возрастают в зависимости от дозы. Клиренс препарата в плазме, объем распределения и период полувыведения не зависят от дозы. Отдельные группы пациентов. Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида не зависит от возраста, функции почек или никотиновой зависимости пациента. В отдельном фармакокинетическом исследовании плазменные фармакокинетические профили препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени. У детей показатель концентрации в плазме (AUC) выше, чем у взрослых. Однако максимальная переносимая доза для детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м 2 за цикл лечения. Клинические характеристики.

Лечение: – взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в комбинации с радиотерапией, а затем в качестве монотерапии; – детей в возрасте от 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Темодал ® противопоказан пациентам с: повышенной чувствительностью к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ; повышенной чувствительностью к дакарбазину (ДТИК); тяжелой формой миелосупрессии. Особые меры предосторожности. Капсулы не следует вскрывать. При повреждении капсулы следует избегать контакта её содержимого с кожей или слизистыми оболочками. При попадании препарата Темодал ® на кожу или слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть это место водой с мылом. Пациентам следует хранить капсулы в месте, недоступном для детей, желательно в шкафу с замком. Случайный приём может быть летальным для ребёнка. Любой неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов. В ходе отдельного исследования I фазы применение препарата Темодал ® с ранитидином не приводило к изменению степени абсорбции темозоломида или изменению экспозиции его активного метаболита – МТИК. Применение препарата Темодал ® во время еды приводило к снижению C max на 33 % и снижению показателя площади под кривой (AUC) на 9 %. Поскольку нельзя исключить, что изменение показателя C max является клинически значимым, не следует принимать препарат Темодал ® во время еды. Учитывая данные фармакокинетических исследований II фазы, совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н 2 -рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс препарата Темодал ® . Совместный прием вальproевой кислоты вызывал слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида. Исследования влияния темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов не проводились. Однако, поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабое связывание с белками, его влияние на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно. Применение препарата Темодал ® с другими веществами, которые угнетают костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций. Оппортунистические инфекции (такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii) и реактивация таких инфекций, как гепатит В и цитомегаловирус, наблюдались при лечении препаратом Темодал® (см. раздел «Побочные реакции»). Герпетический менингоэнцефалит. Сообщалось о постмаркетинговых случаях герпетического менингоэнцефалита (включая летальные случаи) у пациентов, получавших Темодал® в комбинации с лучевой терапией, в том числе при одновременном применении со стероидами. Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Пациенты, получавшие лечение препаратом Темодал® в комбинации с лучевой терапией по удлинённой 42-дневной схеме лечения, имели особый риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Поэтому следует проводить профилактику пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, у всех пациентов, одновременно получающих Темодал® и лучевую терапию по 42-дневной схеме (максимально 49 дней), независимо от количества лимфоцитов. Если возникает лимфопения, необходимо продолжать профилактику до тех пор, пока лимфопения не достигнет степени ≤ 1. Частота развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, может быть выше, если Темодал® применяют по более продолжительной схеме лечения. Всех пациентов, получающих Темодал®, и особенно пациентов, принимающих стероидные препараты, следует часто обследовать на предмет развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Сообщалось о летальных случаях из-за дыхательной недостаточности у пациентов, применявших темозоломид, в том числе в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами. Вирус гепатита B. Сообщалось о реактивации гепатита при наличии вируса гепатита B, что в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Пациенты с позитивными серологическими признаками гепатита B (в том числе с активным заболеванием) должны получить консультацию эксперта по заболеваниям печени до начала лечения. Во время лечения пациентов необходимо обследовать и соответственно этому принимать решение о терапии. Гепатотоксичность. Сообщалось о поражении печени, включая летальную печёночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение препаратом Темодал®. Перед началом лечения необходимо провести базовые тесты для оценки функции печени. При патологии врач должен оценить соотношение пользы и риска лечения перед началом применения препарата Темодал®, включая возможность летальной печёночной недостаточности. Пациентам, получающим 42-дневный цикл лечения, необходимо повторно выполнять функциональные пробы печени внутри цикла. У всех пациентов следует проверять показатели функции печени после каждого цикла лечения. У пациентов с выраженными патологическими изменениями функции печени врач должен оценить соотношение пользы и риска в отношении продолжения лечения. Токсическое воздействие на печень может возникать через несколько недель (или позже) после последнего курса лечения препаратом Темодал®. Злокачественные новообразования. Очень редко также сообщалось о случаях миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидную лейкемию. Антиеметическая терапия. Тошнота и рвота очень часто ассоциируются с применением препарата Темодал®, поэтому антиеметическую терапию можно проводить перед или после применения препарата. Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой. Профилактику рвоты рекомендуется проводить перед приёмом первой дозы в фазе комбинированного лечения и настоятельно рекомендуется проводить в течение фазы монотерапии. Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой. Антиеметическая терапия может быть необходима пациентам с тяжёлой рвотой (III или IV степень) в предыдущих циклах лечения. Лабораторные показатели. У пациентов, получавших препарат Темодал®, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, что может приводить к апластической анемии, иногда с летальным исходом. Оценка некоторых случаев была осложнена применением сопутствующих препаратов для лечения апластической анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол/триметоприм. Перед началом лечения препаратом Темодал® такие лабораторные показатели должны соответствовать требованиям: абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ´ 10 9 /л, количество тромбоцитов ³ 100 ´ 10 9 /л. Развёрнутый общий анализ крови следует сделать на 22-й день (через 21 день после приёма первой дозы) или в течение 48 часов после этого дня и далее каждую неделю, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет более 1,5 ´ 10 9 /л, а количество тромбоцитов не превысит 100 ´ 10 9 /л. Если абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 ´ 10 9 /л или количество тромбоцитов < 50 ´ 10 9 /л в течение любого цикла, доза в следующем цикле должна быть снижена на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100 мг/м 2 , 150 мг/м 2 и 200 мг/м 2. Самая низкая рекомендуемая доза составляет 100 мг/м 2 в сутки.

Нет клинического опыта применения препарата Темодал ® детям в возрасте до 3 лет. Опыт применения препарата детям старшего возраста и подросткам очень ограничен. Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет) имеют более высокий риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами более молодого возраста. Поэтому следует с осторожностью назначать Темодал ® пациентам пожилого возраста. Пациенты женского пола. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции для предотвращения беременности во время лечения препаратом Темодал ® , а также в течение как минимум 6 месяцев после завершения лечения. Пациенты мужского пола. Темодал ® может оказывать генотоксическое действие. Мужчинам, получающим лечение темозоломидом, рекомендуется не планировать зачатие ребенка в течение как минимум 3 месяцев после применения последней дозы препарата. Перед началом лечения следует проконсультироваться относительно криоконсервации спермы, поскольку существует вероятность развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом Темодал ® . Лактоза. Поскольку Темодал ® содержит лактозу, препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными проблемами галактозной непереносимости, тотальным дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Натрий. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в капсуле, то есть можно утверждать, что оно практически не содержит натрия.

Период беременности. Нет данных о применении препарата беременным женщинам. При проведении доклинических исследований на крысах и кроликах, которым применяли дозу 150 мг/м 2, были получены данные о тератогенном воздействии и (или) токсичности в отношении плода. Поэтому Темодал ® не следует назначать беременным женщинам. При необходимости применения препарата в период беременности женщину следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных методов контрацепции для предотвращения беременности во время лечения препаратом Темодал ®. Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли Темодал ® в грудное молоко; по этой причине во время лечения препаратом Темодал ® грудное вскармливание следует прекратить. Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции для предотвращения беременности во время лечения препаратом Темодал ®, а также в течение как минимум 6 месяцев после завершения лечения. Фертильность мужчин. Темодал ® может оказывать генотоксическое действие. Поэтому мужчинам, получающим терапию этим препаратом, следует использовать эффективные средства контрацепции, а также рекомендуется не планировать зачатие ребёнка в течение как минимум 3 месяцев после приёма последней дозы и обращаться за консультацией по криоконсервации спермы перед началом лечения из-за возможности необратимого бесплодия вследствие терапии препаратом Темодал ®.

Способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами может незначительно нарушаться при приёме препарата Темодал ® в связи с возможностью развития утомляемости и сонливости.

Препарат Темодал ® должен назначать только врач, имеющий опыт проведения онкологической терапии опухолей головного мозга. Одновременно можно проводить антиеметическую терапию. Темодал ® , капсулы, следует принимать натощак. Капсулу следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Капсулы нельзя открывать или разжевывать. Если после приёма препарата возникает рвота, не следует принимать вторую дозу препарата в тот же день. Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой. Темодал ® применяют в комбинации с фокальной радиотерапией (комбинированная фаза), после чего проводят 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии). Комбинированная фаза Темодал ® применяют перорально в дозе 75 мг/м 2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением фокальной радиотерапии (60 Гр за 30 фракций). Снижение дозы не рекомендуется; решение о перерыве или прекращении применения препарата Темодал ® следует принимать еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. Применение препарата Темодал ® в указанной дозе может быть продлено с 42 дней комбинированной терапии до 49 дней при наличии всех нижеперечисленных условий: – абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ´ 10 9 /л; – количество тромбоцитов ³ 100 ´ 10 9 /л; – критерии общей токсичности (КОТ): негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения еженедельно следует выполнять развёрнутый общий анализ крови. Применение препарата Темодал ® следует прервать или прекратить полностью в течение комбинированной фазы лечения в зависимости от критериев гематологической и негематологической токсичности согласно таблице 1. Таблица 1 Прерывание или полное прекращение применения препарата Темодал ® при проведении комбинированной терапии (Темодал ® + радиотерапия) Токсичность Прерывание применения препарата Темодал ® Прекращение применения препарата Темодал ® Абсолютное количество нейтрофилов ³ 0,5 и < 1,5 ´ 10 9 /л < 0,5 ´ 10 9 /л Количество тромбоцитов ³ 10 и < 100 ´ 10 9 /л < 10 ´ 10 9 /л КОТ негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) КОТ, степень 2 КОТ, степень 3 или 4 а Комбинированную фазу лечения (Темодал ® + фокальная радиотерапия) можно продолжить при наличии всех нижеуказанных условий: абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ´ 10 9 /л; количество тромбоцитов ³ 100 ´ 10 9 /л; КОТ: негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Фаза монотерапии. Через 4 недели после завершения комбинированной фазы лечения Темодал ® + радиотерапия назначают 6 циклов монотерапии препаратом Темодал ® . Доза во время цикла 1 (монотерапия) составляет 150 мг/м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней с последующим 23-дневным периодом без лечения. Доза препарата Темодал ® для цикла 2 повышается до 200 мг/м 2 в сутки, если КОТ негематологическая токсичность во время цикла 1 была ≤ 2 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ´ 10 9 /л, количество тромбоцитов ³ 100 ´ 10 9 /л. Если повышения дозы не произошло в цикле 2, в последующих циклах дозу также не повышают. Если доза повышалась, препарат применяют в дозе 200 мг/м 2 в сутки в течение первых 5 дней каждого последующего цикла, за исключением случая развития токсичности. Снижение дозы или прекращение применения препарата Темодал ® во время адъювантной терапии следует проводить согласно таблицам 2 и 3. Во время лечения следует выполнить развёрнутый общий анализ крови на 22-й день (через 21 день после приёма первой дозы). Снижение дозы или прекращение применения препарата Темодал ® следует проводить согласно рекомендациям, изложенным в таблице 3. Таблица 2 Уровни доз препарата Темодал ® для монотерапии Уровень дозы Доза (мг/м 2 /сутки) Примечание -1 100 Снижение из-за предыдущей токсичности 0 150 Доза во время цикла 1 1 200 Доза во время циклов 2–6 при отсутствии токсичности Таблица 3 Снижение дозы или прекращение применения препарата Темодал ® во время монотерапии Токсичность Снижение дозы препарата Темодал ® на 1 уровень а Прекращение применения препарата Темодал ® Абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 ´ 10 9 /л см. ссылку b Количество тромбоцитов < 50 ´ 10 9 /л см. ссылку b КОТ негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) КОТ, степень 3 КОТ, степень 4 а Уровни дозы препарата Темодал ® указаны в таблице 2. b Темодал ® прекращают применять, если уровень дозы –1 (100 мг/м 2 ) продолжает сопровождаться неприемлемой токсичностью или если степень 3 негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) повторяется после снижения дозы. Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома у взрослых и детей в возрасте от 3 лет Цикл терапии составляет 28 дней. Пациентам, которым ранее не проводили химиотерапию, Темодал ® назначают 1 раз в сутки в дозе 200 мг/м 2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом. Для пациентов, которым ранее проводили химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг/м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней; в цикле 2 дозу можно повысить до 200 мг/м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней при условии отсутствия гематологической токсичности. Отдельные группы пациентов Пациенты с нарушением функции печени или почек Фармакокинетика темозоломида сопоставима у пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с нарушением функции печени лёгкой и умеренной степени. Нет данных о применении темозоломида пациентам с тяжёлой формой нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд – Пью) или с нарушением функции почек. Учитывая фармакокинетические свойства темозоломида, маловероятно, что потребуется снижение дозы для пациентов с тяжёлой формой нарушения функции печени или с нарушением функции почек любой степени. Тем не менее, темозоломид таким пациентам следует применять с осторожностью. Пациенты пожилого возраста С учётом данных фармакокинетических исследований с участием пациентов в возрасте от 19 до 78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако пациенты пожилого возраста (старше 70 лет) входят в категорию повышенного риска развития нейтропении и тромбоцитопении.

Клинически были оценены дозы 500, 750, 1000 и 1250 мг/м 2 (общая доза за пятидневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех дозах, но, как и ожидалось, была более выраженной при более высоких дозах. Передозировку 10 000 мг (общая доза в одном цикле в течение 5 дней) допустил один пациент, что привело к панцитопении, пирексии, полиорганной недостаточности и смерти. Сообщалось о развитии супрессии костного мозга (с инфицированием или без), в некоторых случаях тяжелой и продолжительной, с летальным исходом, у пациентов, применявших рекомендованные дозы (150–200 мг/м 2) более 5 дней (до 64 дней). В случае передозировки рекомендуется провести гематологическое исследование и при необходимости – поддерживающее лечение.

Профильное резюме безопасности Опыт клинических исследований У пациентов, получавших терапию препаратом Темодал® в ходе клинических исследований, наиболее частыми побочными реакциями были тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль, утомляемость, судороги и сыпь. О большинстве побочных реакций со стороны системы крови сообщалось с частотой «часто»; частота изменений лабораторных показателей степени 3–4 представлена после таблицы 4. У пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой тошнота (43 %) и рвота (36 %) были, как правило, 1 или 2 степени (0–5 случаев рвоты в течение 24 часов) и проходили самостоятельно или легко контролировались посредством стандартной антиеметической терапии. Частота тяжелой формы тошноты и рвоты составляла 4 %. Перечень побочных реакций приведен в таблице 4. Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований и постмаркетингового применения препарата Темодал®, приведены в таблице 4. Эти побочные реакции классифицированы по классам систем органов и частоте. Частота определена как: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Таблица 4 Побочные реакции у пациентов, получавших терапию препаратом Темодал® Инфекции и инвазии Часто инфекция, простой герпес, фарингит 1, кандидоз полости рта Нечасто оппортунистические инфекции (включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii), сепсис§, герпетический менингоэнцефалит§, инфекция цитомегаловируса, реактивация цитомегаловируса, вирус гепатита В§, простой герпес, реактивация инфекций, инфекция ран, гастроэнтерит 2 Новообразования злокачественные, доброкачественные и неуточненные Нечасто миелодиспластический синдром (МДС), вторичное злокачественное новообразование, включая миелоидную лейкемию Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы Часто фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения, анемия Нечасто длительная панцитопения, апластическая анемия§, пancитопения, петехии Нарушения со стороны иммунной системы Часто аллергические реакции Нечасто анафилаксия Нарушения со стороны эндокринной системы Часто кушингоидность 3 Нечасто несахарный диабет Нарушения со стороны метаболизма и обмена веществ Очень часто анорексия Часто гипергликемия Нечасто гипокалиемия, повышение уровня щелочной фосфатазы Нарушения психики Часто возбуждение, амнезия, депрессия, беспокойство, спутанность сознания, бессонница Нечасто расстройства поведения, эмоциональная лабильность, галлюцинации, апатия Нарушения со стороны нервной системы Очень часто судороги, гемипарез, афазия/дисфазия, головная боль Часто атаксия, нарушения равновесия, когнитивные расстройства, ухудшение концентрации внимания, снижение уровня сознания, головокружение, гипестезия, ухудшение памяти, неврологические расстройства, нейропатия 4, парестезия, сонливость, нарушения речи, извращение вкуса, тремор Нечасто эпилептический статус, гемиплегия, экстрапирамидные расстройства, паросмия, нарушения походки, гиперестезия, сенсорные расстройства, нарушения координации Нарушения со стороны органов зрения Часто гемианопсия, нечеткость зрения, нарушения зрения 5, дефект поля зрения, диплопия, боль в глазах Нечасто снижение остроты зрения, сухость глаз Нарушения со стороны органов слуха Часто глухота 6, головокружение, звон в ушах, боль в ушах 7 Нечасто ухудшение слуха, гиперакузия, средний отит Нарушения со стороны сердца Нечасто пальпитация Нарушения со стороны сосудистой системы Часто кровоизлияние, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, гипертензия Нечасто кровоизлияние в мозг, приливы крови, приливы жара Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Часто пневмония, одышка, синусит, бронхит, кашель, инфекция верхних дыхательных путей Нечасто дыхательная недостаточность§, интерстициальный пневмонит/пневмонит, фиброз легких, заложенность носа Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто диарея, запор, тошнота, рвота Часто стоматит, боль в животе 8, диспепсия, дисфагия Нечасто вздутие живота, недержание кала, гастроинтестинальные расстройства, геморрой, сухость во рту Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Нечасто печеночная недостаточность§, поражение печени, гепатит, холестаз, гипербилирубинемия Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто сыпь, алопеция Часто эритема, сухость кожи, зуд Нечасто токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, ангионевротический отек, мультиформная эритема, эритродермия, шелушение кожи, реакции фоточувствительности, крапивница, экзантема, дерматит, повышенное потоотделение, нарушения пигментации Неизвестно реакция на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Часто миопатия, мышечная слабость, артралгия, боль в спине, опорно-двигательный боль, миалгия Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы Часто частое мочеиспускание, недержание мочи Нечасто дизурия Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нечасто вагинальное кровотечение, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочных железах, импотенция Нарушения общего состояния и реакции, связанные со способом применения препарата Очень часто утомляемость Часто лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, недомогание, боль, отек, периферический отек 9 Нечасто ухудшение самочувствия, дрожь, отек лица, изменение окраски языка, жажда, нарушения зубов Лабораторные показатели Часто повышение уровня печеночных ферментов 10, уменьшение массы тела, увеличение массы тела Нечасто повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) Травмы, отравления и осложнения процедур Часто лучевое поражение 11 1 Включая фарингит, назофарингеальный фарингит, стрептококковый фарингит. 2 Включая гастроэнтерит, гастроэнтерит вирусный. 3 Включая кушингоидность, синдром Кушинга. 4 Включая нейропатию, периферическую нейропатию, полинейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, периферическую двигательную нейропатию. 5 Включая ухудшение зрения, расстройства глаз. 6 Включая глухоту, глухоту двусторонюю, глухоту нейросенсорную, глухоту односторонюю. 7 Включая боль в ушах, дискомфорт в ушах. 8 Включая боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, дискомфорт в животе. 9 Включая отек периферический, периферическую припухлость. 10 Включая повышение результатов теста функции печени: повышение уровня аланинаминотрансферазы, увеличение аспартатаминотрансферазы, увеличение печеночных ферментов. 11 Включая лучевое поражение, лучевое поражение кожи. § Включая случаи с летальным исходом. Впервые выявленная мультиформная глиобластома Лабораторные показатели Наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является проявлением дозозависимой токсичности большинства цитотоксических средств, включая темозоломид. Во время комбинированной фазы лечения и монотерапии темозоломидом нейтропения III или IV степени наблюдалась у 8 % пациентов, а тромбоцитопения III или IV степени – у 14 % пациентов. Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома Лабораторные показатели. Тромбоцитопения и нейтропения III или IV степени наблюдались соответственно у 19 % и 17 % пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению приема темозоломида у 8 % и 4 % пациентов соответственно. Миелосупрессия была прогнозируемой (как правило, в первые несколько циклов с самым низким уровнем между 21 и 28 днем), и состояние быстро улучшалось, как правило, в течение 1–2 недель. Не наблюдалось каких-либо признаков кумулятивной миелосупрессии. Наличие тромбоцитопении может увеличивать риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличивать риск развития инфекции. Пол. Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, в первом цикле терапии наблюдался наивысший показатель – нейтропения IV степени (абсолютное количество нейтрофилов < 0,5 × 10 9/л) у 12 % женщин и 5 % мужчин; тромбоцитопения IV степени (< 20 × 10 9/л) у 9 % женщин и 3 % мужчин. По данным о 400 пациентах с рецидивирующей глиомой, в первом цикле терапии нейтропения IV степени возникала у 8 % женщин и 4 % мужчин, а тромбоцитопения IV степени – у 8 % женщин и 3 % мужчин. В ходе исследования с участием 288 пациентов с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой в первом цикле терапии нейтропения IV степени наблюдалась у 3 % и 0 % мужчин, а тромбоцитопения IV степени – у 1 % женщин и 0 % мужчин.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 1 капсуле в саше; по 5 (1 × 5) или 20 (1 × 20) саше в картонной коробке.

По рецепту.

Органон Хейст бв, Бельгия. Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Индустриальный парк 30, 2220 Хейст-оп-ден-Берг, Бельгия. Ваардервег 39, 2031 БН Харлем, Нидерланды.