Тарка 4 мг/240 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТАРКА ® (TARKA ®)

действующие вещества: трандолаприл и верапамила гидрохлорид; 1 таблетка содержит трандолаприла 2 мг и верапамила гидрохлорида 180 мг или 1 таблетка содержит трандолаприла 4 мг и верапамила гидрохлорида 240 мг; вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, повидон, гипромеллоза, натрия стеарилфумарат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия альгинат, магния стеарат, вода очищенная, гидроксипропилцеллюлоза, макрогол 400, макрогол 6000, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия докузат, титана диоксид (Е 171), железа оксиды и гидроксиды (железа оксид красный, железа оксид желтый, железа оксид черный) (Е 172).

Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: 2 мг/180 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, розового цвета, с тиснением логотипа фирмы Knoll и «182» с одной стороны; 4 мг/240 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, красно-коричневого цвета, с тиснением логотипа фирмы Knoll и «244» с одной стороны.

Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. Ингибиторы АПФ в комбинации с антагонистами кальция. Трандолаприл и верапамил. Код АТХ C09 B B 10 .

Препарат представляет собой фиксированную комбинацию антагониста кальция верапамила и ингибитора АПФ трандолаприла.

Верапамил

Фармакологическое действие верапамила обусловлено подавлением тока ионов кальция через медленные кальциевые каналы клеточной мембраны гладкомышечных клеток сосудов и клеток миокарда. Механизм действия верапамила обеспечивает нижеуказанные эффекты. 1. Артериальная вазодилатация. Верапамил снижает артериальное давление как в состоянии покоя, так и при физической нагрузке за счет расширения периферических артериол. Уменьшение общего сопротивления периферических сосудов (постнагрузки) приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде и энергии. 2. Уменьшение сократимости миокарда. Негативное инотропное действие верапамила компенсируется уменьшением общего периферического сопротивления. Сердечный индекс при этом не уменьшается, кроме больных с дисфункцией левого желудочка. Верапамил не влияет на симпатическую регуляцию сердца, поскольку не блокирует бета-адренергические рецепторы. Поэтому обструктивный бронхит и подобные состояния не являются противопоказанием для применения верапамила.

Трандолаприл

Трандолаприл блокирует плазменную ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Ингибирование АПФ вызывает снижение уровня ангиотензина II в плазме крови и приводит к снижению вазопрессорной активности и снижению секреции альдостерона. Несмотря на то, что последнее снижение незначительно, может возникать небольшое повышение концентрации калия в сыворотке крови вместе с потерей натрия и жидкости. Ингибирование отрицательного влияния ангиотензина II на секрецию ренина вызывает повышение активности ренина в плазме крови. Это способствует периферической вазодилатации за счет активации простагландиновой системы. Возможно, этот механизм участвует в гипотензивных эффектах ингибиторов АПФ и отвечает за некоторые побочные реакции. У больных артериальной гипертензией применение ингибиторов АПФ вызывает снижение артериального давления как в положении лежа, так и в положении стоя, приблизительно одинаково, без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений. Периферическое артериальное сопротивление снижается без изменения или с повышением сердечного выброса. Наблюдается повышение почечного кровотока, и скорость клубочковой фильтрации обычно остается неизменной. Достижение оптимального снижения артериального давления у некоторых пациентов может потребовать нескольких недель терапии. Антигипертензивные эффекты сохраняются во время длительной терапии. Резкая отмена терапии не сопровождалась быстрым повышением артериального давления. Антигипертензивный эффект трандолаприла достигается через 1 часа после приема дозы и длится не менее 24 часов без влияния на циркадный ритм артериального давления.

Клиническая эффективность и безопасность Тарка®

Исследования не выявили фармакокинетических или РААС взаимодействий между верапамилом и трандолаприлом. Поэтому синергическая активность этих двух действующих веществ, наблюдаемая, обусловлена их комплементарными фармакодинамическими действиями. В клинических исследованиях препарат Тарка® был более эффективным в снижении повышенного артериального давления, чем каждое из его действующих веществ отдельно.

Дополнительные исследования у пациентов с артериальной гипертензией

Эффекты, наблюдавшиеся у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца

В рандомизированном открытом слепом исследовании INVEST (International Verapamil SR/Trandolapril STudy) проводилась оценка летальности и заболеваемости при терапии с применением верапамила SR по сравнению с терапией с применением атенолола у 22576 пациентов в возрасте от 50 лет с гипертензией и ишемической болезнью сердца (ИБС). Пациентам в обеих группах могли проводить титрование дозы до максимально переносимой и/или назначать дополнительный антигипертензивный препарат, не включенный в протокол исследования. Трандолаприл был рекомендован всем пациентам с почечной недостаточностью, диабетом или сердечной недостаточностью независимо от группы лечения. Период наблюдения составлял в среднем 2,7 года. Стратегия лечения с применением верапамила была эквивалентна терапевтической стратегии с применением атенолола в профилактике летальности от всех причин, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов с артериальной гипертензией и ИБС. Результаты двухлетнего контроля артериального давления были схожими между группами. Более 80 % пациентов нуждались в применении двух или более препаратов для достижения целевого уровня артериального давления. Трандолаприл применяли одновременно с верапамилом 63 % пациентов и 52 % пациентов – одновременно с атенололом. Более 70 % пациентов в исследовании INVEST достигли целевого уровня артериального давления (< 140/90 мм рт. ст.). Пациенты с артериальной гипертензией высокого риска, например, с диабетом или заболеванием почек, должны были достичь еще большего снижения уровня артериального давления, чтобы их состояние можно было считать контролируемым. В целом опыт нежелательных явлений был минимальным, а частота их возникновения – аналогичной при обеих стратегиях лечения. У пациентов, которые на момент включения в исследование не имели сахарного диабета, частота впервые выявленного сахарного диабета была ниже в группе верапамила SR по сравнению с группой атенолола (7,0 % против 8,2 %, отношение рисков – 0,85, р < 0,01).

Исследования для пациентов с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II (БРА). Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием или с сахарным диабетом II типа, сопровождавшимся признаками поражения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не выявили существенного полезного влияния на почечные и/или сердечно-сосудистые исходы и летальность, в то время как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Эти результаты относятся также и к другим ингибиторам АПФ и БРА, учитывая их сходные фармакодинамические свойства. Поэтому ингибиторы АПФ и БРА не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Исследования для пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом II типа или почечной недостаточностью (при скорости клубочковой фильтрации < 60 мл мл/мин/1,73 м2)

Исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) заключалось в тестировании преимуществ включения алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или БРА у пациентов с сахарным диабетом II типа и сопутствующим хроническим заболеванием почек или сердечно-сосудистым заболеванием, или с обоими сопутствующими заболеваниями. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. В группе алискирена чаще, чем в группе плацебо, наблюдались сердечно-сосудистый летальный исход и инсульт, а также чаще сообщали о побочных реакциях и серьезных побочных реакциях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и почечная дисфункция).

Тарка ® Поскольку кинетическое взаимодействие между верапамилом и трандолаприлом или трандолаприлатом не установлено, в отношении данного комбинированного препарата в целом применяют индивидуальные кинетические параметры этих двух лекарственных средств. Таблетки препарата двухслойные: один слой разработан для замедленного высвобождения верапамила гидрохлорида, другой – для немедленного высвобождения трандолаприла. Верапамил Верапамила гидрохлорид представляет собой рацемическую смесь, состоящую из равных частей R-энантиомера и S-энантиомера. Верапамил активно метаболизируется. Норверапамил является одним из 12 метаболитов, определяемых в моче, имеет 10 - 20 % фармакологической активности верапамила и составляет 6 % выведенного препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила в плазме крови подобны. Равновесная концентрация достигается через 3 - 4 дней после многократного приема препарата 1 раз в сутки. Абсорбция Более 90 % верапамила быстро абсорбируется в тонкой кишке. Вследствие экстенсивного метаболизма при первом прохождении через печень средняя биодоступность верапамила в неизмененном виде после однократного приема составляет 22 % и демонстрирует большую вариабельность (10-35 %). Средняя биодоступность после многократного приема может повыситься до 30 %. Среднее время достижения пиковой концентрации в плазме крови составляет от 4 до 15* часов. Пиковая концентрация норверапамила в плазме крови достигается через 5-15* часов после приема дозы. Пища не влияет на биодоступность верапамила (* – таблетки, покрытые пленочной оболочкой). Распределение Верапамил широко распределяется в тканях организма, у здоровых добровольцев объем распределения составляет от 1,8 до 6,8 л/кг. Связывание верапамила с белками плазмы крови составляет примерно 90 %. Метаболизм Верапамил экстенсивно метаболизируется. В ходе исследований метаболизма in vitro установлено, что верапамил метаболизируется с помощью цитохрома P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18. Установлено, что после перорального приема препарата у здоровых добровольцев мужского пола верапамила гидрохлорид подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием 12 метаболитов, большинство из которых определялось в следовых количествах. Основные метаболиты были определены как различные N- и O-деалкилированные продукты верапамила. Среди этих метаболитов только норверапамил вызывает фармакологическое действие (примерно 20 % исходного соединения), что было установлено в ходе исследований на собаках. Выведение Средний период полувыведения после многократного приема составляет 8 часов. Около 50 % введенной дозы выводится почками в течение 24 часов, 70 % – в течение 5 дней. До 16 % дозы выводится с фекалиями. Около 3-4 % препарата, выводимого почками, выводится в неизмененном состоянии. Общий клиренс верапамила почти такой же высокий, как и печеночный кровоток, и составляет примерно 1 л/ч/кг (диапазон – 0,7-1,3 л/ч/кг). Особые группы пациентов

Данные о фармакокинетике верапамила у детей ограничены. После внутривенного введения средний период полувыведения верапамила составил 9,17 часа, средний клиренс – 30 л/ч, тогда как у взрослых с массой тела 70 кг он составлял около 70 л/ч. После перорального применения препарата равновесные концентрации в плазме крови несколько ниже у детей по сравнению со взрослыми. Пациенты пожилого возраста. Возраст может влиять на фармакокинетику верапамила у пациентов с артериальной гипертензией. Период полувыведения может быть удлинен у пациентов пожилого возраста. Установлено, что антигипертензивный эффект верапамила не зависит от возраста. Этнические различия. У пациентов негроидной расы ингибиторы АПФ являются менее эффективными в снижении артериального давления по сравнению с пациентами европеоидной расы. Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику верапамила, что продемонстрировано в ходе сравнительных исследований у пациентов с почечной недостаточностью терминальной стадии и лиц с нормальной функцией почек. Верапамил и норверапамил в незначительной степени удаляются с помощью гемодиализа. Пациенты с печеночной недостаточностью. Биодоступность и период полувыведения верапамила увеличиваются у пациентов с циррозом печени. Однако кинетика верапамила не изменяется у больных с компенсированным нарушением функции печени. Трандолаприл Трандолаприл относится к пролекарствам и гидролизуется с помощью эстераз до активного диацидного метаболита – трандолаприлата – специфического ингибитора АПФ. Состояние равновесных концентраций трандолаприлата достигается приблизительно через 4 дня при многократном приёме трандолаприла как у здоровых добровольцев, так и у молодых или пожилых пациентов с артериальной гипертензией. Абсорбция При пероральном применении трандолаприл очень быстро всасывается. Время достижения пика концентрации в плазме крови составляет приблизительно 1 час. Абсолютная биодоступность трандолаприла – около 10 %. Время достижения средних значений пиковой концентрации трандолаприлата в плазме крови составляет 3–8 часов. После приёма дозы трандолаприла абсолютная биодоступность трандолаприлата составляет приблизительно 13 %. Пища не влияет на С max и AUC трандолаприлата. Распределение Связывание трандолаприла с белками плазмы крови составляет приблизительно 80 % и не зависит от концентрации. Объём распределения трандолаприла составляет около 18 литров. Связывание трандолаприлата с белками плазмы крови зависит от концентрации и варьирует от 65 % при концентрации 1000 нг/мл до 94 % при 0,1 нг/мл, что свидетельствует о насыщении связывания с увеличением концентрации. Метаболизм Трандолаприл гидролизуется с помощью эстераз до активного диацидного метаболита – трандолаприлата. Выведение У здоровых добровольцев трандолаприл быстро выводится из плазмы крови, средний период его полувыведения составляет менее 1 часа. При многократном приёме трандолаприла состояние равновесных концентраций трандолаприлата достигается приблизительно через 4 дня как у здоровых добровольцев, так и у молодых или пожилых пациентов с артериальной гипертензией. В состоянии равновесных концентраций эффективный период полувыведения трандолаприлата находится в пределах от 15 до 23 часов с вовлечением малой фракции введённого препарата, что, вероятно, демонстрирует связывание с белками плазмы и АПФ тканей. После перорального приёма радиоактивно меченого трандолаприла у мужчин 33 % радиоактивности обнаруживается в моче и 66 % – в фекалиях. Около 9-14 % применённой дозы трандолаприла выводится с мочой в виде трандолаприлата. Незначительное количество трандолаприла выводится с мочой в неизменённом виде (< 0,5 %). Общий плазменный клиренс трандолаприла и трандолаприлата после применения доз по 2 мг внутривенно составляет около 52 л/ч и 7 л/ч соответственно. Почечный клиренс трандолаприлата варьирует в пределах 0,15-4 л/ч в зависимости от дозы. Особые группы пациентов

Эссенциальная гипертензия у пациентов, у которых артериальное давление нормализуется с помощью трандолаприла и верапамила по отдельности в таких же дозах, или при неадекватном контроле артериального давления при применении только одного из активных компонентов препарата.

Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ. · Применение детям и подросткам (< 18 лет). Одновременное внутривенное применение блокаторов бета-адренорецепторов (за исключением проведения интенсивной терапии). Противопоказания в связи с наличием верапамила гидрохлорида в препарате Тарка®. Кардиогенный шок. Атриовентрикулярная блокада II или III степени (за исключением пациентов с функционирующим искусственным водителем ритма). Синдром слабости синусового узла (за исключением пациентов с функционирующим искусственным водителем ритма). · Сердечная недостаточность с сниженной фракцией выброса менее 35 % и/или давлением заклинивания легочной артерии выше 20 мм рт. ст. · Фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (например, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, синдром Лауна-Ганонга-Левина). У таких пациентов при применении верапамила гидрохлорида существует риск развития желудочковой тахиаритмии, включая фибрилляцию желудочков. Применение в комбинации с ивабрадином (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Противопоказания в связи с наличием трандолаприла в препарате Тарка®. Ангионевротический отек, связанный с лечением ингибиторами АПФ, в анамнезе. Наследственный/идиопатический ангионевротический отек. Одновременное применение с ингибиторами НЭП, такими как сакубитрил и рацекадотрил (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Беременные или женщины, планирующие забеременеть (см. «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью»). Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Диализ. Одновременное применение средств, содержащих алискирен, пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (при скорости клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м 2) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Цирроз печени с асцитом.

Потенциальные взаимодействия в связи с присутствием верапамила в препарате Тарка ® . Исследования метаболизма верапамила гидрохлорида in vitro показали, что он метаболизируется с помощью цитохрома Р450 CYP 3 A 4, CYP 1А2, CYP 2С8, CYP 2С9 и CYP 2С18. Верапамил проявляет себя как ингибитор ферментов CYP 3 A 4 и Р-гликопротеина (Р- gp ). Сообщалось о клинически важном взаимодействии с ингибиторами CYP 3 A 4, приводившем к повышению уровня верапамила в плазме крови, тогда как индукторы CYP 3 A 4 приводили к снижению уровня верапамила в плазме крови, поэтому необходим мониторинг при взаимодействии с другими лекарственными средствами. Совместное применение верапамил/трандолаприл и препаратов, которые в основном метаболизируются CYP 3 A 4 или являются субстратом P - gp , может быть связано с повышением концентраций препаратов, что может увеличивать или удлинять как терапевтические, так и нежелательные эффекты сопутствующего препарата. Празозин: повышение С max празозина (~40 %) без изменения периода полувыведения. Аддитивный гипотензивный эффект. Теразозин: увеличение AUC (~24 %) и С max (~25 %) теразозина. Аддитивный гипотензивный эффект. Флекаинид: минимальное влияние на плазменный клиренс флекаинида (< ~ 10 %); отсутствие влияния на плазменный клиренс верапамила (см. также «Особенности применения» (антиаритмические средства, b -адреноблокаторы)). Хинидин: снижение клиренса хинидина при пероральном применении (~35 %). Возможна артериальная гипотензия. Возможен отек легких у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. Электрофизиологические эффекты хинидина и верапамила на атриовентрикулярную проводимость изучали с участием 8 пациентов. Верапамил существенно препятствовал влиянию хинидина на атриовентрикулярную проводимость. Было сообщение о повышении уровней хинидина на фоне терапии верапамилом. Теофиллин: снижение клиренса при пероральном и системном применении приблизительно на 20 %, у курящих – на 11 %. Карбамазепин: увеличение AUC карбамазепина (~46 %) у пациентов с парциальной эпилепсией, не поддающейся лечению. Повышение уровней карбамазепина, что может вызывать побочные эффекты карбамазепина, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение. Фенитоин: снижение плазменных концентраций верапамила. Имипрамин: увеличение AUC имипрамина (~15 %) без влияния на уровень его активного метаболита дезипрамина. Глибурид: увеличение С max (~28 %) и AUC (~26 %) глибурида. Метформин: одновременное применение верапамила с метформином может снижать эффективность метформина. Колхицин: увеличение AUC (примерно в 2 раза) и С max (примерно в 1,3 раза) колхицина. Дозу колхицина необходимо уменьшить (см. инструкцию по медицинскому применению колхицина). Противомикробные средства Кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможно повышение уровня верапамила. Рифампицин: снижение AUC (~97 %), С max (~94 %) и биодоступности после перорального применения (~92 %) верапамила, может уменьшить гипотензивный эффект. Доксорубицин: при одновременном применении доксорубицина и верапамила повышается AUC (104 %) и С max (61 %) доксорубицина в плазме крови у больных мелкоклеточным раком легких. Фенобарбитал: повышение клиренса верапамила при пероральном применении (примерно в 5 раза). Буспирон: увеличение AUC и С max буспирона примерно в 3 , 4 раза. Мидазолам: увеличение AUC мидазолама примерно в 3 раза и С max – примерно в 2 раза. Метопролол: увеличение AUC (~32,5 %) и С max (~41 %) метопролола у пациентов со стенокардией (см. также «Особенности применения» (антиаритмические средства, b -адреноблокаторы)). Пропранолол: увеличение AUC (~65 %) и С max (~94 %) пропранолола у пациентов со стенокардией (см. также «Особенности применения» (антиаритмические средства, b -адреноблокаторы)). Дигитоксин: снижение общего клиренса дигитоксина (~ 27 %) и экстраренального клиренса (~ 29 %). Дигоксин: повышение С max (~ 44 %), С 12 h (~ 53 %), С ss (~ 44 %) и AUC (~50 %) дигоксина у здоровых добровольцев. Необходимо уменьшить дозу дигоксина (см. также «Особенности применения»). Циметидин: увеличение AUC R -верапамила (~25 %) и S -верапамила (~40 %) с соответствующим снижением клиренса R - и S -верапамила. Циклоспорин: увеличение AUC, С ss , С max циклоспорина примерно на 45 %. Эверолимус: увеличение AUC (примерно в 3,5 раза) и С max (примерно в 2,3 раза) эверолимуса, увеличение С trough (примерно в 2,3 раза) верапамила. Может потребоваться определение концентраций и коррекция дозы эверолимуса. Сиролимус: увеличение AUC (примерно в 2,2 раза) сиролимуса, увеличение AUC (примерно в 1,5 раза) S-верапамила. Может потребоваться определение концентраций и коррекция дозы сиролимуса. Такролимус: возможно повышение уровней этого препарата в плазме крови. Липидоснижающие средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)) Аторвастатин: возможно повышение уровня аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила примерно на 43 %. Ловастатин: возможно повышение уровня ловастатина. Увеличение AUC (~63 %) и С max (~32 %) верапамила. Симвастатин: увеличение AUC симвастатина примерно в 2,6 раза, С max симвастатина – в 4,6 раза. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы («статины») Лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (такими как симвастатин, аторвастатин или ловастатин) пациентов, принимающих верапамил, следует начинать с наименьшей возможной дозы и титровать в сторону ее увеличения. Были сообщения, что одновременное применение верапамила и высоких доз симвастатина увеличивало риск развития миопатии/рабдомиолиза. Если лечение верапамилом назначено пациентам, которые уже принимают ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, аторвастатин или ловастатин), дозу статина следует уменьшить и установить в соответствии с концентрацией холестерина в сыворотке крови. Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются цитохромом CYP3A4 и имеют меньшую вероятность взаимодействия с верапамилом. Алмотриптан: увеличение AUC (~20 %) и С max (~24 %) алмотриптана. Сульфинпиразон: увеличение клиренса верапамила при пероральном применении примерно в 3 раза, уменьшение биодоступности примерно на 60 %. Может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта. Дабигатран: увеличение С max (до 90 %) и AUC (до 70 %) дабигатрана. Может повыситься риск кровотечения. При одновременном применении с пероральным верапамилом может потребоваться уменьшение дозы дабигатрана (см. инструкцию по медицинскому применению дабигатрана в отношении рекомендаций по дозированию). Другие пероральные антикоагулянты прямого действия (ППАК): повышенная абсорбция ППАК, поскольку они являются субстратами P - gp , и, если применимо, также сниженное выведение ППАК, которые метаболизируются Cyp 3А4, могут увеличить системную биодоступность ППАК. Некоторые данные позволяют предположить возможное увеличение риска кровотечения, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска. Может потребоваться уменьшение дозы ППАК при применении с пероральным верапамилом (см. инструкцию по медицинскому применению в отношении дозирования ППАК). Ивабрадин: одновременное применение с ивабрадином противопоказано из-за дополнительного эффекта снижения частоты сердцебиений верапамилом по отношению к эффекту ивабрадина (см. «Противопоказания»). Грейпфрутовый сок: увеличение AUC R - (~49 %) и S верапамила (~37 %), увеличение С max R - (~75 %) и S -верапамила (~51 %) без влияния на период полувыведения и почечный клиренс. Не следует употреблять грейпфрутовый сок вместе с препаратом Тарка ® . Трава зверобоя: уменьшение AUC R - (~78 %) и S -верапамила (~80 %) с соответствующим снижением С max . Антигипертензивные лекарственные средства, диуретики, вазодилататоры усиливают гипотензивный эффект препарата. Противовирусные (ВИЧ) средства: из-за способности некоторых противовирусных (ВИЧ) средств, таких как ритонавир, подавлять метаболизм, плазменные концентрации верапамила могут повышаться. Необходимо проявлять осторожность или уменьшить дозу верапамила. Литий: сообщалось о повышенной нейротоксичности лития при одновременном применении верапамила гидрохлорида и лития без или с повышением уровней лития в сыворотке крови. Однако у пациентов, постоянно принимавших одинаковую дозу лития перорально, добавление верапамила гидрохлорида приводило к снижению уровней лития в сыворотке крови. Пациентам, получающим оба препарата, необходимо находиться под тщательным наблюдением. Внутривенные бета-блокаторы: внутривенные бета-блокаторы не следует назначать во время лечения препаратом Тарка ® (см. «Противопоказания»). Сочетание верапамила с бета-блокаторами может спровоцировать серьезное нарушение атриовентрикулярной проводимости, которое в некоторых случаях может привести к тяжелой брадикардии: может также возникнуть серьезное угнетение сердечной деятельности. Нейромышечные блокаторы: возможно усиление эффектов нейромышечных блокаторов. Клинические данные и исследования на животных свидетельствуют, что верапамила гидрохлорид может потенцировать активность нейромышечных блокаторов (курареподобных и деполяризующих). Ацетилсалициловая кислота: одновременное применение ацетилсалициловой кислоты с верапамилом может увеличивать профиль побочных эффектов ацетилсалициловой кислоты (повышенный риск возникновения кровотечения). Этанол (алкоголь): повышение плазменных уровней этанола. Этанол повышает риск артериальной гипотензии. Дизопирамида фосфат: данные о возможном взаимодействии между верапамилом и дизопирамида фосфатом отсутствуют. Поэтому дизопирамид не следует применять за 48 часов до или в течение 24 часов после применения верапамила. Ингаляционные анестетики: при одновременном применении ингаляционных анестетиков и антагонистов кальция, таких как верапамила гидрохлорид, каждый из них следует тщательно титровать, чтобы избежать чрезмерной депрессии сердечно-сосудистой системы. Потенциальные взаимодействия в связи с присутствием трандолаприла в препарате Тарка ® Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отека Ингибиторы НЭП: одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами НЭП, такими как сакубитрил (доступен как фиксированная доза в комбинации с валсартаном) и рацекадотрил, противопоказано, поскольку одновременное применение ингибиторов АПФ и неприлизина (нейтральная эндопептидаза, НЭП) может повысить риск возникновения ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, так как это повышает риск развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Ингибиторы mTOR или вилдаглиптин: одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (такими как сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может привести к повышенному риску развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»). Калийсберегающие диуретики, добавки калия или калийсодержащие заменители соли Хотя уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих трандолаприл, может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например спironолактон, триамтерен или амилорид), добавки калия или калийсодержащие заменители соли могут привести к значительному увеличению содержания калия в сыворотке крови. Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении трандолаприла с другими препаратами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, например с триметопримом и котримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, как и амилорид. Поэтому комбинация трандолаприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется к применению. Если существует показание к одновременному применению, их следует применять с осторожностью и при условии частого мониторинга уровня калия в сыворотке крови. Циклоспорин: гиперкалиемия может возникать при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови. Гепарин: гиперкалиемия может возникать при одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови. Терапия диуретиками или другими антигипертензивными средствами: комбинация с диуретиками или с другими антигипертензивными средствами может усиливать антигипертензивный эффект трандолаприла. У больных, получающих диуретики, особенно при нарушении водно-солевого баланса, в начале лечения ингибиторами АПФ может чрезмерно снизиться артериальное давление (см. раздел «Особенности применения»). Вероятность усиления гипотензивных эффектов препаратом Тарка ® может быть минимизирована путем прекращения приема диуретиков перед началом терапии. Если прекращение терапии диуретиками невозможно, начальную дозу препарата Тарка ® следует уменьшить. Трандолаприл может ослаблять потерю калия, вызванную тиазидными диуретиками. Сочетание с блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) или алискиреном: данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем комбинированного применения ингибиторов АПФ с БРА или алискиреном ассоциируется с повышенной частотой возникновения побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС (см. «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакодинамика»). Сахароснижающие средства: как и при применении других ингибиторов АПФ, одновременное применение сахароснижающих средств (инсулина или пероральных гипогликемических средств) может привести к усилению эффекта по снижению уровня глюкозы в крови с повышенным риском возникновения гипогликемии. Литий: трандолаприл может задерживать выведение лития из организма. Следует часто контролировать плазменные концентрации лития. Препараты золота: редко сообщалось о нитритоидных реакциях (симптомы, включающие приток крови к лицу, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) у пациентов, которые проходили лечение инъекционными препаратами золота (натрия ауротиомалатом) одновременно с ингибитором АПФ, включая препарат Тарка ® . Гемодиализ: сообщалось об анафилактоидных реакциях на полиакрилонитриловые мембраны с высокой плотностью потока, использовавшиеся для гемодиализа, у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. Как и с другими антигипертензивными средствами этого химического класса, применение ингибиторов АПФ следует избегать пациентам, находящимся на почечном диализе. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): как и при применении всех антигипертензивных средств, применение НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту в повышенных дозах как противовоспалительное средство, например, для ослабления боли) может приводить к ослаблению гипотензивного эффекта трандолаприла. При добавлении или отмене НПВС необходимо усилить контроль артериального давления у пациентов, принимающих трандолаприл. Кроме того, описано, что НПВС и ингибиторы АПФ проявляют аддитивный эффект по повышению уровня калия в сыворотке крови, в то время как функция почек может ослабляться. Эти эффекты обратимы и наблюдаются, как правило, у пациентов с нарушенной функцией почек. Необходимо избегать применения НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту (кроме случаев, когда она применяется в низких дозах как антиагрегант), вместе с ингибиторами АПФ пациентам с сердечной недостаточностью. Ингаляционные анестетики: ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивный эффект некоторых ингаляционных анестетиков. Аллопуринол, цитостатики или иммунодепрессанты, системные кортикостероиды или прокаинамид могут повысить риск развития лейкопении при одновременном применении с ингибиторами АПФ. Антациды могут снижать биодоступность ингибиторов АПФ. Симпатомиметики могут снижать антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ. Следует тщательно наблюдать состояние пациентов. Нейролептики, трициклические антидепрессанты: как и при применении всех антигипертензивных средств, существует повышенный риск развития ортостатической гипотензии при сочетании препарата с нейролептиками или трициклическими антидепрессантами. Одновременное применение фторхинолонов и ингибиторов АПФ может вызвать острую почечную недостаточность.

Предупреждения в связи с наличием трандолаприла в препарате Тарка ®

Ангионевротический отёк

Трандолаприл может вызывать ангионевротический отёк, включая отёк лица, конечностей, языка, голосовой щели и/или гортани. У пациентов негроидной расы сообщалось о повышенной частоте развития ангионевротического отёка при применении ингибиторов АПФ по сравнению с европеоидами. Повышенный риск возникновения ангионевротического отёка может быть у пациентов, одновременно получающих терапию ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поскольку одновременное применение ингибиторов АПФ и неприлизина (нейтральная эндопептидаза, НЭП) может повысить риск возникновения ангионевротического отёка, одновременное применение ингибиторов АПФ и ингибиторов НЭП (таких как сакубитрил и рацекадотрил) противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапию сакубитрилом/валсартаном не следует начинать раньше, чем через 36 часов после применения последней дозы трандолаприла. Лечение трандолаприлом не следует начинать раньше, чем через 36 часов после применения последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Также сообщалось об интестинальном отёке у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. Возможность развития этой реакции следует учитывать у пациентов с проявлениями боли в животе (с тошнотой или рвотой или без них). Пациентам, у которых возникает ангионевротический отёк, следует немедленно прекратить терапию и находиться под наблюдением до исчезновения отёка. Ангионевротический отёк лица, как правило, проходит самостоятельно. Отёк, распространяющийся не только на лицо, но и на голосовую щель, может быть опасным для жизни из-за риска возникновения обструкции дыхательных путей. Ангионевротический отёк языка, голосовой щели или гортани требует немедленного подкожного введения 0,3-0,5 мл раствора адреналина (1:1000) вместе с проведением других терапевтических мероприятий при необходимости.

Уровень калия в сыворотке крови

Применение ингибиторов АПФ может вызвать развитие гиперкалиемии, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Этот эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушением функции почек и/или пациентов, принимающих добавки калия (включая заменители соли), калийсберегающие диуретики, триметоприм или ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина, может развиваться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина пациентам, принимающим ингибиторы АПФ, следует применять с осторожностью, а также следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Факторы риска развития гиперкалиемии включают одновременное применение средств для лечения гипокалиемии, сахарного диабета и/или дисфункции левого желудочка после инфаркта миокарда.

Пациенты с реноваскулярной гипертензией

Ингибиторы АПФ можно использовать до проведения радикального лечения реноваскулярной гипертензии или в случае, когда такую процедуру нельзя применить. При применении ингибиторов АПФ пациентам с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии повышается риск развития тяжёлой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Диуретики могут ещё больше повысить этот риск. Нарушение функции почек может проявляться лишь небольшим изменением уровня креатинина в сыворотке крови, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии. У таких пациентов лечение необходимо начинать в стационаре под пристальным медицинским наблюдением, с применением малых доз и тщательным подбором дозы. Применение диуретиков необходимо прекратить, а в первые недели лечения необходимо осуществлять мониторинг функции почек и контроль уровня калия в сыворотке крови.

Нарушение функции почек

Для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин может потребоваться снижение дозы трандолаприла. Обследование пациентов с артериальной гипертензией всегда должно включать оценку функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью или двусторонним стенозом почечной артерии, или односторонним стенозом почечной артерии с одной функционирующей почкой (например, у пациентов с трансплантированной почкой) существует риск ухудшения функции почек. У некоторых пациентов без видимых заболеваний почек при одновременном применении трандолаприла с диуретиками может повыситься уровень азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови. Одновременное применение фторхинолонов и ингибиторов АПФ может вызвать острую почечную недостаточность у пациентов, особенно у тех, кто имеет почечную недостаточность умеренной и тяжёлой степени, и у пациентов пожилого возраста. Функцию почек следует оценивать перед началом лечения и контролировать её во время лечения фторхинолонами и ингибиторами АПФ.

Протеинурия

Протеинурия может возникать, в частности, у пациентов с существующим нарушением функции почек или при применении относительно высоких доз ингибиторов АПФ.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Существуют данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) или алискиреном повышает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путём комбинированного применения этих лекарственных средств не рекомендуется (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика»). Если необходимость в терапии двойной блокадой является абсолютно необходимой, её следует применять только под тщательным наблюдением специалиста и при частом мониторинге функции почек, уровней электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и БРА не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Кашель

Во время лечения ингибиторами АПФ может возникнуть сухой непродуктивный кашель, который исчезает после прекращения приёма препарата.

Беременность

Приём ингибиторов АПФ нельзя начинать в период беременности. Пациенткам, планирующим беременность, следует заменить эту терапию альтернативным антигипертензивным лечением, имеющим установленный профиль безопасности для применения в период беременности. При диагностировании беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию (см. «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Кормление грудью

Трандолаприл/верапамил не рекомендуется применять женщинам, кормящим грудью (см. «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Симптоматическая артериальная гипотензия

Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдалась у пациентов с неосложнённой артериальной гипертензией после применения начальной дозы трандолаприла или её повышения. Риск развития этого состояния увеличивается при нарушении водно-солевого баланса вследствие приёма диуретиков, соблюдения диеты с ограничением соли, диализа, дегидратации, диареи или рвоты. Таким пациентам перед началом лечения следует прекратить применение диуретиков и восстановить объём циркулирующей крови (ОЦК) и уровень солей. Если прекращение терапии диуретиками невозможно, начальную дозу препарата Тарка ® следует уменьшить.

Агранулоцитоз/угнетение деятельности костного мозга

У пациентов, применяющих ингибиторы АПФ, наблюдались агранулоцитоз и угнетение деятельности костного мозга. Считается, что риск развития нейтропении связан с дозой и видом принимаемого препарата и зависит от клинического состояния пациента. Эти реакции могут чаще возникать у пациентов с почечной недостаточностью, особенно при коллагеновых сосудистых заболеваниях. В связи с этим следует проводить регулярный мониторинг количества лейкоцитов и уровней белка в моче у пациентов с коллагеновыми сосудистыми заболеваниями (например, системная красная волчанка, склеродермия), особенно если они ассоциированы с нарушением функции почек и сопутствующей терапией, в частности кортикостероидами и антиметаболитами. Эти явления обратимы после прекращения приёма ингибитора АПФ.

Аортальный стеноз/обструкция вентрикулярного тракта оттока

Трандолаприл не следует применять при аортальном стенозе или обструкции вентрикулярного тракта оттока.

Нарушение функции печени

Поскольку трандолаприл метаболизируется до своего активного метаболита в печени, особого внимания и тщательного мониторинга требуют пациенты с нарушением функции печени.

Хирургическое вмешательство/анестезия

У пациентов при хирургическом вмешательстве или во время анестезии средствами, вызывающими артериальную гипотензию, трандолаприл может блокировать образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное высвобождение ренина.

Десенсибилизация

Анафилактоидные реакции (в некоторых случаях опасные для жизни) могут возникать при применении ингибиторов АПФ и сопутствующей десенсибилизации к ядам животного происхождения.

ЛПНП-аферез

Жизненно опасные анафилактоидные реакции отмечались у пациентов, проходивших ЛПНП-аферез и одновременно применявших ингибиторы АПФ.

Предупреждения в связи с наличием верапамила в препарате Тарка ®

Острый инфаркт миокарда

Из-за содержания верапамила в препарате его следует применять с осторожностью пациентам с острым инфарктом миокарда, осложнённым брадикардией, выраженной артериальной гипотензией или дисфункцией левого желудочка.

Сердечная блокада/AV-блокада I степени/брадикардия/асистолия

Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и пролонгирует время атриовентрикулярной проводимости. Применять с осторожностью, поскольку развитие атриовентрикулярной блокады II или III степени (что является противопоказанием) или однопучковой, двухпучковой или трёхпучковой блокады ножек пучка Гиса требует отмены последующих доз верапамила гидрохлорида и, при необходимости, назначения соответствующей терапии. Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и очень редко может спровоцировать возникновение атриовентрикулярной блокады II или III степени, брадикардию, а крайне редко – асистолию. Вероятнее, что такие симптомы будут наблюдаться у пациентов с синдромом слабости синусового узла (синоатриальная узловая болезнь), который чаще возникает у пациентов пожилого возраста. Асистолия у пациентов, не имеющих синдрома слабости синусового узла, обычно кратковременна (несколько секунд или меньше), с спонтанным возвращением к атриовентрикулярному узловому или нормальному синусовому ритму. Если это явление не является кратковременным, следует немедленно начать соответствующую терапию (см. раздел «Побочные реакции»).

Противоаритмические средства, β-адреноблокаторы

Взаимное усиление кардиоваскулярного действия (повышение степени атриовентрикулярной блокады, значительное снижение частоты сердечных сокращений, появление сердечной недостаточности, значительное снижение артериального давления). Асимптоматическая брадикардия (36 уд/мин) с блуждающим водителем ритма предсердий наблюдалась у пациентов, получавших сопутствующую терапию глазными каплями с тимололом (β-адреноблокатор) на фоне перорального применения верапамила гидрохлорида.

Дигоксин

При одновременном применении верапамила с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечная недостаточность

Из-за содержания верапамила в препарате перед началом лечения препаратом Тарка ® необходимо компенсировать сердечную недостаточность у пациентов с фракцией выброса более 35 % и адекватно контролировать её на протяжении всего периода лечения.

Артериальная гипотензия

У некоторых больных, получающих диуретики, в частности если это лечение было начато недавно, в начале приёма трандолаприла может чрезмерно снизиться артериальное давление.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) – см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Заболевания, при которых поражается нервно-мышечная передача

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с нарушенной нервно-мышечной передачей (миастения gravis, синдром Ламберта-Итона, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна).

Гипертрофическая кардиомиопатия

У 120 пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (большинство из которых были резистентны или интолерантны к пропранололу), получавших терапию верапамилом в дозах до 720 мг/сутки, были отмечены серьёзные побочные эффекты. У трёх пациентов отмечен летальный исход вследствие отёка лёгких; у них наблюдалась тяжёлая обструкция левого вентрикулярного кровотока и впоследствии дисфункция левого желудочка. У восьми других пациентов был отёк лёгких и/или тяжёлая артериальная гипотензия; у большинства этих пациентов наблюдалось аномально высокое (более 20 мм рт. ст.) давление заклинивания в лёгочных капиллярах и выраженная обструкция левого вентрикулярного кровотока. У 11 % пациентов наблюдалась синусовая брадикардия, у 4 % – AV-блокада II степени и у 2 % – остановка синусового узла. Необходимо учитывать, что эта группа пациентов имела серьёзное заболевание с высоким коэффициентом летальности. Большинство побочных эффектов исчезали после снижения дозы, и лишь в редких случаях применение верапамила нужно было отменить.

Прочее

Почечная недостаточность

Хотя данные подтверждённых сравнительных исследований показали, что почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику верапамила у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, было несколько сообщений, свидетельствующих о том, что верапамил пациентам с почечной недостаточностью следует применять с осторожностью и под тщательным наблюдением. Верапамил не выводится с помощью гемодиализа.

Печёночная недостаточность

Препарат следует применять с осторожностью пациентам и с тяжёлой степенью печёночной недостаточности.

Лактоза

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы (1 таблетка 2 мг/180 мг содержит до 108,625 мг лактозы, 1 таблетка 4 мг/240 мг содержит до 110,37 мг лактозы в форме лактозы моногидрата).

Натрий

Этот лекарственный препарат содержит 1,12 ммоль (или 25,71 мг) натрия в одной дозе (таблетки 2 мг/180 мг) или 1,49 ммоль (или 34,3 мг) натрия в одной дозе (таблетки 4 мг/240 мг). Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, соблюдающим диету с контролем натрия.

Беременность. Препарат не следует применять беременным или женщинам, планирующим забеременеть. Если во время лечения данным лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным. Пациенткам, планирующим беременность, необходимо заменить данный препарат на другой антигипертензивный лекарственный препарат, имеющий установленный профиль безопасности при применении в период беременности (см. «Противопоказания» и «Особенности применения»). Безопасное применение препарата в период беременности не подтверждено, однако были случайные сообщения о неонатальной гипоплазии легких, задержке внутриутробного развития плода, незаращенной артериальной протоке и гипоплазии черепа как следствии действия ингибиторов АПФ на плод. Эпидемиологические данные о риске тератогенности, вызванной воздействием ингибиторов АПФ в I триместре беременности, не были убедительными; однако незначительное повышение риска нельзя исключать. Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместре беременности может привести к фетотоксичности у человека (нарушение функции почек, олигогидрамнион, задержка осификации черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). При выявлении применения трандолаприла во II триместре беременности следует провести ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа. Новорожденных, матери которых применяли ингибиторы АПФ, необходимо тщательно осмотреть на предмет выявления артериальной гипотензии. Верапамил может подавлять сократительную деятельность при его применении в конце срока беременности. Кроме того, исходя из его фармакологических свойств, нельзя исключать появление брадикардии и артериальной гипотензии у плода.

Кормление грудью. Верапамила гидрохлорид в небольших количествах проникает в грудное молоко человека. Информации о применении трандолаприла в период кормления грудью нет. В период кормления грудью применение препарата не рекомендуется, и более предпочтительно применение лекарственных средств с лучше установленными профилями безопасности, особенно при уходе за новорожденными или недоношенными младенцами.

В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента способность управлять автотранспортом или другими механизмами может быть ухудшена, особенно в начале лечения. Следует учитывать возможность развития таких нежелательных эффектов, как головокружение и утомляемость. Препарат может повышать уровень алкоголя в крови и замедлять его элиминацию, поэтому эффекты алкоголя могут усиливаться.

Взрослым применять 1 таблетку 1 раз в сутки, утром, independently от приёма пищи. Таблетку следует глотать целиком, не разжёвывая, запивая водой.

Пациенты пожилого возраста. У некоторых пациентов пожилого возраста может наблюдаться более выраженный эффект снижения артериального давления вследствие более высокой системной биодоступности по сравнению с более молодыми пациентами с артериальной гипертензией.

Самая высокая доза в ходе клинических исследований составляла 16 мг трандолаприла, что не приводило к появлению признаков или симптомов непереносимости. При передозировке препарата могут возникнуть следующие клинические проявления, обусловленные верапамилом: выраженная артериальная гипотензия, брадикардия, нарушения сердечной проводимости (например, атриовентрикулярный ритм с атриовентрикулярной диссоциацией и с атриовентрикулярной блокадой высокой степени, включая асистолию), отрицательное инотропное действие (например, сердечная недостаточность) и острый респираторный дистресс-синдром. В результате передозировки были зафиксированы летальные случаи. О передозировке могут свидетельствовать и другие симптомы на фоне гипоперфузии, например метаболический ацидоз, гипергликемия, гиперкалиемия, почечная дисфункция и судороги. При передозировке препарата могут возникнуть следующие признаки и симптомы, обусловленные трандолаприлом: тяжелая артериальная гипотензия, шок, ступор, брадикардия, электролитные нарушения, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, головокружение, тревожность и кашель. Лечение. После передозировки таблетками трандолаприла/верапамила необходимо провести полное промывание кишечника. Дальнейшему всасыванию верапамила в желудочно-кишечном тракте необходимо препятствовать путем промывания желудка, приема абсорбента (активированного угля) и слабительного. Помимо общих мер (поддержание адекватного объема циркулирующей крови с применением плазмы или плазмозаменителей), направленных на устранение тяжелой гипотензии (например, шока), также можно применить инотропную поддержку с помощью допамина, добутамина или изопреналина. Лечение передозировки должно быть в основном поддерживающим. Лечение передозировки верапамила гидрохлоридом включает парентеральное введение препаратов кальция, бета-адренергическую стимуляцию и промывание желудочно-кишечного тракта. Ввиду возможной отсроченной абсорбции верапамила вследствие замедленного высвобождения пациенты могут нуждаться в медицинском наблюдении и госпитализации на период до 48 часов. Верапамила гидрохлорид не выводится с помощью гемодиализа. При передозировке трандолаприлом рекомендуется внутривенная инфузия физиологического раствора. Если возникает гипотензия, пациенту необходимо принять противошоковое положение. При возможности также можно рассмотреть применение инфузии ангиотензина II и/или внутривенное введение катехоламинов. Если прием произошел недавно, необходимо принять меры по удалению трандолаприла (например, рвота, промывание желудка, прием абсорбентов и сульфата натрия). Неизвестно, можно ли вывести трандолаприл (или его активный метаболит, трандолаприлат) с помощью гемодиализа. При брадикардии, устойчивой к медикаментозной терапии, показано использование кардиостимулятора. Необходимо проводить частый контроль основных жизненных показателей, электролитов сыворотки крови и концентраций креатинина.

Ниже приведены нежелательные реакции, о которых сообщали в ходе клинических исследований, в постмаркетинговом применении или IV фазе клинических исследований. Для каждой системы органов нежелательные реакции классифицируются по частоте следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частоту нельзя установить по имеющимся данным). Инфекции и инвазии: редко – простой герпес; очень редко – бронхит; неизвестно – инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, синусит*, ринит*, глоссит*, инфекция мочевыводящих путей. Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко – лейкопения, пancitopenia, тромбоцитопения; неизвестно – агранулоцитоз, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, гемолитическая анемия*. Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность. Со стороны метаболизма и питания: нечасто – гиперлипидемия; редко – анорексия; неизвестно – повышение аппетита, гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипонатриемия, гиперурикемия, подагра, ферментные нарушения. Со стороны психики: очень редко – агрессивность, тревожность, депрессия, раздражительность; неизвестно – бессонница, нарушения сна*, галлюцинации, снижение либидо, спутанность сознания*. Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – тремор, сонливость; редко – синкопе; очень редко – кровоизлияние в мозг, потеря сознания, бессонница, нарушения равновесия, гиперестезия, парестезия, дисгевзия (нарушение вкуса); неизвестно – транзиторные ишемические атаки*, цереброваскулярное событие, миоклония, мигрень, экстрапирамидные расстройства, паралич (тетрапарез). Со стороны органов зрения: очень редко – нарушения/нечеткость зрения; неизвестно – блефарит, конъюнктивальный отек, расстройства органов зрения. Со стороны органов слуха и лабиринта: часто – вертиго; неизвестно – звон в ушах. Со стороны сердца: часто – AV-блокада I степени; нечасто – сердцебиение; очень редко – стенокардия, фибрилляция предсердий, брадикардия, остановка сердца, сердечная недостаточность, тахикардия; неизвестно – инфаркт миокарда, AV-блокада II или III степени, синусовая брадикардия, остановка синусового узла, асистолия, аритмия, желудочковая тахикардия, ишемия миокарда, отклонения на электрокардиограмме. Со стороны сосудов: часто – гипотензия, ортостатическая гипотензия, шок, гиперемия, приливы; очень редко – колебания артериального давления; неизвестно – гипертензия, ангиопатия, периферические сосудистые расстройства, варикозное заболевание вен, симптоматическая или тяжелая артериальная гипотензия. Респираторные расстройства, нарушения со стороны органов грудной клетки и средостения: часто – кашель; очень редко – астма, диспноэ, застойные явления в синусах; неизвестно – бронхоспазм, воспаление верхних дыхательных путей, застойные явления в верхних дыхательных путях, продуктивный кашель, воспаление глотки, оро фарингеальная боль, носовое кровотечение, расстройства дыхания. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запоры; нечасто – боль в животе, диарея, желудочно-кишечные расстройства, тошнота; очень редко – сухость во рту/горле, панкреатит, рвота; неизвестно – дискомфорт в животе, диспепсия, гастрит, метеоризм, гиперплазия десен, гематемезис, кишечная непроходимость, интестинальный отек*. Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – изменения показателей функциональных печеночных тестов; редко – гипербилирубинемия; очень редко – холестаз, гепатит, желтуха; неизвестно – холестатическая желтуха*. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – отек лица, зуд, высыпания, повышенное потоотделение; редко – алопеция, неспецифические кожные расстройства; очень редко – ангионевротический отек, мультиформная эритема, дерматит, псориаз, крапивница; неизвестно – синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, экзема, акне, сухость кожи. Со стороны костно-мышечной системы: очень редко – артралгия, миалгия, мышечная слабость; неизвестно – боль в спине, боль в конечностях, боль в костях, остеоартрит, мышечный спазм. Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – полиурия; редко – азотемия; очень редко – острая почечная недостаточность*; неизвестно – полакиурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко – гинекомастия, эректильная дисфункция; неизвестно – галакторея. Общие расстройства: нечасто – боль в грудной клетке; очень редко – утомляемость, астения, отек, периферический отек; неизвестно – гипертермия, недомогание, нездоровье. Лабораторные показатели: очень редко – повышение уровня щелочной фосфатазы, калия, трансаминаз, лактатдегидрогеназы, липазы, иммуноглобулина, γ-глутамилтрансферазы; неизвестно – повышение содержания мочевины, креатинина, пролактина в плазме крови. * Нежелательные реакции, характерные для класса ингибиторов АПФ.

2 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Аббви Дойчланд ГмбХ и Ко. КГ, Германия / AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия / Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.