Теград 50 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТЕГРАД (TEGRAD)

действующее вещество: долутегравир; 1 таблетка содержит 50 мг долутегравира в форме долутегравира натрия; вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, натрия стеарилфумарат, оболочка Opadry II Pink 85 F 540088: поливиниловый спирт, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид красный (E 172), железа оксид желтый (E 172), железа оксид черный (E 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с маркировкой «Н» с одной стороны и «D 13» – с другой.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Прочие противовирусные средства. Код ATC J05A X12.

Механизм действия

Долутегравир ингибирует ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Фармакодинамические эффекты

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами

Не отмечалось никакого антагонистического эффекта in vitro при применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавиренцом, невирапином, лопинавиром, амprenавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. Кроме того, не отмечалось никаких антагонистических эффектов для долутегравира и адефовира, а рибавирин не оказывал видимого влияния на действие долутегравира.

Фармакокинетика (ФК) долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность ФК долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы I среди здоровых добровольцев, КВb% для AUC и C max колебался от ~20 до 40 %, а C t – от 30 до 65 % во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw%) является более низкой, чем вариабельность между пациентами. Всасывание Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним T max 2-3 часа после приема таблетки. Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC (0- ¥ ) долутегравира на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали C max на 46 %, 52 % и 67 %, удлиняли T max до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, таблетки долутегравира рекомендуется применять во время приема пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась. Распределение Долутегравир имеет высокую способность к связыванию (> 99 %) с белками плазмы крови, что было установлено на основании данных in vitro. Видимый объем распределения составляет 17-20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основании популяционного анализа фармакокинетики. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависит от концентрации долутегравира. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме крови колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме крови увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (< 35 г/л), что можно наблюдать у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести. Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 пациентов, ранее не получавших лечение и в настоящее время находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (что находится на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме крови и выше, чем IC50). Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шеечно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6-10 % соответствующего показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 и 17 % аналогичного показателя в плазме крови, определенного в равновесном состоянии. Биотрансформация Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует преимущественно в плазме крови; выведение почками неизмененного действующего вещества довольно низкое (< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может впоследствии разлагаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы препарата, введенной перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензиловом углероде (3 % общей дозы). Взаимодействие с лекарственными средствами In vitro долутегравир не показал прямого или слабого ингибирования (IC50 > 50 мкM) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT)1A1 или UGT2B7, или переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). In vitro долутегравир не был субстратом OATP 1 B 1, OATP 1 B 3 или OCT 1 человека. Выведение Период полувыведения долутегравира составляет ~ 14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет примерно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основании популяционного анализа фармакокинетики. Линейность/нелинейность Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения таблетированной лекарственной формы в целом долутегравир демонстрирует нелинейную фармакокинетику с менее чем дозопропорциональным увеличением содержания препарата в плазме крови при дозировании от 2 до 100 мг; однако увеличение концентрации долутегравира является дозопропорциональным при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении дозы 50 мг 2 раза в сутки концентрация в течение 24 часов приблизительно удваивалась по сравнению с таковой при дозировании 50 мг 1 раз в сутки. Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир в качестве монотерапии. Была показана быстрая и дозозависимая противовирусная активность со средним снижением РНК ВИЧ-1 2,5 log 10 на 11-й день для дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция поддерживалась в течение 3-4 дней после применения последней дозы в группе, получавшей 50 мг препарата. Моделирование ФК/ФД с использованием объединенных данных клинических исследований у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы позволяет предположить, что увеличение дозы от 50 мг 2 раза в сутки до 100 мг 2 раза в сутки может повысить эффективность долутегравира у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы и ограниченными вариантами лечения вследствие расширенной резистентности к нескольким классам. Клинические данные о безопасности и эффективности дозы 100 мг 2 раза в сутки отсутствуют. Одновременное применение с атазанавиром заметно увеличивает экспозицию долутегравира, и его не следует использовать в сочетании с такой высокой дозой, поскольку безопасность с результирующим влиянием долутегравира не была установлена. Особые популяции Дети Фармакокинетика долутегравира у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, получавших антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза таблеток долутегравира 50 мг 1 раз в сутки приводит к образованию концентрации долутегравира, сопоставимой с концентрацией, наблюдаемой у взрослых, перорально получавших таблетки долутегравира в дозе 50 мг 1 раз в сутки. Пациенты пожилого возраста Популяционный анализ фармакокинетики долутегравира с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на концентрацию долутегравира. Фармакокинетические данные для долутегравира у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены. Почечная недостаточность Почечный клиренс неизмененного активного вещества – второстепенный путь выведения долутегравира. Исследования фармакокинетики долутегравира проводили у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин) и здоровых добровольцев из группы контроля. Концентрация долутегравира уменьшалась примерно на 40 % у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с почечной недостаточностью. Таблетки долутегравира не исследовались у пациентов, находящихся на диализе. Печеночная недостаточность Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. 1 дозу долутегравира 50 мг применяли 8 пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровым взрослым из группы контроля. Хотя общая концентрация долутегравира в плазме крови была аналогичной, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5-2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами из группы контроля. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику таблеток долутегравира не исследовалось. Полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат Доказательств того, что обычный полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат, оказывает существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравира, нет. В мета-анализе с использованием образцов фармакогеномики, собранных в клинических исследованиях среди здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1 (n=7), обеспечивающими слабый метаболизм долутегравира, имели клиренс долутегравира на 32 % ниже и AUC на 46 % выше по сравнению с лицами, имеющими генотипы, ассоциированные с нормальным метаболизмом препарата посредством UGT1A1 (n=41). Пол Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола на концентрацию долутегравира. Раса Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы на концентрацию долутегравира. Фармакокинетика долутегравира после однократной дозы перорально у японских пациентов сходна с наблюдаемыми параметрами у западных (США) пациентов. Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что одновременное инфицирование вирусом гепатита С не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию долутегравира. Данные о пациентах с одновременным инфицированием вирусом гепатита В ограничены. Клинические характеристики.

Теград показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, которые являются субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), включая, но не ограничиваясь, фампридин (также известный как далфампридин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира. Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить влияния всех факторов, которые уменьшают концентрацию долутегравира. Долутегравир преимущественно выводится благодаря метаболизму под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, которые индуцируют эти ферменты, могут уменьшить плазменную концентрацию долутегравира и уменьшить его терапевтический эффект (см. таблицу 1). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, которые ингибируют эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 1). Всасывание долутегравира уменьшается некоторыми антацидными препаратами (см. таблицу 1). Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов In vivo долутегравир не влияет на мидазолам – детектор CYP3A4. На основе in vivo и in vitro данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP 3 A 4, CYP 2 C 9 и P-gp. In vitro долутегравир ингибирует почечный белок – переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик препаратов и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14 % (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как фампридин (также известный как далфампридин), метформин) (см. таблицу 1). In vitro долутегравир ингибирует почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов (OAT1) и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТ in vivo, ингибирование ОАТ1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 не исследовалось in vivo. Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3. Установленные и возможные взаимодействия с некоторыми антиретровирусными и другими лекарственными средствами указаны в таблице 1, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔, площадь под кривой «концентрация-время» – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – C max, концентрация в конце периода дозирования – C τ). Таблица 1 Взаимодействия препаратов Группы лекарственных средств Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%) Рекомендации по одновременному применению ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ВИЧ-1 Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы Долутегравир ↓ AUC ↓ 71 % C max ↓ 52 % C τ ↓ 88 % Этравирин ↔ (стимуляция ферментов UGT 1 A 1 и CYP 3 A) Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы снижал плазменную концентрацию долутегравира. Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с этравирином без усиленных ингибиторов протеазы. Долутегравир нельзя применять с этравирином без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам и с резистентностью к ингибиторам интегразы (INI) (см. информацию ниже в таблице). Лопинавир/ритонавир+этравирин Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % C max ↑ 7 % C τ ↑ 28 % LPV ↔ RTV ↔ Нет необходимости в коррекции дозы Дарунавир/ритонавир+этравирин Долутегравир ↓ AUC ↓ 25 % C max ↓ 12 % C τ ↓ 36 % DRV ↔ RTV ↔ Нет необходимости в коррекции дозы Эфавиренц Долутегравир ↓ AUC ↓ 57 % C max ↓ 39 % C τ ↓ 75 % Эфавиренц ↔ (исторические контроли) (стимуляция ферментов UGT 1 A 1 и CYP 3 A) Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавиренцом. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают эфавиренц (см. раздел «Особенности применения»). Невирапин Долутегравир ↓ (не исследовали, ожидается аналогичное уменьшение воздействия, наблюдаемое при применении эфавиренца, в связи с индукцией) Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с невирапином. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают невирапин (см. раздел «Особенности применения»). Рилпивирин Долутегравир ↔ AUC ↑ 12 % C max ↑ 13 % C τ ↑ 22 % Рилпивирин ↔ Нет необходимости в коррекции дозы Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Тенофовир Долутегравир ↔ AUC ↑ 1 % C max ↓ 3 % C τ ↓ 8 % Тенофовир ↔ Нет необходимости в коррекции дозы Ингибиторы протеазы Атазанавир Долутегравир ↑ AUC ↑ 91 % C max ↑ 50 % C τ ↑ 180 % Атазанавир ↔ (исторические контроли) (ингибирование ферментов UGT 1 A 1 и CYP 3 A) Нет необходимости в коррекции дозы. Теград не следует дозировать выше, чем 50 мг 2 раза в сутки в сочетании с атазанавиром (см. раздел «Фармакокинетика») из-за отсутствия данных. Атазанавир/ритонавир Долутегравир ↑ AUC ↑ 62 % C max ↑ 34 % C τ ↑ 121 % Атазанавир ↔ Ритонавир ↔ (ингибирование ферментов UGT 1 A 1 и CYP 3 A) Нет необходимости в коррекции дозы. Теград не следует дозировать выше, чем 50 мг 2 раза в сутки в сочетании с атазанавиром (см. раздел «Фармакокинетика») из-за отсутствия данных. Типранавир/ритонавир (TPV+RTV) Долутегравир ↓ AUC ↓ 59 % C max ↓ 47 % C τ ↓ 76 % (стимуляция ферментов UGT 1 A 1 и CYP 3 A) Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»). Фосампренавир/ритонавир (FPV+RTV) Долутегравир ↓ AUC ↓ 35 % C max ↓ 24 % C τ ↓ 49 % (стимуляция ферментов UGT 1 A 1 и CYP 3 A) Нет необходимости в коррекции дозы при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают фосампренавир/ритонавир. Дарунавир/ритонавир Долутегравир ↓ AUC ↓ 22 % C max ↓ 11 % C 24 ↓ 38 % (стимуляция ферментов UGT 1 A 1 и CYP 3 A) Нет необходимости в коррекции дозы. Лопинавир/ритонавир Долутегравир ↔ AUC ↓ 4 % C max ↔ 0 % C 24 ↓ 6 % Нет необходимости в коррекции дозы. ДРУГИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Даклатасвир Долутегравир ↔ AUC ↑ 33 % C max ↑ 29 % C τ ↑ 45 % Даклатасвир ↔ Даклатасвир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови до клинически значимой степени. Долутегравир не изменял концентрацию даклатасвира в плазме крови. Нет необходимости в коррекции дозы. ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ Блокаторы калиевых каналов Фампридин (также известный как далфампридин) Фампридин ↑ Одновременное применение долутегравира потенциально может вызывать судороги из-за повышения концентрации фампридина в плазме крови вследствие ингибирования транспортера OCT2. Одновременное применение не изучали. Одновременное применение фампридина с долутегравиром противопоказано. Противосудорожные препараты Карбамазепин Долутегравир ↓ AUC ↓ 49 % C max ↓ 33 % C τ ↓ 73 % Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Альтернативы карбамазепину необходимо использовать там, где это возможно, для пациентов и с резистентностью к ингибиторам интегразы (INI). Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал Долутегравир ↓ (не исследовали, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается аналогичное уменьшение в экспозиции, как наблюдалось с карбамазепином) Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с этими метаболическими индукторами. Альтернативные комбинации, которые не включают эти метаболические индукторы, необходимо использовать там, где это возможно, для пациентов и с резистентностью к ингибиторам интегразы (INI). Азольные противогрибковые препараты Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Посаконазол Вориконазол Долутегравир ↔ (не исследовали) Нет необходимости в коррекции дозы. На основе данных о других ингибиторах CYP3A4 существенное повышение не ожидается. Растительные препараты Зверобой Долутегравир ↓ (не исследовали, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT 1 A 1 и CYP 3 A, ожидается аналогичное уменьшение в экспозиции, как наблюдалось с карбамазепином) Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении со зверобоем. Альтернативные комбинации, которые не включают зверобой, необходимо использовать там, где это возможно, для пациентов и с резистентностью к ингибиторам интегразы (INI). Антациды и биодобавки Антациды, содержащие магний/алюминий Долутегравир ↓ AUC ↓ 74 % C max ↓ 72 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Антациды, содержащие магний/алюминий, необходимо принимать отдельно от долутегравира (по меньшей мере через 2 часа после или за 6 часов до его приема). Биодобавки с кальцием Долутегравир ↓ AUC ↓ 39 % C max ↓ 37 % C 24 ↓ 39 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Биодобавки с кальцием, железом или поливитамины необходимо принимать отдельно от долутегравира (по меньшей мере через 2 часа после или за 6 часов до его приема). Биодобавки с железом Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % C max ↓ 57 % C 24 ↓ 56 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Поливитамины Долутегравир ↓ AUC ↓ 33 % C max ↓ 35 % C 24 ↓ 32 % (комплексное связывание с поливалентными ионами) Кортикостероиды Преднизон Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % C max ↑ 6 % C τ ↑ 17 % Нет необходимости в коррекции дозы. Сахароснижающие препараты Метформин Метформин ↑ При одновременном применении с долутегравиром 50 мг 1 раз в сутки: Метформин AUC ↑ 79 % C max ↑ 66 % При одновременном применении с долутегравиром 50 мг 2 раза в сутки: Метформин AUC ↑ 145 % C max ↑ 111 % Может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении одновременного применения долутегравира с метформином, чтобы поддерживать гликемический контроль. У пациентов с умеренным нарушением функции почек необходимо корректировать дозу метформина при одновременном применении с долутегравиром из-за повышенного риска развития лактоацидоза, вызванного повышенной концентрацией метформина (см. раздел «Особенности применения»). Противотуберкулёзные препараты Рифампицин Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % C max ↓ 43 % C τ ↓ 72 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с рифампицином при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»). Рифабутин Долутегравир ↔ AUC ↓ 5 % C max ↑ 16 % C τ ↓ 30 % (стимуляция ферментов UGT 1 A 1 и CYP 3 A) Нет необходимости в коррекции дозы. Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол (EE) и норелгестромин (NGMN) Долутегравир ↔ EE ↔ AUC ↑ 3 % C max ↓ 1 % NGMN ↔ AUC ↓ 2 % C max ↓ 11 % Долутегравир не оказывал фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и прогестерон. Нет необходимости в коррекции дозы пероральных контрацептивов при их одновременном приеме с долутегравиром. Анальгетики Метадон Долутегравир ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2 % C max ↔ 0 % C τ ↓ 1 % Нет необходимости в коррекции дозы ни одного из препаратов. Дети Исследования взаимодействия проводили только у взрослых пациентов.

Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно снижает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями. Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы вызывает особую обеспокоенность. Принимая решение о применении долутегравира при резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо учитывать, что активность долутегравира существенно снижается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые содержат вторичные мутации Q148+>2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Неясно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Реакции повышенной чувствительности. При применении долутегравира сообщали о реакциях повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, изменениями в структуре, а иногда — дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, которые вызывают подозрение на возможность возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить немедленно, если возникают признаки или симптомы реакций повышенной чувствительности (включая, но не ограничиваясь, сильную сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражение ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, эозинофилию, ангионевротический отек). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения долутегравиром или другими подозреваемыми в возможности возникновения реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций повышенной чувствительности может привести к развитию угрожающей жизни аллергической реакции.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценить и при необходимости начать лечение. Также были сообщения об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в условиях восстановления иммунной системы. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщали, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. С особой осторожностью необходимо относиться к началу или поддержанию эффективной терапии гепатита В, если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В (см. раздел «Побочные реакции»).

Оппортунистические инфекции. Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Взаимодействия препаратов. Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допускать действия факторов, которые уменьшают влияние долутегравира. К таким факторам относится одновременное применение лекарственных средств, которые снижают концентрацию долутегравира (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без усиленных ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противоэпилептические препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Под влиянием долутегравира повышалась концентрация метформина. Может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении одновременного применения долутегравира с метформином, чтобы поддерживать гликемический контроль (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, и поэтому важно контролировать функцию почек при одновременном применении с долутегравиром. Рекомендуется осторожный подход, поскольку такое сочетание может увеличить риск развития лактоацидоза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (стадия 3а [CrCl] (клиренс креатинина) 45–59 мл/мин). В таком случае необходимо рассмотреть снижение дозы метформина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщали у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность суставов или затруднения движений.

Масса тела и метаболические показатели. Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем над заболеванием и изменением образа жизни. Что касается повышения уровня липидов, то в некоторых случаях имеется демонстрация эффекта лечения, тогда как нет весомых доказательств связи увеличения массы тела с лечением. Мониторинг уровня липидов и глюкозы крови следует проводить с соблюдением рекомендаций по лечению ВИЧ. Нарушения липидного обмена следует лечить в соответствии с клиническими требованиями.

Ламивудин и долутегравир. Была исследована комбинированная схема лечения с применением долутегравира 50 мг 1 раз в сутки и ламивудина 300 мг 1 раз в сутки. Этот режим подходит только для лечения инфекции ВИЧ-1, когда нет известной или подозреваемой резистентности к классу ингибиторов интегразы или к ламивудину. Теград содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста перед началом применения препарата долутегравир следует проконсультировать о потенциальном риске возникновения дефектов нервной трубки (см. ниже) и предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции. Если женщина планирует забеременеть, следует оценить преимущества и риски лечения долутегравиром.

Беременность

В исследовании наблюдения результатов деторождения в Ботсване было продемонстрировано незначительное увеличение дефектов нервной трубки: зарегистрировано 7 случаев дефектов нервной трубки, зафиксированных при 3591 родах (0,19 %; 95 % ДИ 0,09 %, 0,40 %) среди матерей, которые придерживались схемы лечения, содержавшей долутегравир, с момента зачатия, по сравнению с 21 случаем на 19 361 родов (0,11 %: 95 % ДИ 0,07 %, 0,17 %) у матерей, которые придерживались схемы лечения, не содержащей долутегравира, с момента зачатия. В этом же исследовании два новорождённых, матери которых принимали долутегравир в период беременности, на 4448 родов (0, 04 %) имели дефект нервной трубки, по сравнению с пятью случаями на 6748 (0,07 %) родов среди матерей, которые придерживались схемы лечения, не содержащей долутегравира. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется от 0,5-1 случаев на 1000 живорождённых (0,05-0,1 %). Большинство дефектов нервной трубки возникают в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (примерно через 6 недель после последней менструации).

Если беременность подтверждена в течение I триместра во время лечения долутегравиром, следует оценить преимущества и риски приёма долутегравира и рассмотреть переход на другие схемы антиретровирусной терапии, учитывая срок беременности и критический период развития дефекта нервной трубки. Данные, проанализированные из регистра случаев приёма антиретровирусных лекарственных средств в период беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry), не указывают на повышенный риск развития основных дефектов плода у более чем 600 женщин, которые принимали долутегравир в период беременности. Однако этих данных недостаточно для решения вопроса о риске дефектов нервной трубки.

В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравира на животных не было выявлено неблагоприятного воздействия на развитие плода, в том числе дефектов нервной трубки. Долутегравир проникал через плаценту у животных. Более 1000 результатов воздействия долутегравира на женщин во II или III триместре свидетельствуют об отсутствии повышенного риска фето/неонатальной токсичности. Долутегравир можно применять во II или III триместре беременности только в том случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание. Долутегравир экскретируется в грудное молоко человека в небольших количествах. Информации о влиянии долутегравира на новорождённых/грудных детей недостаточно. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью детей, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция. Данные о влиянии долутегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравира на репродуктивную функцию самцов и самок.

Исследования, которые бы изучали способность долутегравира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводились. Однако пациентов необходимо проинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. Необходимо помнить о клиническом статусе пациента и профиле нежелательных реакций при принятии решения о способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Теград назначает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Дозы Взрослые пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтвержденной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка) для перорального применения 1 раз в сутки. Теград можно применять 2 раза в сутки при одновременном применении с некоторыми препаратами (такими как эфавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтвержденной или клинически подозреваемой) Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки. При наличии документально подтвержденной резистентности, которая включает Q148 + ≥2 вторичных мутаций с G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, моделирование показывает, что увеличение дозы можно рассматривать для пациентов с ограниченными возможностями лечения (менее двух активных агентов) из-за расширенной резистентности нескольких классов. При принятии решения о применении долутегравира таким пациентам необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы. Пропущенная доза. Если пациент пропускает дозу препарата Теград, он должен принять препарат как можно скорее при условии, что следующую дозу не нужно принимать в течение следующих 4 часов. Если следующую дозу необходимо принимать в течение 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу и должен вернуться к обычному режиму дозирования. Дети в возрасте от 12 лет Для детей в возрасте от 12 до 18 лет, масса тела которых составляет не менее 40 кг, инфицированных ВИЧ-1, без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 1 раз в сутки. При наличии резистентности к ингибиторам интегразы недостаточно данных для рекомендуемой дозы долутегравира у подростков. Пациенты пожилого возраста Существует ограниченное количество данных о применении долутегравира пациентам в возрасте от 65 лет. Доказательства того, что пациентам пожилого возраста необходима иная доза, чем более молодым взрослым пациентам, отсутствуют. Почечная недостаточность. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (Clcr (клиренс креатинина) < 30 мл/мин, которые не находятся на диализе). Для пациентов на диализе данные отсутствуют, хотя различий в фармакокинетике для этой популяции не ожидается. Печеночная недостаточность Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью). Данные о пациентах с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют (класс С по шкале Чайлд-Пью); поэтому таким пациентам долутегравир необходимо применять с осторожностью. Способ применения. Пероральное применение. Теград можно применять независимо от приема пищи. Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, Теград необходимо применять одновременно с приемом пищи, чтобы увеличить его воздействие (особенно у пациентов с мутациями Q148).

Препарат применять детям в возрасте от 12 лет. Безопасность и эффективность применения таблеток долутегравира детям в возрасте до 12 лет или с массой тела менее 40 кг не изучались. Если существует резистентность к ингибиторам интегразы, данных, достаточных для того, чтобы рекомендовать применение Теграда детям, недостаточно.

На данный момент опыт передозировки долутегравира ограничен. Ограниченный опыт отдельных высоких доз (до 250 мг у здоровых людей) не выявил каких-либо конкретных симптомов или признаков, кроме тех, которые указаны в качестве побочных реакций. Дальнейшие инструкции по оказанию помощи при отравлении должны даваться по клиническим показаниям или в соответствии с рекомендациями имеющегося национального токсикологического центра. Специфического лечения при передозировке долутегравира не существует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно выводиться при гемодиализе.

Обзор профиля безопасности

Наиболее тяжёлой нежелательной реакцией, наблюдавшейся у отдельных пациентов, была реакция повышенной чувствительности, включавшая сыпь и тяжёлое воздействие на печень (см. раздел «Особенности применения»). Нежелательными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения, были тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %).

Перечень побочных реакций. Побочные реакции, считающиеся возможно связанными с применением долутегравира, указаны по классам систем органов и абсолютной частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица 2

Побочные реакции | Системы организма | Частота | Побочные реакции Со стороны иммунной системы | Нечасто | Повышенная чувствительность, синдром иммунной реактивации (см. «Особенности применения») * Психические нарушения | Часто | Бессонница, патологические сны, депрессия, тревожность | Нечасто | Суицидальные мысли *, попытки самоубийства * (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе), панический приступ Со стороны нервной системы | Очень часто | Головная боль | Часто | Головокружение Со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Тошнота, диарея | Часто | Рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в животе, ощущение дискомфорта в животе Со стороны гепатобилиарной системы | Нечасто | Гепатит | Редко | Острая печёночная недостаточность, повышение уровня билирубина ** Со стороны кожи и подкожных тканей | Часто | Сыпь, зуд Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани | Нечасто | Артралгия, миалгия Общие расстройства и нарушения в месте введения | Часто | Утомляемость Отклонения показателей лабораторных анализов от нормы | Часто | Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

* см. ниже в подразделе «Некоторые нежелательные реакции»; ** в сочетании с повышением уровней трансаминаз.

Некоторые нежелательные реакции

Изменения показателей лабораторных биохимических анализов. Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечалось среднее отклонение от исходного показателя, составлявшее 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было подобным при различных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С. В исследованиях фазы III пациентам с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С разрешалось включаться при условии, что исходные биохимические показатели функции печени не превышают верхнюю границу нормы (ULN) в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, был аналогичен профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита В или С, хотя патологически изменённые показатели АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С для всех групп лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, соответствующее синдрому иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реакции. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако время возникновения сообщаемого заболевания более вариабельно, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболические показатели. Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы крови (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. На основе ограниченных данных у детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг не было зарегистрировано дополнительных типов нежелательных реакций, кроме определённых у взрослых.

Сообщение о побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 ºС и защищать от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 3 0 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке. По 10 таблеток в блистере; по 8 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Юнит III, Формулейшн Плот № № 22 - 110 IDA, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия/ Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.