Тамовір 500 мг, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТАМОВИР (TAMOVIR)

действующее вещество: ганцикловир; 1 флакон содержит ганцикловира (в форме ганцикловира натрия) 500 мг; вспомогательные вещества: раствор натрия гидроксида, кислота хлористоводородная.

Лиофилизат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизат: лиофилизированный порошок белого цвета; приготовленный раствор: прозрачный бесцветный раствор.

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Ганцикловир. Код АТХ J05A B06.

Ганцикловир — синтетический нуклеозидный аналог 2’-дезоксигуанозина, который подавляет репликацию вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К ганцикловиру чувствительны такие вирусы человека, как цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса типов 1 и 2 (HSV-1 и HSV-2), вирус герпеса человека типа 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна — Барр (ВЭБ), вирус ветряной оспы (Varicella zoster), вирус гепатита В. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности лекарственного средства у больных цитомегаловирусной инфекцией. В инфицированных ЦМВ клетках ганцикловир сначала фосфорилируется вирусной протеинкиназой UL97 до ганцикловира монофосфата. Последующее фосфорилирование осуществляется с помощью нескольких клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который далее подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных цитомегаловирусом человека и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловира составляет соответственно 18 и 6–24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей мере зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках. Вирустатическое действие ганцикловира обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК путем: (1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы; (2) включения трифосфата ганцикловира в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения вирусной ДНК или значительно ограничивает ее удлинение. Противовирусная активность. Противовирусная активность IC 50 в отношении цитомегаловируса, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл). Вирусная резистентность. Возможность развития вирусной резистентности следует рассматривать у пациентов, которые повторно демонстрируют плохой клинический ответ или у которых сохраняется стойкое выделение вирусов в течение терапии. Устойчивость цитомегаловируса к ганцикловиру может развиться после длительного лечения или профилактики ганцикловиром при избирательной мутации гена вирусной киназы (UL97), отвечающего за монофосфорилирование ганцикловира, и/или, реже, гена вирусной полимеразы (UL54). Вирусы, содержащие мутации в гене UL97, резистентны только к ганцикловиру, тогда как вирусы с мутацией в UL54 могут демонстрировать перекрестную устойчивость к другим противовирусным средствам, действие которых направлено на вирусную полимеразу.

В проспективном исследовании 36 пациентов детского возраста (от 6 месяцев до 16 лет) с тяжёлым иммунодефицитом (больные ВИЧ и ЦМВ-инфекцией) получали ганцикловир внутривенно в дозе 5 мг/кг в сутки в течение 2 дней, после чего получали ганцикловир перорально в среднем в течение 32 недель. Ганцикловир был эффективным, при этом профиль токсичности был подобен таковому у взрослых. Снижение выявления ЦМВ методом посева или полимеразной цепной реакции было связано с применением ганцикловира. Нейтропения была единственной тяжёлой побочной реакцией на ганцикловир, наблюдавшейся во время исследования; и хотя ни одному ребёнку не потребовалось прекращение лечения, 4 из них потребовалось лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) для сохранения абсолютного числа нейтрофилов на уровне > 400 клеток/мм 3. В ретроспективном исследовании 122 ребёнка (в возрасте от 16 дней до 18 лет, средний возраст — 2,5 года), перенёсших трансплантацию печени, получали не менее 14 дней ганцикловир в дозе 5 мг/кг внутривенно два раза в сутки, после чего проводился превентивный мониторинг ЦМВ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). У 43 пациентов риск развития ЦМВ считался высоким, а у 79 — обычным. Бессимптомная ЦМВ-инфекция была выявлена с помощью ПЦР у 34,4 % пациентов и чаще наблюдалась у тех, кто имел высокий риск, чем у реципиентов с обычным риском (58,1 % по сравнению с 21,8 %, р = 0,0001). У 12 пациентов (9,8 %) возникла ЦМВ-инфекция (у 8 из группы высокого риска по сравнению с 4 из группы обычного риска, р = 0,03). У 3 пациентов наблюдалось острое отторжение в течение 6 месяцев после выявления ЦМВ, но у 13 пациентов ЦМВ-инфекции предшествовало отторжение. Случаев смерти, вызванной ЦМВ-инфекцией, не было. В целом 38,5 % пациентов не получали противовирусных лекарственных средств после проведения начальной послеоперационной профилактики. В ретроспективном анализе безопасность и эффективность ганцикловира сравнивали с соответствующими характеристиками валганцикловира у 92 детей (в возрасте от 7 месяцев до 18 лет, средний возраст — 9 лет), перенёсших трансплантацию почек и/или печени. Все дети получали ганцикловир по 5 мг/кг внутривенно два раза в сутки в течение 2 недель после трансплантации. Дети, которых лечили до 2004 года, получали ганцикловир перорально от 30 мг/кг/дозу до 1 г/дозу три раза в сутки (n = 41), тогда как дети, которых лечили после 2004 года, получали валганцикловир в дозе до 900 мг один раз в сутки (n = 51). Общая частота ЦМВ составила 16 % (15 из 92 пациентов). Время до возникновения ЦМВ-инфекции было сопоставимым в обеих группах. В рандомизированном контролируемом исследовании 100 новорождённых (в возрасте ≤ 1 месяца) с симптоматической врождённой ЦМВ-инфекцией с поражением центральной нервной системы (ЦНС) в течение 6 недель получали ганцикловир 6 мг/кг внутривенно каждые 12 часов или не получали лечения. Из 100 пациентов, включённых в исследование, 42 соответствовали всем критериям исследования и имели результаты аудиометрического обследования как на исходном уровне, так и через 6 месяцев последующего наблюдения. Из них 25 получали ганцикловир и 17 не получали лечения. У 21 из 25 пациентов, получавших ганцикловир, слух по сравнению с исходным уровнем до 6 месяцев улучшился или остался на нормальном уровне по сравнению с 10 из 17 пациентов контрольной группы (84 % и 59 % соответственно, p = 0,06). Ни у одного из пациентов, получавших ганцикловир, слух по сравнению с исходным уровнем до 6 месяцев не ухудшился по сравнению с 7 пациентами контрольной группы (р < 0,01). Через год у 5 из 24 пациентов, получавших ганцикловир, и у 13 из 19 пациентов контрольной группы слух по сравнению с исходным уровнем ухудшился (p < 0,01). В ходе исследования у 29 из 46 пациентов, получавших ганцикловир, наблюдалась нейтропения по сравнению с 9 из 43 пациентов контрольной группы (р < 0,1). Во время исследования было 9 случаев смерти: 3 — в группе применения ганцикловира и 6 — в контрольной группе. Ни одна смерть не была связана с ганцикловиром. В рандомизированном контролируемом исследовании III фазы 100 новорождённых (в возрасте от 3 до 33 дней, средний возраст — 12 дней) с тяжёлой симптоматической врождённой ЦМВ-инфекцией с поражением ЦНС получали ганцикловир по 6 мг/кг внутривенно два раза в день в течение 6 недель (n = 48) или не получали противовирусного лечения (n = 52). У младенцев, получавших ганцикловир, на 6 и 12 месяцах улучшились результаты развития нервной системы по сравнению с теми, кто не получал противовирусного лечения. Хотя пациенты, получавшие ганцикловир, имели меньшую задержку и больше нормальных неврологических показателей, большинство из них всё же отставали от показателей нормального развития в возрасте 6 недель, 6 месяцев или 12 месяцев. В этом исследовании безопасность не оценивали. В ретроспективном исследовании изучали эффект противовирусной терапии на отсроченную тугоухость у младенцев с врождённой ЦМВ-инфекцией (в возрасте 4–34 месяцы, средний возраст 10,3 ± 7,8 месяца, средний возраст — 8 месяцев). В исследовании с участием 21 младенцев с нормальным слухом при рождении у всех участников развилась отсроченная тугоухость. Противовирусное лечение состояло из: – внутривенного применения ганцикловира в дозе 5 мг/кг ежедневно в течение 6 недель с последующим пероральным применением валганцикловира в дозе 17 мг/кг два раза в сутки в течение 6 недель, а затем один раз в сутки до достижения возраста 1 года или – перорального применения валганцикловира в дозе 17 мг/кг два раза в сутки в течение 12 недель, а затем один раз в сутки в течение 9 месяцев. Ни у одного ребёнка не было необходимости в установке кохлеарного импланта, а слух улучшился в 83 % случаев поражения тугоухостью на исходном уровне. Нейтропения была единственным побочным эффектом, о котором сообщали, и ни у одного пациента не возникла необходимость в прекращении лечения.

Системная экспозиция. Системная экспозиция (AUC 0–∞), наблюдавшаяся у взрослых пациентов с пересаженной печенью после однократной внутривенной инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа, составила в среднем 50,6 мкг×ч/мл (CV% 40). У пациентов этой популяции максимальная концентрация в плазме (C max) составила в среднем 12,2 мкг/мл (CV% 24). Распределение. Объем распределения ганцикловира после внутривенного введения коррелирует с массой тела. Равновесный объем распределения находится в пределах 0,54–0,87 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составило 1–2 % при концентрации ганцикловира 0,5 и 51 мкг/мл. Ганцикловир проникает в спинномозговую жидкость, где может достигать концентрации 24–67 % от плазменной. Биотрансформация. Ганцикловир в значительной степени не метаболизируется. Выведение. Ганцикловир выводится преимущественно путем почечной экскреции через клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию в неизмененном виде. У больных с нормальной функцией почек более чем 90 % от внутривенно введенной дозы ганцикловира выделяется с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов. Средний системный клиренс находится в диапазоне от 2,64 ± 0,38 мл/мин/кг (n = 15) до 4,52 ± 2,79 мл/мин/кг (n = 6), а почечный клиренс — от 2,57 ± 0,69 мл/мин/кг (n = 15) до 3,48 ± 0,68 мл/мин/кг (n = 20), что соответствует 90–101 % введенного ганцикловира. Период полувыведения у лиц без почечной недостаточности колеблется от 2,73 ± 1,29 (n = 6) до 3,98 ± 1,78 (n = 8) ч. Линейность/нелинейность. Ганцикловир, введенный внутривенно, демонстрирует линейную фармакокинетику в диапазоне доз 1,6–5,0 мг/кг. Пациенты с почечной недостаточностью. Общий клиренс ганцикловира линейно коррелирует с клиренсом креатинина. У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени наблюдался средний системный клиренс 2,1, 1 и 0,3 мл/мин/кг. У пациентов с нарушением функции почек увеличен период полувыведения. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени период полувыведения увеличивался до 10 раз (информацию о коррекции дозы, необходимой для пациентов с нарушением функции почек, см. в разделе «Способ применения и дозы»). Пациенты на гемодиализе. Гемодиализ продолжительностью 4 часа снижает концентрацию ганцикловира в плазме крови после внутривенного и перорального введения примерно на 50 %. При применении прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют от 42 до 92 мл/мин, период полувыведения лекарственного средства во время диализа — 3,3–4,5 часов. Фракция ганцикловира, которая удаляется за один сеанс гемодиализа, составляет от 50 до 63 %. Показатели клиренса ганцикловира во время постоянного диализа были ниже (4,0–29,6 мл/мин), но в период до следующего приема лекарственного средства из организма выводится больший процент принятой дозы. Пациенты с печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность применения ганцикловира не изучались у пациентов с нарушением функции печени. Не ожидается, что нарушение функции печени будет влиять на фармакокинетику ганцикловира, поскольку он выводится почками. Поэтому особых рекомендаций по изменению дозирования нет (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственное средство показано взрослым и подросткам в возрасте от 12 лет для: лечения цитомегаловирусной инфекции у пациентов с иммунодефицитами; предотвращения цитомегаловирусной инфекции путём превентивной терапии у пациентов с медикаментозной иммуносупрессией (например, после трансплантации органа или химиотерапии рака). Лекарственное средство также показано детям с рождения для: предотвращения цитомегаловирусной инфекции путём универсальной профилактики у пациентов с медикаментозной иммуносупрессией (например, после трансплантации органа или химиотерапии рака). Следует руководствоваться официальными рекомендациями по надлежащему применению противовирусных средств.

Повышенная чувствительность к ганцикловиру, валганцикловиру или к другим компонентам лекарственного средства. Период грудного вскармливания. Особые меры предосторожности. Предостережения относительно приготовления раствора ганцикловира Поскольку ганцикловир считается потенциально тератогенным и канцерогенным для человека, обращаться с лекарственным средством следует с осторожностью. Следует предотвращать вдыхание или прямой контакт с порошком, содержащимся во флаконах, а также прямой контакт восстановленного раствора с кожей или слизистыми оболочками. Раствор лекарственного средства щелочной (рН примерно 11). Готовить раствор рекомендуется в полиэтиленовых перчатках и защитных очках. При попадании ганцикловира на кожу или слизистые оболочки это место необходимо тщательно промыть водой с мылом; глаза следует промывать стерильной или проточной водой, если нет стерильной.

Фармакокинетические взаимодействия. Пробенецид. При одновременном применении пробенецида с пероральным ганцикловиром наблюдалось статистически значимое снижение почечного клиренса ганцикловира (20 %), что, в свою очередь, приводило к статистически значимому увеличению экспозиции (40 %). Эти изменения согласуются с механизмом взаимодействия, включающим конкуренцию за почечную канальцевую секрецию. Таким образом, в случае применения такой комбинации пациентов следует тщательно наблюдать на предмет проявлений токсичности ганцикловира. Диданозин. Установлено, что при одновременном применении диданозина и внутривенном или пероральном введении ганцикловира концентрация диданозина в плазме крови стабильно повышается. При внутривенном введении ганцикловира в дозах 5–10 мг/кг в сутки AUC диданозина увеличивается на 38–67 %. Клинически значимых изменений концентрации ганцикловира при этом не было. Однако, учитывая повышение плазменной концентрации диданозина в присутствии ганцикловира, при применении такой комбинации пациентов необходимо тщательно наблюдать на предмет проявлений токсичности диданозина (см. раздел «Особенности применения»). Другие антиретровирусные средства: изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме ганцикловира. Как следствие, фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы не ожидаются. Фармакодинамические взаимодействия. Имипенем/циластатин. У больных, одновременно получающих ганцикловир и имипенем/циластатин, наблюдались судороги. Эти средства следует применять в комбинации с ганцикловиром только в случае, когда ожидаемая польза превышает риск (см. раздел «Особенности применения»). Зидовудин. Зидовудин и ганцикловир могут приводить к нейтропении и анемии. Фармакодинамическое взаимодействие может возникнуть при одновременном применении этих средств. Некоторые пациенты могут плохо переносить сопутствующее лечение полными дозами этих средств (см. раздел «Особенности применения»). Другие возможные взаимодействия. Возможно усиление токсичности при назначении ганцикловира одновременно с другими средствами, которые могут оказывать миелосупрессивное действие или приводить к возникновению почечной недостаточности. К ним относятся: антибактериальные средства (например, дапсон, пентамидин, флуцитозин, амфотерицин В, триметоприм/сульфаметоксазол); иммуносупрессанты (циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил); антинеопластические средства (например, винкристин, винбластин, доксорубицин и гидроксимочевина); нуклеозиды (в том числе зидовудин, ставудин и диданозин), аналоги нуклеотида (в том числе тенофовир, адефовир). Поэтому указанные лекарственные средства следует применять одновременно с ганцикловиром только в случае, когда возможная польза от лечения превышает этот риск (см. раздел «Особенности применения»).

Риск перекрестной повышенной чувствительности. В связи со сходством химической структуры ганцикловира, ацикловира и пенцикловира между этими средствами возможны реакции перекрестной повышенной чувствительности. Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с известной повышенной чувствительностью к ацикловиру или пенцикловиру (или к их неактивным формам (пролекарствам) валганцикловиру или фамцикловиру соответственно). Мутагенность, тератогенность, канцерогенность, фертильность и контрацепция. Перед началом применения лекарственного средства пациентов следует предупредить о возможном риске для плода. В исследованиях на животных ганцикловир проявлял мутагенное, тератогенное, аспермatogенное и канцерогенное действие, а также подавлял фертильность. Учитывая результаты клинических и доклинических исследований, считается вероятным, что ганцикловир может вызывать временное или постоянное ингибирование сперматогенеза (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Побочные реакции»). Ганцикловир имеет потенциальное тератогенное и канцерогенное действие и может вызвать врожденные пороки развития и злокачественные новообразования. Во время применения лекарственного средства и в течение 30 дней после лечения женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее чем 90 дней после его завершения, если только не доказано, что женщина-партнер не подвергается риску забеременеть (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Побочные реакции»). Применение лекарственного средства детям и подросткам требует исключительно тщательного рассмотрения из-за возможной отдаленной канцерогенности и токсического влияния на репродуктивную функцию. Следует тщательно рассматривать преимущества лечения в каждом отдельном случае и четко взвешивать риски. Необходимо руководствоваться соответствующими рекомендациями по лечению. Риск миелосупрессии. Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с существующей гематологической цитопенией или гематологической цитопенией в анамнезе, связанной с применением лекарственных средств, а также пациентам, получающим радиотерапию. У больных, применявших ганцикловир, наблюдались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, миелосупрессии и апластической анемии. Лекарственное средство не следует применять, если абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов менее 25000 в 1 мкл или уровень гемоглобина менее 8 г/дл (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Во время применения лекарственного средства рекомендуется мониторировать развернутую формулу крови, включая число тромбоцитов. Усиленный гематологический мониторинг может быть необходим для пациентов с нарушением функции почек, а также для новорожденных и грудных детей (см. раздел «Побочные реакции»). В течение первых 14 суток применения рекомендуется проводить исследование количества лейкоцитов (желательно дифференцированный подсчет) через день; у пациентов с низким исходным уровнем нейтрофилов (< 1000 нейтрофилов/мкл), пациентов, у которых наблюдалась лейкопения во время предыдущей терапии другими миелотоксичными средствами, а также у пациентов с нарушениями функции почек этот мониторинг следует проводить ежедневно. Пациентам, у которых развивается тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия и/или тромбоцитопения, рекомендуется лечение гемопоэтическими факторами роста и/или прерывание лечения ганцикловиром (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Применение пациентам с нарушением функции почек. Пациенты с нарушением функции почек имеют повышенный риск развития токсичности (особенно гематологической токсичности). Во время применения лекарственного средства таким пациентам рекомендуется корректировать его дозу (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Применение с другими лекарственными средствами. У больных, получающих имипенем/циластатин и ганцикловир, описано развитие судорог, поэтому лекарственное средство не следует применять одновременно с имипенемом/циластатином, если только потенциальные преимущества терапии не превышают возможного риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение ганцикловира и диданозина или средств, оказывающих миелосупрессивное (например, зидовудин) или нефротоксическое действие, следует тщательно контролировать, поскольку одновременное применение может привести к развитию аддитивной токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вспомогательные вещества. Один флакон лекарственного средства 500 мг содержит 2 ммоль (43 мг) натрия. Это следует учитывать, если пациенту необходимо контролировать уровень натрия.

Фертильность. В небольшом клиническом исследовании с участием пациентов после трансплантации почек, которые получали валганцикловир для профилактики ЦМВ-инфекции в течение периода до 200 дней, было продемонстрировано влияние валганцикловира/ганцикловира на сперматогенез со снижением плотности спермы и подвижности сперматозоидов, определявшихся после завершения лечения. Этот эффект был обратимым, и примерно через шесть месяцев после прекращения применения валганцикловира средняя плотность спермы и подвижность восстановились до уровней, сопоставимых с наблюдавшимися в контрольных группах, не получавших лечения. В исследованиях на животных ганцикловир вызывал нарушение фертильности у самцов и самок мышей, а также подавлял сперматогенез и вызывал атрофию яичек у мышей, крыс и собак при применении в дозах, которые считались клинически значимыми. С учетом результатов клинических и доклинических исследований считается вероятным, что ганцикловир может вызывать временное или постоянное подавление сперматогенеза у человека (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность. Нет данных по безопасности применения ганцикловира беременным. Однако ганцикловир быстро проникает через плацентарный барьер. В исследованиях на животных применение ганцикловира было связано с возникновением репродуктивной токсичности и тератогенностью. Лекарственное средство не следует применять в период беременности, за исключением случаев клинической необходимости, когда польза от лечения для женщины превышает возможный тератогенный риск для плода.

Контрацепция для мужчин и женщин. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения и по меньшей мере в течение 30 дней после лечения, поскольку возможно возникновение репродуктивной токсичности и тератогенности. Пациентам-мужчинам необходимо рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции в течение лечения и по меньшей мере 90 дней после лечения ганцикловиром, если только не доказано, что женщина-партнер не имеет риска забеременеть.

Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли ганцикловир в грудное молоко у людей, однако нельзя исключить, что ганцикловир может проникать в грудное молоко и вызывать серьезные нежелательные реакции у ребенка. Данные, полученные в ходе исследований на животных, показывают, что ганцикловир экскретируется в молоко в период лактации у крыс. Во время применения лекарственного средства следует прекратить грудное вскармливание.

Применение ганцикловира может существенно влиять на управление автотранспортом или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Лекарственное средство предназначено только для внутривенного введения, преимущественно с использованием пластиковой канюли, в вену с адекватным потоком крови. Не следует применять быстрые или болюсные внутривенные инъекции! Токсичность ганцикловира может возрастать вследствие чрезмерных уровней в плазме крови. Внутримышечные и подкожные инъекции лекарственного средства могут привести к тяжелому раздражению тканей в связи с высоким рН (9–11) раствора ганцикловира.

Дозирование. Лечение ЦМВ-инфекции. Взрослые и подростки в возрасте от 12 лет с нормальной функцией почек: – Индукционное лечение: лекарственное средство применять в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа каждые 12 часов (10 мг/кг/сутки) в течение 14–21 дня. – Поддерживающее лечение: пациентам, у которых не восстановилась иммунная система, в связи с чем сохраняется риск рецидива, можно применять поддерживающее лечение — 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа однократно ежедневно в течение 7 дней или 6 мг/кг однократно ежедневно в течение 5 дней в неделю. Продолжительность поддерживающего лечения определяют индивидуально — следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению. – Лечение прогрессирующего заболевания: любому пациенту с прогрессированием ЦМВ-инфекции как во время проведения поддерживающего лечения, так и после отмены применения ганцикловира, лечение можно возобновить по схеме индукционного лечения. Дети от рождения до 12 лет. Имеющуюся на сегодня информацию о применении лекарственного средства детям изложено в разделе «Фармакологические свойства», однако никаких рекомендаций по дозированию нельзя предоставить.

Предупреждение ЦМВ-инфекции путем превентивной терапии. Взрослые и подростки в возрасте ≥ 12 лет с нормальной функцией почек: – Индукционное лечение: лекарственное средство применять в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа каждые 12 часов в течение 7–14 дней. – Поддерживающее лечение: лекарственное средство применять в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа однократно ежедневно в течение 7 дней или в дозе 6 мг/кг однократно ежедневно в течение 5 дней в неделю. Продолжительность профилактики определяется на основе риска ЦМВ-инфекции; следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению. Дети от рождения до 12 лет. Имеющиеся на данный момент данные применения лекарственного средства у детей приведены в разделе «Фармакологические свойства», однако никаких рекомендаций по дозированию не могут быть предоставлены.

Предупреждение ЦМВ-инфекции путем универсальной профилактики. Взрослые и подростки в возрасте от 16 лет. Лекарственное средство применять в дозе 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа однократно ежедневно в течение 7 дней или в дозе 6 мг/кг однократно ежедневно в течение 5 дней в неделю. Продолжительность профилактики определяют на основе риска ЦМВ-инфекции — следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению. Дети от рождения до ≤ 16 лет. Имеющуюся на сегодня информацию о применении лекарственного средства детям изложено в разделе «Фармакологические свойства», однако никаких рекомендаций по дозированию нельзя предоставить.

Рекомендуемую разовую суточную дозу ганцикловира, которую вводят путем внутривенной инфузии в течение одного часа, рассчитывают на основе площади поверхности тела (ППТ), определенной по формуле ППТ Мостеллера (Mostellar) и клиренса креатинина (КлКр), определенного по формуле Шварца (Schwartz). Формулы расчета приведены ниже. Продолжительность универсальной профилактики следует определять индивидуально, с учетом риска развития ЦМВ-инфекции. Доза для детей (мг) = 3 × ППТ × КлКр (см. ниже формулу ППТ Мостеллера и формулу КлКр Шварца). Если рассчитанный по формуле Шварца КлКр превышает 150 мл / мин / 1,73 м 2, тогда максимальная величина, которую следует применять в формуле, составляет 150 мл / мин / 1,73 м 2. где k = 0,33 для пациентов в возрасте < 1 года с низкой массой тела после рождения, 0,45 для пациентов в возрасте < 2 лет, 0,55 для мальчиков в возрасте от 2 до < 13 лет и девочек в возрасте от 2 до 16 лет и 0,7 для мальчиков в возрасте от 13 до 16 лет. Для пациентов в возрасте от 16 лет следует применять дозирование, рекомендуемое для взрослых. Приведенные величины k основаны на определении креатинина сыворотки по методу Яффе (Jaffe) и могут потребовать корректировки в случае использования ферментативных методов. Рекомендуется регулярно пересматривать сывороточные уровни креатинина, рост и массу тела пациента и при необходимости изменять дозу.

Пациенты с нарушением функции почек. Дети (от рождения до 16 лет) с нарушением функции почек, получающие профилактическую дозу ганцикловира, рассчитанную по формуле: 3 × ППТ × КлКр, — не нуждаются в дополнительной коррекции дозы, поскольку эта доза уже скорректирована с учетом клиренса креатинина. Пациентам в возрасте от 12 лет с нарушением функции почек, получающим превентивную терапию и лечение ЦМВ-инфекции в дозе, рассчитанной на основе массы тела, дозу ганцикловира следует корректировать с учетом клиренса креатинина, как показано в таблице ниже.

Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек. Клиренс креатинина (мл/мин) Индукционная доза Поддерживающая доза > 70 5 мг/кг каждые 12 часов 5 мг/кг в сутки 50–69 2,5 мг/кг каждые 12 часов 2,5 мг/кг в сутки 25–49 2,5 мг/кг в сутки 1,25 мг/кг в сутки 10–24 1,25 мг/кг в сутки 0,625 мг/кг в сутки < 10 1,25 мг/кг 3 раза/неделю после гемодиализа 0,625 мг/кг 3 раза/неделю после гемодиализа.

Клиренс креатинина (мл/мин) можно рассчитывать по креатинину сыворотки крови по следующей формуле: (140 – возраст [лет] × масса тела [кг]). Для мужчин = 72 × 0,011 × креатинин сыворотки крови [мкмоль/л]. Для женщин = 0,85 × показатель для мужчин. Поскольку пациентам с нарушением функции почек рекомендуется проводить коррекцию дозы, следует контролировать уровни креатинина сыворотки крови или расчетный клиренс креатинина.

Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность применения ганцикловира не изучались у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией и панцитопенией (см. раздел «Особенности применения» до начала терапии). Если во время применения лекарственного средства наблюдается значительное уменьшение количества клеток крови, следует рассмотреть возможность лечения гемопоэтическими факторами роста и/или прерывания лечения ганцикловиром (см. «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста. Эффективность и безопасность ганцикловира у лиц пожилого возраста не изучались. Поскольку у пациентов пожилого возраста функция почек нередко снижена, лекарственное средство им необходимо применять с учетом функции почек (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Симптомы. О случаях передозировки ганцикловира, некоторые из которых со смертельным исходом, сообщалось во время проведения клинических исследований и при пострегистрационном применении лекарственного средства. В указанных случаях либо не возникало никаких побочных реакций, либо возникала хотя бы одна побочная реакция из перечисленных ниже: – гематологическая токсичность: миелосупрессия, в том числе панцитопения, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, аплазия костного мозга; – гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени; – почечная токсичность: усиление гематурии у больных с имеющимися ранее нарушениями функции почек, острая почечная недостаточность, повышение уровня креатинина; – желудочно-кишечная токсичность: абдоминальная боль, диарея, рвота; – нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги. Лечение. Ганцикловир выводится при гемодиализе; таким образом, для снижения его уровня в плазме крови пациентов, которым введено избыточное количество лекарственного средства, можно применять гемодиализ (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с почечной недостаточностью: ожидается, что передозировка ганцикловира может привести к повышению почечной токсичности у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»).

Общий профиль безопасности. Примечание: валганцикловир является неактивной формой (пролекарством) ганцикловира, и побочные реакции, связанные с применением валганцикловира, можно ожидать при применении ганцикловира. Ганцикловир для перорального применения больше не производится, но побочные реакции, о которых сообщали при его применении, также можно ожидать у пациентов, получающих ганцикловир внутривенно. Поэтому перечень включает побочные реакции, наблюдавшиеся при внутривенном или пероральном применении ганцикловира или валганцикловира. У пациентов, леченных ганцикловиром/валганцикловиром, наиболее серьезными и частыми побочными реакциями были нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Другие побочные реакции приведены ниже. Частота побочных реакций определялась на основе объединенных данных группы ВИЧ-инфицированных пациентов (n = 1704), получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром. Исключение составляют агранулоцитоз, гранулоцитопения и анафилактическая реакция; данные об их частоте получены в постмаркетинговом периоде. Побочные реакции приведены по системам органов в соответствии с MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]. Частота определена по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000). Общий профиль безопасности ганцикловира/валганцикловира сопоставим в популяциях ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов, перенесших трансплантацию органов, за исключением того, что отслойка сетчатки наблюдалась только у ВИЧ-инфицированных пациентов с ЦМВ-ретинитом. Однако есть определенные различия в частоте некоторых реакций. Внутривенное применение ганцикловира связано с меньшим риском возникновения диареи по сравнению с пероральным применением валганцикловира. Повышение температуры тела, кандидозные инфекции, депрессия, тяжелая нейтропения (АНК [абсолютное количество нейтрофилов] < 500/мкл) и кожные реакции чаще возникали у ВИЧ-инфицированных пациентов. Почечную и печеночную дисфункцию чаще наблюдали у пациентов, перенесших трансплантацию органов. Инфекции и инвазии: очень часто — кандидозные инфекции, в том числе кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей; часто — сепсис, грипп, воспаление подкожной клетчатки (целлюлит), инфекция мочевыводящих путей. Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, анемия; часто — тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения; нечасто — недостаточность костного мозга; редко — агранулоцитоз*, апластическая анемия, гранулоцитопения*. Со стороны иммунной системы: часто — повышенная чувствительность; нечасто — анафилактические реакции*. Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто — снижение аппетита; часто — снижение массы тела. Со стороны психики: часто — депрессия, спутанность сознания, тревога; нечасто — возбуждение, психотические расстройства, нарушение мышления, галлюцинации. Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — бессонница, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений), гипестезия, парестезия, периферическая нейропатия, судороги, головокружение; нечасто — тремор. Со стороны органов зрения: часто — отек роговицы, отслойка сетчатки, плавающие помутнения стекловидного тела, боль в глазах, нарушение зрения, конъюнктивит. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто — боль в ушах; нечасто — глухота. Со стороны сердца: нечасто — аритмия. Со стороны сосудов: часто — гипотензия. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, кашель. Со стороны пищеварительного тракта: очень часто — диарея, тошнота, рвота, абдоминальная боль; часто — боль в верхней части живота, запор, метеоризм, дисфагия, диспепсия, ощущение вздутия живота, язвы в полости рта, панкреатит. Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня щелочной фосфатазы и АСТ [аспартатаминотрансфераза] плазмы крови, нарушение функции печени, повышение уровня АЛТ [аланинаминотрансфераза]. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — дерматит; часто — ночная потливость, зуд, сыпь, алопеция; нечасто — сухость кожи, крапивница. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в мышцах, боль в суставах, боль в спине, судороги мышц. Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина плазмы крови; нечасто — гематурия, почечная недостаточность. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — мужское бесплодие. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — лихорадка, слабость; часто — боль, озноб, недомогание, астения, реакции в месте инъекции; нечасто — боль в грудной клетке. * Информация о частоте возникновения побочных реакций получена при постмаркетинговом применении, частота всех остальных побочных реакций определялась по данным клинических исследований. Описание отдельных побочных реакций. Нейтропения. Риск возникновения нейтропении невозможно предсказать на основе количества нейтрофилов до лечения. Нейтропения обычно возникает в течение первой или второй недели индукционного лечения и после применения кумулятивной дозы ≤ 200 мг/кг. Количество клеток обычно нормализуется в течение 2–5 дней после прекращения применения ганцикловира или снижения его дозы (см. раздел «Особенности применения»). Тяжелая нейтропения. Тяжелая нейтропения чаще возникала у ВИЧ-инфицированных пациентов (14 %), получавших поддерживающую терапию валганцикловиром, ганцикловиром перорально или внутривенно (n = 1704), чем у пациентов после трансплантации органов, получавших валганцикловир или ганцикловир для перорального применения. У пациентов, получавших валганцикловир или ганцикловир для перорального применения до дня 100 после трансплантации, частота тяжелой нейтропении составила 5 % и 3 % соответственно, тогда как у пациентов, получавших валганцикловир до дня 200 после трансплантации, частота тяжелой нейтропении составила 10 %. Тромбоцитопения. Пациенты с низким исходным количеством тромбоцитов (< 100 000/мкл) имеют повышенный риск развития тромбоцитопении. Пациенты с ятрогенной иммуносупрессией вследствие лечения иммуносупрессивными лекарственными средствами имеют больший риск возникновения тромбоцитопении, чем пациенты с СПИДом (см. раздел «Особенности применения»). Тяжелая тромбоцитопения может быть связана с угрожающим для жизни кровотечением. Судороги. У пациентов, одновременно принимавших имипенем-циластатин и ганцикловир, наблюдались судороги (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Отслойка сетчатки. О данной побочной реакции сообщалось только в ходе исследований с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ганцикловир для лечения ЦМВ-ретинита. Реакции в месте инъекции. У пациентов, получающих ганцикловир, часто возникают реакции в месте инъекции. Лекарственное средство следует применять в соответствии с рекомендациями, изложенными в разделе «Способ применения и дозы», с целью снижения риска местного раздражения тканей.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте. Несовместимость. Ганцикловир нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, вводимыми внутривенно. Ганцикловир выпадает в осадок в растворах, содержащих парабен.

По 500 мг во флаконе; 1 флакон в картонной коробке.

По рецепту

Мефар Илач Сан. А.Ш., Турция / Mefar Ilac San. A.S., Turkey

Рамазаноглу Мах. Енсар Джад. № 20, 34906 Куртькой – Пендик/Стамбул, Турция / Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey. Заявитель. ООО «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина / WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.