Темодал 100 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТЕМОДАЛ® (TEMODAL®)

действующее вещество: темозоломид; 1 флакон содержит 100 мг темозоломида; после разведения 1 мл раствора для инфузии содержит 2,5 мг темозоломида; вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), L-треонин, полисорбат 80, натрия цитрат, кислота хлористоводородная концентрированная.

Порошок для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: порошок без посторонних включений.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Код ATX L01A X03.

Темозоломид — это триазен, который при физиологических значениях pH подвергается быстрому химическому превращению в активный 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамид (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении О 6 и дополнительным алкилированием в положении N 7. Очевидно, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают механизм аберрантной репарации метильного остатка.

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических значениях рН преимущественно до активных метаболитов – 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамида (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пурина и нуклеиновой кислоты, и до метилгидразина, который, вероятно, является активным алкилирующим видом. Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием ДНК, главным образом в положении О 6 и N 7 гуанина. Относительно AUC темозоломида экспозиция МТИК и АИК составляет приблизительно 2,4 % и 23 % соответственно. In vivo показатель t 1/2 МТИК был подобен показателю темозоломида – 1,8 часа. Абсорбция. После перорального применения у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается с достижением максимальной концентрации через 20 минут после приема дозы (среднее время от 0,5 до 1,5 часа). После перорального приема 14 С-меченого темозоломида среднее выведение 14 С с калом в течение 7 дней после приема дозы составляло 0,8 %, что свидетельствует о полном всасывании. Распределение. Темозоломид демонстрирует слабое связывание с белками (от 10 до 20 %), поэтому не ожидается его взаимодействия с веществами, которые в значительной степени связываются с белками. Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей, а также доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и в спинномозговую жидкость (СМЖ). У одного пациента было подтверждено присутствие препарата в СМЖ; экспозиция в СМЖ, учитывая показатель AUC темозоломида, составляла приблизительно 30 % экспозиции в плазме крови, что соответствует данным, полученным в исследованиях на животных. Выведение. Период полувыведения (t 1/2) темозоломида из плазмы составляет приблизительно 1,8 часа. Основной путь выведения 14 С – почки. После перорального приема приблизительно 5-10 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов, а остальное выводится в виде темозоломидовой кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов. Концентрации в плазме крови возрастают в зависимости от дозы. Клиренс препарата в плазме, объем распределения и период полувыведения не зависят от дозы. Отдельные группы пациентов. Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида не зависит от возраста пациента, функции почек или никотиновой зависимости. В отдельном фармакокинетическом исследовании профили препарата в плазме у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени. У детей показатель концентрации в плазме (AUC) выше, чем у взрослых. Однако максимальная переносимая доза для детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м 2 за цикл лечения. Клинические характеристики.

Лечение: – взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в комбинации с радиотерапией, а затем в виде монотерапии; – детей в возрасте от 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Темодал ® противопоказан пациентам с: повышенной чувствительностью к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ; повышенной чувствительностью к дакарбазину; тяжелой формой миелосупрессии. Особые меры безопасности. При обращении с препаратом Темодал ® , порошком для раствора для инфузий, необходимо соблюдать осторожность. Следует пользоваться медицинскими перчатками и асептическим оборудованием. В случае попадания порошка на кожу или слизистую оболочку необходимо немедленно тщательно смыть его водой с мылом. В связи с отсутствием исследований о совместимости препарата Темодал ® , порошка для раствора для инфузий, нельзя смешивать или вводить его одновременно с другими лекарственными средствами, используя одну систему для инфузий. Темодал ® , порошок для раствора для инфузий, предназначен только для однократного использования. Любое неиспользованное количество препарата или отходы необходимо уничтожать в соответствии с местными требованиями.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов. В ходе отдельного исследования I фазы применение темозоломида вместе с ранитидином не приводило к изменению степени абсорбции темозоломида или экспозиции его активного метаболита МТИК. С учётом данных фармакокинетических исследований II фазы, одновременный приём дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов H2-рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс темозоломида. Одновременный приём вальпроевой кислоты вызывал слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида. Исследований влияния темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов не проводилось. Однако, в связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабую связь с белками, его влияние на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно. Применение темозоломида с другими средствами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций. Оппортунистические инфекции (такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii) и реактивация таких инфекций, как гепатит В и цитомегаловирус, наблюдались во время лечения темозоломидом (см. раздел «Побочные реакции»). Герпетический менингоэнцефалит. Сообщалось о постмаркетинговых случаях герпетического менингоэнцефалита (включая летальные случаи) у пациентов, получавших темозоломид в комбинации с радиотерапией, в том числе при одновременном применении со стероидами. Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Пациенты, получавшие лечение препаратом Темодал® в комбинации с лучевой терапией по удлинённой 42-дневной схеме лечения, имели особый риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Поэтому следует проводить профилактику пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, у всех пациентов, которые одновременно получают темозоломид и лучевую терапию по 42-дневной схеме (максимально 49 дней), независимо от количества лимфоцитов. Если возникает лимфопения, необходимо продолжать профилактику до тех пор, пока лимфопения не достигнет степени ≤ 1. Частота развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, может быть выше, если темозоломид применяют по более продолжительной схеме лечения. Всех пациентов, получающих темозоломид, и особенно пациентов, принимающих стероидные препараты, следует часто обследовать на предмет развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Сообщалось о летальных случаях вследствие дыхательной недостаточности у пациентов, применявших темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами. Вирус гепатита В. Сообщалось о реактивации гепатита при наличии вируса гепатита В, что в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Пациенты с позитивными серологическими признаками гепатита В (в том числе с активным заболеванием) должны получить консультацию эксперта по заболеваниям печени до начала лечения. Во время лечения пациентов необходимо обследовать и соответственно принимать решение о терапии. Гепатотоксичность. Сообщалось о поражении печени, включая летальную печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение темозоломидом. Перед началом лечения необходимо провести базовые тесты для оценки функции печени. При патологии врач должен оценить соотношение польза/риск лечения перед началом применения темозоломида, включая возможность летальной печеночной недостаточности. Пациентам, получающим 42-дневный цикл лечения, необходимо повторно выполнить функциональные пробы печени внутри цикла. У всех пациентов следует проверять показатели функции печени после каждого цикла лечения. У пациентов с выраженными патологическими изменениями функции печени врач должен оценить соотношение польза/риск в отношении продолжения лечения. Токсическое воздействие на печень возможно через несколько недель (или позже) после последнего курса лечения темозоломидом. Злокачественные новообразования. Очень редко также сообщалось о случаях миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидную лейкемию. Антиеметическая терапия. Тошнота и рвота очень часто ассоциируются с применением препарата Темодал®, поэтому антиеметическую терапию можно проводить до или после применения препарата. Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой. Профилактику рвоты рекомендуется проводить перед приёмом первой дозы в фазе комбинированного лечения и настоятельно рекомендуется проводить в течение фазы монотерапии. Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой. Антиеметическая терапия может быть необходима пациентам с тяжёлой рвотой (III или IV степень) в предыдущих циклах лечения. Лабораторные показатели. У пациентов, получавших препарат Темодал®, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, что может приводить к апластической анемии, иногда с летальным исходом. Оценка некоторых случаев была затруднена из-за применения сопутствующих препаратов для лечения апластической анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол/триметоприм. Перед началом лечения препаратом Темодал® нижеуказанные лабораторные показатели должны соответствовать следующим требованиям: абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ´ 10 9 /л, количество тромбоцитов ³ 100 ´ 10 9 /л. Развёрнутый общий анализ крови следует сделать на 22-й день (через 21 день после приёма первой дозы) или в пределах 48 часов после этого дня и далее каждую неделю, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет больше 1,5 ´ 10 9 /л, а количество тромбоцитов не превысит 100 ´ 10 9 /л. Если абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 ´ 10 9 /л или количество тромбоцитов < 50 ´ 10 9 /л в течение любого цикла, доза в следующем цикле должна быть снижена на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100 мг/м 2 , 150 мг/м 2 и 200 мг/м 2. Самая низкая рекомендуемая доза составляет 100 мг/м 2 в сутки.

Клинического опыта применения препарата Темодал ® детям в возрасте до 3 лет нет. Опыт применения препарата детям старшего возраста и подросткам очень ограничен. Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет) имеют более высокий риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами более молодого возраста. Поэтому следует с осторожностью назначать Темодал ® пациентам пожилого возраста. Пациенты женского пола. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции для предотвращения беременности во время лечения препаратом Темодал ® , а также в течение как минимум 6 месяцев после завершения лечения. Пациенты мужского пола. Темозоломид может проявлять генотоксический эффект. Поэтому мужчинам, получающим лечение препаратом Темодал ® , следует использовать эффективные средства контрацепции и рекомендуется не планировать зачатие в течение как минимум 3 месяцев после прекращения лечения. Мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможности необратимого бесплодия, вызванного лечением темозоломидом. Натрий. 1 флакон препарата Темодал ® содержит 55,2 мг натрия, что эквивалентно 2,8 % от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого. Это необходимо учитывать пациентам, которые находятся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Период беременности. Нет данных о применении препарата беременным женщинам. При проведении доклинических исследований на крысах и кроликах, получавших дозу 150 мг/м 2, были получены данные о тератогенном воздействии и (или) токсичности в отношении плода. Поэтому Темодал ® не следует назначать беременным женщинам. При необходимости применения препарата в период беременности женщину следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции для предотвращения беременности во время лечения препаратом Темодал ®, а также в течение не менее 6 месяцев после завершения лечения. Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли Темодал ® в грудное молоко; по этой причине во время лечения препаратом Темодал ® грудное вскармливание следует прекратить. Фертильность мужчин. Темодал ® может оказывать генотоксическое действие. Поэтому мужчинам, которые получают лечение им, следует использовать эффективные средства контрацепции, а также рекомендуется не планировать зачатие в течение не менее 3 месяцев после получения последней дозы и обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможности необратимого бесплодия, вызванного лечением препаратом Темодал ®.

Способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами может незначительно нарушаться при приёме препарата Темодал ® в связи с возможностью развития утомляемости и сонливости.

Препарат Темодал ® должен назначать только врач с опытом проведения онкологической терапии опухолей головного мозга. Одновременно можно проводить антиеметическую терапию. Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой применяют Темодал ® в комбинации с фокальной радиотерапией (комбинированная фаза), после чего проводят 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии). Комбинированная фаза. Темодал ® применяют в дозе 75 мг/м 2 в сутки в течение 42 дней одновременно с проведением фокальной лучевой терапии (60 Гр за 30 сеансов). Снижение дозы не рекомендуется; однако решение об отсрочке или прерывании приема препарата принимается еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических показателей токсичности. Применение препарата Темодал ® в указанной дозе может быть продлено с 42 дней комбинированной терапии до 49 дней при наличии всех нижеперечисленных условий: – абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ´ 10 9 /л; – количество тромбоцитов ³ 100 ´ 10 9 /л; – критерии общей токсичности (КОТ): негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения препаратом Темодал ® необходимо выполнять развернутый общий анализ крови еженедельно. Прием препарата следует прервать или прекратить полностью в течение комбинированной фазы в зависимости от показателей гематологической и негематологической токсичности (см. таблицу 1). Таблица 1 Прерывание или полное прекращение применения препарата Темодал ® во время проведения комбинированной терапии (Темодал ® + радиотерапия) Показатели токсичности Прерывание приема препарата Прекращение приема препарата Абсолютное количество нейтрофилов ³ 0,5 и < 1,5 ´ 10 9 /л < 0,5 ´ 10 9 /л Количество тромбоцитов ³ 10 и < 100 ´ 10 9 /л < 10 ´ 10 9 /л КОТ: негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) КОТ, степень 2 КОТ, степень 3 или 4 а Комбинированную фазу лечения (Темодал ® + фокальная радиотерапия) можно продолжить при наличии всех нижеуказанных условий: абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ´ 10 9 /л; количество тромбоцитов ³ 100 ´ 10 9 /л; КОТ: негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Фаза монотерапии Через 4 недели после завершения комбинированной фазы лечения Темодал ® + радиотерапия назначают 6 циклов монотерапии препаратом Темодал ® . Доза во время цикла 1 (монотерапия) составляет 150 мг/м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней с последующим 23-дневным периодом без лечения. Доза препарата Темодал ® для цикла 2 повышается до 200 мг/м 2 в сутки, если КОТ: негематологическая токсичность во время цикла 1 составляла ≤ 2 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ´ 10 9 /л, количество тромбоцитов ³ 100 ´ 10 9 /л. Если повышения дозы не произошло в цикле 2, в следующих циклах дозу также не повышают. Если доза повышалась, препарат применяют в дозе 200 мг/м 2 в сутки в течение первых 5 дней каждого следующего цикла, за исключением случая развития токсичности. Снижение дозы или прекращение применения препарата Темодал ® во время адъювантной терапии следует проводить согласно таблицам 2 и 3. Во время лечения необходимо выполнить развернутый общий анализ крови на 22-й день лечения (через 21 день после приема первой дозы препарата Темодал ® ). Таблица 2 Уровни доз препарата Темодал ® для монотерапии Уровень дозы Доза (мг/м 2 /сутки) Примечание - 1 100 Снижение по причине предыдущей токсичности 0 150 Доза во время цикла 1 1 200 Доза во время циклов 2-6 при отсутствии токсичности Таблица 3 Снижение дозы или прекращение приема препарата Темодал ® во время монотерапии Показатели токсичности Снижение дозы препарата Темодал ® на 1 уровень а Прекращение приема препарата Темодал ® Абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 ´ 10 9 /л см. ссылку b Количество тромбоцитов < 50 ´ 10 9 /л см. ссылку b КОТ: негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) КОТ, степень 3 КОТ, степень 4 b а Уровни дозы препарата Темодал ® указаны в таблице 2. b Темодал ® прекращают применять, если уровень дозы –1 (100 мг/м 2 ) продолжает сопровождаться неприемлемой токсичностью или если степень 3 негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) повторяется после снижения дозы. Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома у взрослых и детей в возрасте от 3 лет Цикл терапии составляет 28 дней. Пациентам, которым ранее не проводили химиотерапию, Темодал ® назначают 1 раз в сутки в дозе 200 мг/м 2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом. Для пациентов, которым ранее проводили химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг/м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней; в цикле 2 дозу можно повысить до 200 мг/м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней при условии отсутствия гематологической токсичности. Отдельные группы пациентов Пациенты с нарушением функции печени или почек Фармакокинетика темозоломида сопоставима у пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени. Нет данных о применении темозоломида пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) или с нарушением функции почек. Учитывая фармакокинетические свойства темозоломида, маловероятно, что потребуется снижение дозы для пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени или с нарушением функции почек любой степени. Однако следует с осторожностью применять темозоломид таким пациентам. Пациенты пожилого возраста Учитывая данные фармакокинетических исследований с участием пациентов в возрасте от 19 до 78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако пациенты пожилого возраста (старше 70 лет) входят в категорию повышенного риска развития нейтропении и тромбоцитопении. Способ применения Темодал ® , порошок для раствора для инфузий, необходимо вводить только путем внутривенной инфузии . Нельзя использовать другие способы введения, такие как интратекальный, внутримышечный или подкожный. Темодал ® , порошок для раствора для инфузий (2,5 мг/мл), можно вводить через одну капельницу с 0,9 % раствором натрия хлорида. Препарат несовместим с растворами декстрозы. Соответствующую дозу темозоломида следует вводить путем внутривенной инфузии с использованием помпы в течение 90 минут. Как и в отношении других схожих химиотерапевтических препаратов, рекомендуется соблюдать осторожность, чтобы избежать экстравазации. У пациентов, которые получали препарат Темодал ® (порошок для раствора для инфузий 2,5 мг/мл), возникали побочные реакции в месте введения препарата, преимущественно легкой степени и кратковременные. Доклинические исследования не показали перманентного повреждения тканей. Содержимое 1 флакона необходимо развести 41 мл стерильной воды для инъекций. Полученный раствор содержит 2,5 мг/мл темозоломида. Флаконы следует переворачивать осторожно и не встряхивать. Раствор необходимо осмотреть, при наличии видимых частиц раствор использовать нельзя. 40 мл приготовленного раствора необходимо перенести в пустой 250 мл пакет из поливинилхлорида для инфузий. Трубку помпы следует прикрепить к пакету, трубку продуть и затем закрыть крышкой. Препарат Темодал ® следует вводить только в виде внутривенной инфузии в течение 90 минут.

Клинически были оценены дозы 500, 750, 1000 и 1250 мг/м² 2 (общая доза за пятидневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех дозах, но, как и ожидалось, была более выраженной при более высоких дозах. Передозировку 10 000 мг (общая доза в одном цикле в течение 5 дней) допустил один пациент, что привело к панцитопении, пирексии, полиорганной недостаточности и смерти. Сообщалось о пациентах, применявших рекомендованные дозы (150-200 мг/м² 2) более 5 дней (до 64 дней) с развитием супрессии костного мозга (с инфицированием или без него), в некоторых случаях тяжёлой и продолжительной, с летальным исходом. В случае передозировки рекомендуется провести гематологическое исследование и, если необходимо, поддерживающее лечение.

У пациентов, получавших терапию препаратом Темодал ® в ходе клинических исследований, наиболее частыми побочными реакциями были тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль, утомляемость, судороги и сыпь. О большинстве побочных реакций со стороны системы крови сообщалось с частотой «часто»; частота изменений лабораторных показателей степени 3-4 представлена после таблицы 4. У пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой тошнота (43 %) и рвота (36 %) были, как правило, 1 или 2 степени (0-5 случаев рвоты в течение 24 часов) и проходили самостоятельно или легко контролировались посредством стандартной противорвотной терапии. Частота тяжелой формы тошноты и рвоты составляла 4 %. Перечень побочных реакций приведен в таблице. Побочные реакции, полученные в ходе клинических исследований и постмаркетингового применения препарата Темодал ® , приведены в таблице 4. Эти побочные реакции классифицированы согласно классам систем органов и частоте. Частота определена как: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до < 1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (не может быть определена по имеющимся данным). В пределах каждой группы частоты побочные реакции представлены в порядке снижения серьезности. Таблица 4. Побочные реакции у пациентов, получавших терапию препаратом Темодал ® Инфекции и инвазии Часто инфекция, простой герпес, фарингит 1, кандидоз ротовой полости Нечасто оппортунистические инфекции (включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii), сепсис §, герпетический менингоэнцефалит §, инфекция цитомегаловируса, реактивация цитомегаловируса, вирус гепатита В §, простой герпес, реактивация инфекций, инфекция ран, гастроэнтерит 2 Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные Нечасто миелодиспластический синдром (МДС), вторичное злокачественное новообразование, включая миелоидную лейкемию Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения, анемия Нечасто длительная панцитопения, апластическая анемия §, панцитопения, петехии Нарушения со стороны иммунной системы Часто аллергические реакции Нечасто анафилаксия Нарушения со стороны эндокринной системы Часто кушингоидность 3 Нечасто несахарный диабет Нарушения метаболизма и обмена веществ Очень часто анорексия Часто гипергликемия Нечасто гипокалиемия, повышение уровня щелочной фосфатазы Нарушения психики Часто возбуждение, амнезия, депрессия, беспокойство, спутанность сознания, бессонница Нечасто расстройства поведения, эмоциональная лабильность, галлюцинации, апатия Нарушения со стороны нервной системы Очень часто судороги, гемипарез, афазия/дисфазия, головная боль Часто атаксия, нарушения равновесия, когнитивные расстройства, ухудшение концентрации внимания, снижение уровня сознания, головокружение, гипестезия, ухудшение памяти, неврологические расстройства, нейропатия 4, парестезия, сонливость, нарушения речи, извращение вкуса, тремор Нечасто эпилептический статус, гемиплегия, экстрапирамидные расстройства, паросмия, нарушения походки, гипергестезия, сенсорные расстройства, нарушения координации Нарушения со стороны органов зрения Часто гемианопсия, нечеткость зрения, нарушения зрения 5, дефект поля зрения, диплопия, боль в глазах Нечасто снижение остроты зрения, сухость глаз Нарушения со стороны органов слуха Часто глухота 6, головокружение, звон в ушах, боль в ушах 7 Нечасто ухудшение слуха, гиперакузия, средний отит Нарушения со стороны сердца Нечасто сердцебиение Нарушения со стороны сосудов Часто кровоизлияние, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, гипертензия Нечасто кровоизлияние в мозг, приливы крови, приливы жара Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто пневмония, одышка, синусит, бронхит, кашель, инфекция верхних дыхательных путей Нечасто дыхательная недостаточность §, интерстициальный пневмонит/пневмонит, фиброз легких, заложенность носа Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто диарея, запор, тошнота, рвота Часто стоматит, боль в животе 8, диспепсия, дисфагия Нечасто вздутие живота, недержание кала, гастроинтестинальные расстройства, геморрой, сухость во рту Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Нечасто печеночная недостаточность §, поражение печени, гепатит, холестаз, гипербилирубинемия Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто сыпь, алопеция Часто эритема, сухость кожи, зуд Нечасто токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, мультиформная эритема, эритродермия, шелушение кожи, реакции фоточувствительности, крапивница, экзантема, дерматит, повышенное потоотделение, нарушения пигментации Неизвестно реакция на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Часто миопатия, мышечная слабость, артралгия, боль в спине, мышечно-скелетная боль, миалгия Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы Часто частое мочеиспускание, недержание мочи Нечасто дизурия Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нечасто вагинальное кровотечение, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочных железах, импотенция Нарушения общего характера и реакции, связанные со способом применения препарата Очень часто утомляемость Часто лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, недомогание, боль, отек, периферический отек 9 Нечасто ухудшение самочувствия, дрожь, отек лица, изменение окраски языка, жажда, поражения зубов Лабораторные показатели Часто повышение уровня печеночных ферментов 10, снижение массы тела, увеличение массы тела Нечасто повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) Травмы, отравления и осложнения процедур Часто лучевое поражение 11 1 Включая фарингит, назофарингеальный фарингит, стрептококковый фарингит. 2 Включая гастроэнтерит, гастроэнтерит вирусный. 3 Включая кушингоидность, синдром Кушинга. 4 Включая нейропатию, периферическую нейропатию, полинейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, периферическую двигательную нейропатию. 5 Включая ухудшение зрения, нарушения глаз. 6 Включая глухоту, глухоту двусторонюю, глухоту нейросенсорную, глухоту односторонюю. 7 Включая боль в ушах, дискомфорт в ушах. 8 Включая боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, дискомфорт в животе. 9 Включая отек периферический, периферическую припухлость. 10 Включая повышение показателей функции печени, повышение уровня аланинаминотрансферазы, увеличение аспартатаминотрансферазы, увеличение печеночных ферментов. 11 Включая лучевое поражение, лучевое поражение кожи. § Включая случаи с летальным исходом. Впервые выявленная мультиформная глиобластома Лабораторные показатели Наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является проявлением дозозависимой токсичности у большинства цитотоксических средств, включая темозоломид. Во время комбинированной фазы лечения и монотерапии темозоломидом нейтропения III или IV степени наблюдалась у 8 % пациентов, а тромбоцитопения III или IV степени – у 14 % пациентов. Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома Лабораторные показатели Тромбоцитопения и нейтропения III или IV степени наблюдались соответственно у 19 % и 17 % пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению приема темозоломида у 8 % и 4 % пациентов соответственно. Миелосупрессия была прогнозируемой (как правило, в первые несколько циклов с самым низким уровнем между 21 и 28 днем), и состояние быстро улучшалось, как правило, в течение 1-2 недель. Не наблюдалось никаких признаков кумулятивной миелосупрессии. Наличие тромбоцитопении может увеличивать риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличивать риск развития инфекции. Пол. Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, в первом цикле терапии наблюдался наивысший показатель – нейтропения IV степени (абсолютное количество нейтрофилов <0,5x10 9/л) у 12 % женщин и 5 % мужчин; тромбоцитопения IV степени (<20 x 10 9/л) у 9 % женщин и 3 % мужчин. По данным в отношении 400 пациентов с рецидивирующей глиомой, в первом цикле терапии нейтропения IV степени возникала у 8 % женщин и 4 % мужчин, а тромбоцитопения IV степени – у 8 % женщин и 3 % мужчин. В ходе исследования с участием 288 пациентов с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой в первом цикле терапии нейтропения IV степени наблюдалась у 3 % женщин и 0 % мужчин, а тромбоцитопения IV степени – у 1 % женщин и 0 % мужчин.

Неоткрытый флакон – 4 года. Приготовленный раствор – не более 14 часов, включая время инфузии. С микробиологической точки зрения Темодал ® необходимо использовать немедленно. В случае невозможности немедленного использования ответственность за условия и время хранения препарата перед его использованием несёт пользователь; оно, как правило, не должно превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, если восстановление проводилось в контролируемых и проверенных асептических условиях.

Хранить в недоступном для детей месте. Невскрытый флакон хранить при температуре 2-8 °С. Приготовленный раствор следует использовать немедленно. Если раствор не использован немедленно, его следует хранить при температуре 2-8 °С. Несовместимость. Препарат Темодал ® можно вводить в одной капельнице с 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Препарат несовместим с растворами декстрозы. Поскольку дополнительных данных нет, препарат не следует смешивать или одновременно инфузионно вводить в одной капельнице с другими лекарственными средствами.

Порошок для раствора для инфузий в стеклянном флаконе вместимостью 100 мл. Флакон укупорен резиновой пробкой с алюминиевым уплотнительным кольцом с обжатым колпачком, который отламывается. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Органон Хейст бв, Бельгия. Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Индустриальный парк 30, 2220 Хейст-оп-ден-Берг, Бельгия. Ваардервег 39, 2031 БН Харлем, Нидерланды.