Тегретол 200 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТЕГРЕТОЛ ® ( TEGRETOL® )

действующее вещество: карбамазепин; 1 таблетка содержит 200 мг карбамазепина; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; натрия кармеллоза (натрия карбоксиметилцеллюлоза) низкозамещённая; магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: белого цвета круглые плоские таблетки со скошенными краями; с одной стороны нанесена надпись «CG», с другой – «G/K» и риска.

Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A F01.

Как противосудорожное средство противоэпилептический препарат Тегретол® эффективен при парциальных приступах (простых и комплексных) со вторичной генерализацией и без неё; генерализованных тонико-клонических судорожных приступах, а также при комбинации указанных типов приступов. В клинических исследованиях при применении препарата Тегретол® в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (особенно у детей и подростков) была отмечена психотропное действие препарата, которое частично проявлялось положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности. Как нейротропное средство Тегретол® эффективен при некоторых неврологических заболеваниях: так, например, он предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, Тегретол® применяется для облегчения нейрогенной боли при различных состояниях. При синдроме алкогольной абстиненции Тегретол® повышает порог судорожной готовности (который при этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбудимость, тремор, нарушение походки. Подтверждено, что как психотропное средство Тегретол® эффективен при аффективных расстройствах, а именно: для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающего лечения биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как монотерапия, так и в комбинации с нейролептическими средствами, антидепрессантами или препаратами лития).

Всасывание. После приёма таблеток карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и несколько медленно. После однократного приёма обычной таблетки максимальная концентрация в плазме крови (С max) достигается через 12 часов. Биодоступность различных лекарственных форм препарата Тегретол® для приёма внутрь, как было показано, находится в пределах 85–100 %. Приём пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина. При применении до 300 мг карбамазепина примерно 75% от принятой дозы поступает в системный кровоток в течение 6 часов. Поэтому максимальная рекомендуемая суточная доза для этой лекарственной формы составляет 250 мг четыре раза в сутки. Концентрации в плазме крови. Не отмечается клинически значимых различий в степени всасывания активного вещества после применения различных лекарственных форм препарата для приёма внутрь. После однократного приёма внутрь таблетки препарата, содержащей 400 мг карбамазепина, среднее значение С max неизменённого активного вещества достигает около 4,5 мкг/мл. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства пациентов эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляют почти 30 % по сравнению с концентрациями карбамазепина. Равновесная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 1–2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция другими одновременно применяемыми лекарственными средствами), а также от состояния пациента, дозы препарата и продолжительности лечения. Распределение. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70–80 %. Концентрация неизменённого карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле несвязанного с белками активного вещества (20–30 %). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25–60 % его уровня в плазме крови. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. При условии полной абсорбции карбамазепина кажущийся объём распределения составляет от 0,8 до 1,9 л/кг. Метаболизм. Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно эпоксидным путём, в результате чего образуются основные метаболиты – 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. На первом этапе происходит окисление до карбамазепин-10,11-эпоксида, преимущественно через изофермент цитохрома P450 3A4. Считается, что человеческая микросомальная эпоксидгидролаза отвечает за образование фармакологически активного карбамазепина-10,11 эпоксида, который почти полностью трансформируется в производное 10,11-трансдиол и его глюкурониды. В результате этих метаболических реакций образуется также и «малый» метаболит – 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. После однократного перорального применения карбамазепина примерно 30 % активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилатных производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, образующегося с участием уридилдифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT2В7). Карбамазепин индуцирует собственный метаболизм. Выведение. После однократного приёма препарата внутрь период полувыведения неизменённого карбамазепина составляет в среднем 36 часов, а после повторного приёма препарата – в среднем 16–24 часов (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, одновременно принимающих другие препараты, индуцирующие ту же ферментную систему печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9–10 часов. Средний период полувыведения метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет примерно 6 часов после однократного перорального приёма эпоксида. После однократного перорального приёма карбамазепина в дозе 400 мг 72 % принятой дозы выводится с мочой, а 28 % – с калом. Почти 2 % принятой дозы выводится с мочой в виде неизменённого препарата и примерно 1 % – в виде фармакологически активного метаболита 10,11-эпоксида и примерно 30% в виде карбамазепин-10,11-трансдиола и других неактивных метаболитов. Особенности фармакокинетики в отдельных группах пациентов. Пациенты пожилого возраста. Нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению с взрослыми молодого возраста). Пациенты с нарушенной функцией почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени нет. Клинические характеристики.

Эпилепсия: - сложные или простые парциальные судорожные приступы (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без неё; - генерализованные тонико-клонические судорожные приступы; - смешанные формы судорожных приступов. - Тегретол® можно применять как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. - Тегретол обычно не эффективен при абсансах (лёгкая форма эпилептического приступа) и миоклонических приступах. (см. «Особенности применения»). · Острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или для ослабления клинических проявлений обострения. · Синдром алкогольной абстиненции. · Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). · Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Тегретол® противопоказан: · при установленной гиперчувствительности к карбамазепину и окскарбазепину или к химически сходным лекарственным препаратам (таким как трициклические антидепрессанты), или к любому другому компоненту препарата; · при атриовентрикулярной блокаде; · пациентам с угнетением костного мозга в анамнезе; · пациентам с печеночной порфирией (например, острой перемежающейся порфирией, смешанной порфирией, поздней кожной порфирией) в анамнезе; · в комбинации с ингибиторами моноаминооксидазы (MAO).

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) є основним ферментом, що каталізує утворення активного метаболіту карбамазепіну-10,11-епоксиду. Одночасне застосування інгібіторів CYP3A4 або інгібіторів епоксид-гідролази з карбамазепіном може спричиняти підвищення концентрації карбамазепіну у плазмі крові, що, у свою чергу, може призводити до розвитку побічних реакцій. Отже, слід скоригувати дозу препарату Тегретол ® та забезпечити контроль його рівнів у плазмі крові. Одночасне застосування індукторів CYP3A4 може посилювати метаболізм карбамазепіну, що призводить до потенційного зниження концентрації карбамазепіну у сироватці крові та зменшення терапевтичного ефекту. Подібним чином припинення прийому індуктора CYP3A4 може знижувати швидкість метаболізму карбамазепіну, що призводить до підвищення рівня карбамазепіну у плазмі крові. Отже, може бути необхідним коригування дози препарату Тегретол ® . Карбамазепін є потужним індуктором CYP3A4 та інших ферментних систем фази І та фази ІІ у печінці, тому може знижувати концентрації інших препаратів у плазмі крові, які переважно метаболізуються CYP3A4 шляхом індукції їхнього метаболізму. Людська мікросомальна епоксид-гідролаза являє собою фермент, відповідальний за утворення 10,11-трансдіолпохідних карбамазепіну-10,11-епоксиду. Одночасне призначення інгібіторів людської мікросомальної епоксид-гідролази (наприклад вальпроєвої кислоти) може призвести до підвищення концентрацій карбамазепіну-10,11-епоксиду у плазмі крові. Одночасне застосування карбамазепіну з пероральними антикоагулянтами прямої дії (ривароксабаном, дабігатраном, апіксабаном, едоксабаном) може призвести до зниження концентрації пероральних антикоагулянтів прямої дії в плазмі крові і, таким чином, до підвищення ризику тромбозу. Отже, якщо сумісне застосування є необхідним, пацієнти мають знаходитись під ретельним контролем щодо появи симптомів тромбозу. Препарати, які можуть підвищувати рівень карбамазепіну у плазмі крові. Оскільки підвищення рівня карбамазепіну у плазмі крові може призводити до появи небажаних реакцій (таких як запаморочення, сонливість, атаксія, диплопія), то дозування препарату Тегретол® необхідно відповідно коригувати та/або контролювати його рівні у плазмі крові при одночасному застосуванні з нижчезазначеними препаратами. Аналгетики, протизапальні препарати : декстропропоксифен, ібупрофен. Андрогени : даназол. Антибіотики : макролідні антибіотики (наприклад еритроміцин, тролеандоміцин, йозаміцин, кларитроміцин, ципрофлоксацин). Антидепресанти : дезипрамін, флуоксетин, флувоксамін, нефазодон, пароксетин, тразодон, вілоксазин. Протиепілептичні : стирипентол, вігабатрин. Протигрибкові засоби : азоли (наприклад ітраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пацієнтам, які отримують лікування вориконазолом або ітраконазолом, можуть бути рекомендовані альтернативні протиепілептичні засоби. Антигістамінні препарати : терфенадин. Антипсихотичні препарати : оланзапін, локсапін, кветіапін. Протитуберкульозні препарати : ізоніазид. Противірусні препарати : інгібітори протеази для ВІЛ (наприклад ритонавір). Інгібітори карбоангідрази : ацетазоламід. Серцево-судинні препарати : дилтіазем, верапаміл. Препарати для лікування захворювань ШКТ : циметидин, омепразол. Міорелаксанти : оксибутинін, дантролен. Антиагрегантні препарати : тиклопідин. Інші речовини : грейпфрутовий сік, нікотинамід (у дорослих, тільки у великих дозах). Препарати, які можуть підвищувати рівень активного метаболіту карбамазепіну-10,11-епоксиду у плазмі крові. Підвищений рівень активного метаболіту карбамазепіну-10,11-епоксиду у плазмі крові може спричинити розвиток побічних реакцій (наприклад запаморочення, сонливість, атаксію, диплопію, затуманення зору, ністагм). Тому дозування лікарського засобу Тегретол® необхідно відповідно коригувати та/або контролювати рівень препарату у плазмі крові, якщо Тегретол® приймати одночасно з препаратами, які підвищують рівень цього метаболіту в плазмі, наприклад: бриварацетам, локсапін, кветіапін, примідон, прогабід, вальпроєва кислота, валноктамід та валпромід. Препарати, які можуть знижувати рівень карбамазепіну у плазмі крові. Може бути необхідною корекція дози препарату Тегретол® при одночасному застосуванні з нижчезазначеними препаратами. Протиепілептичні препарати : фелбамат, метсуксимід, окскарбазепін, фенобарбітал, фенсуксимід, фенітоїн та фосфенітоїн, примідон та клоназепам (хоча дані щодо нього суперечливі). Протипухлинні препарати : цисплатин або доксорубіцин. Протитуберкульозні препарати : рифампіцин. Бронходилататори або протиастматичні препарати : теофілін, амінофілін. Дерматологічні препарати : ізотретиноїн. Взаємодія з іншими речовинами : препарати лікарських трав, що містять звіробій ( Hypericum perforatum ). Мефлохін може проявляти антагоністичні властивості щодо протиепілептичного ефекту препарату Тегретол®. Тому дозу препарату Тегретол® необхідно відкоригувати. Ізотретиноїн, як повідомляється, змінює біодоступність та/або кліренс карбамазепіну і карбамазепіну-10, 11-епоксиду; необхідно контролювати концентрацію карбамазепіну у плазмі крові. Вплив препарату Тегретол® на рівень у плазмі крові одночасно призначених препаратів. Карбамазепін може знижувати рівень деяких препаратів у плазмі крові та зменшувати або нівелювати їх ефекти. Може виникнути необхідність корекції дозування нижченаведених препаратів відповідно до клінічних вимог. Аналгетики, протизапальні препарати : бупренорфін, метадон, парацетамол, феназон (антипірин), трамадол. Антибіотики : доксициклін, рифабутин. Антикоагулянти: пероральні антикоагулянти (наприклад варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол, ривароксабан, дабігатран, апіксабан, едоксабан). Антидепресанти : бупропіон, циталопрам, міансерин, нефазодон, сертралін, тразодон, трициклічні антидепресанти (наприклад іміпрамін, амітриптилін, нортриптилін, кломіпрамін). Протиблювотні : аперпітант. Протиепілептичні препарати : бриварацетам, клобазам, клоназепам, еслікарбазепін, етосукцимід, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепін, примідон, тіагабін, топірамат, вальпроєва кислота, зонісамід. Повідомлялось як про підвищення рівня фенітоїну у плазмі крові внаслідок дії карбамазепіну, так і про його зниження та про поодинокі випадки збільшення рівня мефенітоїну у плазмі крові. Щоб уникнути інтоксикації фенітоїном та виникнення субтерапевтичних концентрацій карбамазепіну рекомендована плазмова концентрація фенітоїну не повинна перевищувати 13 мкг/мл до початку терапії карбамазепіном. Є окремі повідомлення про підвищення концентрації мефенітоїну в плазмі крові на фоні прийому карбамазепіну, що у рідкісних випадках спричиняє сплутаність свідомості та навіть кому. Протигрибкові препарати : ітраконазол, вориконазол, кетоназол. Антигельмінтні препарати : альбендазол, празиквантел. Протипухлинні препарати : циклофосфамід, іматиніб, лапатиніб, темсиролімус. Нейролептичні препарати : арипіпразол, бромперидол, клозапін, галоперидол, оланзапін, паліперидон, кветіапін, рисперидон, зипразидон. Противірусні препарати : інгібітори протеази для лікування ВІЛ (наприклад індинавір, ритонавір, саквінавір). Анксіолітики : алпразолам, мідазолам. Бронходилататори або протиастматичні препарати : теофілін. Контрацептивні препарати : гормональні контрацептиви (слід розглянути можливість застосування альтернативних методів контрацепції). Серцево-судинні препарати : блокатори кальцієвих каналів (група дигідропіридину), наприклад фелодипін, ісрадипін, дигоксин, хінідин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, івабрадин. Кортикостероїди , зокрема преднізолон, дексаметазон. Засоби, які застосовують для лікування еректильної дисфункції : тадалафіл. Імунодепресанти : циклоспорин, еверолімус, сиролімус, такролімус. Тиреоїдні препарати : левотироксин. Передбачається, що карбамазепін сприяє виведенню гормонів щитовидної залози та підвищенню потреби в них у пацієнтів з гіпотиреозом. Тому слід перевіряти функцію щитовидної залози у пацієнтів, які отримують замісну терапію, як на початку, так і в кінці лікування препаратом Тегретол®. При необхідності дозу гормонів щитовидної залози слід скоригувати. Функція щитовидної залози може змінюватись, зокрема, у разі одночасного застосування карбамазепіну та інших протисудомних засобів (наприклад фенобарбіталу). Взаємодія з іншими препаратами : препарати, що містять естрогени та/або прогестерони (слід розглянути альтернативні методи контрацепції); бупренофін, гестринон, тиболон, тореміфен, міансерин, сертралін. Комбінації препаратів, які вимагають окремого розгляду. Тривале застосування карбамазепіну з парацетамолом (ацетамінофеном) може бути зв’язано з розвитком гепатотоксичності. Одночасне застосування карбамазепіну та леветирацетаму може призвести до посилення токсичності карбамазепіну. Одночасне застосування карбамазепіну та ізоніазиду може призвести до посилення гепатотоксичності ізоніазиду. Пацієнтам, які отримують лікування вориконазолом або інтраконазолом, можуть бути рекомендовані альтернативні протиепілептичні засоби. Одночасне застосування карбамазепіну і препаратів літію або метоклопраміду, а також карбамазепіну і нейролептиків (галоперидол, тіоридазин) може призвести до посилення побічних неврологічних ефектів (у випадку останньої комбінації – навіть за умови терапевтичних рівнів у плазмі крові). Тому необхідно уважно стежити за клінічними симптомами. Не менше ніж 8 тижнів має минути після закінчення попереднього лікування нейролептиками. Також слід уникати одночасного лікування. Пацієнтів слід контролювати щодо виникнення таких нейротоксичних симптомів: нестійка хода, атаксія, горизонтальний ністагм, посилені пропріоцептивні м'язові рефлекси, м'язові судоми (фасцикуляції). Згідно з опублікованими даними, додавання карбамазепіну до поточної терапії нейролептичними засобами може збільшувати ризик злоякісного нейролептичного синдрому або синдрому Стівенса — Джонсона. У разі одночасного застосування ізотретиноїну (засобу для лікування акне) і карбамазепіну слід контролювати рівень карбамазепіну в плазмі. Комбінована терапія препаратом Тегретол® та деякими діуретиками (гідрохлоротіазид, фуросемід) може призвести до виникнення симптоматичної гіпонатріємії. Карбамазепін може послаблювати ефект гормональних контрацептивів, крім того під час застосування гормональних контрацептивів може виникнути раптова проривна кровотеча. Тому або контрацептив повинен містити більше 50 мкг естрогену, або слід рекомендувати інші, негормональні, методи контрацепції. Карбамазепін може антагонізувати ефекти недеполяризуючих м’язових релаксантів (наприклад панкуронію). Може виникнути необхідність підвищення доз цих препаратів, а пацієнти потребують ретельного моніторингу через можливість швидшого, ніж очікується, завершення нейром’язової блокади. Карбамазепін, як і інші психотропні препарати, може знижувати переносимість алкоголю, тому пацієнтам рекомендовано утримуватися від вживання алкоголю. Карбамазепін може знижувати рівні бупропіону в плазмі крові та підвищувати рівень метаболіту гідроксибупропіону, тим самим знижуючи клінічну ефективність і безпеку бупропіону. Одночасне застосування карбамазепіну з пероральними антикоагулянтами прямої дії (ривароксабаном, дабігатраном, апіксабаном, едоксабаном) може призвести до зниження концентрації пероральних антикоагулянтів прямої дії в плазмі крові і, таким чином, до підвищення ризику тромбозу. Отже, якщо сумісне застосування є необхідним, пацієнти мають знаходитись під ретельним контролем щодо появи симптомів тромбозу. Протипоказана взаємодія. Оскільки карбамазепін структурно близький до трициклічних антидепресантів, Тегретол® протипоказано застосовувати одночасно з інгібіторами моноаміноксидази (МАО); перед початком застосування препарату необхідно припинити прийом інгібітору МАО (щонайменше за два тижні або раніше, якщо це дозволяють клінічні обставини). Вплив на серологічні дослідження. Карбамазепін може дати хибно-позитивний результат ВЕРХ-аналізу (високоефективна рідинна хроматографія) для визначення концентрації перфеназину. Карбамазепін та 10,11-епоксид можуть дати хибно-позитивний результат імунологічного аналізу за методикою поляризованої флуоресценції для визначення концентрації трициклічних антидепресантів.

Общие указания. Тегретол® следует принимать только под медицинским наблюдением, только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе, нарушением метаболизма натрия и пациентов с прерванными курсами терапии препаратом Тегретол®. Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определённой периодичностью во время терапии. Тегретол® проявляет слабую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать относительно возможных факторов риска. Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а у пациентов пожилого возраста – о возможной активации спутанности сознания и тревожного возбуждения. Препарат обычно неэффективен при абсансах (малых эпилептических приступах) и миоклонических приступах. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление приступов возможно у пациентов с атипичными абсансами. Гематологические эффекты. С применением препарата связывают развитие агранулоцитоза и апластической анемии; однако ввиду крайне низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при приёме препарата Тегретол®. Общий риск для больных, не получавших терапии, составляет 4,7 человек/1000000 в год для развития агранулоцитоза и 2 человек/1000000 в год – для развития апластической анемии. Пациентов необходимо проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печёночных реакций. Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций, как жар, ангина, паховая инфекция, кожные высыпания, язвы в ротовой полости, синяки, которые легко возникают, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура, следует немедленно обратиться к врачу. Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, состояние пациента подлежит тщательному мониторингу, необходимо проводить постоянный общий анализ крови пациента. Лечение препаратом Тегретол® необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьёзной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например лихорадкой или болью в горле. Применение препарата Тегретол® следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга. Периодически или часто отмечается временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или белых клеток крови в связи с приёмом препарата Тегретол®. Однако для большинства этих случаев подтверждена их временность и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. До начала терапии и периодически во время её проведения следует делать анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина и определять уровень железа в сыворотке крови). Серьёзные дерматологические реакции. Серьёзные дерматологические реакции, включающие токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), или синдром Лайелла, и синдром Стивенса–Джонсона (ССД), при применении препарата Тегретол® возникают очень редко. Пациенты с серьёзными дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный характер. Большинство случаев развития ССД/ТЭН отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения препаратом Тегретол®. По оценкам, эти дерматологические реакции возникают у 1–6 из 10000 новых пациентов в странах с населением преимущественно европеоидной расы. Однако у пациентов некоторых стран Азии риск может повышаться примерно в 10 раз. При развитии симптомов, свидетельствующих о серьёзных дерматологических реакциях (например ССД, синдром Лайелла/ТЭН), приём препарата Тегретол® следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию. Фармакогеномика. Появляется всё больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой. Связь с (HLA)-В*1502 Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы хань продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЭН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллеля (HLA)-В*1502. Распространённость этого аллеля HLA-B*1502 варьирует от 2 до 12% у пациентов-китайцев этнической группы хань и составляет примерно 8% у пациентов из Таиланда. Более частая встречаемость сообщений о развитии ССД (скорее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например Тайвань, Малайзия и Филиппины), где у населения преобладает аллель (HLA)-В*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15% на Филиппинах и в некоторых популяциях Малайзии. Распространённость до 2% и 6% соответственно была зарегистрирована в Корее и Индии. Распространение аллеля (HLA)-В*1502 незначительно у европейских, африканских народов, коренного населения Америки и латиноамериканского населения (< 1%). Распространённость аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определённых популяциях, имеющих соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, имеющих копию аллеля хотя бы в одной из двух его хромосом (то есть «частота носительства»), почти вдвое превышает распространённость аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространённость аллеля. У тех пациентов, которые рассматриваются как генетически принадлежащие к группам риска, перед началом лечения препаратом Тегретол® следует проводить тестирование на наличие аллеля (HLA)-В*1502. Если анализ пациента на наличие аллеля (HLA)-В*1502 даёт положительный результат, то лечение препаратом Тегретол® начинать не следует, за исключением случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения. При оценке риска следует помнить, что аллель HLA-B*1502 также является фактором риска для других противоэпилептических препаратов. Пациенты, прошедшие обследование и получившие отрицательный результат относительно (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции возможны. Установлено, что выявление пациентов с наличием аллеля HLA-B*1502 и отказ от применения карбамазепина у таких пациентов этнической группы хань снижает частоту случаев ССД/ТЭН, обусловленных карбамазепином. На сегодня из-за отсутствия данных точно не известно, есть ли риски у всех лиц юго-восточного азиатского происхождения. Аллель (HLA)-В*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЭН у пациентов-китайцев, получающих другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН, пациентам, имеющим аллель (HLA)-В*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не рекомендуется проводить генетический скрининг пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент аллеля (HLA)-В*1502. Обычно не рекомендуется проводить скрининг больных, которые уже получают Тегретол®, поскольку риск возникновения ССД/ТЭН значительно ограничен первыми несколькими месяцами терапии, независимо от наличия у пациента аллеля (HLA)-В*1502. Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующий клинический надзор, поскольку у многих носителей HLA-B*1502 не возникает ССД/ТЭН, в то время как у других пациентов без генетических факторов риска ССД/ТЭН может развиваться по другим причинам. Ситуация аналогична для носителей аллеля HLA-A*3101, получающих лечение препаратом Тегретол®. У этих пациентов не обязательно возникает ССД/ТЭН, DRESS, AGEP или макулопапулезная сыпь. Однако у пациентов без аллеля HLA-A*3101 серьёзные побочные реакции со стороны кожи могут возникать по другим причинам. До сих пор не проводилось исследований о том, насколько другие факторы (такие как дозы, соблюдение режима, сопутствующие препараты и сопутствующие заболевания) способствуют развитию указанных серьёзных дерматологических реакций. У пациентов европеоидной расы связи между аллелем (HLA)-B*1502 и возникновением ССД не существует. Связь с HLA-А*3101 Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЭН, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), макулопапулезная сыпь. Если анализ выявляет наличие аллеля HLA-А*3101, то от применения препарата Тегретол® следует воздержаться. Данные ретроспективного анализа у пациентов японской национальности и жителей Северной Европы продемонстрировали связь между тяжёлыми поражениями кожи (синдром Стивенса–Джонсона, синдром Лайелла, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулёз и макулопапулезная сыпь) у носителей аллеля HLA-А*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и применением карбамазепина. Распространённость этого аллеля может различаться у разных этнических групп: около 2–5% у населения Европы, около 10% – у японцев. Распространённость аллеля составляет менее 5% у населения Австралии, Азии, Африки и Северной Америки. Для населения Западной Европы распространённость аллеля HLA-A*3101 оценивается приблизительно до 6,7% в зависимости от географического региона. Исключения составляют от 5% до 12%. Распространённость более 15% установлена у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена навахо и сиу, в Мексике – санора сери), Южной Индии (Тамил Наду). Распространённость аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определённых популяциях, имеющих соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, имеющих копию аллеля хотя бы в одной из двух его хромосом (то есть «частота носительства»), почти вдвое превышает распространённость аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространённость аллеля. Перед началом лечения препаратом Тегретол® возможным носителям аллеля HLA-A*3101 (например пациентам японской национальности, европеоидам, коренным жителям Америки, латиноамериканцам, народам юга Индии и арабам) рекомендуется проводить соответствующий скрининг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применять препарат носителям данного аллеля следует только тогда, когда польза от терапии превышает возможный риск. Скрининг на аллель HLA-A*3101 в целом не требуется у пациентов, которые уже получали Тегретол® в течение длительного периода, поскольку ССД/ТЭН, AGEP, DRESS и макулопапулезная сыпь обычно наблюдаются только в течение первых нескольких месяцев терапии. Ограничения генетического скрининга. Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующий клинический надзор и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжёлых кожных побочных реакций играют другие возможные факторы, такие как дозирование противоэпилептического средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучались. Другие дерматологические реакции. Возможно также развитие кратковременных и не угрожающих здоровью лёгких дерматологических реакций, например изолированной макулярной или макулопапулезной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянном дозировании, так и после снижения дозы препарата. Поскольку ранние признаки более серьёзных дерматологических реакций может быть очень сложно отличить от лёгких кратковременных реакций, пациент должен находиться под пристальным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае, если при его продолжении реакция ухудшится. Наличие у пациента аллеля HLA-А*3101 связано с возникновением менее серьёзных нежелательных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезные высыпания). Однако не было установлено, что наличие (HLA)-В*1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеуказанных кожных реакций. Гиперчувствительность. При применении Тегретола возникали реакции гиперчувствительности I типа (немедленного типа), в том числе высыпания, зуд, крапивница, ангионевротический отёк (охватывающий гортань, голосовую щель, губы и веки), а также случаи летальной / опасной для жизни анафилаксии. Если у пациента возникают такие реакции во время применения препарата Тегретол®, следует прекратить приём препарата и начать альтернативное лечение. Тегретол® может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности замедленного типа IVb, включая лекарственную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции гиперчувствительности медленного типа с лихорадкой, сыпью, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, изменёнными показателями функции печени и синдромом исчезновения жёлчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипечёночных жёлчных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Также возможно влияние на другие органы (лёгкие, почки, поджелудочную железу, миокард, толстую кишку). Наличие у пациента аллеля HLA-А*3101 связано с возникновением менее серьёзных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезные высыпания). Пациентов с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин необходимо проинформировать о том, что примерно 25-30% таких пациентов также могут иметь реакции гиперчувствительности на окскарбазепин (Трилептал®). При применении карбамазепина и ароматических противоэпилептических препаратов (например фенитоина, примидона и фенобарбитала) возможно развитие перекрёстной гиперчувствительности. В целом при появлении симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение препарата Тегретол® следует немедленно прекратить. Приступы. Поскольку карбамазепин может вызывать или усиливать абсансы, Тегретол® следует применять с осторожностью пациентам со смешанными приступами, включающими абсансы (типичные или атипичные). В таких обстоятельствах препарат может провоцировать приступы. При провоцировании приступов применение препарата Тегретол® следует немедленно прекратить. Повышение частоты приступов возможно при переходе от пероральных форм препарата к суппозиториям. Функция печени. В течение терапии препаратом необходимо проводить оценку функции печени на исходном уровне и периодические оценки этой функции в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пациентов пожилого возраста. При обострении нарушений функции печени или в случае активной фазы заболевания печени необходимо немедленно прекратить приём препарата. Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины крови в начале и периодически в течение курса терапии. Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующим нарушением функции почек, которое связано со сниженным уровнем натрия, или у пациентов с сопутствующим лечением лекарственными средствами, снижающими уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, ассоциирующиеся с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 недели, затем — с интервалом в один месяц в течение первых трёх месяцев лечения или согласно клинической необходимости. Эти факторы риска (применение диуретиков, гипонатриемия, связанная с приёмом лекарственных средств, черепно-мозговая травма, изначально низкие показатели натрия) следует особенно учитывать для пациентов пожилого возраста. Если наблюдается гипонатриемия, ограничение употребления воды является важной контрмерой, если это клинически показано. Гипотиреоз. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в связи с этим необходимо увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреозом. Поэтому рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы для определения дозы заместительной гормональной терапии. Антихолинергические эффекты. Тегретол® проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под пристальным наблюдением в ходе терапии. Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активизации латентного психоза, а у пациентов пожилого возраста – спутанности сознания или возбуждённости. Суицидальные мысли и поведение. Было зарегистрировано несколько свидетельств о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические препараты. Метаанализ данных, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также показал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, а доступные данные не исключают повышения риска суицидальных мыслей и поведения при применении карбамазепина. Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, при необходимости, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, осуществляющим уход за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу при появлении признаков суицидальных мыслей и поведения. Беременность. При употреблении карбамазепина во время беременности могут возникнуть врождённые пороки развития и расстройства нервной системы. Для лечения эпилепсии во время беременности карбамазепин следует принимать только в случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальные риски. При психиатрических показаниях и невропатической боли карбамазепин не следует применять, для таких пациентов следует заменить лечение карбамазепином на альтернативные методы лечения. Беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность, следует надлежащим образом проконсультировать относительно потенциального тератогенного риска для нерождённых детей. Женщины, планирующие беременность, должны использовать надёжную контрацепцию во время лечения карбамазепином и в течение 2 недель после последней дозы. Гормональные контрацептивы. Сообщалось о прорывных кровотечениях у женщин, применявших гормональные контрацептивы. Тегретол может негативно повлиять на эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать альтернативные негормональные методы контрацепции во время терапии Тегретолом. Эндокринные эффекты. Из-за индукции ферментов печени Тегретол® может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогенов и/или прогестерона. Это может привести к снижению эффективности контрацепции, рецидиву симптомов или прорывным кровотечениям или кровянистым выделениям. Пациентки, принимающие Тегретол® и для которых гормональная контрацепция необходима, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или для таких пациенток следует рассмотреть возможность использования альтернативных эффективных и надёжных негормональных методов контрацепции во время лечения Тегретолом®. Мониторинг уровня препарата в плазме крови. Несмотря на то, что корреляция между дозированием и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в следующих случаях: при внезапном повышении частоты приступов, проверке комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, при предполагаемой токсичности и при применении более одного препарата. Снижение дозы и отмена препарата. Внезапная отмена препарата Тегретол® может спровоцировать приступы. При необходимости внезапной отмены терапии препаратом пациентов с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат осуществлять на фоне терапии соответствующим лекарственным препаратом. Снижение дозы и синдром отмены препарата. Внезапная отмена препарата может спровоцировать приступы, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 месяцев. При необходимости немедленной отмены препарата пациентам с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат нужно осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами (например диазепамом внутривенно, ректально или фенитоином внутривенно). Падения. Лечение препаратом Тегретол® связано с развитием атаксии, головокружения, сонливости, артериальной гипотензии, спутанности сознания или вялости (см. «Побочные реакции»), что может привести к падению и, соответственно, переломам или другим травмам. У пациентов, у которых возникают указанные состояния или которые принимают лекарственные средства, усиливающие эти состояния, следует регулярно проводить полную оценку рисков падений при длительном лечении препаратом Тегретол®. Прочее. Во время лечения карбамазепином пациенты должны избегать воздействия сильного солнечного света из-за риска фотосенсибилизации. Лекарственный препарат Тегретол содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, а потому считается практически свободным от натрия.

У животных при пероральном применении карбамазепина наблюдалось развитие дефектов. Вследствие индукции фермента Тегретол® может отменить терапевтическое действие препаратов, содержащих эстрогены и/или прогестероны, что может привести к отказу от контрацептивной защиты. Поэтому женщины, планирующие беременность, должны использовать альтернативные эффективные и надёжные методы контрацепции во время лечения Тегретолом.

Беременность. Имеются чёткие доказательства риска для плода человека. Поэтому не следует применять Тегретол® во время беременности, если нет абсолютной необходимости (см. раздел «Особенности применения, Беременность»). Следует иметь в виду, что нарушения развития, включая врождённые пороки, наблюдаются в 2–3 раза чаще у детей пациенток с эпилепсией, чем у здоровых лиц. Степень, в которой эти эффекты могут быть связаны с карбамазепином или основным заболеванием, полностью не установлена. По данным Северо-Американского регистра беременных, распространённость серьёзных пороков развития, относящихся к структурным аномалиям, требующим хирургической, медикаментозной или косметической коррекции, диагностированных в течение 12 недель после рождения, составила 3,0 % (95 % ДИ [доверительный интервал] 2,1–4,2 %) среди 1033 беременных, принимавших в первом триместре карбамазепин в качестве монотерапии, и 1,1 % (95 % ДИ 0,37–2,6 %) среди беременных, которые не принимали никаких противоэпилептических препаратов (относительный риск 2,7; 95 % ДИ 1,0–7,0 %). Согласно Европейскому и международному регистру противоэпилептических препаратов и беременности (EURAP), распространённость основных врождённых пороков развития составила 5,5 % (95 % ДИ: 4,5–6,6) среди 1957 случаев беременности, во время которых применялся карбамазепин. Основные врождённые пороки развития регистрировались в течение 12 месяцев после рождения. По сравнению с ламотриджином, леветирацетамом и окскарбазепином карбамазепин ассоциировался с повышенным риском серьёзных врождённых пороков развития (ламотриджин — ОШ [отношение шансов]: 2,68, 95 % ДИ: 1,71–4,19; леветирацетам — ОШ: 2,41, 95 % ДИ: 1,33–4,38; окскарбазепин — ОШ: 2,37, 95 % ДИ: 1,17–4,80). Сообщалось о нарушениях нервной системы у детей женщин с эпилепсией, которые во время беременности получали карбамазепин отдельно или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. Результаты исследований риска нарушений нейроразвития (таких как расстройства аутистического спектра (РАС), синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), умственная отсталость, психомоторная отсталость, когнитивные нарушения, нарушения обучения, шизофрения и т. д.) у детей, подвергавшихся воздействию карбамазепина в утробе матери, противоречивы, и этот риск нельзя исключить. У детей, матери которых страдают эпилепсией, отмечается склонность к нарушениям внутриутробного развития, в том числе врождённым порокам развития. Сообщалось о вероятности того, что карбамазепин, как и большинство противоэпилептических средств, повышает частоту данных нарушений, однако убедительных доказательств в рамках контролируемых исследований монотерапии карбамазепином не имеется. Вместе с тем сообщалось о нарушениях внутриутробного развития и врождённых пороках развития, связанных с применением препарата Тегретол®, в том числе о расщелине позвоночника и других врождённых аномалиях, например челюстно-лицевых дефектах, сердечно-сосудистых пороках развития, гипоспадии и аномалиях развития различных систем организма. В частности, в период с 20-го по 40-й день беременности доза препарата должна быть минимальной. Аномалии развития, вероятно, обусловлены пиковыми концентрациями в плазме. Соответственно, в течение этого периода общую суточную дозу следует вводить несколькими разделёнными дозами в течение суток. Рекомендуется мониторинг концентраций в плазме крови. Концентрация в плазме крови может поддерживаться на нижнем пределе терапевтического диапазона (4–12 мкг/мл) при условии обеспечения контроля судорог. Имеются данные о том, что риск пороков развития при применении карбамазепина зависит от его дозы, то есть при дозе <400 мг в сутки частота аномалий развития была меньше, чем при более высоких дозах карбамазепина. Во время беременности и после родов пациентки должны оставаться под наблюдением (мониторинг концентраций в сыворотке крови и ЭЭГ). Концентрация в плазме крови должна поддерживаться на нижнем уровне терапевтического диапазона (3–7 мкг карбамазепина/мл). Риск пороков развития повышается при комбинированной терапии, поэтому следует избегать комбинации с другими противоэпилептическими средствами или другими препаратами для дополнительного снижения риска. Показана монотерапия. Имеются данные о том, что риск возникновения пороков развития при применении карбамазепина в составе политерапии может отличаться в зависимости от сопутствующих препаратов и может быть большим при применении комбинаций, включающих вальпроат. Учитывая способность карбамазепина индуцировать ферменты, до и во время беременности рекомендуется приём фолиевой кислоты (профилактика пороков развития нервной трубки).

Наблюдение и профилактика. Известно, что во время беременности возможно развитие недостаточности фолиевой кислоты. Противоэпилептические препараты могут повышать риск недостаточности фолиевой кислоты, поэтому рекомендуется дополнительное назначение фолиевой кислоты до и во время беременности.

Новорождённые. С целью профилактики нарушений свёртывания крови у новорождённых рекомендуется назначать витамин К 1 матерям в течение последних недель беременности и новорождённым детям. Известны несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорождённых, несколько случаев рвоты, диареи и/или плохого аппетита у новорождённых, связываемых с приёмом препарата Тегретол® и других противосудорожных препаратов.

Грудное вскармливание. В исследованиях на крысах наблюдались побочные эффекты у потомства самок, которым вводили карбамазепин. Карбамазепин проникает в грудное молоко (25-60 % концентрации в плазме крови). Преимущества грудного вскармливания с отдалённой вероятностью развития побочных эффектов у младенца следует тщательно взвесить. Польза грудного вскармливания, как правило, превышает риск развития побочных эффектов. Грудное вскармливание следует прекратить, если ребёнок плохо набирает вес, слишком сонлив или у него возникают аллергические реакции на коже. У детей, получавших карбамазепин антенатально или с грудным молоком, описаны случаи холестатического гепатита, в связи с чем следует проводить наблюдение за такими детьми с целью диагностики побочных эффектов со стороны гепатобилиарной системы. Матери, получающие Тегретол®, могут кормить грудью при условии, что младенец наблюдается на предмет развития возможных побочных реакций (например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).

Фертильность. Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или об отклонениях от нормы показателей сперматогенеза. Однако причинная связь этих нарушений с препаратом Тегретол® пока не установлена.

Способность пациента, принимающего Тегретол®, к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозы) может снижаться как вследствие судорог, вызванных заболеванием, так и вследствие побочных эффектов, возникших в результате применения препарата Тегретол®, таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нарушение аккомодации и нарушение зрения. Поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Тегретол® назначать перорально; обычно суточную дозу препарата следует распределять на два или три приёма. Таблетки (целые таблетки или, если назначено, половинки таблетки) следует глотать не разжёвывая, запивая небольшим количеством жидкости. Препарат можно принимать во время, после еды или в промежутках между приёмами пищи вместе с небольшим количеством жидкости, например стаканом воды. Перед началом лечения пациенты, которые потенциально являются носителями HLA-А*3101 аллеля по происхождению, по возможности должны пройти обследование на наличие аллеля, поскольку в этом случае может быть спровоцировано развитие тяжёлых побочных реакций, таких как кожные реакции. Эпилепсия Лечение начинать с применения низкой суточной дозы с постепенным повышением дозы препарата, которую необходимо откорректировать с учётом потребностей каждого пациента. Для подбора оптимальной дозы препарата может оказаться полезным определение уровня карбамазепина в плазме крови. Особенно в случае комбинированной терапии терапевтические дозы следует рассчитывать на основе определения уровня карбамазепина в плазме крови и эффективности. Опыт показал, что терапевтические уровни карбамазепина находятся в диапазоне 4–12 мкг/мл. Взрослые: рекомендованная начальная доза препарата составляет по 100–200 мг 1–2 раза в сутки. Затем дозу медленно повышают до достижения оптимального эффекта; часто суточная доза составляет 400 мг два или три раза в день (что соответствует 800–1200 мг). Некоторым пациентам может потребоваться доза препарата Тегретол®, достигающая 1600 мг или даже 2000 мг в сутки, хотя этих высоких доз следует избегать из-за большей частоты нежелательных явлений. Пациенты пожилого возраста: пациентам пожилого возраста из-за возможного лекарственного взаимодействия дозу препарата Тегретол® следует подбирать взвешенно. Рекомендованная начальная доза 100 мг два раза в день.

лечение можно начинать с применения 100 мг/сутки; дозу повышать постепенно, каждую неделю на 100 мг. Обычная доза препарата составляет 10–20 мг/кг массы тела в сутки (принимается в несколько приёмов). Возраст ребёнка Суточная доза 6–10 лет 400–600 мг (за 2-3 приёма) 11–15 лет 600–1000 мг (за 3 приёма) Детям в возрасте от 15 лет дозирование как у взрослых. Если возможно, Тегретол® следует назначать в качестве монотерапии, но при применении с другими лекарственными средствами рекомендуется режим такого же постепенного повышения дозы препарата. При назначении препарата Тегретол® дополнительно к текущей противоэпилептической терапии дозу препарата следует постепенно повышать, не изменяя дозы текущего(их) применяемого(ых) противоэпилептического(-их) препарата(-ов) или, при необходимости, корректируя её. Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах Диапазон доз – примерно от 400 до 1600 мг в сутки; обычно – от 400 до 600 мг в сутки, разделённых на 2–3 приёма. При остром маниакальном состоянии рекомендуется достаточно быстрое повышение дозы, тогда как с целью обеспечения оптимальной переносимости в рамках поддерживающей терапии при биполярных расстройствах рекомендуется постепенное повышение малыми дозами. Синдром алкогольной абстиненции Средняя доза – по 200 мг 3–4 раза в сутки. В тяжёлых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить (например, до 400 мг 3 раза в сутки (1200 мг/сутки)). Далее дозу медленно уменьшают и терапию постепенно прекращают. При тяжёлых проявлениях алкогольной абстиненции лечение следует начинать с комбинации препарата Тегретол® с седативно-снотворными препаратами (например, с клометиазолом, хлордиазепоксидом), соблюдая вышеприведённые указания по дозированию. После завершения острой фазы лечения препарат Тегретол® можно продолжать как монотерапию. Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва Начальная доза препарата Тегретол® составляет 200-400 мг в сутки (100 мг 2 раза в сутки для пациентов пожилого возраста). Её медленно повышают до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы 200 мг 3–4 раза в сутки). Для большинства пациентов доза препарата 200 мг 3 или 4 раза в сутки является достаточной для поддержания безболезненного состояния. В некоторых случаях может потребоваться суточная доза препарата Тегретол® 1600 мг. После исчезновения болевых ощущений дозу постепенно снижают до минимальной поддерживающей. Максимальная рекомендуемая доза – 1200 мг/сутки. Далее дозу медленно уменьшают и терапию постепенно прекращают.

Симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, как правило, отражают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также побочные реакции на препарат, указанные в разделе «Побочные реакции». Центральная нервная система: угнетение функций ЦНС; дезориентация, угнетённый уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; затуманивание зрения, неразборчивая речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гипperрефлексия (сначала), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз. Дыхательная система: угнетение дыхания, отёк лёгких. Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, иногда – артериальная гипертензия, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца, сопровождающееся потерей сознания. Желудочно-кишечный тракт: рвота, задержка пищи в желудке, снижение моторики толстой кишки. Костно-мышечная система: сообщалось об отдельных случаях рабдомиолиза, связанного с токсическим действием карбамазепина. Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, сходным по действию с антидиуретическим гормоном. Изменения лабораторных показателей: гипонатриемия, возможный метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение миозной фракции креатинфосфокиназы.

Лечение. Специфического антидота нет. Сначала лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки. Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация содержимого желудка может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяется симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирование функций сердца, тщательная коррекция электролитных нарушений.

Особые рекомендации. При развитии артериальной гипотензии показано внутривенное введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение следует подбирать индивидуально; при развитии судорог – введение бензодиазепинов (например диазепама) или других противосудорожных средств, например фенобарбитала (с осторожностью из-за повышенного риска развития угнетения дыхания) или паральдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) – ограничение введения жидкости, медленная осторожная внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. Эти мероприятия могут быть полезны для предотвращения отёка мозга. Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Гемодиализ является эффективным методом лечения при передозировке карбамазепином. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза и перитонеального диализа. Необходимо предусмотреть возможность повторного усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после её начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.

В начале лечения препаратом Тегретол® или при применении слишком большой начальной дозы препарата, или при лечении пациентов пожилого возраста возникают часто или нечасто определенные типы нежелательных реакций, например со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции. Дозозависимые нежелательные реакции обычно проходят в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентраций активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и разделить суточную дозу препарата на более мелкие (например на 3–4) отдельные дозы. Побочные эффекты, которые возникали во время клинических исследований, и побочные эффекты, определенные на основе спонтанных постмаркетинговых сообщений, перечислены ниже. Частоту побочных реакций определяли по следующим критериям: очень часто (> 1/10) часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). Инфекционные и паразитарные заболевания: неизвестно — реактивация вируса герпеса человека VI типа. Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения (11 %), стойкая в 2 % случаев; часто — тромбоцитопения, эозинофилия; редко — лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты; очень редко — лейкоцитоз, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритроцитарная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя кожная порфирия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия; неизвестно — недостаточность костного мозга. Со стороны иммунной системы: редко — мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; признаками, напоминающими лимфому; артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и изменёнными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипечёночных желчных протоков), встречающиеся в различных комбинациях. Могут быть нарушения со стороны других органов (например печени, лёгких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки); очень редко — асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отёк, гипогаммаглобулинемия; неизвестно — медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Со стороны эндокринной системы: часто — отёки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что в единичных случаях приводит к гипергидратации, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами, судорогами, дезориентацией, ухудшением восприятия, нарушением зрения или энцефалопатией (синдром нарушения секреции антидиуретического гормона, SIADH); очень редко — повышение уровня пролактина в крови, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявлениями, как галакторея, гинекомастия, изменение показателей функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (свободного тироксина (FT 4), тироксина (T 4), трийодтиронина (T 3)) и повышение уровня тиреотропного гормона (TSH), что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями, нарушения метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови), что приводит к остеомаляции/остеопорозу; в отдельных случаях — повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеинов высокой плотности, и триглицериды. Со стороны обмена веществ и питания: редко — недостаточность фолатов, снижение аппетита; очень редко — повышение уровня холестерина в крови (в том числе повышение уровней липопротеинов высокой плотности и триглицеридов), повышение уровней триглицеридов в крови, острая порфирия (острая интермиттирующая порфирия и смешанная порфирия), неострая порфирия (поздняя кожная порфирия). Психические расстройства: редко — галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивность, возбуждение, спутанность сознания; очень редко — активация психоза. Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение (10–50 %), атаксия (дети — 10,4 %, взрослые — 50 %), сонливость, общая слабость; часто — головная боль, диплопия, нарушения аккомодации зрения (например затуманивание зрения); нечасто — аномальные непроизвольные движения (например тремор, «порхающий» тремор, дистония, тик), нистагм; редко — оро-фациальная дискинезия, нарушения движения глаз, нарушения речи (например дизартрия или неразборчивая речь), хореоатетоз, периферическая невропатия, парестезии, мышечная слабость и парез; очень редко — нарушения вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром (NMS), асептический менингит с миоклонией и периферической эозинофилией, дисгевзия; неизвестно — седативный эффект, ухудшение памяти. Со стороны органов зрения: часто — нарушения аккомодации (например затуманивание зрения); очень редко — помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления. Со стороны органов слуха и равновесия: очень редко — расстройства слуха, например звон в ушах, повышение слуховой чувствительности, снижение слуховой чувствительности, нарушение восприятия высоты звука. Со стороны сердца и сосудов: редко — нарушения внутрисердечной проводимости; артериальная гипертензия или артериальная гипотензия; очень редко — брадикардия, аритмии, атриовентрикулярная блокада с синкопе, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни, тромбофлебит, тромбоэмболия (например эмболия сосудов лёгких), васкулит. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — реакции гиперчувствительности со стороны лёгких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота (обе 8 %); часто — сухость во рту; нечасто — диарея или запор; редко — абдоминальная боль; очень редко — глоссит, стоматит, панкреатит; неизвестно — колит. Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (вследствие индукции фермента печени), что обычно не имеет клинического значения; часто — повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; нечасто — повышение уровня трансаминаз; редко — гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типов, синдром исчезновения желчных путей, желтуха; очень редко — гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — аллергический дерматит, зуд, крапивница, иногда в тяжёлой форме; нечасто — эксфолиативный дерматит, эритродермия; редко — системная красная волчанка, зуд; очень редко — синдром Стивенса — Джонсона (в некоторых странах Азии также сообщалось об этом нежелательном явлении с частотой возникновения «редко»), токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, мультиформная и узловатая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, повышенное потоотделение, усиленное выпадение волос, гирсутизм; неизвестно — острый генерализованный экзантематозный пустулёз, лихеноидный кератоз, онихомадезис. Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: редко — мышечная слабость; очень редко — артралгии, мышечная боль, спазмы мышц, нарушения костного метаболизма (снижение кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопорозу); неизвестно — снижение минеральной плотности костной ткани, переломы. Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушения функции почек (например альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), частое мочеиспускание, задержка мочи. Со стороны репродуктивной системы: очень редко — половая дисфункция/импотенция/эректильная дисфункция, нарушения сперматогенеза (со снижением количества/подвижности сперматозоидов). Зарегистрированы очень редкие сообщения о нарушениях мужской фертильности и/или нарушениях сперматогенеза. Общие нарушения: очень часто — общая слабость. Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: очень часто — повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (вызванное индукцией печёночных ферментов), которое обычно не имеет клинической значимости; часто — повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; нечасто — повышение уровня трансаминаз; очень редко — повышение внутриглазного давления, гипогаммаглобулинемия. Побочные реакции на основании спонтанных сообщений (частота неизвестна). Информация о вышеуказанных побочных реакциях была получена при пострегистрационном применении препарата из спонтанных сообщений и публикаций. Поскольку сообщения спонтанные, невозможно установить точное количество пациентов и достоверно оценить частоту возникновения побочных реакций, поэтому их частоту классифицируют как «неизвестно».

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Предотвращать воздействие влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 5 блистеров в картонной упаковочной коробке.

По рецепту

Новартис Фарма С.п.А., Италия / Novartis Farma S.p.A. Italy. Местонахождение. Ул. Провинчиале Скито 131, 80058 г. Торре Аннунциата (провинция Неаполь), Италия / Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italy.