Телміста тріо 80 мг/5 мг/12,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Телмиста® Трио (Telmista® Trio)

Действующие вещества: телмисартан, амлодипин, гидрохлоротиазид; 1 таблетка содержит 40 мг телмисартана, 5 мг амлодипина (в виде амлодипина бесилата) и 12,5 мг гидрохлоротиазида или 80 мг телмисартана, 5 мг амлодипина (в виде амлодипина бесилата) и 12,5 мг гидрохлоротиазида, или 80 мг телмисартана, 10 мг амлодипина (в виде амлодипина бесилата) и 12,5 мг гидрохлоротиазида, или 80 мг телмисартана, 10 мг амлодипина (в виде амлодипина бесилата) и 25 мг гидрохлоротиазида; вспомогательные вещества: повидон К30, натрия гидроксид, лактозы моногидрат, меглюмин, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат, крахмал прежелатинизированный, натрия крахмалгликолят, тип А, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, железа оксид желтый (Е 172) – только для таблеток, 40 мг/5 мг/12,5 мг, 80 мг/10 мг/12,5 мг, 80 мг/10 мг/25 мг, железа оксид красный (Е 172) – только для таблеток, 80 мг/5 мг/12,5 мг, 80 мг/10 мг/12,5 мг.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: Телмиста® Трио, таблетки, 40 мг/5 мг/12,5 мг: круглые, двояковыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны от белого до почти белого цвета с гравировкой L1, с другой стороны – коричневато-желтого цвета, крапчатые; Телмиста® Трио, таблетки, 80 мг/5 мг/12,5 мг: овальные, двояковыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны от белого до почти белого цвета с гравировкой L2, с другой стороны – розового цвета, крапчатые; Телмиста® Трио, таблетки, 80 мг/10 мг/12,5 мг: овальные, двояковыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны от белого до почти белого цвета с гравировкой L3, с другой стороны – оранжевого цвета, крапчатые; Телмиста® Трио, таблетки, 80 мг/10 мг/25 мг: овальные, двояковыпуклые, двухслойные таблетки, с одной стороны от белого до почти белого цвета с гравировкой L4, с другой стороны – коричневато-желтого цвета, крапчатые.

Препараты, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов, другие комбинации. Код АТХ C09DX08.

Препарат Телмиста ® Трио представляет собой комбинацию антагониста рецепторов ангиотензина II телмисартана, ингибитора медленных кальциевых каналов амлодипина и тиазидного диуретика гидрохлоротиазида.

Механизм действия Телмисартан – специфический и эффективный пероральный антагонист рецепторов ангиотензина 1 (AT 1). Телмисартан с очень высокой аффинностью замещает ангиотензин II в местах его связывания на рецепторах подтипа АТ 1, которые отвечают за известные эффекты ангиотензина II. Телмисартан не проявляет какого-либо частичного агонистического действия на АТ 1-рецептор. Телмисартан селективно связывается с АТ 1-рецептором. Связывание является длительным. Телмисартан не проявляет аффинности к другим рецепторам, включая АТ2 и другие, менее изученные АТ-рецепторы. Функциональная роль этих рецепторов неизвестна, как и неизвестен эффект их возможного «сверхстимулирования» ангиотензином II, уровень которого повышается под действием телмисартана. Телмисартан снижает уровень альдостерона в плазме крови. Телмисартан не ингибирует ренин в плазме человека, не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (кининазу II), фермент, который также разрушает брадикинин. Поэтому не следует ожидать потенцирования побочных эффектов, опосредованных брадикинином.

Амлодипин – это ингибитор медленных кальциевых каналов дигидропиридиновой группы (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), подавляет трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков до конца не изучен. Тиазиды влияют на механизмы реабсорбции электролитов в почечных канальцах, непосредственно увеличивая выведение натрия и хлорида примерно в аналогичных количествах. Диуретическое действие гидрохлоротиазида уменьшает объем плазмы крови, повышает активность ренина в плазме крови, увеличивает секрецию альдостерона с последующим увеличением содержания калия в моче и потерей бикарбоната и снижением уровня калия в сыворотке крови. Вероятно, благодаря блокированию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы одновременное применение с телмисартаном уменьшает потерю калия, связанную с этими диуретиками.

Фармакодинамические эффекты У здоровых добровольцев телмисартан в дозе 80 мг почти полностью ингибирует повышение артериального давления, вызванное ангиотензином II. Блокирующий эффект сохраняется в течение 24 часов и остается ощутимым до 48 часов. После первой дозы телмисартана антигипертензивная активность постепенно проявляется в течение 3 часов. Максимальное снижение артериального давления, как правило, достигается через 4-8 недель после начала лечения и сохраняется в течение длительного лечения. Антигипертензивный эффект поддерживается постоянно в течение 24 часов после приема лекарственного средства, включая последние 4 часа перед следующим приемом, что подтверждено при амбулаторном мониторинге артериального давления. Это подтверждено измерениями, проведенными в момент максимального эффекта и непосредственно перед введением следующей дозы (соотношение минимальный/максимальный эффект стабильно выше 80 % после введения доз 40 и 80 мг телмисартана в плацебо-контролируемых клинических исследованиях). У больных артериальной гипертензией телмисартан снижает как систолическое, так и диастолическое давление без влияния на частоту пульса. Антигипертензивная эффективность телмисартана сопоставима с эффективностью представителей других классов антигипертензивных лекарственных средств (продемонстрировано клиническими исследованиями сравнения телмисартана с амлодипином, атенололом, эналаприлом, гидрохлоротиазидом и лизиноприлом). При внезапной отмене лечения телмисартаном артериальное давление постепенно в течение нескольких дней возвращается к параметрам, наблюдавшимся до лечения, без вероятности синдрома отмены. Во время клинических исследований, в которых сравнивали два антигипертензивных препарата, частота появления сухого кашля была значительно ниже у пациентов, принимавших телмисартан, чем у пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

У пациентов с артериальной гипертензией введение амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления в положении лежа и стоя в течение 24-часового интервала. Из-за медленного начала действия острая артериальная гипотензия не характерна при приеме амлодипина. Амлодипин не ассоциировался с какими-либо побочными метаболическими эффектами или изменениями липидов плазмы и подходит для пациентов с астмой, сахарным диабетом и подагрой. При применении гидрохлоротиазида диурез начинается через 2 часа, а максимальный эффект достигается примерно через 4 часа, тогда как действие сохраняется примерно в течение 6-12 часов.

Клиническая эффективность и безопасность тройной комбинации В исследовании (N = 393) по оценке эффективности и безопасности телмисартана 80 мг/амлодипина 5 мг/гидрохлоротиазида 12,5 мг (ТАГ 80/5/12,5 мг) в лечении артериальной гипертензии, не контролируемой комбинацией телмисартан 80 мг/амлодипин 5 мг (ТА 80/5 мг), пациенты с устойчивым повышением артериального давления проходили 8-недельный период двойного слепого лечения. Пациенты, не достигшие целевого значения после 6-недельного вводного периода, были рандомизированы в группу ТАГ 80/5/12,5 мг или ТА 80/5 мг. После 8 недель лечения в группе тройной комбинации наблюдалось значительно более скорректированное среднее снижение ДАД и САД в положении сидя по сравнению с группой двойной комбинации с разницей -3,9 мм рт.ст. (95 % ДИ: от -5,3 до -2,4; P < 0,0001) и -5,3 мм рт.ст. (95 % ДИ: от -7,6 до -3,1; P < 0,0001) соответственно.

Целью другого исследования (N = 132) было сравнить влияние ТАГ 80/5/12,5 с комбинацией телмисартан 80 мг/гидрохлоротиазид 12,5 мг (ТГ 80/12,5) на снижение артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией с неадекватным контролем. Пациенты были рандомизированы в группу двойного слепого лечения ТАГ или ТА в течение 8 недель после 6-недельного вводного периода ТГ 80/12,5 мг. После 8 недель лечения в группе тройной комбинации наблюдалось значительно более скорректированное среднее снижение ДАД и САД в положении сидя по сравнению с группой двойной комбинации с разницей -6,2 мм рт.ст. (95 % ДИ: от -8,6 до -3,8; P < 0,0001) и -8,6 мм рт.ст. (95 % ДИ: от -13,0 до -4,1; P = 0,0002) соответственно.

В 8-недельном исследовании (N = 310) больные артериальной гипертензией проходили 4-недельный вводный период с ТА 40/5 мг. Затем пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией через 4 недель, несмотря на лечение ТА, были рандомизированы в группу ТАГ 40/5/12,5 мг или ТА 40/5 мг на 2 недель. После этого пациенты проходили 6-недельный период лечения ТАГ 80/10/12,5 мг и ТА 80/10 мг с более высокой дозой. В группе ТАГ наблюдалось значительно большее снижение среднего САД в положении сидя по сравнению с группой ТА (-18,7 [1,1] и -12,2 [1,1] мм рт.ст., P < 0,001). Подобные результаты наблюдались в отношении изменений среднего ДАД в положении сидя (9,3 [0,6] и -7,0 [0,6] мм рт.ст.; P = 0,013).

Клиническая эффективность и безопасность тройной комбинации В двойном слепом контролируемом клиническом исследовании (n = 687 пациентов, оцененных на предмет эффективности) у пациентов, не ответивших на комбинацию телмисартан/гидрохлоротиазид 80 мг/12,5 мг, наблюдалось дополнительное влияние комбинации 80 мг/25 мг на снижение артериального давления (2,7/1,6 мм рт.ст. (САД/ДАД)) по сравнению с продолжением лечения комбинацией 80 мг/12,5 мг (разница изменений скорректированных средних значений по сравнению с исходным уровнем). В исследовании последующего наблюдения с комбинацией 80 мг/25 мг артериальное давление дополнительно снизилось (что привело к общему снижению на 11,5/9,9 мм рт.ст. (САД/ДАД)). В суммарном анализе двух аналогичных 8-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований по сравнению с комбинацией валсартан/гидрохлоротиазид 160 мг/25 мг (n = 2121 пациент, оцененный на предмет эффективности) наблюдалось значительно большее влияние комбинации телмисартан/гидрохлоротиазид 80 мг/25 мг на снижение артериального давления (2,2/1,2 мм рт.ст. (САД/ДАД)) (разница изменений скорректированных средних значений по сравнению с исходным уровнем соответственно).

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний В исследовании ONTARGET (исследование терапии, продолжающейся до получения окончательного результата, только телмисартаном и телмисартаном совместно с рамиprilом) сравнивалось влияние телмисартана, рамиприла и комбинации телмисартан/рамиприл на сердечно-сосудистые исходы у 25 620 пациентов в возрасте от 55 лет с наличием в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта, микроинсульта, заболевания периферических артерий или сахарного диабета 2 типа, сопровождающегося признаками поражения органов-мишеней (например, ретинопатия, гипертрофия левого желудочка, макро- или микроальбуминурия), относящихся к группе риска сердечно-сосудистых событий. Пациенты были рандомизированы в одну из трех групп лечения: телмисартан 80 мг (n = 8542), рамиприл 10 мг (n = 8576) или комбинация телмисартан 80 мг/рамиприл 10 мг (n = 8502) и наблюдались в среднем в течение 4,5 лет. Телмисартан продемонстрировал подобное рамиприлу влияние на снижение первичной комбинированной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности. Частота первичной конечной точки была сходной в группах телмисартана (16,7 %) и рамиприла (16,5 %). Отношение рисков для телмисартана и рамиприла составило 1,01 (97,5 % ДИ 0,93-1,10, р (не меньшая эффективность) = 0,0019 с границей 1,13). Коэффициент смертности от всех причин составил 11,6 % и 11,8 % среди пациентов в группе телмисартана и рамиприла соответственно. Телмисартан оказался столь же эффективным, как и рамиприл, в отношении заранее определенной вторичной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта [0,99 (97,5 % ДИ 0,90-1,08), p (не меньшая эффективность) = 0,0004], первичной конечной точки в сравнительном исследовании HOPE (исследование по оценке профилактики сердечных исходов), в котором изучался эффект рамиприла по сравнению с плацебо.

В исследовании TRANSCEND пациентов с непереносимостью иАПФ (с похожими критериями включения, что и в исследовании ONTARGET) рандомизировали в группу телмисартана 80 мг (n = 2954) или плацебо (n = 2972) помимо стандартного лечения. Средняя продолжительность последующего наблюдения составила 4 года и 8 месяцев. Не наблюдалось статистически значимой разницы в частоте первичной комбинированной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности) [15,7 % в группе телмисартана и 17,0 % в группе плацебо с отношением рисков 0,92 (95 % ДИ 0,81-1,05, р = 0,22)]. Существуют доказательства пользы телмисартана по сравнению с плацебо в отношении заранее определенной вторичной комбинированной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта [0,87 (95 % ДИ 0,76-1,00, p = 0,048)]. Отсутствуют доказательства пользы в отношении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (отношение рисков 1,03, 95 % ДИ 0,85-1,24). Кашель и ангионевротический отек наблюдались реже у пациентов в группе телмисартана, чем у пациентов в группе рамиприла, тогда как артериальная гипотензия наблюдалась чаще при применении телмисартана. Комбинация телмисартана и рамиприла не имела дополнительного преимущества по сравнению с рамиprilом или телмисартаном по отдельности. Коэффициенты смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин были численно выше при применении комбинации. Кроме того, наблюдалась значительно большая частота гиперкалиемии, почечной недостаточности, артериальной гипотензии и синкопе в группе комбинированного лечения. Поэтому применение комбинации телмисартан/рамиприл не рекомендуется у этой группы пациентов.

В исследовании «Эффективность применения для профилактики повторного инсульта» (PRoFESS) у пациентов в возрасте 50 лет и старше, недавно перенесших инсульт, частота развития сепсиса при применении телмисартана по сравнению с плацебо составила 0,70 % и 0,49 % соответственно [ЧВ (частота ответа) 1,43 (95 % доверительный интервал 1,00-2,06)], а частота случаев сепсиса с летальным исходом у пациентов, принимавших телмисартан, по сравнению с плацебо составила 0,33 % и 0,16 % [ЧВ 2,07 (95 % доверительный интервал 1,14-3,76)]. Сообщалось, что у пациентов, принимавших телмисартан, наблюдался более высокий уровень случаев сепсиса, чем у получавших плацебо. Это может быть как случайностью, так и признаком процесса, сущность которого в настоящее время неизвестна.

Одновременное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (исследование терапии, продолжающейся до получения окончательного результата, только телмисартаном и телмисартаном совместно с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (исследование нефропатии при сахарном диабете, спонсированное Министерством по делам ветеранов)). ONTARGET было исследованием, проведенным с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D было исследованием, проведенным с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не выявили значимого благоприятного влияния на исходы почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и на летальность от них, тогда как по сравнению с монотерапией отмечался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II. Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (исследование по установлению конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний и болезни почек при применении алискирена у больных сахарным диабетом 2 типа) было исследованием, предназначенным для проверки пользы добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецептора ангиотензина II для пациентов с сахарным диабетом типа 2 и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или и тем, и другим. Это исследование было прекращено досрочно в связи с повышенным риском нежелательных исходов. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и случаи инсульта были более частыми в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо, а сообщения о побочных явлениях и серьезных побочных явлениях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) были более частыми в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо.

Эпидемиологические исследования показали, что длительное лечение гидрохлоротиазидом снижает риск сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости. Влияние комбинации фиксированных доз телмисартана/ГХТЗ на смертность и сердечно-сосудистую заболеваемость в настоящее время неизвестно.

Клиническое исследование для профилактики инфаркта миокарда (ALLHAT) Было проведено рандомизированное двойное слепое клиническое исследование по заболеваемости и смертности «Клиническое исследование для профилактики инфаркта миокарда с артериальным давлением и снижением липидов» (ALLHAT) для сравнения новых методов лечения: амлодипина 2,5 10 мг/сутки (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла 10 40 мг/день (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии по сравнению с лечением тиазидным диуретиком хлорталидоном 12,5-25 мг/день при легкой и умеренной гипертонии. Всего 33 357 пациентов с гипертонической болезнью в возрасте от 55 лет были рандомизированы и наблюдались в среднем в течение 4,9 лет. Пациенты имели, по меньшей мере, один дополнительный фактор риска ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда или инсульт (> 6 месяцев до включения в исследование) или документированные другие атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (в целом 51,5 %), диабет 2 типа (36,1 %), холестерин-ЛПВП < 35 мг/дл (11,6 %), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиограммы или эхокардиографии (20,9 %), курение сигарет в настоящее время (21,9 %). Первичная конечная точка состояла из смертельной ишемической болезни сердца или нефатального инфаркта миокарда. Первичная конечная точка достоверно не отличалась между терапиями на основе амлодипина и хлорталидона: ЧВ 0,98 95 % ДИ (0,90-1,07) p = 0,65. Среди вторичных конечных точек частота сердечной недостаточности (часть составного комбинированного сердечно-сосудистого показателя) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2 % и 7,7 %, ОР 1,38, 95 % ДИ [1,25-1,52], p < 0,001). Тем не менее, не было существенной разницы между амлодипином и хлорталидоном при лечении любой причины смерти: ЧВ 0,96 95 % ДИ [0,89-1,02] p = 0,20.

Немеланомный рак кожи На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между ГХТЗ и НМРК. Одно исследование включало популяцию, состоящую из 71 533 случаев БКК и 8 629 случаев ПКК, которые соответствовали 1 430 833 и 172 462 контрольным популяциям соответственно. Высокое использование ГХТЗ (≥ 50 000 мг суммарно) было связано со скорректированным ОШ (отношение шансов) 1,29 (95 % ДИ: 1,23-1,35) для БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68-4,31) для ПКК. Четкий кумулятивный дозозависимый ответ наблюдался как для БКК, так и для ПКК. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и воздействием ГХТЗ: 633 случаев рака губы были сопоставлены с контрольной популяцией в размере 63 067 с помощью стратегии выборки на основе риска. Кумулятивная связь «доза-реакция» была продемонстрирована с помощью скорректированного ОШ 2,1 (95 % ДИ: 1,7-2,6), увеличиваясь до ОШ 3,9 (3,0-4,9) при высокой дозе (~25 000 мг) и ОШ 7,7 (5,7-10,5) при самой высокой кумулятивной дозе (~100 000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение амлодипина, гидрохлоротиазида и телмисартана не влияет на фармакокинетику обоих веществ у здоровых добровольцев. Всасывание Телмисартан: После перорального введения максимальная концентрация телмисартана достигается через 0,5-1,5 ч. Абсолютная биодоступность телмисартана при дозах 40 мг и 160 мг составила 42 % и 58 % соответственно. Пища несколько снижает биодоступность телмисартана с уменьшением площади под кривой «концентрация-время» (AUC) примерно на 6 % при приёме таблетки 40 мг и примерно на 19 % после приёма дозы 160 мг. Через 3 часа после приёма концентрация в плазме крови одинакова независимо от того, принимают телмисартан натощак или с пищей. Считается, что небольшое снижение AUC не приводит к снижению терапевтической эффективности. Телмисартан не накапливается в плазме крови при многократном применении. Амлодипин: После перорального приёма терапевтических доз амлодипин хорошо абсорбируется, максимальная концентрация лекарственного средства в плазме крови наблюдается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность составляет 64-80 %. Биодоступность амлодипина не зависит от приёма пищи. Гидрохлоротиазид: После перорального введения лекарственного средства Телиста® Трио максимальная концентрация гидрохлоротиазида достигается примерно через 1-3 ч. Исходя из кумулятивного выведения гидрохлоротиазида с мочой, абсолютная биодоступность составила примерно 60 %. Распределение Телмисартан активно связывается с белками плазмы (> 99,5 %), главным образом с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Теоретический объём распределения телмисартана составляет примерно 500 л, что свидетельствует о дополнительном тканевом связывании. Амлодипин: Объём распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro продемонстрировали, что примерно 97,5 % амлодипина, циркулирующего в общем кровотоке, связывается с белками плазмы. Гидрохлоротиазид на 68 % связывается с белками плазмы крови, а его теоретический объём распределения составляет 0,83-1,14 л/кг. Метаболизм Телмисартан метаболизируется путём конъюгации с образованием фармакологически неактивного ацилглюкуронида. Глюкуронид исходного соединения является единственным метаболитом, обнаруженным у людей. После разовой дозы 14 C-меченого телмисартана глюкуронид составляет примерно 11 % измеренной радиоактивности в плазме крови. Изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме телмисартана. Амлодипин: Период полувыведения из плазмы в конечной фазе составляет 35-50 часов, что соответствует приёму лекарственного средства один раз в сутки. Гидрохлоротиазид не метаболизируется в организме человека. Выведение Телмисартан: После внутривенного или перорального введения 14 C-меченого телмисартана большая часть введённой дозы (> 97 %) выводилась с калом путём билиарной экскреции. Только незначительный объём был обнаружен в моче. Общий плазменный клиренс телмисартана после перорального применения составляет > 1500 мл/мин. Конечный период полувыведения составляет более 20 часов. Амлодипин активно метаболизируется печенью до неактивных метаболитов, при этом 10 % исходного соединения и 60 % метаболитов выводятся с мочой. Гидрохлоротиазид выводится почти полностью в неизменённом виде с мочой. Примерно 60 % пероральной дозы выводится в неизменённом виде в течение 48 ч. Почечный клиренс составляет примерно 250-300 мл/мин. Конечный период полувыведения гидрохлоротиазида составляет 10-15 ч. Линейность/нелинейность Телмисартан: Фармакокинетика телмисартана для перорального применения является нелинейной при увеличении дозы с 20 до 160 мг с более чем пропорциональным повышением концентрации в плазме (Cmax и AUC) при увеличении доз. Телмисартан не накапливается в плазме в значительной степени при повторных применениях. Амлодипин и гидрохлоротиазид имеют линейную фармакокинетику. Фармакокинетика в отдельных группах пациентов Пожилые люди Фармакокинетика телмисартана не отличается у пациентов пожилого возраста и пациентов в возрасте до 65 лет. Время достижения пиковых концентраций амлодипина в плазме одинаково у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста. Клиренс амлодипина у пожилых людей имеет тенденцию к уменьшению, вследствие чего возрастают значения AUC и период полувыведения. Увеличение значения AUC и удлинение периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью были на уровне ожидаемых для пациентов исследуемой возрастной группы. Пол Концентрация телмисартана в плазме крови у женщин в целом в 2-3 раз выше, чем у мужчин. Однако, по данным клинических исследований, уровень снижения артериального давления у женщин существенно не возрастает, как и количество случаев ортостатической гипотензии. Необходимости в коррекции дозы нет. У женщин наблюдается тенденция к большей, чем у мужчин, концентрации гидрохлоротиазида, но клинического значения это не имеет. Пациенты с нарушениями функций почек Более низкие концентрации в плазме наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью на диализе. У пациентов с почечной недостаточностью телмисартан в значительной степени связывается с белками плазмы и не выводится с помощью диализа. Период полувыведения не меняется у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью скорость элиминации гидрохлоротиазида уменьшается. В типичных исследованиях у пациентов со средним клиренсом креатинина 90 мл мл/мин период полувыведения гидрохлоротиазида увеличивается. У пациентов с удалённой или отсутствующей почкой период полувыведения составляет примерно 34 ч. Пациенты с нарушениями функции печени В ходе фармакокинетических исследований у пациентов с нарушением функции печени было выявлено повышение абсолютной биодоступности примерно до 100 %. Период полувыведения не меняется у пациентов с нарушением функции почек. Собрано крайне мало клинических данных о приёме амлодипина пациентами с нарушением функции печени. У пациентов с печёночной недостаточностью наблюдается сниженный клиренс амлодипина, что ведёт к удлинению периода полувыведения и увеличению значения AUC примерно на 40-60 %. Дети Популяционное исследование фармакокинетики было проведено с участием 74 детей с артериальной гипертензией в возрасте 1-17 лет (из них 34 пациентов в возрасте 6-12 лет и 28 пациентов в возрасте 13-17 лет), которые получали амлодипин в дозе 1,25-20 мг один или два раза в день. У детей в возрасте 6-12 лет и у подростков в возрасте 13-17 лет типичный клиренс при пероральном введении (CL/F) составил 22,5 и 27,4 л/ч соответственно у мужчин и 16,4 и 21,3 л/ч соответственно у женщин. Наблюдалась большая вариабельность в экспозиции между отдельными лицами. Данные о детях в возрасте до 6 лет ограничены. Клинические характеристики.

Препарат Телмиста® Трио показан для лечения эссенциальной гипертензии в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов с адекватным контролем двухкомпонентной формы телмисартана/гидрохлоротиазида и однокомпонентной формы амлодипина, применяемых одновременно в той же дозе, что и в комбинации, но в виде отдельных таблеток.

- Повышенная чувствительность к любому из действующих веществ или к любому из компонентов препарата. - Повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида (поскольку гидрохлоротиазид является производным сульфонамида). - Беременность или планирование беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). - Холестаз и обструктивные заболевания желчных путей. - Тяжелая печеночная недостаточность. - Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин), анурия. - Рефрактерная гипокалиемия/гипонатриемия, гиперкальциемия. - Кормление грудью. - Симптомная гиперурикемия (подагра). - Детский возраст (до 18 лет). - Тяжелая артериальная гипотензия. - Шок (включая кардиогенный шок). - Обструкция выходного тракта левого желудочка (например, стеноз аорты высокой степени). - Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда. - Одновременное применение препарата Телмиста® Трио с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано больным сахарным диабетом или пациентам с почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

Взаимодействия, связанные с телмисартаном и гидрохлоротиазидом

Препараты лития

Сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и усилении его токсичности при одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ. Также очень редко сообщалось о таких проявлениях при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II (в т.ч. Телмиста® Трио). Комбинация лития и лекарственного средства Телмиста® Трио не рекомендуется (см. раздел). Если применение такой комбинации считается необходимым, рекомендуется тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови в течение комбинированного лечения.

Лекарственные средства, связанные с потерей калия и гипокалиемией (например, другие калийуретические диуретики, слабительные средства, кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G натриевая соль, салициловая кислота и производные)

Если эти вещества назначают с комбинацией гидрохлоротиазид/телмисартан, рекомендуется контролировать уровень калия в плазме крови. Эти лекарственные средства могут усиливать эффект гидрохлоротиазида на уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Йодсодержащие контрастные средства

При индуцированной диуретиками дегидратации повышается риск развития острой почечной недостаточности, преимущественно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных средств. Пациенты нуждаются в регидратации до введения йодсодержащих препаратов.

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень калия или вызывать гиперкалиемию (например, ингибиторы АПФ, калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, соляные заменители, содержащие калий, циклоспорин или другие лекарственные средства, такие как гепарин натрия)

Если эти лекарственные средства назначают с комбинацией гидрохлоротиазид/телмисартан, рекомендуется контролировать уровень калия в плазме крови. Исходя из опыта применения других лекарственных средств, подавляющих ренин-ангиотензиновую систему, одновременное применение вышеуказанных лекарственных средств может вызвать повышение уровня калия в сыворотке крови, поэтому не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, на которые влияет изменение содержания калия в сыворотке крови

Периодический контроль содержания калия в сыворотке крови и ЭКГ рекомендованы при одновременном приеме лекарственного средства Телмиста® Трио с лекарственными средствами, на которые влияет изменение содержания калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические препараты), а также со следующими средствами (в том числе с антиаритмическими), вызывающими тахикардию типа «пируэт», при этом гипокалиемия является благоприятствующим фактором тахикардии типа «пируэт»:

• антиаритмические препараты класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлупиразин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• другие препараты (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамицин для внутривенного введения).

Гликозиды наперстянки

Гипокалиемия или гипомагниемия, вызванная применением тиазида, способствует возникновению аритмии, вызванной применением наперстянки (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин

При сопутствующем применении телмисартана с дигоксином наблюдалось повышение средней максимальной (49 %) и минимальной концентрации (20 %) дигоксина в плазме крови. В начале, при корректировке и отмене телмисартана следует поддерживать уровни дигоксина в пределах терапевтического диапазона.

Другие антигипертензивные лекарственные средства

Телмисартан может усиливать гипотензивный эффект других антигипертензивных лекарственных средств. Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) через комбинированное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в том числе почечная недостаточность), по сравнению с применением только РААС-действующего препарата (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Сахароснижающие препараты (пероральные гипогликемические средства и инсулин)

Может понадобиться коррекция дозы сахароснижающих препаратов (см. раздел «Особенности применения»).

Метформин

Метформин следует применять с осторожностью ввиду риска лактатного ацидоза за счет возможной обусловленной гидрохлоротиазидом функциональной почечной недостаточности.

Холестирамин и смолы колестипола

Анионообменные смолы могут уменьшить всасывание гидрохлоротиазида.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Терапия НПВП (в частности ацетилсалициловая кислота в дозах, назначенных для лечения воспалительных процессов, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может уменьшать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков и антагонистов рецепторов ангиотензина II. У некоторых пациентов с нарушениями функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пациентов пожилого возраста с нарушениями почечной функции) одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и средств, подавляющих циклооксигеназу, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, которая обычно является обратимой. Поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости, а также следует учитывать необходимость мониторинга функции почек после начала сопутствующей терапии и периодического мониторинга впоследствии.

В одном исследовании сопутствующее применение телмисартана и рамиприла привело к увеличению AUC 0-24 и C max рамиприла и рамиприлата в 2,5 раза. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Прессорные амины (например, норадреналин)

Реакция в ответ на прессорные амины может снизиться.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин)

Действие недеполяризующих миорелаксантов может усиливаться гидрохлоротиазидом.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (например, пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)

Может понадобиться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может понадобиться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Сопутствующий прием тиазида может повысить частоту появления реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Кальциевые соли

Тиазидные диуретики могут повышать уровень кальция в сыворотке крови путем снижения выведения. Если назначаются препараты, содержащие кальций, или кальцийсберегающие лекарственные средства (например, витамин D), следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови и соответственно корректировать дозу кальция.

Бета-блокаторы и диазоксид

Гипергликемический эффект бета-блокаторов и диазоксида может усиливаться тиазидами.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден) увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков вследствие снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка.

Амантадин

Тиазиды могут увеличивать риск побочных реакций, вызванных амантадином.

Цитотоксические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды могут снижать выведение цитотоксических лекарственных средств почками и усилить их миелосупрессивный эффект.

На основании фармакологических свойств баклофена и амифостина можно ожидать, что эти лекарственные средства могут усилить гипотензивное действие всех антигипертензивных средств, включая телмисартан.

Кроме того, усугубление ортостатической гипотензии могут вызвать алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты.

Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на центральную нервную систему.

Метилдопа. Сообщалось об отдельных случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гипериурикемия и возрастать риск осложнений, таких как подагра.

Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов. Вследствие влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез (см. раздел «Особенности применения»).

Карбамазепин. Ввиду риска симптомной гипонатриемии необходимо проводить клинический и биологический мониторинг.

Амфотерицин В (для парентерального введения), кортикостероиды, АКТГ и стимулирующие слабительные средства. Гидрохлоротиазид усиливает нарушения электролитного баланса, преимущественно гипокалиемию.

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Влияние других лекарственных средств на амлодипин

Ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может вызвать значительное повышение концентрации амлодипина, что повышает риск гипотензии. Эти фармакокинетические изменения клинически более выражены у пациентов пожилого возраста. Поэтому может быть необходим клинический мониторинг и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4. При одновременном применении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и регулировать дозу как при, так и после одновременного применения препаратов, в частности с мощными индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, препараты, содержащие зверобой продырявленный). Одновременное применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку биодоступность может повыситься у некоторых пациентов, что приведет к увеличению антигипертензивного эффекта.

Дантролен (инфузии). У животных наблюдались желудочковые фибрилляции с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, ассоциированные с гиперкалиемией, после внутривенного применения верапамила и дантролена. Ввиду риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, склонных к злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства

Эффекты снижения артериального давления, связанные с амлодипином, дополняются эффектами снижения артериального давления другими лекарственными средствами с антигипертензивными свойствами.

Такролимус. Существует риск повышения уровней такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса, при сопутствующем применении амлодипина пациентам, принимающим такролимус, следует проводить регулярный мониторинг уровней такролимуса в крови и при необходимости корректировать дозирование.

Кларитромицин: Кларитромицин является ингибитором CYP3A4. Существует повышенный риск гипотензии у пациентов, получающих кларитромицин с амлодипином. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами при одновременном применении амлодипина с кларитромицином.

Механическая мишень ингибиторов рапамицина (mTOR): ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При одновременном применении ингибиторов mTOR амлодипин может увеличить экспозицию ингибиторов mTOR.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина при применении здоровым добровольцам или в других группах не проводились, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось вариабельное повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0 – 40 %). Для пациентов с трансплантированной почкой, применяющих амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и при необходимости уменьшить дозу циклоспорина.

Симвастатин. Одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением только симвастатина. Для пациентов, применяющих амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг в сутки.

В клинических исследованиях взаимодействия амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Беременность. Не следует начинать терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) во время беременности. Пациентки, планирующие беременность, должны перейти на альтернативное антигипертензивное лечение, имеющее установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При подтверждении беременности приём АРА II следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Нарушение функций печени. Препарат Телмиста® Трио не следует назначать пациентам с холестазом, билиарными обструктивными нарушениями или тяжёлой печёночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»), поскольку телмисартан выводится главным образом с желчью. У этих пациентов ожидается снижение клиренса телмисартана в печени. Кроме того, препарат Телмиста® Трио следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, так как незначительные изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печёночную кому. Клинического опыта применения препарата Телмиста® Трио пациентам с нарушением функции печени нет. У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина удлиняется, а значения AUC выше. Следует быть осторожными при увеличении дозы амлодипина. Кишечная ангионевротическая отёчность. Сообщалось о кишечной ангионевротической отёчности у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались такие симптомы, как боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после прекращения приёма антагонистов рецепторов ангиотензина II. В случае если диагностирована кишечная ангионевротическая отёчность, применение лекарственного средства следует прекратить и провести соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов. Реноваскулярная гипертензия. Существует повышенный риск тяжёлой артериальной гипотензии и почечной недостаточности, если пациентам с билатеральным стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки применяют препараты, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Почечная недостаточность и трансплантация почки. Препарат Телмиста® Трио не следует применять пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Особенности применения»). Нет опыта применения препарата Телмиста® Трио пациентам, недавно перенёсшим трансплантацию почки. Опыт применения Телмисты® Трио у пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции почек невелик, поэтому рекомендуется периодический мониторинг уровней калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. У пациентов с нарушением функции почек может возникнуть азотемия, связанная с тиазидными диуретиками. Телмисартан не выводится из крови с помощью гемофильтрации и не подвергается диализу. Изменения концентрации амлодипина в плазме не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не подвергается диализу. Пациенты со сниженным внутрисосудистым объёмом жидкости и/или натрием. Симптоматическая гипотензия, особенно после первой дозы, может возникать у пациентов со сниженным объёмом жидкости и/или натрия вследствие диуретической терапии, солевых ограничений в диете, диареи или рвоты. Перед применением препарата Телмиста® Трио такие состояния, особенно снижение внутрисосудистого объёма жидкости и/или натрия, необходимо корригировать. При применении гидрохлоротиазида наблюдались единичные случаи гипонатриемии, сопровождавшиеся неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия). Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Существуют данные, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижает функцию почек (вплоть до острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»). Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, её следует проводить только под наблюдением специалиста и при условии постоянного тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и показателей артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует назначать одновременно пациентам с диабетической нефропатией. Иные состояния, требующие стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов, тонус сосудов и функция почек которых зависят главным образом от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или выраженным заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии), лечение другими лекарственными средствами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, например телмисартаном, может быть связано с острой артериальной гипотензией, гипераземией, олигурией или редко с острой почечной недостаточностью (см. раздел «Побочные реакции»). Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным альдостеронизмом, как правило, не реагируют на антигипертензивные препараты, действующие путём блокады ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение препарата Телмиста® Трио не рекомендуется. Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и в отношении других вазодилататоров, необходима особая осторожность при лечении пациентов со стенозом аорты и митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Метаболические и эндокринные эффекты. Терапия тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе, тогда как гипогликемия может возникнуть у больных диабетом, получающих инсулин или сахароснижающую терапию и лечение телмисартаном. Поэтому у этих пациентов следует рассмотреть возможность мониторинга уровня глюкозы в крови; по показаниям может потребоваться коррекция дозы инсулина или сахароснижающих средств. Латентный сахарный диабет может проявляться во время терапии тиазидами. Повышение уровня холестерина и триглицеридов было связано с терапией тиазидными диуретиками; однако при дозе 12,5 мг, содержащейся в препарате Телмиста® Трио, сообщалось о минимальных эффектах или их отсутствии. У некоторых пациентов, получающих терапию тиазидами, может возникнуть гипериурикемия или явная подагра. Электролитный дисбаланс. Как и у любого пациента, получающего диуретические препараты, через определённые промежутки времени следует контролировать концентрации электролитов в сыворотке крови. Тиазиды (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать дисбаланс жидкости и электролитов (включая гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Опасными признаками нарушения водно-электролитного баланса являются ксеростомия, жажда, слабость, летаргический сон, сонливость, утомляемость, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) (см. раздел «Побочные реакции»). - Гипокалиемия. Хотя в ходе применения тиазидных диуретиков может возникнуть гипокалиемия, совместная терапия с телмисартаном может облегчить гипокалиемию, вызванную применением диуретика. Риск гипокалиемии может повышаться у пациентов с циррозом печени, у пациентов с повышенным диурезом, с недостаточным пероральным приёмом электролитов и у пациентов, одновременно получающих терапию кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (АКТГ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Гиперкалиемия. Напротив, из-за антагонизма компонентов телмисартана препарата Телмиста® Трио по отношению к рецепторам ангиотензина II (AT1) может возникнуть гиперкалиемия. Хотя при применении препарата Телмиста® Трио не наблюдалось клинически значимой гиперкалиемии, факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную и/или сердечную недостаточность, а также сахарный диабет. Калийсберегающие диуретики, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли с калием следует применять с осторожностью в комбинации с препаратом Телмиста® Трио (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Гипохлоремический алкалоз. Дефицит хлоридов, как правило, лёгкий и обычно не требует лечения. - Гиперкальциемия. Тиазиды могут уменьшать выведение кальция с мочой и вызывать периодическое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может указывать на скрытый гиперпаратиреоз. Перед проведением анализов на определение функции паращитовидных желёз следует отменить приём тиазидных диуретиков. - Гипомагниемия. Было показано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Расовая принадлежность. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, телмисартан менее эффективен для снижения артериального давления у пациентов с тёмным цветом кожи, очевидно, из-за распространённого низкого ренинового статуса у этой популяции больных артериальной гипертензией. Ишемическая болезнь сердца. Как и при применении любого другого антигипертензивного препарата, значительное снижение артериального давления у больных с ишемической кардиопатией или у пациентов с ишемией миокарда может привести к инфаркту миокарда или инсульту. Общая информация. Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду могут возникать у пациентов с наличием или отсутствием в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, но более вероятны у пациентов с наличием в анамнезе таких состояний. При применении тиазидных диуретиков (гидрохлоротиазида) наблюдалось обострение или активация системной красной волчанки. Сообщалось о случаях реакций фоточувствительности с тиазидными диуретиками (см. раздел 4.8). Если реакция фоточувствительности возникает во время лечения, рекомендуется прекратить лечение. Если необходимо повторное применение диуретика, рекомендуется защитить поражённые участки от солнечного света или искусственного УФ-излучения. Хориоидальный выпот, острая миопия (близорукость) и вторичная закрытоугольная глаукома. Лекарственные средства, содержащие сульфонамиды или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом зрительного поля, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают начало резкого снижения остроты зрения или боль в глазах и, как правило, возникают в течение нескольких часов до нескольких недель от начала приёма лекарственного средства. Нелеченая острая закрытоугольная глаукома может привести к окончательной потере зрения. Основным лечением является прекращение приёма препаратов как можно скорее. Если внутриглазное давление остаётся неконтролируемым, может потребоваться быстрое медицинское или хирургическое лечение. Фактором риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе. Немеланомный рак кожи. Повышенный риск немеланомного рака кожи (НМРК) [базальноклеточной карциномы (БКК) и плоскоклеточной карциномы (ПКК)] при увеличении кумулятивной дозы гидрохлоротиазида (ГХТЗ) наблюдался в двух эпидемиологических исследованиях, основанных на данных Датского национального реестра рака. Фотосенсибилизирующее действие ГХТЗ может выступать в качестве возможного механизма НМРК. Пациентов, принимающих ГХТЗ, следует проинформировать о риске НМРК и посоветовать им регулярно проверять кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных повреждениях кожи. Для минимизации риска рака кожи пациентам следует сообщить о возможных профилактических мерах, таких как ограничение воздействия солнечного света и УФ-лучей, а также, при воздействии, о надлежащей защите. Подозрительные поражения кожи следует незамедлительно обследовать, включая гистологическое исследование биопсии. Применение ГХТЗ также может быть пересмотрено у пациентов с наличием в анамнезе НМРК (см. также раздел «Побочные реакции»). Острая респираторная токсичность. Сообщалось о очень редких тяжёлых случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), после приёма гидрохлоротиазида. Отёк лёгких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приёма гидрохлоротиазида. В начале заболевания симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение лёгочной функции и гипотензию. При подозрении на ОРДС гидрохлоротиазид следует отменить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, ранее перенёсшим ОРДС после приёма гидрохлоротиазида. Пациенты с сердечной недостаточностью. Пациентам с сердечной недостаточностью следует с осторожностью назначать данное лекарственное средство. В long-term плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) распространённость отёка лёгких в группе амлодипина была выше, чем в группе плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку эти препараты могут увеличивать риск будущих сердечно-сосудистых осложнений и смертности. Лактоза. Препарат Телмиста® Трио содержит лактозу, поэтому пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы/галактозы не должны принимать этот препарат. Натрий. Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия. Препарат может влиять на результаты следующих лабораторных анализов: − препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови; − лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью оценки функции паращитовидных желёз; − препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Беременность

Препарат Телмиста® Трио противопоказан беременным или женщинам, планирующим забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Нет соответствующих данных о применении телмисартана и гидрохлоротиазида беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Эпидемиологические доказательства риска тератогенности после применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности не являются однозначными; однако нельзя исключать незначительного повышения риска. Нет никаких контролируемых эпидемиологических данных о риске приема антагонистов рецепторов ангиотензина II, однако подобные риски могут существовать для этого класса лекарственных средств.

Пока длительная терапия с помощью АРА II считается нужной, пациенты, планирующие беременность, должны перейти на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При подтверждении беременности прием АРА II следует немедленно прекратить и в случае необходимости начать альтернативную терапию.

Лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II во время II и III триместров беременности вызывает фетотоксичность у человека (ухудшение почечной функции, олигогидрамнион, задержка окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). В случае применения антагонистов рецепторов ангиотензина II со II триместра беременности рекомендуется проводить ультразвуковую проверку функции почек и состояния черепа плода. За новорожденными, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует установить тщательное наблюдение на наличие артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности ограничен, особенно в течение первого триместра. Исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Исходя из фармакологического механизма действия гидрохлоротиазида, его применение в течение второго и третьего триместра может ухудшить фетоплацентарную перфузию и вызвать такие эффекты у плода и новорожденного, как желтуха, нарушения электролитного баланса и тромбоцитопения.

Гидрохлоротиазид не следует применять при гестационном отеке, гестационной гипертензии или преэклампсии из-за риска уменьшения объема плазмы и гипоперфузии плаценты без благоприятного влияния на течение заболевания. Гидрохлоротиазид не следует применять для эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением редких ситуаций, когда невозможно применить другое лечение.

Безопасность применения амлодипина беременным женщинам не установлена. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при приеме высоких доз препарата.

Кормление грудью

Препарат Телмиста® Трио не следует применять в период кормления грудью; следует отдать предпочтение альтернативной терапии с применением препаратов с лучше изученным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных детей. Информация о применении телмисартана в период кормления грудью отсутствует.

Гидрохлоротиазид в небольших количествах выделяется в грудное молоко. Тиазиды в высоких дозах, вызывающие интенсивный диурез, могут подавлять образование грудного молока.

Применение телмисартана/гидрохлоротиазида в период кормления грудью противопоказано.

Амлодипин способен проникать в грудное молоко. Доля материнской дозы, полученная младенцами, оценивалась с межквартильным диапазоном 3–7 %, максимально 15 %. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.

Фертильность

Исследований фертильности у людей при применении комбинации фиксированных доз или отдельных компонентов не проводилось. Доклинические исследования не выявили влияния телмисартана и гидрохлоротиазида на фертильность мужчин и женщин.

У некоторых пациентов, принимавших блокаторы кальциевых каналов, наблюдались случаи обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных о влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В одном из исследований на крысах были выявлены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.

Препарат Телмиста® Трио может влиять на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. При лечении антигипертензивными препаратами, в том числе препаратом Телмиста® Трио, может возникать головокружение, синкопе или головокружение. Пациентам, у которых возникают эти побочные явления, следует избегать потенциально опасных занятий, таких как управление автотранспортом или работа с механизмами.

Дозирование Рекомендуемая суточная доза составляет 1 таблетку указанной концентрации. Данный лекарственный препарат не подходит для начальной терапии. Прежде чем перейти на препарат Телмиста® Трио, пациенты должны достичь ожидаемого терапевтического эффекта при одновременном приёме стабильных доз отдельных монопрепаратов. Назначение дозы должно основываться на дозах отдельных компонентов на момент перехода. Если необходимо изменение дозирования, его следует проводить путём индивидуального титрования ингредиентов свободной комбинации. Особые категории пациентов Пациенты с нарушениями функций почек. Препарат Телмиста® Трио противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Опыт лечения пациентов комбинацией телмисартан/гидрохлоротиазид при лёгком и умеренном нарушении функции почек незначителен, но не свидетельствует о побочных эффектах со стороны почек, поэтому коррекция дозы не считается необходимой. Рекомендуется периодический мониторинг функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек, поэтому рекомендуется обычное дозирование. Амлодипин не подвергается диализу. Пациенты с нарушениями функции печени. Препарат Телмиста® Трио противопоказан пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени доза не должна превышать 40/5/12,5 мг 1 раз в сутки. Тиазиды следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени (см. раздел «Особенности применения»). Следует быть осторожными при увеличении дозы амлодипина. Фармакокинетика амлодипина при тяжёлой печёночной недостаточности не изучалась. Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста. Способ применения Препарат Телмиста® Трио можно принимать независимо от приёма пищи. Рекомендуется запивать таблетки Телмиста® Трио небольшим количеством жидкости.

Безопасность и эффективность применения препарата Телмиста® Трио детям (возрастом до 18 лет) не установлены. Применение препарата Телмиста® Трио детям не рекомендуется.

Ограниченная информация о передозировке телмисартаном. Опыт преднамеренной передозировки амлодипином у людей ограничен. Симптомы Наиболее выраженными проявлениями передозировки телмисартаном были гипотензия и тахикардия; также сообщалось о брадикардии, головокружении, рвоте, повышении уровня креатинина в сыворотке крови и острой почечной недостаточности. Передозировка гидрохлоротиазидом связана со снижением электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия) и гиповолемией вследствие чрезмерного диуреза. Наиболее частыми признаками и симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может вызвать мышечные спазмы и/или усилить аритмию, связанную с одновременным применением гликозидов наперстянки или некоторых антиаритмических лекарственных средств. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что значительная передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, рефлекторной тахикардии. При применении амлодипина сообщалось о выраженной и вероятно длительной системной гипотензии, вплоть до шока с летальным исходом. Редко сообщалось о некардиогенном отеке легких как следствии передозировки амлодипином, который может проявляться с отсроченным началом (через 24-48 часов после приёма) и требовать искусственной вентиляции лёгких. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами. Лечение Телмисартан и амлодипин не выводятся с помощью гемодиализа. Степень выведения гидрохлоротиазида с помощью гемодиализа не установлена. Лечение зависит от времени, прошедшего после приёма, и тяжести симптомов. Необходимо тщательно контролировать сердечную и дыхательную функцию пациента, а лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Рекомендуемые меры включают индукцию рвоты и/или промывание желудка. Активированный уголь может быть полезен для лечения передозировки в течение 2 часов после приёма. Необходимо часто контролировать уровень электролитов и креатинина в сыворотке крови и обращать внимание на объём циркулирующей жидкости и выделение мочи. Если возникает артериальная гипотензия, пациента следует уложить на спину и проводить терапию, направленную на быстрое восполнение соли и объёма жидкости в организме. Сосудосуживающее средство может помочь восстановить тонус сосудов и артериальное давление при отсутствии противопоказаний к его применению. Внутривенное введение глюконата кальция может быть полезным для устранения эффектов блокады кальциевых каналов.

Краткая характеристика профиля безопасности При лечении чаще всего сообщалось о следующих побочных реакциях: сонливость, головокружение, головная боль, усиленное сердцебиение, приливы, боль в животе, тошнота, отеки голеней, отеки и повышенная утомляемость. Серьёзный ангионевротический отёк наблюдается редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000). Сводная таблица побочных реакций Частоты определяются как: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (невозможно подсчитать по имеющимся данным). В каждой категории частоты побочные реакции приведены в порядке убывания серьёзности. Класс систем органов MedDRA Побочные реакции Частота Телмисартан + ГХТЗ Телмисартан a ГХТЗ Амлодипин Инфекции и инвазии Сепсис, включая летальный исход редко 2 Бронхит редко Фарингит редко Синусит редко Инфекции верхних дыхательных путей нечасто Инфекции мочевыводящих путей нечасто Цистит нечасто Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (в том числе кисты и полипы) Немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома) неизвестно 2 Со стороны крови и лимфатической системы Анемия нечасто Эозинофилия редко Тромбоцитопения редко редко очень редко Тромбоцитопения с пурпурой редко Апластическая анемия неизвестно Гемолитическая анемия очень редко Угнетение функции костного мозга очень редко Лейкопения очень редко очень редко Агранулоцитоз очень редко Со стороны иммунной системы Анафилактические реакции редко Гиперчувствительность редко очень редко Аллергические реакции очень редко Со стороны обмена веществ и питания Гипокалиемия нечасто очень часто Гиперурикемия редко часто Гипонатриемия редко редко часто Гиперкалиемия нечасто Гипогликемия (у пациентов с диабетом) редко Гипомагниемия часто Гиперкальциемия редко Гипохлоремический алкалоз очень редко Снижение аппетита часто Гиперлипидемия очень часто Гипергликемия редко очень редко Потеря контроля над диабетом редко Психические расстройства Тревога нечасто редко нечасто Депрессия редко нечасто редко нечасто Бессонница редко нечасто нечасто Нарушения сна редко редко Спутанность сознания редко Со стороны нервной системы Головокружение часто редко часто Синкопе нечасто нечасто нечасто Парестезия нечасто редко нечасто Сонливость редко часто Головная боль редко часто Тремор, дисгевзия, гипестезия нечасто Гипертонус, периферическая нейропатия очень редко Экстрапирамидный расстройство неизвестно Со стороны органов зрения Нарушения зрения редко редко редко часто Нечёткость зрения редко Острая закрытоугольная глаукома неизвестно Хориоидальный выпот неизвестно Со стороны органов слуха и лабиринта Головокружение нечасто нечасто Звон в ушах нечасто Со стороны сердца Тахикардия нечасто редко нечасто Аритмия нечасто редко нечасто Брадикардия нечасто нечасто Усиленное сердцебиение часто Фибрилляция предсердий нечасто Инфаркт миокарда очень редко Со стороны сосудов Артериальная гипотензия нечасто нечасто нечасто Ортостатическая гипотензия нечасто нечасто часто Некротический васкулит очень редко Приливы часто Васкулит очень редко Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Диспноэ нечасто нечасто часто Респираторный дистресс-синдром редко очень редко Пневмонит редко очень редко Отёк лёгких редко очень редко Кашель нечасто нечасто Интерстициальное заболевание лёгких очень редко 1,2 Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения») очень редко Ринит нечасто Со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея нечасто нечасто часто часто Сухость во рту нечасто редко нечасто Метеоризм нечасто нечасто Абдоминальная боль редко нечасто часто Запор редко редко часто Диспепсия редко нечасто часто Рвота редко нечасто часто нечасто Гастрит редко очень редко Дискомфорт в желудке редко редко Тошнота часто часто Панкреатит очень редко очень редко Изменение ритма дефекации часто Гипертрофический гингивит очень редко Со стороны печени и желчевыводящих путей Нарушение функции печени/расстройства функции печени редко 2 редко 2 Желтуха редко очень редко Холестаз редко Гепатит очень редко Со стороны кожи и подкожной клетчатки Ангионевротический отёк редко редко очень редко Эритема редко редко Зуд редко нечасто нечасто Высыпания редко нечасто часто нечасто Гипергидроз редко нечасто нечасто Крапивница редко редко часто нечасто Экзема редко Медикаментозный дерматит редко Токсический дерматит редко Волчаночноподобный синдром очень редко Реакция фоточувствительности редко очень редко Токсический эпидермальный некролиз очень редко неизвестно Мультиформная эритема неизвестно очень редко Алопеция, пурпура, обесцвечивание кожи, экзантема нечасто Синдром Стивенса-Джонсона, отёк Квинке очень редко Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей Боль в спине нечасто нечасто нечасто Судороги мышц (судороги в ногах) нечасто нечасто неизвестно часто Миалгия нечасто нечасто нечасто Артралгия редко редко нечасто Боль в конечностях (боль в ногах) редко редко Боль в сухожилиях (симптомы тендинита) редко Системная красная волчанка редко 1 очень редко Отёк лодыжек часто Со стороны почек и мочевыводящих путей Нарушение функций почек нечасто неизвестно Острая почечная недостаточность нечасто нечасто Глюкозурия редко Нарушение мочеиспускания, ноктурия, учащение мочеиспускания нечасто Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Эректильная дисфункция нечасто часто нечасто Гинекомастия нечасто Общие нарушения и реакции в месте введения Боль в груди нечасто нечасто нечасто Симптомы, подобные гриппу редко редко Боль редко нечасто Астения (слабость) нечасто неизвестно часто Пропасница неизвестно Отёки очень часто Утомляемость часто Недомогание нечасто Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований Повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови нечасто редко Повышение уровня креатинина в плазме крови редко нечасто Повышение уровня креатинфосфокиназы в плазме крови редко редко Повышение уровней ферментов печени редко редко очень редко 3 Снижение уровня гемоглобина редко Увеличение или уменьшение массы тела нечасто 1 См. дополнительное описание в подразделе «Описание отдельных побочных реакций» 2 На основе опыта пострегистрационного применения 3 Преимущественно соответствует холестазу Описание отдельных побочных реакций Нарушение функции печени/печёночные расстройства На основе опыта пострегистрационного применения большинство случаев нарушений функции печени/печёночных расстройств наблюдались у пациентов японской национальности. Пациенты японской национальности более склонны к этим побочным реакциям. Сепсис В исследовании PRoFESS среди пациентов, принимавших телмисартан, наблюдался более высокий уровень случаев сепсиса, чем среди получавших плацебо. Это может быть как случайностью, так и признаком процесса, механизм которого пока неизвестен (см. раздел «Фармакологические свойства»). Интерстициальная болезнь лёгких После выхода лекарственного средства на рынок сообщалось о случаях интерстициальной болезни лёгких, связанных во времени с приёмом телмисартана. Однако причинно-следственная связь не установлена. Немеланомный рак кожи На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между ГХТЗ и НМРК (см. также разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Кишечный ангионевротический отёк Сообщалось о случаях кишечного ангионевротического отёка после применения антагонистов рецепторов ангиотензина II (см. раздел «Особенности применения»). Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Для лекарственного средства не требуются особые температурные условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги и света. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере; по 4 или 12 блистеров в коробке.

По рецепту

КРКА, д.д., Ново место, Словения / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.